HERCEPTIN 600MG Injekční roztok v injekční lahvičce
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - HERCEPTIN 600MG
Karcinom prsu
Metastazující karcinom prsu
Přípravek Herceptin je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu:
-
v monoterapii k léčbě pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musí zahrnovat antracyklin a taxan, s výjimkou pacientů, pro které jsou tyto látky nevhodné. K léčbě pacientů s pozitivním testem na hormonální receptory, u kterých nebyla předchozí hormonální léčba úspěšná, s výjimkou pacientů, pro které je hormonální léčba nevhodná.
-
v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastazujícího nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná.
-
v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastazujícího nádorového onemocnění.
-
v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem.
Časný karcinom prsu
Přípravek Herceptin je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem
prsu:
-
po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) a radioterapii (pokud je to relevantní) (viz bod 5.1).
-
po adjuvantní chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem.
-
v kombinaci s adjuvantní chemoterapií obsahující docetaxel a karboplatinu.
-
v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií s následným podáním přípravku Herceptin v adjuvantní léčbě při lokálně pokročilém onemocnění (včetně inflamatorního) nebo nádoru > 2 cm v průměru (viz body 4.4 a 5.1).
Přípravek Herceptin má být podáván pouze pacientům s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu, jejichž nádory mají buď zvýšenou expresi HER2 nebo jejichž nádory vykazují amplifikaci genu HER2 pokud byla stanovena přesnou a ověřenou metodou (viz body 4.4 a bod 5.1).
Před zahájením léčby je nezbytné provést testování HER2 (viz body 4.4 a bod 5.1). Léčba přípravkem Herceptin má být zahájena pouze lékařem, který má dostatečné zkušenosti s podáváním cytotoxické chemoterapie (viz bod 4.4), přípravek má podávat pouze zdravotnický pracovník.
Je důležité zkontrolovat označení přípravku a ujistit se, že je podáván správný přípravek (pro intravenózní nebo subkutánní podání se stanovenou dávkou), který byl pacientovi předepsán. Přípravek Herceptin pro subkutánní podání není určený k intravenóznímu podání a má být podán pouze subkutánní injekcí.
Studie MO22982 hodnotila přechod z podávání přípravku Herceptin intravenózně na podávání přípravku Herceptin pro subkutánní podání a naopak, v třítýdenním režimu (viz bod 4.8).
Aby nedošlo k záměně, je důležité zkontrolovat štítek injekční lahvičky a ujistit se, že připravovaný a podávaný lék je přípravek Herceptin (trastuzumab) a nikoliv jiný přípravek obsahující trastuzumab (např. trastuzumab emtansin nebo trastuzumab deruxtecan).
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Herceptin pro subkutánní podání je 600 mg bez ohledu na tělesnou hmotnost pacienta. Není nutná úvodní nasycovací dávka. Tato dávka se musí podat podkožně po dobu 2-5 minut každé 3 týdny.
V klíčové studii (BO22227) byl Herceptin pro subkutánní podání podáván jako neoadjuvantní/adjuvantní léčba u pacientů s časným karcinomem prsu. Režim předoperační chemoterapie se skládal z docetaxelu (75 mg/m2), dále FEC (5FU, epirubicin a cyklofosfamid) ve standardní dávce.
Dávkování kombinovaných režimů chemoterapie viz bod 5.1.
Trvání léčby
Pacienti s metastazujícím karcinomem prsu mají být léčeni přípravkem Herceptin do progrese onemocnění. Pacienti s časným karcinomem prsu mají být léčeni přípravkem Herceptin po dobu 1 roku nebo do rekurence onemocnění, pokud k rekurenci dojde dříve; u časného karcinomu prsu není doporučeno prodlužování léčby po dobu delší než 1 rok (viz bod 5.1).
Snížení dávky
V průběhu klinických studií nebylo prováděno žádné snižování dávky přípravku Herceptin. Léčba může pokračovat v průběhu období reverzibilní, chemoterapií navozené myelosuprese, avšak
v takovém případě je nutné pacienty pečlivě sledovat, zda se u nich nerozvíjejí komplikace
neutropenie. Informace týkající se snižování dávek nebo dočasného přerušení podávání paklitaxelu, docetaxelu nebo inhibitoru aromatázy jsou uvedeny v Souhrnu údajů o příslušném přípravku.
Pokud procento ejekční frakce levé komory (LVEF) poklesne o ≥ 10 procentních bodů od vstupního vyšetření A pod hodnotu 50 %, léčba má být pozastavena a vyšetření LVEF opakováno v průběhu přibližně 3 týdnů. Pokud nedojde ke zlepšení LVEF nebo pokud hodnoty dále klesají nebo pokud se objeví příznaky městnavého srdečního selhávání, má být důrazně zvažováno ukončení léčby přípravkem Herceptin, pokud u jednotlivého pacienta prospěch nepřevyšuje rizika. Všichni takoví pacienti mají být odesláni ke kardiologovi a dále sledováni.
Vynechání dávky
Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Herceptin pro subkutánní podání, doporučuje se podat příští dávku 600 mg (tj. vynechanou dávku) co nejdříve. Interval do následného podání přípravku Herceptin pro subkutánní podání nemá být kratší než tři týdny.
Zvláštní populace
Studie zaměřené speciálně na posouzení farmakokinetiky u starších pacientů nebo u pacientů
s poškozením ledvin nebo jater nebyly prováděny. Farmakokinetické analýzy provedené u skupin pacientů podle věku a renálního postižení neprokázaly vliv těchto faktorů na distribuci a vylučování trastuzumabu.
Pediatrická populace
Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Herceptin u pediatrické populace. Způsob podání
Dávka 600 mg se podává pouze podkožně injekcí po dobu 2-5 minut každé tři týdny. Místem podání by mělo být střídavě levé a pravé stehno. Nová injekce má být podána nejméně 2,5 cm od místa předchozího podání a nikdy nemá být podána do oblastí, kde je kůže zarudlá, kde je modřina, jinak poškozená nebo ztvrdlá. Pokud jsou během podávání přípravku Herceptin pro subkutánní podání podávány jiné přípravky pro subkutánní podání, injekce mají být podány pokud možno do jiné oblasti. Pacienti mají být sledováni po dobu nejméně 30 minut po první injekci a po dobu nejméně 15 minut po následných injekcích, pro případ známek a příznaků souvisejících s reakcí po podání (viz body 4.4 a 4.8).
Návod k použití a zacházení s přípravkem Herceptin pro subkutánní podání viz bod 6.6.
-
Hypersenzitivita na trastuzumab, myší proteiny, vorhyaluronidasu alfa nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
-
Těžká klidová dušnost v důsledku komplikací pokročilého maligního onemocnění nebo dušnost vyžadující léčbu kyslíkem.
Zpětná zjistitelnost
Z důvodu snadnější zpětné zjistitelnosti biologických léčivých přípravků mají být obchodní název
a číslo šarže podávaného přípravku zřetelně zaznamenány.
Stanovení HER2 musí být provedeno ve specializované laboratoři při zajištění dostatečné validace testovacích postupů (viz bod 5.1).
V současné době nejsou k dispozici žádná data z klinických studií o opětovné léčbě, pokud byl pacientům přípravek Herceptin podáván již v rámci adjuvantní léčby.
Kardiální dysfunkce
Obecné faktory
Pacienti léčení přípravkem Herceptin mají vyšší riziko vzniku městnavého srdečního selhávání (CHF)
(II. – IV. stupně dle klasifikace New York Heart Association [NYHA]) nebo asymptomatické kardiální dysfunkce. Tyto příhody byly pozorovány u pacientů, kteří dostávali přípravek Herceptin samotný nebo v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem, především v návaznosti na chemoterapii antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). Může se jednat o srdeční selhávání středního až těžkého stupně, které v některých případech vedlo až k úmrtí pacienta (viz bod 4.8). Zvýšená opatrnost je nutná též u pacientů se zvýšeným kardiálním rizikem, např. hypertenze, dokumentované onemocnění věnčitých tepen, městnavé srdeční selhávání, ejekční frakce levé komory (LVEF) < 55 %, vyšší věk.
U pacientů, u kterých je léčba přípravkem Herceptin plánována, především u těch, kteří již byli léčeni antracykliny a cyklofosfamidem (AC), má být provedeno základní kardiologické vyšetření zahrnující anamnézu a fyzikální vyšetření, elektrokardiogram (EKG), echokardiogram a/nebo MUGA záznam (multigated acquisition) nebo magnetickou rezonanci. Monitorování může napomoci identifikovat pacienty, u kterých dojde ke vzniku kardiální dysfunkce. Kardiologické vyšetření stejné jako před zahájením léčby má být opakováno každé 3 měsíce v průběhu léčby a každých 6 měsíců po ukončení léčby po dobu 24 měsíců od posledního podání přípravku Herceptin. Před zahájením léčby přípravkem Herceptin je třeba pečlivě zhodnotit poměr rizika ku prospěchu léčby.
Podle analýzy všech dostupných dat populační farmakokinetiky může trastuzumab přetrvávat v oběhu až 7 měsíců po ukončení léčby přípravkem Herceptin (viz bod 5.2). U pacientů, kteří dostávají antracykliny po ukončení léčby přípravkem Herceptin, může být zvýšené riziko kardiální dysfunkce. Je-li to možné, má se lékař vyvarovat podání režimu s antracyklinem až po dobu 7 měsíců od ukončení léčby přípravkem Herceptin. Pokud jsou antracykliny podány, mají být pečlivě sledovány kardiální funkce pacienta.
U pacientů, u kterých jsou po vstupním skríningovém vyšetření zjištěny kardiovaskulární problémy, má být zváženo podrobné kardiologické vyšetření. U všech pacientů mají být během léčby monitorovány kardiální funkce (např. každých 12 týdnů). Monitorování může napomoci identifikovat pacienty, u kterých dojde ke vzniku kardiální dysfunkce. Pacienti, u kterých dojde ke vzniku asymptomatické kardiální dysfunkce, mohou mít užitek z častějšího monitorování (např. každých 6-8 týdnů). Pokud má pacient trvalý pokles funkce levé komory, avšak je stále bez příznaků, má lékař zvážit ukončení léčby, pokud není pozorován léčebný prospěch přípravku Herceptin.
Bezpečnost pokračujícího nebo obnoveného podávání přípravku Herceptin u pacientů se vzniklou kardiální dysfunkcí nebyla prospektivně hodnocena. Pokud procento LVEF poklesne o
≥ 10 procentních bodů od vstupního vyšetření A pod hodnotu 50 %, léčba má být pozastavena
a vyšetření LVEF opakováno v průběhu přibližně 3 týdnů. Pokud nedojde ke zlepšení LVEF, pokud hodnoty dále klesají nebo dojde ke vzniku městnavého srdečního selhávání, má být důrazně zvažováno ukončení léčby přípravkem Herceptin, pokud u jednotlivého pacienta prospěch nepřevyšuje rizika. Všichni takoví pacienti mají být odesláni ke kardiologovi a dále sledováni.
Pokud během léčby přípravkem Herceptin dojde k symptomatickému kardiálnímu selhávání, má být léčeno standardní léčbou vhodnou pro tento účel. U většiny pacientů v klíčových klinických studiích, u kterých došlo k městnavému srdečnímu selhání nebo asymptomatické kardiální dysfunkci, došlo ke zlepšení při standardní léčbě městnavého srdečního selhávání inhibitorem angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE) nebo blokátorem receptoru angiotensinu (ARB) a beta-blokátorem. Většina pacientů
s kardiálními příznaky a známkami klinického prospěchu při léčbě přípravkem Herceptin pokračovala
v léčbě bez dalších klinických kardiálních příhod.
Metastazující karcinom prsu
Při léčbě metastazujícího karcinomu prsu nemají být současně podávány přípravek Herceptin
a antracykliny.
Pacienti s metastazujícím karcinomem prsu, kteří byli dříve léčeni antracykliny, mají při léčbě přípravkem Herceptin rovněž riziko kardiální dysfunkce, toto riziko je však nižší než při současném podávání přípravku Herceptin a antracyklinů.
Časný karcinom prsu
U pacientů s časným karcinomem prsu má být kardiologické vyšetření, stejné jako před zahájením léčby, opakováno během léčby každé 3 měsíce a po jejím ukončení každých 6 měsíců po dobu
24 měsíců od posledního podání přípravku Herceptin. U pacientů léčených režimem chemoterapie s antracykliny je doporučeno další monitorování, a to ročně až po dobu 5 let od posledního podání přípravku Herceptin nebo déle, pokud je pozorován trvalý pokles ejekční frakce levé komory.
Pacienti s anamnézou infarktu myokardu, s anginou pectoris vyžadující léčbu, dřívějším nebo stávajícím městnavým srdečním selháváním (stupně II-IV dle klasifikace NYHA), LVEF < 55 %, jinou kardiomyopatií, srdeční arytmií vyžadující léčbu, klinicky významným onemocněním srdečních chlopní, špatně kontrolovanou hypertenzí (při hypertenzi kontrolované standardní léčbou je léčba možná) nebo s perikardiálním výpotkem ovlivňujícím hemodynamiku, byli vyloučení z klíčových studií s přípravkem Herceptin v adjuvantním nebo neoadjuvantním podání pacientům s časným karcinomem prsu. Léčba přípravkem Herceptin proto nemůže být u takových pacientů doporučena.
Adjuvantní léčba
Při adjuvantní léčbě nemají být současně podávány přípravek Herceptin a antracykliny.
U pacientů s časným karcinomem prsu byla pozorována vyšší incidence symptomatických a asymptomatických kardiálních příhod, pokud byl přípravek Herceptin (pro intravenózní podání) podáván po chemoterapeutickém režimu s antracyklinem ve srovnání s režimem bez antracyklinu s docetaxelem a karboplatinou, a byla výraznější, pokud byl přípravek Herceptin (pro intravenózní podání) podáván souběžně s taxany než při sekvenčním podání po taxanech. Většina symptomatických kardiálních příhod se projevila během prvních 18 měsíců, a to bez ohledu na použitý režim. V jedné ze tří provedených klíčových studií, v níž byla k dispozici data při střední době sledování 5,5 roku (BCIRG006), byl pozorován kontinuální vzestup kumulativní četnosti symptomatických kardiálních příhod nebo pokles ejekční frakce levé komory (až na 2,37 %) u pacientů, kterým byl přípravek Herceptin podáván souběžně s taxany po předchozí léčbě antracykliny, ve srovnání s přibližně 1 % ve dvou srovnávacích ramenech (antracyklin + cyklofosfamid následované taxanem a taxan, karboplatina a přípravek Herceptin).
Rizikové faktory kardiálních příhod identifikované ve čtyřech velkých adjuvantních studiích zahrnovaly vyšší věk (> 50 let), nízkou vstupní hodnotu LVEF (< 55 %), před zahájením nebo po zahájení léčby paklitaxelem, klesající hodnotu LVEF o 10-15 bodů, a předchozí nebo současné podávání antihypertenziv. U pacientů léčených přípravkem Herceptin po dokončení adjuvantní chemoterapie bylo riziko kardiální dysfunkce spojeno s vyšší kumulativní dávkou antracyklinů podaných před zahájením léčby přípravkem Herceptin a s indexem tělesné hmotnosti
( BMI) >25 kg/m2.
Neoadjuvantní a adjuvantní léčba
U pacientů s časným karcinomem prsu vhodným pro neoadjuvantní a adjuvantní léčbu má být přípravek Herceptin podáván souběžně s antracykliny a to jen u pacientů bez předchozí léčby chemoterapií a jen s režimy s nízkou dávkou antracyklinu, např. s maximální kumulativní dávkou doxorubicinu 180 mg/m2 nebo epirubicinu 360 mg/m2.
Pokud byli pacienti léčeni současně úplným režimem s nízkou dávkou antracyklinu a přípravkem Herceptin v neoadjuvantním podání, nemá být po operaci již podávána žádná další cytotoxická chemoterapie. V ostatních situacích je rozhodnutí o nutnosti další cytotoxické chemoterapie založeno na individuálních faktorech.
Zkušenost s podáváním trastuzumabu souběžně s režimy s nízkou dávkou antracyklinu je v současnosti omezena na dvě studie (MO16432 a BO22227).
V klíčové klinické studii MO16432 byl přípravek Herceptin podáván souběžně s neoadjuvantní chemoterapií, která sestávala ze tří cyklů doxorubicinu (kumulativní dávka 180 mg/m2). Incidence symptomatické kardiální dysfunkce v rameni s přípravkem Herceptin byla 1,7 %.
V klíčové studii BO22227 byl přípravek Herceptin podán souběžně s neoadjuvantní chemoterapií, která sestávala ze čtyř cyklů epirubicinu (kumulativní dávka 300 mg/m2); při mediánu doby sledování delším než 70 měsíců byla incidence srdečního selhávání/městnavého srdečního selhávání 0,3 %
v rameni s přípravkem Herceptin pro intravenózní podání a 0,7 % v rameni s přípravkem Herceptin
pro subkutánní podání.
U pacientů s nižší tělesnou hmotností (<59 kg, což je nejnižší kvartil tělesné hmotnosti) nebyla pevně stanovená dávka přípravku Herceptin použitá v subkutánním rameni spojena se zvýšeným rizikem kardiálních příhod nebo s významným poklesem LVEF.
U pacientů ve věku nad 65 let jsou klinické zkušenosti omezené.
Reakce související s podáním
Je známo, že po podání přípravku Herceptin pro subkutánní podání se mohou projevit související reakce. Ke snížení rizika reakce na podání může být použita premedikace.
Ačkoli ve studiích s přípravkem Herceptin pro subkutánní podání nebyly hlášeny závažné rekce na
podání jako dušnost, hypotenze, sípání, bronchospazmus, tachykardie, snížená saturace kyslíku
a dechová tíseň, je nutná opatrnost, protože tyto rekce souvisely s intravenózním podáním. Pacienti
mají být sledováni pro případ reakce související s podáním 30 minut po první injekci a 15 minut
u následujících injekcí. Mírné reakce mohou být léčeny analgetiky/antipyretiky jako jsou meperidin nebo paracetamol nebo antihistaminiky, např. difenhydraminem. Závažné reakce u intravenózního přípravku Herceptin byly úspěšně potlačeny podpůrnou léčbou zahrnující kyslík, beta-agonisty
a kortikosteroidy. Ve vzácných případech byly tyto reakce spojeny s klinickým průběhem končícím úmrtím pacienta. U pacientů trpících klidovou dušností v důsledku komplikací pokročilého nádorového onemocnění a doprovodných onemocnění může být zvýšené riziko úmrtí v souvislosti
s reakcemi souvisejícími s podáním. Z tohoto důvodu nesmějí být tito pacienti přípravkem Herceptin léčeni (viz bod 4.3).
Plicní příhody
Při podání přípravku Herceptin pro subkutánní podání je nutná opatrnost, protože v období po uvedení lékové formy pro intravenózní podání na trh byly hlášeny závažné plicní příhody (viz bod 4.8). Tyto příhody měly občas za následek úmrtí pacienta a mohou se objevit jako součást reakce související
s infuzí nebo propuknou se zpožděním. Dále byly zaznamenány případy výskytu intersticiální plicní nemoci, včetně plicních infiltrátů, akutního syndromu dechové tísně, pneumonie, pneumonitidy, pleurálního výpotku, respirační tísně, akutního plicního edému a dechové nedostatečnosti. K rizikovým faktorům souvisejícím s intersticiální plicní nemocí patří předchozí nebo souběžná léčba
s jinou protinádorovou terapií, o které je známo, že je spojena s výskytem intersticiální plicní nemoci, jako jsou taxany, gemcitabin, vinorelbin a radioterapie. Zvýšené riziko plicních příhod bylo popsáno u pacientů s klidovou dušností, která vznikla jako následek pokročilé malignity a doprovázejících
onemocnění. Z tohoto důvodu nesmějí být tito pacienti přípravkem Herceptin léčeni (viz bod 4.3). Je nutno věnovat pozornost výskytu pneumonitidy, zejména u pacientů souběžně léčených taxany.
Pomocné látky se známým účinkem
Sodík
Přípravek Herceptin obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Polysorbát 20
Přípravek Herceptin obsahuje 2,0 mg polysorbátu 20 v jedné 600mg/5ml injekční lahvičce, což
odpovídá 0,4 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.
Nebyly provedeny žádné formální studie lékových interakcí. V klinických studiích nebyly pozorovány
klinicky významné interakce mezi přípravkem Herceptin a souběžně podávanými léky.
Vliv trastuzumabu na farmakokinetiku jiných cytostatik
Farmakokinetické údaje ze studií BO15935 a M77004 u žen s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu naznačily, že expozice paklitaxelu a doxorubicinu (a jejich hlavních metabolitů 6-α-hydroxyl-paklitaxelu a doxorubicinolu) nebyly ovlivněny přítomností trastuzumabu (8 mg/kg nebo
4 mg/kg intravenózně v úvodní dávce, následně 6 mg/kg každé 3 týdny nebo 2 mg/kg týdně intravenózně).
Trastuzumab nicméně může zvyšovat celkovou expozici jednoho z metabolitů doxorubicinu (7-deoxy-13-dihydro-doxorubicinon). Biologická aktivita 7-deoxy-13-dihydro-doxorubicinonu a klinický význam tohoto zvýšení byly nejasné.
Údaje z jednoramenné studie JP16003 s přípravkem Herceptin (úvodní dávka 4 mg/kg intravenózně
a dále 2 mg/kg týdně intravenózně) a docetaxelem (60 mg/m2 intravenózně) u japonských žen
s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu naznačily, že souběžné podávání přípravku Herceptin nemělo žádný vliv na farmakokinetiku docetaxelu při jednorázovém podání. Podstudie JP19959 studie BO18255 (ToGA) byla provedena u japonských mužů a žen s pokročilým adenokarcinomem žaludku za účelem zhodnocení farmakokinetiky kapecitabinu a cisplatiny při použití s přípravkem Herceptin nebo bez přípravku Herceptin. Výsledky této podstudie naznačily, že expozice biologicky aktivních metabolitů kapecitabinu (např. 5-FU) nebyla ovlivněna souběžně podávanou cisplatinou nebo souběžně podávanou cisplatinou plus přípravek Herceptin. Kapecitabin samotný však při kombinaci s přípravkem Herceptin vykazoval vyšší koncentrace a delší poločas.
Údaje rovněž naznačily, že farmakokinetika cisplatiny nebyla ovlivněna souběžně podávaným
kapecitabinem nebo souběžně podávaným kapecitabinem plus přípravek Herceptin.
Farmakokinetické údaje ze studie H4613g/GO01305 u pacientů s metastazujícím nebo lokálně pokročilým neoperovatelným HER2-pozitivním karcinomem naznačily, že trastuzumab neměl žádný vliv na farmakokinetiku karboplatiny.
Vliv cytostatik na farmakokinetiku trastuzumabu
Porovnáním simulovaných koncentrací trastuzumabu v séru při léčbě samotným přípravkem Herceptin (úvodní dávka 4 mg/kg a dále 2 mg/kg týdně intravenózně) a pozorovaných koncentrací v séru japonských žen s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu (studie JP16003) nebyly nalezeny důkazy o farmakokinetickém vlivu souběžného podání docetaxelu na farmakokinetiku trastuzumabu.
Porovnání farmakokinetických výsledků ze dvou studií fáze II (BO15935 a M77004) a jedné studie fáze III (HO648g), ve kterých byly pacientky léčeny souběžně přípravkem Herceptin a paklitaxelem, a ze dvou studií fáze II, v nichž byl přípravek Herceptin podáván samostatně (WO16229 a MO16982) provedených u žen s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu, ukazuje, že individuální a průměrné koncentrace trastuzumabu v ustáleném stavu se lišily v rámci jednotlivých studií a mezi studiemi, avšak nebyl pozorován jasný vliv souběžně podávaného paklitaxelu na farmakokinetiku trastuzumabu. Porovnání farmakokinetických údajů trastuzumabu ze studie M77004, ve které byly ženy s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu léčeny souběžně přípravkem Herceptin, paklitaxelem a doxorubicinem, s farmakokinetickými údaji trastuzumabu ze studií, ve kterých byl přípravek Herceptin podáván samostatně (H0649g) nebo v kombinaci s antracyklinem plus cyklofosfamidem nebo paklitaxelem (studie H0648g), naznačily, že doxorubicin a paklitaxel nemají žádný vliv na farmakokinetiku trastuzumabu.
Farmakokinetické údaje ze studie H4613g/GO01305 naznačily, že karboplatina neměla žádný vliv na
farmakokinetiku trastuzumabu.
Nezdá se, že by souběžné podávání anastrozolu ovlivňovalo farmakokinetiku trastuzumabu.
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce
Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby během léčby přípravkem Herceptin a 7 měsíců po jejím ukončení používaly účinnou antikoncepci (viz bod 5.2).
Těhotenství
Reprodukční studie byly prováděny u samic makaka jávského, kterým byly podávány dávky až 25x vyšší než týdenní udržovací dávka přípravku Herceptin pro intravenózní podání 2 mg/kg u lidí, a tyto studie neprokázaly žádné ovlivnění fertility nebo poškození plodu. Byl pozorován placentární přestup trastuzumabu v průběhu časného (20. – 50. den gestace) a pozdního (120. – 150. den gestace) období fetálního vývoje. Není známo, zda může Herceptin ovlivnit reprodukční kapacitu. Vzhledem k tomu, že z reprodukčních studií na zvířatech nelze přesně předvídat odpověď u lidí, neměl by být Herceptin podáván v době těhotenství, pokud potenciální prospěšnost léčby pro matku nepřeváží potenciální riziko pro plod.
Po uvedení přípravku na trh byly u těhotných žen používajících Herceptin zaznamenány případy výskytu poruchy fetálního růstu a/nebo funkcí ledvin ve spojení s oligohydramnionem, v některých případech provázené s životem neslučitelnou hypoplasií plic plodu. Ženy, které otěhotní, mají být informovány o možném poškození plodu. Pokud je přípravkem Herceptin léčena těhotná žena nebo pokud pacientka otěhotní v průběhu léčby přípravkem Herceptin nebo v následujících 7 měsících po poslední dávce přípravku Herceptin, měla by být pečlivě sledována multidisciplinárním týmem.
Kojení
Studie prováděné u samic makaka jávského, kterým byly podávány dávky až 25x vyšší než týdenní udržovací dávka přípravku Herceptin pro intravenózní podání 2 mg/kg u lidí od 120. do 150. dne těhotenství, prokázaly, že trastuzumab je po porodu vylučován do mléka. Expozice trastuzumabu in utero a přítomnost trastuzumabu v séru opičích mláďat nebyly spojeny s žádnými nežádoucími účinky na jejich růst nebo vývoj od narození do 1 měsíce věku. Není známo, zda se trastuzumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že lidský IgG je vylučován do mateřského mléka
a potenciál pro poškození kojence není znám, ženy v průběhu léčby a ještě 7 měsíců po poslední dávce
nemají kojit. Fertilita
Nejsou dostupné žádné údaje týkající se fertility.
Přípravek Herceptin má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8). Během léčby přípravkem Herceptin se může vyskytnout závrať a spavost (viz bod 4.8). Pacientům s příznaky spojenými s podáváním přípravku (viz bod 4.4) má být doporučeno, aby neřídili motorová vozidla a neobsluhovali stroje, dokud příznaky nevymizí.
Shrnutí bezpečnostního profilu
K nejzávažnějším a/nebo nejčastějším dosud hlášeným nežádoucím účinkům při podání přípravku Herceptin (intravenózní a subkutánní podání) patří kardiální dysfunkce, reakce související s podáním, hematologická toxicita (zejména neutropenie), infekce a plicní nežádoucí účinky.
Profil bezpečnosti přípravku Herceptin pro subkutánní podání (hodnocený u 298 pacientek léčených přípravkem pro intravenózní podání a u 297 pacientek léčených přípravkem pro subkutánní podání) v klíčové studii u časného karcinomu prsu byl podobný jako známý profil bezpečnosti přípravku pro intravenózní podání.
Vážné nežádoucí příhody (definované dle „Společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody Národního institutu pro zhoubné nádory [NCI CTCAE, stupeň >3], verze 3.0) byly rovnoměrně rozvrženy do obou ramen s přípravkem Herceptin (52,3 % u přípravku pro intravenózní podání a 53,5 % u přípravku pro subkutánní).
Některé nežádoucí příhody byly u přípravku pro subkutánní podání hlášeny častěji:
-
Závažné nežádoucí příhody (z nichž většina byla identifikována na základě nové nebo prodloužení stávající hospitalizace): 14,1 % u přípravku pro intravenózní podání versus 21,5 % u přípravku pro subkutánní podání. Rozdíl četnosti závažných nežádoucích příhod mezi oběma přípravky byl dán především výskytem infekce s neutropenií nebo bez neutropenie (4,4 % versus 8,1 %) a kardiálními příhodami (0,7 % versus 1,7 %).
-
Pooperační infekce v ráně (závažné a/nebo vážné): 1,7 % u přípravku pro intravenózní podání versus 3,0 % u přípravku pro subkutánní podání.
-
Reakce související s podáním: 37,2 % u přípravku pro intravenózní podání versus 47,8 % u přípravku pro subkutánní podání v průběhu léčebné fáze.
-
Hypertenze 4,7 % u přípravku pro intravenózní podání versus 9,8 % u přípravku pro
subkutánní podání.
Shrnutí nežádoucích účinků u přípravku pro intravenózní podání do tabulky
V tomto bodě byly použity následující kategorie frekvence výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny jsou nežádoucí účinky seřazeny dle klesající závažnosti.
V níže uvedené tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky, které byly hlášeny při použití přípravku
Herceptin pro intravenózní podání samotného nebo v kombinaci s chemoterapií v klíčových klinických studiích a v rámci postmarketingového sledování.
Všechny uvedené termíny jsou zařazeny dle nejvyššího výskytu v klíčových klinických studiích. Termíny hlášené po uvedení přípravku na trh jsou také zahrnuty v tabulce 1.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené při použití přípravku Herceptin pro intravenózní podání
v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií v klíčových klinických studiích (n = 8386) a v rámci postmarketingového sledování
Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence Infekce a infestace Infekce Velmi časté Nazofaryngitida Velmi časté Neutropenická sepse Časté Cystitida Časté Chřipka Časté Sinusitida Časté Kožní infekce Časté Rýma Časté Infekce horních dýchacích cest Časté Infekce močových cest Časté Faryngitida Časté Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Progrese maligní neoplazie Není známo Progrese neoplazie Není známo Poruchy krve a lymfatického systému Febrilní neutropenie Velmi časté Anémie Velmi časté Neutropenie Velmi časté Pokles počtu bílých krvinek/leukopenie Velmi časté Trombocytopenie Velmi časté Hypoprotrombinémie Není známo Imunitní trombocytopenie Není známo Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita Časté +Anafylaktická reakce Vzácné +Anafylaktický šok Vzácné Poruchy metabolismu a výživy Snížení/úbytek tělesné hmotnosti Velmi časté Anorexie Velmi časté Syndrom nádorového rozpadu Není známo Hyperkalémie Není známo Psychiatrické poruchy Nespavost Velmi časté Úzkost Časté Deprese Časté Poruchy nervového systému 1Třes Velmi časté Závrať Velmi časté Bolest hlavy Velmi časté Parestézie Velmi časté Poruchy vnímání chuti Velmi časté Periferní neuropatie Časté Hypertonie Časté Spavost Časté Poruchy oka Konjunktivitida Velmi časté Zvýšené slzení Velmi časté Suchost oka Časté Otok papily Není známo Krvácení do sítnice Není známo Poruchy ucha a labyrintu Hluchota Méně časté Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence Srdeční poruchy 1Pokles krevního tlaku Velmi časté 1Vzestup krevního tlaku Velmi časté 1Nepravidelný srdeční rytmus Velmi časté 1Srdeční flutter Velmi časté Pokles ejekční frakce* Velmi časté +Srdeční selhání (městnavé) Časté +1Supraventrikulární tachyarytmie Časté Kardiomyopatie Časté 1Palpitace Časté Perikardiální výpotek Méně časté Kardiogenní šok Není známo Galop (cválavý rytmus) Není známo Cévní poruchy Návaly horka Velmi časté +1Hypotenze Časté Vazodilatace Časté Respirační, hrudní amediastinální poruchy +*Dušnost Velmi časté Kašel Velmi časté Epistaxe Velmi časté Rinorea Velmi časté +Pneumonie Časté Astma Časté Poruchy plic Časté +Pleurální výpotek Časté +1Sípání Méně časté Pneumonitida Méně časté +Plicní fibróza Není známo +Dechová tíseň Není známo +Dechové selhávání Není známo +Infiltrace plic Není známo +Akutní otok plic Není známo +Syndrom akutní dechové tísně Není známo +Bronchospazmus Není známo +Hypoxie Není známo +Pokles saturace kyslíku Není známo Otok hrtanu Není známo Ortopnoe Není známo Otok plic Není známo Intersticiální plicní nemoc Není známo Gastrointestinální poruchy Průjem Velmi časté Zvracení Velmi časté Nauzea Velmi časté 1Zduření rtů Velmi časté Bolest břicha Velmi časté Dyspepsie Velmi časté Zácpa Velmi časté Stomatitida Velmi časté Hemeroidy Časté Sucho v ústech Časté Poruchy jater a žlučových cest Hepatocelulární poškození Časté Zánět jater Časté Citlivost jater Časté Žloutenka Vzácné Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence Poruchy kůže a podkožní tkáně Zarudnutí Velmi časté Vyrážka Velmi časté 1Otok obličeje Velmi časté Alopecie Velmi časté Poruchy nehtů Velmi časté Syndrom palmoplantární erytrodysestezie Velmi časté Akné Časté Suchá kůže Časté Ekchymóza Časté Hyperhydróza Časté Makulopapulózní vyrážka Časté Svědění Časté Lámání nehtů Časté Dermatitida Časté Kopřivka Méně časté Angioedém Není známo Poruchy svalové a kosternísoustavy a pojivové tkáně Bolest kloubů Velmi časté 1Ztuhlost svalů Velmi časté Bolest svalů Velmi časté Artritida Časté Bolest zad Časté Bolest kostí Časté Svalové křeče Časté Bolest krku Časté Bolest v končetině Časté Poruchy ledvin a močovýchcest Porucha ledvin Časté Membranózní glomerulonefritida Není známo Glomerulonefropatie Není známo Selhávání ledvin Není známo Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím Oligohydramnion Není známo Hypoplazie ledviny Není známo Hypoplazie plic Není známo Poruchy reprodukčníhosystému a prsu Zánět prsu/mastitida Časté Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Astenie Velmi časté Bolest na hrudi Velmi časté Třesavka Velmi časté Únava Velmi časté Příznaky podobné chřipce Velmi časté Reakce související s infuzí Velmi časté Bolest Velmi časté Horečka Velmi časté Zánět sliznic Velmi časté Periferní otoky Velmi časté Malátnost Časté Otok Časté Poranění, otravy aprocedurální komplikace Pohmožděnina Časté + Označení nežádoucích účinků, které byly hlášeny v souvislosti s úmrtím.
1 Označení nežádoucích účinků, které jsou hlášeny zpravidla v souvislosti s reakcí na podání. Specifická
incidence těchto účinků vyjádřená v procentech není známa.
* Pozorováno při kombinované léčbě následně po antracyklinech a kombinaci s taxany.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Kardiální dysfunkce
Městnavé srdeční selhávání (stupně II – IV dle klasifikace NYHA) je častým nežádoucím účinkem při léčbě přípravkem Herceptin. V některých případech končilo úmrtím pacienta. U pacientů léčených přípravkem Herceptin byly pozorovány známky a příznaky kardiální dysfunkce, jako jsou dušnost, ortopnoe, zvýšené kašlání, plicní otok, S3 gallop nebo snížení ejekční frakce levé komory (viz bod 4.4).
Ve 3 klíčových klinických studiích s adjuvantní léčbou přípravkem Herceptin pro intravenózní podání u časného karcinomu prsu, podávaným v kombinaci s chemoterapií byla incidence kardiální dysfunkce stupně 3/4 (konkrétně symptomatického městnavého srdečního selhávání) podobná u pacientů, kteří dostávali samotnou chemoterapii (tedy nedostali Herceptin) a u pacientů, kterým byl Herceptin podán sekvenčně po taxanech (0,3-0,4 %). Četnost byla nejvyšší u pacientů, kterým byl Herceptin podáván souběžně s taxany (2,0 %). Zkušenosti se souběžným podáváním Herceptinu a režimu s nízkou dávkou antracyklinu v neoadjuvantní léčbě jsou omezené (viz bod 4.4).
Pokud byl přípravek Herceptin podán po dokončení adjuvantní chemoterapie, bylo městnavé srdeční selhávání stupně III-IV dle klasifikace NYHA pozorováno u 0,6 % pacientů v rameni s léčbou trvající 1 rok při střední době sledování 12 měsíců. Ve studii BO16348, po střední době sledování 8 let, byla incidence závažného městnavého srdečního selhávání (stupně III-IV dle klasifikace NYHA) v rameni s jedním rokem léčby přípravkem Herceptin 0,8 % a četnost mírné symptomatické a asymptomatické dysfunkce levého komory 4,6 %.
Reverzibilita závažného městnavého srdečního selhávání (definovaná jako hodnota ejekční frakce levé komory ≥ 50 % při nejméně dvou po sobě jdoucích vyšetřeních po příhodě) byla zřetelná u 71,4 % pacientů léčených přípravkem Herceptin. Reverzibilita mírné symptomatické a asymptomatické dysfunkce levé komory byla prokázána u 79,5 % pacientů. Přibližně 17 % příhod spojených
s kardiální dysfunkcí se projevilo po dokončení léčby přípravkem Herceptin.
V klíčových studiích s přípravkem Herceptin pro intravenózní podání u metastazujícího onemocnění se incidence kardiální dysfunkce pohybovala mezi 9 % a 12 % při kombinaci s paklitaxelem ve srovnání s1 % až 4 % při léčbě samotným paklitaxelem. Při monoterapii byla četnost výskytu 6 % až 9 %. Nejvyšší četnost kardiálních dysfunkcí byla pozorována při souběžné léčbě přípravkem Herceptin podávaným souběžně s antracyklinem/cyklofosfamidem (27 %) a byla významně vyšší než
při léčbě samotným antracyklinem/cyklofosfamidem (7 % až 10 %). V následné studii s prospektivním sledováním srdečních funkcí byla incidence symptomatického městnavého srdečního selhávání 2,2 % u pacientů léčených přípravkem Herceptin a docetaxelem v porovnání s 0 % u pacientů léčených samotným docetaxelem. U většiny pacientů (79 %), u nichž v těchto studiích vznikla kardiální dysfunkce, došlo ke zlepšení po standardní léčbě městnavého srdečního selhávání.
Reakce související s podáním/hypersenzitivita
Ve studiích s přípravkem Herceptin byly pozorovány reakce související s podáním / hypersenzitivní reakce, jako jsou třesavka a/nebo horečka, dušnost, hypotenze, sípání, bronchospasmus, tachykardie, snížená saturace kyslíku, dechová nedostatečnost, vyrážka, nauzea, zvracení a bolest hlavy (viz
bod 4.4). Četnost těchto reakcí byla ve všech stupních mezi studiemi různá v závislosti na indikaci,
způsobu sběru dat a na tom, zda byl trastuzumab podáván souběžně s chemoterapií nebo samostatně.
V ojedinělých případech byla pozorována anafylaktoidní reakce.
Hematologická toxicita
Febrilní neutropenie, leukopenie, anémie, trombocytopenie a neutropenie se vyskytly velmi často. Frekvence výskytu hypoprotrombinémie není známa. Riziko neutropenie může být lehce zvýšeno, pokud je trastuzumab podáván souběžně s docetaxelem po předchozí léčbě antracykliny.
Plicní příhody
Těžké plicní nežádoucí reakce se vyskytují v souvislosti s použitím přípravku Herceptin a byly spojeny s případy úmrtí pacienta. Patří k nim, mimo jiné, plicní infiltrát, syndrom akutní dechové tísně, pneumonie, pneumonitida, pohrudniční výpotek, dechová tíseň, akutní otok plic a dechová nedostatečnost (viz bod 4.4).
Popis vybraných nežádoucích účinků při subkutánním podání
Reakce související s podáním
V klíčové studii byla četnost reakcí všech stupňů souvisejících s podáním 37,2 % u přípravku Herceptin pro intravenózní podání a 47,8 % u přípravku Herceptin pro subkutánní podání; vážné příhody stupně 3 byly v průběhu léčebné fáze hlášeny u 2,0 respektive u 1,7 % pacientů; nebyly pozorovány příhody stupně 4 nebo 5.
Všechny tyto závažné reakce na podání přípravku Herceptin pro subkutánní podání se projevily při souběžném podávání chemoterapie. Nejčastějším vážným nežádoucím účinkem byla přecitlivělost na lék.
Systémové reakce zahrnovaly hypersenzitivitu, hypotenzi, tachykardii, kašel a dušnost. Lokální reakce
zahrnovaly zarudnutí, svědění, otok, vyrážku a bolest v místě injekce.
Infekce
Četnost závažných infekcí (stupeň ≥3 dle NCI CTCAE) byla 5,0 % u přípravku Herceptin pro
intravenózní podání versus 7,1 % u přípravku Herceptin pro subkutánní podání.
Četnost závažných infekcí (z nichž většina byla identifikována vzhledem k nové hospitalizaci nebo prodloužení stávající hospitalizace) byla 4,4 % v rameni s přípravkem Herceptin pro intravenózní podání a 8,1 % v rameni s přípravkem Herceptin pro subkutánní podání. Rozdíl mezi oběma způsoby podání byl pozorován zejména v adjuvantní fázi léčby (monoterapie) a souvisel zejména s pooperační infekcí v ráně, ale též s řadou dalších infekcí, například infekcí dýchacího traktu, akutní pyelonefritidou a sepsí. Při příhodách došlo k úpravě během průměrně 13 dní u přípravku Herceptin pro intravenózní podání a průměrně 17 dní u přípravku Herceptin pro subkutánní podání.
Příhody hypersenzitivity
V klíčové studii BO22227 byla hypersenzitivita jakéhokoli stupně hlášena u více než dvojnásobného počtu pacientů u přípravku Herceptin pro subkutánní podání (4,7 % u přípravku pro intravenózní podání versus 9,8 % u přípravku pro subkutánní podání), s vyšší proporcí pacientů s vážnou příhodou (stupeň ≥3 dle NCICTCAE), <1 % u přípravku pro intravenózní podání versus 2,0 % u přípravku pro subkutánní podání. Všichni pacienti, u kterých byla hlášena těžká hypertenze, měli – s výjimkou jednoho pacienta – anamnézu hypertenze již před vstupem do studie. Některé vážné reakce se projevily v den podání injekce.
Imunogenita
V neoadjuvantní a adjuvantní studii (BO22227) při mediánu doby sledování delším než 70 měsíců vznikly protilátky proti trastuzumabu u 10,1 % (30/296) pacientů léčených přípravkem Herceptin pro intravenózní podání a u 15,9 % (47/295) pacientů, kterým byl podán přípravek Herceptin pro subkutánní podání v injekční lahvičce. Po zahájení léčby byly zjištěny neutralizující protilátky proti trastuzumabu ve vzorcích u 2 ze 30 pacientů v rameni s přípravkem Herceptin pro intravenózní podání a u 3 ze 47 pacientů v rameni s přípravkem Herceptin pro subkutánní podání. Protilátky proti pomocné látce vorhyaluronidasa alfa (rHuPH20) vznikly u 21,0 % pacientů léčených přípravkem Herceptin pro subkutánní podání.
Klinický význam těchto protilátek není znám. Přítomnost protilátek proti trastuzumabu neměla žádný vliv na farmakokinetiku, účinnost (hodnoceno dle úplné patologické odpovědi [pCR], dobu přežití bez události [EFS]) a bezpečnost stanovenou výskytem nežádoucích účinků spojených s podáním přípravků Herceptin pro intravenózní podání a Herceptin pro subkutánní podání.
Podrobnosti o opatřeních k minimalizaci rizik, která odpovídají EU Plánu řízení rizik, jsou uvedeny
v bodě 4.4.
Přechod z podávání přípravku Herceptin intravenózně na podávání přípravku Herceptin pro
subkutánní podání a naopak
Studie MO22982 hodnotila přechod z podávání přípravku Herceptin intravenózně na podávání přípravku Herceptin pro subkutánní podání, primárním cílem bylo zhodnocení, zda pacienti dávají přednost buď intravenózní nebo subkutánní formě podávání trastuzumabu. V této studii byly hodnoceny dvě kohorty (jedna používala roztok pro subkutánní podání v injekční lahvičce a jedna roztok pro subkutánní podání v aplikačním systému) se dvěma rameny a překřížením, v nichž bylo 488 pacientů randomizováno ku léčbě jednou ze dvou různých sekvencí léčby přípravkem Herceptin
v třítýdenním režimu (i.v. [cyklus 1 až 4] → s.c. [cyklus 5 až 8] nebo režimu s.c. [cyklus 1 až 4] → i.v. [cyklus 5 až 8]). Pacienti buď dosud nebyli léčeni i.v. přípravkem Herceptin (20,3 %) nebo již i.v. přípravkem Herceptin léčeni byli (79,7 %). Při sekvenci i.v. → s.c. (kohorty s s.c. injekční lahvičkou
a s s.c. aplikačním systémem sloučeny) byly popsány četnosti nežádoucích účinků (všech stupňů) před změnou (cyklus 1 až 4) 53,8 % versus 56,4 % po změně (cyklus 5 až 8); při sekvenci s.c. → i.v. (kohorty s s.c. injekční lahvičkou a s s.c. aplikačním systémem sloučeny) byly popsány četnosti nežádoucích účinků (všech stupňů) před změnou 65,4 % versus 48,7 % po změně. Četnost závažných nežádoucích účinků, nežádoucích účinků stupně 3 a nežádoucích účinků vedoucích k ukončení léčby před změnou (cyklus 1 až 4) byla nízká (<5 %) a byla podobná jako četnost po změně (cyklus 5 až 8). Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky stupně 4 nebo 5.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - HERCEPTIN 600MG
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FD01
Přípravek Herceptin pro subkutánní podání obsahuje rekombinantní lidskou hyaluronidázu (rHuPH20), což je enzym používaný k vyšší disperzi a absorpci souběžně podaného léku při subkutánním podání.
Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka proti receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2). Zvýšená exprese HER2 je pozorována u 20 – 30 % primárních karcinomů prsu. Studie naznačují, že pacienti s nádory prsu se zvýšenou expresí HER2 mají kratší dobu přežívání bez známek choroby ve srovnání s pacienty, jejichž nádory nemají zvýšenou expresi HER2. Extracelulární doména receptoru (ECD, p105) může být uvolněna do krevního oběhu a měřena ve vzorcích séra.
Mechanismus účinku
Trastuzumab se s vysokou afinitou a specificky váže na subdoménu IV, což je juxtamembránová oblast extracelulární domény HER2. Vazba trastuzumabu na HER2 vede k inhibici na ligandu nezávislé signalizace HER2 a brání proteolytickému odštěpení extracelulární domény HER2, což je aktivační mechanismus HER2. Důsledkem je, jak bylo prokázáno ve zkouškách in vitro i ve studiích na zvířatech, že trastuzumab inhibuje proliferaci lidských nádorových buněk, které ve zvýšené míře exprimují HER2. Navíc je trastuzumab silný mediátor na protilátce závislé buňkami zprostředkované cytotoxicity (ADCC ). In vitro byla trastuzumabem zprostředkovaná ADCC pozorována především na nádorových buňkách se zvýšenou expresí HER2 ve srovnání s nádorovými buňkami bez zvýšené exprese HER2.
Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2
Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u karcinomu prsu
Herceptin má být používán pouze u pacientů, jejichž tumory mají prokázanou zvýšenou expresi HER2 nebo amplifikaci genu HER2, pokud byly stanoveny přesnou a ověřenou metodou. Zvýšená exprese HER2 má být určena imunohistochemickým vyšetřením (IHC) fixovaných nádorových bloků (viz bod 4.4). Amplifikace genu HER2 může být zjištěna za pomoci fluorescenční hybridizace in situ (FISH) nebo luminiscenční hybridizací in situ (CISH) při použití fixovaných bločků nádorové tkáně. Léčba je vhodná u pacientů, u kterých se prokáže silně zvýšená exprese HER2 vyjádřená imunohistochemicky jako skóre 3+ nebo pozitivními výsledky metod FISH nebo CISH.
Aby byla zajištěna přesnost a reprodukovatelnost výsledků, musí být testování prováděno ve specializované laboratoři při zajištění validace testovacích postupů.
Doporučený systém skórování k posouzení imunohistochemické charakteristiky barvení je uveden v tabulce 2:
Tabulka 2: Doporučený systém skórování k posouzení IHC barvení
| Skóre | Charakteristika barvení | Posouzení zvýšené exprese HER2 |
| 0 | Žádné barvení nebo membránové barvení u < 10 %nádorových buněk | Negativní |
| 1+ | Slabé/stěží rozeznatelné membránové barvení u> 10 % nádorových buněk.Buňky jsou obarvené jen na části své membrány. | Negativní |
| 2+ | Slabé až středně silné barvení na celé membráně u> 10 % nádorových buněk. | Nejednoznačný nález |
| 3+ | Silné barvení na celé membráně u > 10 % nádorovýchbuněk | Pozitivní |
Stanovení metodou FISH je většinou považováno za pozitivní, pokud poměr počtu kopií genu HER2
v jedné nádorové buňce k počtu kopií chromozomu 17 je větší nebo roven 2 nebo pokud jsou nalezeny více než 4 kopie genu HER2 v jedné transformované buňce v případě, že chromozom 17 není použit jako kontrola stanovení.
Stanovení metodou CISH je většinou považováno za pozitivní, pokud je zjištěno více než 5 kopií genu
HER2 v buněčném jádře u více než 50 % nádorových buněk.
Kompletní informace o provádění metod stanovení HER2 pozitivity a interpretaci jejich výsledků najdete v příbalových informacích validovaných FISH a CISH metod. Uplatnit se mohou rovněž oficiální doporučení k testování HER2.
Pokud bude pro stanovení genové exprese nebo proteinu HER2 použita jakákoliv jiná metoda, je třeba, aby analýza byla provedena pouze laboratoří, která poskytuje dostatečné záruky kvality vyšetření.
Tyto metody musí být dostatečně správné a přesné jak pro samotné stanovení nadměrné exprese HER2, tak pro zřetelné rozlišení střední (ve shodě s 2+) a silné (ve shodě s 3+) nadměrné exprese HER2.
Klinická účinnost a bezpečnost
Metastazující karcinom prsu
Přípravek pro intravenózní podání
V klinických studiích byl použit přípravek Herceptin v monoterapii u pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, které měly nádor s nadměrnou expresí HER2 a u kterých selhal jeden nebo více režimů chemoterapie při léčbě metastazujícího onemocnění (přípravek Herceptin samotný).
Přípravek Herceptin byl použit rovněž v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem k léčbě pacientek, které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro metastazující onemocnění. Pacientky, které byly dříve léčeny režimem chemoterapie s antracyklinem v adjuvantním podání byly léčeny paklitaxelem (175 mg/m2 ve tříhodinové infuzi) s přípravkem Herceptin nebo bez přípravku Herceptin. V klíčové studii s docetaxelem (100 mg/m2 v hodinové infuzi) s přípravkem Herceptin nebo bez přípravku Herceptin 60 % pacientek dříve podstoupilo adjuvantní chemoterapii s antracyklinem.
Pacientky byly léčeny přípravkem Herceptin do progrese onemocnění.
Účinnost přípravku Herceptin v kombinaci s paklitaxelem u pacientek, které dříve nepodstoupily
adjuvantní chemoterapii s antracyklinem, nebyla hodnocena. Kombinace přípravku Herceptin
s docetaxelem však byla účinná bez ohledu na to, zda byly předtím jako adjuvantní léčba podány antracykliny, či nikoli.
Kritériem pro zařazení pacientek do klíčových studií s přípravkem Herceptin v monoterapii nebo s Herceptinem plus paklitaxelem byla zvýšená exprese HER2, která byla zjištěna pomocí imunohistochemického barvení k detekci HER2 ve fixovaném materiálu z nádoru prsu za použití myších monoklonálních protilátek CB11 a 4D5. Tkáň byla fixována formalinem nebo Boinovým
fixativem. Tyto testy pro klinickou studii byly provedeny v centrální laboratoři a k jejich hodnocení byla použita stupnice 0 až 3+. Pacientky s barvením klasifikovaným jako 2+ nebo 3+ byly zařazeny do studie, při barvení 0 nebo 1+ byly vyřazeny. Více než 70 % zařazených pacientek vykazovalo nadměrnou expresi 3+. Data naznačují, že léčebný benefit byl větší u pacientek s vyšší úrovní nadměrné exprese HER2 (3+).
Hlavní metodou stanovení HER2-pozitivity v klíčové studii s docetaxelem a s přípravkem Herceptin nebo bez přípravku Herceptin byla imunohistochemie. U menšiny pacientek byl proveden test za použití fluorescenční in-situ hybridizace (FISH). V této studii mělo 87 % zařazených pacientek onemocnění IHC3+ a 95 % pacientek zařazených do studie mělo onemocnění IHC3+ a/nebo FISH-pozitivní.
Týdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu
Výsledky účinnosti léčby při monoterapii a při kombinované terapii jsou shrnuty v tabulce 3:
Tabulka 3: Výsledky účinnosti ve studiích s monoterapii nebo kombinovanou léčbou
| Parametr | Monoterapie | Kombinovaná léčba | |||
| Herceptin1n=172 | Herceptin plus paklitaxel2n=68 | Paklitaxel2n=77 | Herceptin plus docetaxel3n=92 | Docetaxel3n=94 | |
| Četnost odpovědí(95% interval spolehlivosti) | 18 %(13 - 25) | 49 %(36 - 61) | 17 %(9 - 27) | 61 %(50-71) | 34 %(25-45) |
| Medián doby trvání odpovědi (měsíce) (95% interval spolehlivosti) | 9,1(5,6-10,3) | 8,3(7,3-8,8) | 4,6(3,7-7,4) | 11,7(9,3 – 15,0) | 5,7(4,6 – 7,6) |
| Medián doby do progrese (měsíce) (95% interval spolehlivosti) | 3,2(2,6-3,5) | 7,1(6,2-12,0) | 3,0(2,0-4,4) | 11,7(9,2-13,5) | 6,1(5,4-7,2) |
| Medián přežití (měsíce) (95% interval spolehlivosti) | 16,4 (12,3-ne) | 24,8(18,6-33,7) | 17,9(11,2-23,8) | 31,2(27,3-40,8) | 22,74(19,1-30,8) |
"ne" označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen.
-
Studie H0649g: podskupina pacientů s IHC3+
-
Studie H0648g: podskupina pacientů s IHC3+
-
Studie M77001: Celková analýza (skupina “intent-to-treat” = všichni léčení pacienti), výsledky po 24 měsících
Léčba kombinací přípravku Herceptin plus anastrozol
Přípravek Herceptin v kombinaci s anastrozolem byly studovány pro použití v první linii léčby postmenopauzálních pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s nadměrnou expresí HER2 a pozitivitou hormonálních receptorů (t. j. estrogenního receptoru [ER] a/nebo progesteronového receptoru [PR]). Doba přežití bez progrese byla v rameni s Herceptinem plus anastrozolem zdvojnásobena ve srovnání s anastrozolem (4,8 měsíce versus 2,4 měsíce). Z ostatních parametrů bylo zlepšení v rameni kombinované léčby dosaženo u četnosti odpovědí (16,5 % versus 6,7 %), četnosti klinické prospěšnosti (42,7 % versus 27,9 %), doby do progrese (4,8 měsíce versus 2,4 měsíce). Nebyl zaznamenán rozdíl mezi oběma rameny pro dobu do dosažení odpovědi a dobu trvání odpovědi.
Střední doba celkového přežití byla u pacientek v rameni kombinované léčby o 4,6 měsíce delší. Tento rozdíl nebyl statisticky významný, v rameni se samotným anastrozolem však více než polovina pacientek po progresi onemocnění přešla na léčbu režimem obsahujícím přípravek Herceptin.
Třítýdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu
V tabulce 4 jsou shrnuté výsledky získané z nekomparativních studií s monoterapií a kombinovanou
léčbou:
Tabulka 4: Výsledky účinnosti v nesrovnávacích studiích monoterapie a kombinované léčby
| Parametr | Monoterapie | Kombinovaná léčba | ||
| Herceptin1n=105 | Herceptin2n=72 | Herceptin a paklitaxel3n=32 | Herceptin a docetaxel4n=110 | |
| Četnost odpovědí(95% interval spolehlivosti) | 24 %(15 – 35) | 27 %(14 – 43) | 59 %(41 – 76) | 73 %(63 – 81) |
| Medián trvání odpovědi (měsíce) (rozpětí) | 10,1(2,8 – 35,6) | 7,9(2,1 – 18.8) | 10,5(1,8 – 21) | 13,4(2,1 – 55,1) |
| Medián doby do progrese (měsíce) (95% intervalspolehlivosti) | 3,4(2,8 – 4,1) | 7,7(4,2 – 8,3) | 12,2(6,2 – ne) | 13,6(11 – 16) |
| Medián přežití (měsíce)(95% interval spolehlivosti) | ne | ne | ne | 47,3(32 – ne) |
"ne" označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen.
-
Studie WO16229: úvodní dávka 8 mg/kg tělesné hmotnosti, následovaná dávkou 6 mg/kg tělesné
hmotnosti v 3týdenních intervalech
-
Studie MO16982: úvodní dávka 6 mg/kg tělesné hmotnosti týdně x 3, následovaná dávkou 6 mg/kg
tělesné hmotnosti v 3týdenních intervalech
-
Studie BO15935
-
Studie MO16419
Místa progrese onemocnění
U pacientek léčených kombinací přípravku Herceptin plus paklitaxel byla významně snížena frekvence progresí v játrech ve srovnání se samotným paklitaxelem (21,8 % versus 45,7 %; p=0,004). Více pacientek léčených přípravkem Herceptin a paklitaxelem mělo progresi v centrálním nervovém systému než při léčbě samotným paklitaxelem (12,6 % versus 6,5 %; p=0,377).
Časný karcinom prsu (adjuvantní léčba)
Přípravek pro intravenózní podání
Časný karcinom prsu je definován jako nemetastazující primární invazivní karcinom prsu. Adjuvantní léčba přípravkem Herceptin byla hodnocena ve 4 velkých multicentrických randomizovaných klinických studiích:
-
Cílem studie BO16348 bylo porovnání ročního a dvouletého podávání přípravku Herceptin
v třítýdenních cyklech oproti observaci u pacientů s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu po chirurgickém zákroku, obvyklé chemoterapii a radioterapii (pokud byla relevantní). Bylo rovněž provedeno srovnání jednoleté léčby přípravkem Herceptin a dvouleté léčby přípravkem Herceptin. Pacienti zařazení do skupiny léčené přípravkem Herceptin dostávali úvodní nasycovací dávku 8 mg/kg a následně 6 mg/kg jedenkrát za tři týdny po dobu jednoho roku nebo dvou let.
-
Cílem studií NSABP B-31 a NCCTG N9831, které byly vyhodnoceny ve společné analýze, bylo zhodnocení klinického významu kombinace přípravku Herceptin a paklitaxelu po chemoterapii režimem obsahujícím doxorubicin a cyklofosfamid (AC). Ve studii NCCTG N9831 bylo kromě toho hodnoceno sekvenční podání přípravku Herceptin po chemoterapii režimem obsahujícím doxorubicin a cyklofosfamid, následně paklitaxel (AC→P) u pacientů s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu po chirurgickém zákroku.
-
Cílem studie BCIRG 006 bylo zhodnocení přípravku Herceptin buď v kombinaci s docetaxelem po předchozí chemoterapii AC nebo v kombinaci s docetaxelem a karboplatinou u pacientů
s HER2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku.
Ve studii BO16348 byl časný karcinom prsu definován jako operabilní primární invazivní adenokarcinom prsu s pozitivními axilárními uzlinami nebo s negativními uzlinami při velikosti nádoru nejméně 1 cm v průměru.
Ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl časný karcinom prsu definován jako operabilní karcinom prsu s vysokým rizikem, to je HER2 pozitivní s pozitivními axilárními uzlinami nebo HER2 pozitivní s negativními axilárními uzlinami a známkami vysokého rizika (velikost nádoru
> 1 cm a ER negativní nebo velikost nádoru > 2 cm při jakémkoli stavu hormonálních receptorů).
Ve studii BCIRG 006 byl časný HER2 pozitivní karcinom prsu definován buď pozitivitou uzlin, nebo vysokým rizikem při negativních uzlinách bez postižení uzlin (pN0) a nejméně jedním z následujících faktorů: nádor větší než 2 cm, negativní estrogenní a progesteronový receptor, histologický a/nebo jaderný stupeň 2-3, nebo věk < 35 let.
Výsledky účinnosti ze studie BO16348 při střední době sledování 12 měsíců* a 8 let** jsou uvedeny
v tabulce 5:
Tabulka 5: Výsledky účinnosti ve studii BO16348
| Střední doba sledování12 měsíců* | Střední doba sledování8 let** | |||
| Parametr | Sledování n=1693 | Herceptin 1 rokn = 1693 | Sledování n= 1697*** | Herceptin 1 rokn = 1702*** |
| Přežití bez nemoci | ||||
| - Počet pacientů s příhodou | 219 (12,9 %) | 127 (7,5 %) | 570 (33,6 %) | 471 (27,7 %) |
| - Počet pacientů bez příhody | 1474 (87,1 %) | 1566 (92,5 %) | 1127 (66,4 %) | 1231 (72,3 %) |
| p-hodnota versus sledování | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Poměr rizik versus sledování | 0,54 | 0,76 | ||
| Přežití bez rekurence | ||||
| - Počet pacientů s příhodou | 208 (12,3 %) | 113 (6,7 %) | 506 (29,8 %) | 399 (23,4 %) |
| - Počet pacientů bez příhody | 1485 (87,7 %) | 1580 (93,3 %) | 1191 (70,2 %) | 1303 (76,6 %) |
| p-hodnota versus sledování | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Poměr rizik versus sledování | 0,51 | 0,73 | ||
| Přežití bez vzdálené nemoci | ||||
| - Počet pacientů s příhodou | 184 (10,9 %) | 99 (5,8 %) | 488 (28,8 %) | 399 (23,4 %) |
| - Počet pacientů bez příhody | 1508 (89,1 %) | 1594 (94,6 %) | 1209 (71,2 %) | 1303 (76,6 %) |
| p-hodnota versus sledování | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Poměr rizik versus sledování | 0,50 | 0,76 | ||
| Celkové přežití (úmrtí) | ||||
| - Počet pacientů s příhodou | 40 (2,4 %) | 31 (1,8 %) | 350 (20,6 %) | 278 (16,3 %) |
| - Počet pacientů bez příhody | 1653 (97,6 %) | 1662 (98,2 %) | 1347 (79,4 %) | 1424 (83,7 %) |
| p-hodnota versus sledování | 0,24 | 0,0005 | ||
| Poměr rizik versus sledování | 0,75 | 0,76 | ||
*Společný primární cíl přežití bez nemoci při léčbě 1 rok versus při sledování dosáhl předem specifikované
hranice statistické významnosti
**Konečná analýza (zahrnující „crossover“ na Herceptin u 52 % pacientů v rameni sledování)
***Neshoda v celkovém počtu zařazených pacientů vzhledem k malému počtu pacientů zařazených až po datu hodnocení při střední době sledování 12 měsíců
Při průběžné analýze porovnávající 1 rok léčby přípravkem Herceptin oproti sledování překročily parametry účinnosti předem stanovenou hranici statistické významnosti. Po střední době sledování 12 měsíců byl poměr rizik pro přežití bez nemoci 0,54 (95% interval spolehlivosti 0,44-0,67), což vyjadřuje absolutní prospěšnost léčby ve smyslu dvouletého přežití bez příznaků choroby, přičemž zjištěný rozdíl 7,6 procentních bodů (85,8 % versus 78,2 %) svědčí ve prospěch skupiny léčené přípravkem Herceptin.
Konečná analýza byla provedena při střední době sledování 8 let a ukázala, že jeden rok léčby přípravkem Herceptin vede k 24% redukci rizika ve srovnání se samotným sledováním (poměr rizik 0,76, 95% interval spolehlivosti 0,67-0,86). To se promítá do absolutního zvýšení četnosti osmiletého přežití bez nemoci o 6,4 procentních bodů ve prospěch roční léčby přípravkem Herceptin.
Tato konečná analýza neprokázala, že by prodloužení léčby přípravkem Herceptin na dva roky dále zlepšilo výsledky ve srovnání s roční léčbou [poměr rizik pro přežití bez nemoci při hodnocení všech zařazených pacientů (ITT) při léčbě 2 roky versus 1 rok = 0,99 (95% interval spolehlivosti 0,87-1,13), p-hodnota = 0,90 a poměr rizik pro celkové přežití = 0,98 (0,83-1,15), p-hodnota = 0,78]. Četnost asymptomatické kardiální dysfunkce se zvýšila při léčbě trvající 2 roky (8,1 % versus 4,6 % v rameni s roční léčbou). V rameni s dvouletou léčbou byla u vyššího počtu pacientů zaznamenána alespoň jedna nežádoucí příhoda stupně 3 nebo 4 (20,4 %) než při jednoleté léčbě (16,3 %).
Ve studiích NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl přípravek Herceptin podáván v kombinaci s paklitaxelem následně po chemoterapii režimem AC.
Doxorubicin a cyklofosfamid byly podávány souběžně následovně:
-
doxorubicin 60 mg/m2 intravenózně podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech.
-
cyklofosfamid 600 mg/m2 intravenózně po dobu 30 minut podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech.
Paklitaxel v kombinaci s přípravkem Herceptin byl podáván následovně:
nebo
-
intravenózní paklitaxel – 80 mg/m2 v intravenózní infuzi podávaný každý týden po 12 týdnů.
-
intravenózní paklitaxel – 175 mg/m2 v intravenózní infuzi podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech (v den 1 každého cyklu).
Výsledky účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 v době konečné analýzy přežití bez nemoci* shrnuje tabulka 6. Střední doba sledování byla 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P a 2,0 roky u pacientů v rameni AC→PH.
Tabulka 6: Shrnutí výsledků účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG 9831 v čase konečné analýzy přežití bez nemoci*.
| Parametr | AC→P (n=1679) | AC→PH (n=1672) | Poměr rizik versus rameno AC→P (95% intervalspolehlivosti) Hodnota p |
| Přežití bez nemociPočet pacientů s příhodou (%) | 261 (15,5) | 133 (8,0) | 0,48 (0,39; 0,59) p<0,0001 |
| Vzdálená rekurencePočet pacientů s příhodou | 193 (11,5) | 96 (5,7) | 0,47 (0,37; 0,60) p<0,0001 |
| Úmrtí (počet příhod prohodnocení celkového přežití) Počet pacientů s příhodou | 92 (5,5) | 62 (3,7) | 0,67 (0,48; 0,92)p=0,014** |
A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab
* Střední doba sledování byla 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P a 2,0 roku u pacientů v rameni AC→PH
** p-hodnota u celkového přežití nepřesáhla předem stanovenou statistickou hranici pro srovnání AC→PH versus AC→P
Při hodnocení primárního ukazatele – přežití bez nemoci – vedlo přidání přípravku Herceptin k paklitaxelu k 52 % poklesu rizika rekurence nemoci. Tento poměr rizik se promítá do absolutního benefitu tříletého přežití bez nemoci o 11,8 procentního bodu (87,2 % versus 75,4 %) ve prospěch ramene AC→PH (Herceptin).
Analýza přežití bez nemoci provedená v době aktualizovaného hodnocení bezpečnosti při střední době sledování 3,5-3,8 roku potvrdila velikost benefitu prokázaného při konečné analýze přežití bez nemoci. Navzdory tomu, že v kontrolním rameni byl podáván přípravek Herceptin („cross-over“), vedlo přidání přípravku Herceptin k paklitaxelu k 52 % snížení rizika rekurence nemoci. Přidání přípravku Herceptin k paklitaxelu vedlo rovněž k 37 % snížení rizika úmrtí.
Předem plánovaná konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byla provedena po výskytu 707 úmrtí (střední doba sledování 8,3 roku ve skupině AC→PH). Léčba s AC→PH měla statisticky významné zlepšení výsledků celkového přežití
v porovnání s AC→P (stratifikovaný poměr rizik = 0,64; 95% interval spolehlivosti [0,55; 0,74]; log-rank p-hodnoty < 0,0001). Po 8 letech byla četnost přežití stanovena na 86,9 % v rameni AC→PH a 79,4 % v rameni AC→P, celkový prospěch 7,4 % (95% interval spolehlivosti 4,9 %; 10,0 %).
Konečné výsledky celkového přežití ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 jsou shrnuty níže v tabulce 7:
Tabulka 7: Konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831
| Parametr | AC→P(n=2032) | AC→PH(n=2031) | p-hodnotaversus AC→P | Poměr rizik versus AC→P(95% interval spolehlivosti) |
| Úmrtí (počet příhod pro hodnocení celkového přežití):Počet pacientů s příhodou (%) | 418 (20,6 %) | 289 (14,2 %) | < 0,0001 | 0,64(0,55; 0,74) |
A: doxorubicin; C:cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab
Při konečné analýze celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byla provedena také analýza přežití bez nemoci. Aktualizované výsledky analýzy přežití bez nemoci (stratifikovaný poměr rizik = 0,61; 95% interval spolehlivosti [0,54; 0,69]) uvádějí podobný benefit přežití bez nemoci jako v konečné primární analýze přežití bez nemoci, přestože 24,8 % pacientů
v rameni AC→P přešlo na léčbu s podáním přípravku Herceptin. Po 8 letech byla četnost přežití bez nemoci stanovena na 77,2 % (95% interval spolehlivosti: 75,4 %; 79,1 %) v rameni AC→PH, celkový prospěch 11,8 % v porovnání s ramenem AC→P.
Ve studii BCIRG 006 byl přípravek Herceptin podáván buď v kombinaci s docetaxelem následně po chemoterapii režimu AC (AC→DH) nebo v kombinaci s docetaxelem a karboplatinou (DKarbH).
Docetaxel byl podáván následovně:
-
intravenózní docetaxel – 100 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech (v den 2 prvního cyklu docetaxelu a v den 1 následných cyklů)
nebo
-
intravenózní docetaxel – 75 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé 3 týdny v 6 cyklech (v den 2 prvního cyklu docetaxelu a v den 1 následných cyklů)
po kterém následovala:
-
karboplatina AUC = 6 mg/ml/min podávaná v intravenózní infuzi trvající 30-60 minut, opakované každé 3 týdny v celkem 6 cyklech
Přípravek Herceptin byl podáván týdně souběžně s chemoterapií a následně každé 3 týdny, celkem 52 týdnů.
Výsledky účinnosti ve studii BCIRG 006 shrnují tabulky 8 a 9. Střední doba sledování byla 2,9 roku v rameni AC→D a 3,0 roky v každém z ramen AC→DH a DKarbH.
Tabulka 8: Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D versus AC→DH
| Parametr | AC→D(n=1073) | AC→DH(n=1074) | Poměr rizik versus rameno AC→D(95% interval spolehlivosti)Hodnota p |
| Přežití bez nemoci | |||
| Počet pacientů s příhodou | 195 | 134 | 0,61 (0,49; 0,77) |
| p<0,0001 | |||
| Vzdálená rekurence | |||
| Počet pacientů s příhodou | 144 | 95 | 0,59 (0,46; 0,77) |
| p<0,0001 | |||
| Úmrtí (počet příhod pro | |||
| hodnocení celkového přežití) | |||
| Počet pacientů s příhodou | 80 | 49 | 0,58 (0,40; 0,83) |
| p=0,0024 |
AC→D = doxorubicin plus cyklofosfamid, následně docetaxel; AC→DH = doxorubicin plus cyklofosfamid, následně docetaxel plus trastuzumab
Tabulka 9: Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D versus DkarbH
| Parametr | AC→D(n=1073) | DKarbH (n=1074) | Poměr rizik versus rameno AC→D(95% interval spolehlivosti)Hodnota p |
| Přežití bez nemoci | |||
| Počet pacientů s příhodou | 195 | 145 | 0,67 (0,54; 0,83) |
| p=0,0003 | |||
| Vzdálená rekurence | |||
| Počet pacientů s příhodou | 144 | 103 | 0,65 (0,50; 0,84) |
| p=0,0008 | |||
| Úmrtí (počet příhod pro | |||
| hodnocení celkového přežití) | |||
| Počet pacientů s příhodou | 80 | 56 | 0,66 (0,47; 0,93) |
| p=0,0182 |
AC→D = doxorubicin plus cyklofosfamid, následně docetaxel; DKarbH = docetaxel, karboplatina a trastuzumab
Ve studii BCIRG 006 se při hodnocení primárního cíle – přežití bez nemoci – poměr rizik promítá do absolutního benefitu tříletého přežití bez nemoci o 5,8 procentního bodu (86,7 % versus 80,9 %) ve prospěch ramene AC→DH (Herceptin) a o 4,6 procentního bodu (85,5 % versus 80,9 %) ve prospěch ramene DKarbH (Herceptin) v porovnání s ramenem AC→D.
Ve studii BCIRG 006 mělo 213/1075 pacientů v rameni DKarbH (TCH), 221/1074 pacientů v rameni AC®DH (AC®TH) a 217/1073 pacientů v rameni AC→D (AC®T) stav tělesné výkonnosti dle Karnofského ≤ 90 (buď 80, nebo 90). U této podskupiny pacientů nebyl zaznamenán benefit přežití bez nemoci (poměr rizik = 1,16, 95% interval spolehlivosti [0,73, 1,83] pro DKarbH (TCH) versus AC®D (AC®T); poměr rizik 0,97, 95% interval spolehlivosti [0,60, 1,55] pro AC®DH (AC®TH) versus AC®D).
Dále byla provedena post-hoc explorativní analýza dat ze společné analýzy klinických studií NSABP B-31/NCCTG N9831* a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení doby přežití bez nemoci a symptomatické kardiální příhody a sumarizovala je v tabulce 10:
Tabulka 10: Výsledky post-hoc explorativních analýz dat ze společné analýzy klinických studií NSABP B-31/NCCTG N9831* a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení doby přežití bez nemoci a symptomatické kardiální příhody
| AC®PH(versus AC®P) (NSABP B-31a NCCTG N9831)* | AC®DH(versus AC®D) (BCIRG 006) | DKarbH (versus AC®D) (BCIRG 006) | |
| Primární analýza účinnosti Poměry rizik pro přežití bez nemoci(95% interval spolehlivosti) Hodnota p | 0,48(0,39; 0,59) p<0,0001 | 0,61(0,49; 0,77) p<0,0001 | 0,67(0,54; 0,83) p=0,0003 |
| Analýza účinnosti po dlouhodobém sledování** Poměry rizik pro přežití bez nemoci(95% interval spolehlivosti) Hodnota p | 0,61(0,54; 0,69) p<0,0001 | 0,72(0,61; 0,85) p<0,0001 | 0,77(0,65; 0,90) p=0,0011 |
| Post-hoc explorativní analýza s dobou přežití bez nemoci a symptomatickými kardiálními příhodamiDlouhodobé sledování**Poměry rizik(95% interval spolehlivosti) | 0,67(0,60; 0,75) | 0,77(0,66; 0,90) | 0,71(0,66; 0,90) |
A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Karb: karboplatina; H: trastuzumab
* V době konečné analýzy přežití bez nemoci. Střední doba sledování byla 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P a 2,0 roku u pacientů v rameni AC→PH
**Medián trvání dlouhodobého sledování pro společnou analýzu klinických studií byl 8,3 roku (rozmezí: 0,1 až 12,1) v rameni AC→PH a 7,9 roku (rozmezí: 0,0 až 12,2) v rameni AC→P; Medián trvání dlouhodobého sledování pro BCIRG 006 studii byl 10,3 roku jak v rameni AC→D (rozmezí: 0,0 až 12,6) tak v rameni DCarbH (rozmezí: 0,0 až 13,1) a 10,4 roku (rozmezí: 0,0 až 12,7) v rameni AC→DH.
Časný karcinom prsu (neoadjuvantní a adjuvantní léčba)
Přípravek pro intravenózní podání
Dosud nejsou k dispozici žádné výsledky porovnávající účinnost přípravku Herceptin podávaného
s chemoterapií v adjuvantní léčbě s výsledky získanými při neoadjuvantním/adjuvantním podání.
Cílem multicentrické randomizované studie MO16432 s neoadjuvantní a adjuvantní léčbou bylo zhodnocení klinické účinnosti souběžného podávání přípravku Herceptin a neoadjuvantní chemoterapie zahrnující jak antracyklin, tak taxan a následného adjuvantního podávání přípravku Herceptin až do celkové doby léčby 1 rok. Do studie byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovaným lokálně pokročilým (stádium III) nebo inflamatorním časným karcinomem prsu. Pacienti s HER2+ nádorem byli randomizováni buď k léčbě neoadjuvantní chemoterapií souběžně s neoadjuvantním
a adjuvantním podáním přípravku Herceptin, nebo k neoadjuvantní chemoterapii samotné.
Ve studii MO16432 byl přípravek Herceptin (úvodní nasycovací dávka 8 mg/kg následovaná udržovacími dávkami 6 mg/kg každé 3 týdny) podáván souběžně s 10 cykly neoadjuvantní chemoterapie,
a to následovně:
-
Doxorubicin 60 mg/m2 a paklitaxel 150 mg/m2, každé 3 týdny, 3 cykly,
následně
-
Paklitaxel 175 mg/m2, každé 3 týdny, 4 cykly,
následně
-
CMF v den 1 a 8, každé 4 týdny, 3 cykly
a po operaci následovaly
-
další cykly přípravku Herceptin v adjuvanci (do dokončení 1 roku léčby)
Výsledky účinnosti ve studii MO16432 shrnuje tabulka 11. Střední doba sledování v rameni s přípravkem Herceptin byla 3,8 roku.
Tabulka 11: Výsledky účinnosti ve studii MO16432
| Parametr | Chemoterapie +Herceptin (n=115) | Chemoterapiesamotná (n=116) | |
| Přežití bez příhody | 46 | 59 | Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) |
| Počet pacientů s příhodou | 0,65 (0,44 - 0,96)p=0,0275 | ||
| Celková patologická úplnáodpověď* (95% intervalspolehlivosti) | 40 %(31,0 - 49,6) | 20,7 %(13,7 - 29,2) | p=0,0014 |
| Celkové přežití | 22 | 33 | Poměr rizik(95% interval spolehlivosti) |
| Počet pacientů s příhodou | 0,59 (0,35 - 1,02)p=0,0555 |
*definovaná jako úplná absence jakéhokoli invazivního karcinomu jak v prsu, tak v axilárních uzlinách
Při hodnocení četnosti přežití 3 roky bez příhody se odhaduje absolutní prospěch 13 procentních bodů ve prospěch ramene s přípravkem Herceptin (65 % versus 52 %).
Přípravek pro subkutánní podání
Studie BO22227 byla provedena za účelem prokázání non-inferiority léčby přípravkem Herceptin pro subkutánní podání ve srovnání s přípravkem Herceptin pro intravenózní podání na základě hodnocení dvou společných primárních cílových parametrů – farmakokinetiky a účinnosti (koncentrace trastuzumabu Cthrough před podáním dávky v 8. cyklu, četnost úplné patologické odpovědi při konečném chirurgickém zákroku). Celkem 595 pacientů s HER2-pozitivním operabilním nebo lokálně pokročilým karcinomem prsu, včetně inflamatorního karcinomu, bylo léčeno v osmi cyklech přípravkem Herceptin pro intravenózní podání nebo přípravkem Herceptin pro subkutánní podání
v kombinaci s chemoterapií (4 cykly docetaxelu 75 mg/m2 v intravenózní infuzi s následnými 4 cykly režimu FEC [5-fluoruracil 500 mg/m2, epirubicin 75 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2, vše jako intravenózní bolus nebo infuze]) s následnou operací a pokračující léčbou přípravky Herceptin pro intravenózní podání nebo Herceptin pro subkutánní podání dle původní randomizace v dalších
10 cyklech do celkové doby 1 rok.
Analýza společného primárního cílového parametru, úplné patologické odpovědi definované jako nepřítomnost invazivních nádorových buněk v prsu vykázala četnost 40,7 % (95% interval spolehlivosti: 34,7-46,9) v rameni s přípravkem Herceptin pro intravenózní podání a 45,4 % (95% interval spolehlivosti: 39,2-51,7) v rameni s přípravkem Herceptin pro subkutánní podání, s rozdílem 4,7 procentních bodů ve prospěch ramene přípravku Herceptin pro subkutánní podání. Dolní hranice jednostranného 97,5% intervalu spolehlivosti pro rozdíl četností úplné patologické odpovědi byla -4,0, což potvrzuje non-inferioritu přípravku Herceptin pro subkutánní podání při hodnocení společných primárních cílových parametrů.
Tabulka 12: Shrnutí úplné patologické odpovědi (pCR)
| Herceptin i.v. (n = 263) | Herceptin s.c. (n=260) | |
| pCR (nepřítomnost invazivních nádorových buněk v prsu) | 107 (40,7 %) | 118 (45,4 %) |
| Nereagující | 156 (59,3 %) | 142 (54,6 %) |
| Přesný 95% interval spolehlivosti četnosti pCR* | (34,7; 46,9) | (39,2; 51,7) |
| Rozdíl pCR (s.c. mínus i.v. rameno) | 4,70 | |
| Dolní mez jednostranného 97,5% intervalu spolehlivosti pro rozdíl pCR** | -4,0 | |
* Interval spolehlivosti pro jeden vzorek, použita binomická Pearson-Clopperova metoda
** V tomto výpočtu byla použita Andersonova a Hauckova korekce kontinuity (1986)
Analýza při prodloužené střední době sledování delší než 40 měsíců podporuje non-inferioritu účinnosti přípravku Herceptin pro subkutánní podání ve srovnání s přípravkem Herceptin pro intravenózní podání se srovnatelnými výsledky přežití bez příhody (četnost přežití 3 roky bez příhody 73 % v rameni s intravenózním přípravkem Herceptin a 76 % v rameni se subkutánním přípravkem Herceptin) a celkového přežití (četnost celkového přežití 3 roky 90 % v rameni s intravenózním přípravkem Herceptin a 92 % v rameni se subkutánním přípravkem Herceptin).
Výsledky non-inferiority farmakokinetického společného primárního cílového parametru - hodnoty koncentrace trastuzumabu v ustáleném stavu Ctrough na konci 7. léčebného cyklu, viz bod 5.2.
Farmakokinetické vlastnosti. Porovnání profilů bezpečnosti viz bod 4.8.
Konečná analýza při mediánu doby sledování delším než 70 měsíců prokázala podobnou dobu přežití bez události (EFS) a celkového přežití (OS) u pacientů léčených přípravkem Herceptin pro intravenózní podání a přípravkem Herceptin pro subkutánní podání. Četnost 6leté doby přežití bez události byla v obou ramenech 65 % (ITT populace: poměr rizik=0,98 [95% CI: 0,74;1,29]) a četnost celkového přežití byla v obou ramenech 84 % (ITT populace: poměr rizik=0,94 [95% CI: 0,61;1,45]).
Studie MO28048 zkoumající bezpečnost a snášenlivost přípravku Herceptin pro subkutánní podání
v adjuvantní léčbě u pacientů s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu, kteří byli zařazení buď ve skupině s přípravkem Herceptin pro subkutánní podání v injekční lahvičce (n=1868 pacientů, včetně 20 pacientů s neoadjuvantní léčbou) nebo ve skupině s přípravkem Herceptin pro subkutánní podání
v aplikačním systému (n=710 pacientů, včetně 21 pacientů s neoadjuvantní léčbou) nepřinesla žádné nové bezpečnostní signály. Výsledky byly v souladu se známým bezpečnostním profilem přípravku Herceptin pro intravenózní podání a přípravku Herceptin pro subkutánní podání. Navíc, léčba pacientů s nižší tělesnou hmotností přípravkem Herceptin pro subkutánní podání v pevné dávce při adjuvantní léčbě časného karcinomu prsu nebyla spojena se zvýšeným bezpečnostním rizikem, nežádoucími účinky a závažnými nežádoucími účinky, v porovnání s pacienty s vyšší tělesnou hmotností. Konečné výsledky studie BO22227 při mediánu doby sledování delším než 70 měsíců byly v souladu se známým profilem bezpečnosti přípravku Herceptin pro subkutánní podání a Herceptin pro intravenózní podání a nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Herceptin u všech podskupin pediatrické populace, pokud jde o rakovinu prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Farmakokinetika trastuzumabu v dávce 600 mg podané podkožně každé 3 týdny byla porovnána
s intravenózním podáním (nasycovací dávka 8 mg/kg, další dávky 6 mg/kg každé 3 týdny) ve studii fáze III BO22227. Výsledky hodnocení společného cílového parametru - farmakokinetického parametru koncentrace v ustáleném stavu (Cthrough) před podáním v cyklu 8 prokázaly non-inferioritu přípravku Herceptin pro subkutánní podání ve srovnání s přípravkem Herceptin pro intravenózní podání v dávce upravené dle tělesné hmotnosti.
Průměrná koncentrace v ustáleném stavu (Cthrough) v neoadjuvantní fázi studie před podáním v cyklu 8 byla vyšší v rameni s přípravkem Herceptin pro subkutánní podání (78,7 µg/ml) než v rameni
s přípravkem Herceptin pro intravenózní podání (57,8 µg/ml). V průběhu adjuvantní fáze léčby byly průměrné hodnoty Cthrough v okamžiku před podáním léku v cyklu 13 90,4 µg/ml a následně
62,1 µg/ml. Na základě pozorovaných údajů ve studii BO22227, bylo při intravenózním podávání dosaženo ustáleného stavu v cyklu 8. Při subkutánním podávání přípravku Herceptin dosáhla koncentrace ustáleného stavu přibližně po dávce v 7. cyklu (před dávkou 8. cyklu) s malým navýšením koncentrace (<15%) až do cyklu 13. Průměrná koncentrace (Cthrough) před subkutánním podáním
v cyklu 18 byla 90,7 µg/ml, což je podobná koncentrace jako v cyklu 13 a naznačuje to tedy, že od
cyklu 13 koncentrace dále nestoupá.
Střední hodnota Tmax po subkutánním podání byla přibližně 3 dny s vysokou interindividuální variabilitou (rozptyl 1-14 dní). Dle očekávání byla průměrná hodnota Cmax nižší u přípravku Herceptin pro subkutánní podání (149 µg/ml) než v rameni s intravenózním podáním (hodnota při ukončení infuze 221 µg/ml).
Hodnota AUCden 0-21 po podání v cyklu 7 byla přibližně o 10 % vyšší u přípravku Herceptin pro subkutánní podání než u přípravku Herceptin pro intravenózní podání, s průměrnými hodnotami AUC 2268 µg/ml*den respektive 2056 µg/ml*den. Hodnota AUCden 0-21 po podání v cyklu 12 byla přibližně o 20 % vyšší u přípravku Herceptin pro subkutánní podání než u přípravku Herceptin pro intravenózní podání, s průměrnými hodnotami AUC 2610 µg/ml*den respektive 2179 µg/ml*den. Vzhledem
k významnému vlivu tělesné hmotnosti na clearance trastuzumabu a k použití pevně stanovené dávky při subkutánním podání byly rozdíly v expozici při subkutánním a intravenózním podání závislé na tělesné hmotnosti: u pacientů s tělesnou hmotností < 51 kg průměrná plocha pod koncentrační křivkou (AUC) trastuzumabu v ustáleném stavu byla při subkutánním podání o 80 % vyšší než při intravenózním podání, zatímco u pacientů s vyšší tělesnou hmotností (> 90 kg) byla AUC při subkutánním podání o 20 % nižší než při intravenózním podání.
K popisu pozorovaných koncentrací po podání přípravku Herceptin podkožně nebo přípravku Herceptin nitrožilně pacientkám s časným karcinomem prsu byl vytvořen farmakokinetický model s paralelní lineární a nelineární eliminací na základě souhrnných farmakokinetických dat přípravku Herceptin podávaného podkožně nebo přípravku Herceptin podávaného nitrožilně ve studii fáze III BO22227.
Biologická dostupnost trastuzumabu podaného v podkožní formě byla stanovena na 77,1 %
a konstanta absorpčního poměru prvního řádu byla stanovena na 0,4/den. Lineární clearance byla 0,111 l/den a objem centrálního kompartmentu (Vc) 2,91 l. Hodnoty Michaelis-Mentensenova parametru byly 11,9 mg/den pro Vmax a 33,9 µg/ml pro Km. Tělesná hmotnost a hladina alaninaminotransferázy v séru (SGPT/ALT) měla statisticky významný vliv na farmakokinetiku, nicméně simulace ukázala, že u pacientek s časným karcinomem prsu není nutná úprava dávkování.
Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice (medián a 5. až 95. percentil) pro režimy s přípravkem Herceptin podávaným podkožně pacientům s časným karcinomem prsu jsou uvedeny níže v tabulce 13.
Tabulka 13 Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice (medián a 5. až 95. percentil) pro režimy s přípravkem Herceptin podávaným podkožně v dávce 600 mg každé 3 týdny pacientům s časným karcinomem prsu
| Typ primárního nádoru a režim | Cyklus | n | Cmin (µg/ml) | Cmax (µg/ml) | AUC0-21 dní(µg.den/ml) |
| Časný karcinomprsu Herceptin600 mg podkožněkaždé 3 týdny | Cyklus 1 | 297 | 28,2(14,8 – 40,9) | 79,3(56,1 - 109) | 1065(718 - 1504) |
| Cyklus 7 (rovnovážný stav) | 297 | 75,0(35,1 - 123) | 149(86,1 - 214) | 2337(1258 - 3478) |
Koncová eliminace trastuzumabu
Za použití populačního farmakokinetického modelu byla stanovena doba koncové eliminace trastuzumabu po nitrožilním podávání v týdenním nebo třítýdenním režimu. Výsledky těchto simulací ukazují, že u nejméně 95 % pacientů bude dosaženo koncentrace <1 μg/ml (přibližně 3 % populačně predikované hodnoty Cmin,ss nebo kolem 97% eliminace) do 7 měsíců.
Farmaceutické údaje - HERCEPTIN 600MG
Vorhyaluronidasa alfa (rHuPH20) Monohydrát histidin-hydrochloridu Histidin
Dihydrát trehalózy Methionin
Polysorbát 20 (E 432) Voda pro injekci
Přípravek Herceptin pro subkutánní podání je připraven k užití a nemá být mísen s jinými přípravky
nebo v nich být rozpouštěn.
Mezi přípravkem Herceptin pro subkutánní podání a polypropylenovým nebo polykarbonátovým materiálem injekční stříkačky nebo spojkou z nerezové oceli a injekčními jehlami a polyethylenovým kuželovitým uzávěrem typu Luer nebyla pozorována inkompatibilita.
21 měsíců.
Po natažení z injekční lahvičky do stříkačky je léčivý přípravek fyzikálně a chemicky stabilní po dobu 28 dnů při teplotě 2 °C – 8 °C a po dobu 6 hodin (celková doba v injekční lahvičce a injekční stříkačce) při teplotě okolí (maximálně 30 °C) v difuzním osvětlení.
Protože přípravek Herceptin neosahuje žádnou antimikrobiální konzervační látku, má být
z mikrobiologického hlediska použit okamžitě.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Pokud je přípravek Herceptin pro subkutánní podání vyndán z chladničky, musí být podán do 6 hodin a nemá být vystaven teplotě převyšující 30 °C.
Podmínky uchovávání otevřeného balení tohoto léčivého přípravku jsou uvedeny v bodech 6.3 a 6.6.
Jedna injekční lahvička z čirého skla typu I o objemu 6 ml se zátkou z butylové pryže potaženou ochranným fluoro-resinovým filmem obsahuje 5 ml roztoku (600 mg trastuzumabu).
Jedna krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.
Přípravek Herceptin má být před podáním vizuálně zkontrolován k vyloučení přítomnosti pevných částic nebo změny barvy.
Přípravek je určen pouze k jednorázovému použití.
Protože přípravek Herceptin neosahuje žádnou antimikrobiální konzervační látku, má být
z mikrobiologického hlediska použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, jeho příprava má být provedena za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Po natažení roztoku do stříkačky se doporučuje nahradit jehlu uzávěrem stříkačky, aby se předešlo vysychání přípravku v jehle a nebyla ohrožena kvalita přípravku. Jehla pro subkutánní podání musí být na stříkačku nasazena až bezprostředně před použitím, následně musí být objem upraven na 5 ml.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.