QALSODY 100MG Injekční roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - QALSODY 100MG
Přípravek Qalsody je indikován k léčbě dospělých pacientů s amyotrofickou laterální sklerózou (ALS), která je spojena s mutací genu pro superoxid dismutázu 1 (SOD1).
Léčbu tofersenem má zahájit pouze lékař se zkušenostmi s léčbou ALS.
Přípravek Qalsody mají podávat zdravotničtí pracovníci se zkušenostmi s prováděním lumbálních
punkcí nebo má podávání probíhat pod jejich vedením. Dávkování
Doporučená dávka je 100 mg tofersenu na jedno ošetření.
Léčba tofersenem se má zahájit 3 nasycovacími dávkami podávanými ve 14denních intervalech.
Udržovací dávka má být potom podávána jednou za 28 dní.
Vynechané nebo opožděné dávky
Pokud je druhá nasycovací dávka podána opožděně nebo vynechána, má být tofersen podán co nejdříve a třetí nasycovací dávka má být podána po 14 dnech.
Pokud je třetí nasycovací dávka podána opožděně nebo vynechána, má být tofersen podán co nejdříve
a první udržovací dávka má být podána po 28 dnech.
Pokud je udržovací dávka podána opožděně nebo vynechána, má být tofersen podán co nejdříve. Následující udržovací dávky se mají podávat každých 28 dní po poslední dávce.
Délka trvání léčby
Potřeba pokračování léčby má být pravidelně hodnocena a posuzována individuálně podle klinického
stavu konkrétního pacienta a jeho odpovědi na léčbu. Zvláštní populace
Starší pacienti
Zkušenosti s použitím tofersenu u starších pacientů jsou omezené. Podle dostupných klinických údajů lze však očekávat, že účinnost a bezpečnost tofersenu bude podobná jako u jiných studovaných věkových skupin. Neexistují žádné důkazy o tom, že se má při podávání tofersenu zvážit zvláštní dávkování v závislosti na věku.
Porucha funkce ledvin
Tofersen nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Porucha funkce jater
Tofersen nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce jater.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Qalsody u pediatrických pacientů ve věku do 18 let nebyly
stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání
Přípravek Qalsody je určen k intratekálnímu podání pomocí lumbální punkce.
-
Před odstraněním plastového víčka z injekční lahvičky a natažením dávky tofersenu se doporučuje zajistit intratekální přístup.
-
Těsně před podáním je třeba z injekční lahvičky odstranit plastové víčko a na injekční stříkačku nasadit jehlu, která není určena pro spinální anestezii, aby bylo možné natáhnout tofersen z injekční lahvičky. Jehla injekční stříkačky se zavede do injekční lahvičky středem pryžové zátky a z injekční lahvičky se odebere požadovaná dávka 15 ml (odpovídá 100 mg).
-
Přípravek Qalsody se nesmí ředit.
-
Externí filtry, včetně bakteriálních filtrů nebo filtrů pevných částic, nejsou vyžadovány.
-
-
Před podáním tofersenu se doporučuje odebrat přibližně 10 ml mozkomíšního moku
(cerebrospinal spinal fluid, CSF) pomocí jehly pro lumbální punkci.
-
Tofersen se podává jako intratekální bolusová injekce pomocí jehly pro lumbální punkci po dobu 1 až 3 minut.
Pokyny k přípravě procedury:
-
Pokud to vyžaduje klinický stav pacienta, lze zvážit podání sedativ.
-
Pokud to vyžaduje klinický stav pacienta, lze při provádění intratekálního podání tofersenu zvážit použití zobrazovacích metod.
-
Před odstraněním víčka na hliníkovém uzávěru injekční lahvičky je nutné se přesvědčit, že je pacient připraven. Neotevřenou injekční lahvičku lze vrátit do chladničky; celková povolená doba viz bod 6.3.
-
Pacienti mají být před a po intratekální injekci vyšetřeni s ohledem na přítomnost možných zdravotních obtíží souvisejících s lumbální punkcí, aby se předešlo závažným procedurálním komplikacím.
Po podání injekce se doporučuje standardní péče po lumbální punkci.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Lumbální punkce
V souvislosti s prováděním lumbální punkce existuje riziko výskytu nežádoucích účinků (např. bolest hlavy, bolest zad, postpunkční lumbální syndrom, infekce).
Myelitida a/nebo radikulitida
U pacientů léčených tofersenem byly hlášeny závažné případy myelitidy a radikulitidy. Pokud se objeví příznaky odpovídající těmto nežádoucím účinkům, je třeba zahájit diagnostické vyšetření a léčbu v souladu se standardní zdravotní péčí.
Zvýšený intrakraniální tlak a/nebo edém papily
U pacientů léčených tofersenem byly hlášeny závažné případy zvýšeného intrakraniálního tlaku a/nebo edému papily. Pokud se objeví příznaky odpovídající těmto nežádoucím účinkům, je třeba zahájit diagnostické vyšetření a léčbu v souladu se standardní zdravotní péčí.
Trombocytopenie a koagulační abnormality
Po subkutánním nebo intravenózním podání antisense oligonukleotidů byly pozorovány koagulační abnormality a trombocytopenie, včetně akutní těžké trombocytopenie. Pokud je to klinicky indikováno, doporučuje se před podáním tofersenu provést laboratorní vyšetření počtu krevních destiček a koagulace.
Renální toxicita
Po subkutánním a intravenózním podání antisense oligonukleotidů byla pozorována renální toxicita. Pokud je to klinicky indikováno, doporučuje se provést vyšetření bílkovin v moči (nejlépe ze vzorku první ranní moči). Při přetrvávající zvýšené hladině bílkovin v moči se mají zvážit další vyšetření.
Pomocné látky
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 52 mg sodíku v 15 ml, což odpovídá 3 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Draslík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (39 mg) draslíku v jedné dávce 15 ml, tj. v podstatě je „bez draslíku“.
Nebyly provedeny žádné studie interakcí.
Souběžné podávání jiných intratekálně podávaných léčivých přípravků s tofersenem nebylo hodnoceno a není známa bezpečnost těchto kombinací.
Tofersen není induktorem ani inhibitorem oxidačního metabolismu zprostředkovaného CYP450, proto by neměl interferovat s jinými léčivými přípravky, které interagují s těmito metabolickými cestami.
Těhotenství
Údaje o podávání tofersenu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech, u kterých tofersen není farmakologicky aktivní, nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).
Podávání tofersenu se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.
Kojení
Údaje o podávání tofersenu kojícím ženám nejsou k dispozici. Dostupné farmakodynamické údaje u zvířat prokázaly vylučování tofersenu do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.
Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání tofersenu.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o možných účincích na fertilitu u člověka. Studie toxicity na zvířatech ukázaly, že tofersen pravděpodobně nemá škodlivé účinky na fertilitu mužů a žen (viz bod 5.3).
Tofersen má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Pacienti, u kterých se při používání tofersenu objeví poruchy zraku, mají být upozorněni, aby se vyhnuli řízení nebo obsluze strojů.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Závažné nežádoucí účinky u pacientů léčených tofersenem byly myelitida (4,1 %), zvýšení intrakraniálního tlaku a/nebo papiloedém (2,7 %), radikulitida (1,4 %) a aseptická meningitida (1,4 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými u pacientů léčených tofersenem, kterým byla podávána dávka 100 mg (n = 147), byly bolest (68,7 %), artralgie (36,7 %), únava (30,6 %), zvýšení počtu bílých krvinek v CSF (27,9 %), zvýšení hladiny bílkovin v CSF (26,5 %), myalgie (22,4 %) a pyrexie (20,4 %).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence s použitím následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 1: Nežádoucí účinky u pacientů léčených přípravkem Qalsody ve studii 101 a studii 102.
| Třídy orgánových systémů(SOC) | Nežádoucí účinek | Frekvence |
| Poruchy nervového systému | Zvýšený počet bílých krvinekv CSF* | Velmi časté |
| Zvýšená hladina bílkovin v CSF | Velmi časté | |
| Edém papily‡ | Časté | |
| Neuralgie | Časté | |
| Aseptická meningitida†† | Časté | |
| Radikulitida† | Časté | |
| Myelitida§ | Časté | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Artralgie | Velmi časté |
| Myalgie | Velmi časté | |
| Muskuloskeletální ztuhlost | Časté | |
| Celkové poruchy a reakce v místěaplikace | Bolest‡‡ | Velmi časté |
| Únava | Velmi časté | |
| Pyrexie | Velmi časté |
* Zvýšený počet bílých krvinek v CSF zahrnuje preferované termíny zvýšený počet bílých krvinek v CSF a pleocytózu.
† Radikulitida zahrnuje preferované termíny radikulopatie a lumbální radikulopatie.
‡ Edém papily zahrnuje preferované termíny edém papily a zvýšený intrakraniální tlak. Viz diskuse v odstavci Popis
vybraných nežádoucích účinků.
§ Myelitida zahrnuje preferované termíny myelitida, transverzální myelitida a neurosarkoidóza. Viz diskuse v odstavci Popis
vybraných nežádoucích účinků.
†† Aseptická meningitida zahrnuje preferované termíny chemicky indukovaná meningitida a aseptická meningitida. Viz diskuse v odstavci Popis vybraných nežádoucích účinků.
‡‡ Bolest zahrnuje preferované termíny bolest, bolest zad a bolest v končetině.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Lumbální punkce
Byly pozorovány nežádoucí účinky spojené s podáváním tofersenu pomocí lumbální punkce. Mezi nežádoucí účinky běžně spojené s lumbální punkcí patří bolest hlavy, bolest zad, postlumbální punkční syndrom, infekce. Incidence a závažnost těchto příhod odpovídaly příhodám, které se při lumbální punkci očekávaly.
Myelitida a/nebo radikulitida
V klinických studiích hlásilo 6 pacientů, kterým byl podáván tofersen v dávce 100 mg, závažné nežádoucí účinky v podobě myelitidy (4,1 %). Počet dávek tofersenu podaných před nástupem myelitidy se pohyboval v rozmezí od 5 do 58 dávek. U čtyř pacientů se příznaky projevily a 2 pacienti byli asymptomatičtí. Všech 6 pacientů mělo abnormální nález na magnetické rezonanci (MR) související s touto příhodou. Dva pacienti léčbu přerušili a příhoda odezněla. U zbývajících 4 pacientů nevedla příhoda k přerušení léčby (viz bod 4.4).
Dva pacienti, kterým byl podáván tofersen v dávce 100 mg, hlásili závažné nežádoucí účinky v podobě
radikulitidy (1,4 %). Počet dávek tofersenu podaných před nástupem radikulitidy se pohyboval
v rozmezí od 1 do 24 dávek. Oba případy byly symptomatické. Jeden pacient měl abnormální nález na MR související s touto příhodou a u jednoho pacienta byl nález na MR normální. Žádný z pacientů nepřerušil léčbu a nežádoucí účinky odezněly s následky u jednoho a bez následků u druhého pacienta (viz bod 4.4).
Zvýšený intrakraniální tlak a/nebo edém papily
Čtyři pacienti, kterým byl podáván tofersen v dávce 100 mg, hlásili závažné nežádoucí účinky v podobě zvýšeného intrakraniálního tlaku a/nebo edému papily (2,7 %). Počet dávek tofersenu podaných před nástupem zvýšeného intrakraniálního tlaku a/nebo edému papily se pohyboval
v rozmezí od 7 do 18 dávek. Všechny 4 nežádoucí účinky ve formě zvýšeného intrakraniálního tlaku a/nebo edému papily byly symptomatické. Všichni čtyři pacienti měli MR bez nálezu souvisejícího
s touto příhodou. Jeden nežádoucí účinek nakonec vedl k trvalému ukončení podávání tofersenu a jeden nežádoucí účinek vedl k přerušení léčby tofersenem. Všechny nežádoucí účinky byly zvládnutelné pomocí standardní zdravotní péče (viz bod 4.4).
Aseptická nebo chemicky indukovaná meningitida
Dva pacienti, kterým byl podáván tofersen v dávce 100 mg, hlásili závažné nežádoucí účinky v podobě aseptické nebo chemicky indukované meningitidy (1,4 %). Počet dávek tofersenu podaných před nástupem aseptické nebo chemicky indukované meningitidy se pohyboval v rozmezí od 5 do 7 dávek.
Oba případy aseptické nebo chemicky indukované meningitidy byly symptomatické. Jeden pacient měl MR bez nálezu souvisejícího s danou příhodou. U jednoho pacienta bylo podávání tofersenu ukončeno a druhý pacient v léčbě pokračoval.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - QALSODY 100MG
Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva nervového systému, ATC kód: N07XX22
SOD1-ALS je primárně autozomálně dominantní onemocnění, které postihuje přibližně 2 % populace s ALS. Mutace genu SOD1 vedou k hromadění toxické formy proteinu SOD1. Bylo identifikováno více než 200 unikátních mutací SOD1 spojených s ALS s mediánem trvání nemoci přibližně 2,3 roku.
Mechanismus účinku
Lidský gen SOD1 kóduje hojně se vyskytující dimerní enzym, měď/zinek superoxid dismutázu (Cu/ZnSOD nebo SOD1), který katalyzuje přeměnu superoxidu (O2-) na kyslík (O2) a peroxid vodíku (H2O2). U pacientů s SOD1-ALS vedou mutace genu SOD1 k hromadění toxické formy proteinu SOD1, což má za následek axonální poškození a neurodegeneraci.
Tofersen je antisense oligonukleotid (antisense oligonucleotide, ASO), který je komplementární k části 3′ nepřekládané oblasti (3′ untranslated region, 3′UTR) mRNA pro lidskou SOD1 a váže se na mRNA párováním bází dle Watsona-Cricka (hybridizace). Tato hybridizace tofersenu s kognátní mRNA má za následek degradaci mRNA, kódující SOD1, zprostředkovanou RNázou-H, což snižuje množství syntézy proteinu SOD1.
Farmakodynamické účinky
Celkové množství proteinu SOD1 v CSF
Celkové množství SOD1 v CSF bylo měřeno v části C studie 101 (VALOR) a studii 102 jako nepřímý ukazatel cílového navázání léčiva.
V části C studie 101 bylo ve 28. týdnu pozorováno snížení celkového množství proteinu SOD1 v CSF o 35 % (poměr geometrického průměru k výchozí hodnotě) ve skupině léčené tofersenem v porovnání s 2% poklesem oproti výchozí hodnotě u příslušných pacientů na placebu v populaci ITT (rozdíl
v poměrech geometrických průměrů pro tofersen oproti placebu: 34 % (95% CI: 23 %, 43 %). Celková hodnota SOD1 v CSF klesala přibližně do 56. dne, poté se snížení v průběhu času ustálilo.
Biomarker lehkých řetězců neurofilament (NfL) v plazmě
Množství lehkých řetězců neurofilament (neurofilament light, NfL) v plazmě bylo měřeno v části C studie 101 (VALOR) a studii 102 jako marker axonálního poškození a neurodegenerace.
V části C studie 101 byla ve 28. týdnu průměrná hladina NfL v plazmě snížena o 55 % (poměr geometrického průměru k výchozí hodnotě) u pacientů léčených tofersenem (populace ITT) ve srovnání s 12% zvýšením u pacientů na placebu (rozdíl v poměrech geometrických průměrů pro tofersen oproti placebu: 60 % (95% CI: 51 %, 67 %)). Hladiny NfL v plazmě klesaly přibližně do
113. dne, poté se snížení v průběhu času ustálilo. Snížení množství NfL v CSF bylo ve srovnání se
snížením zaznamenaným v plazmě konzistentní.
Obrázek 1: Studie 101, část C a studie 102: upravený poměr geometrického průměru množství NfL v plazmě k výchozím hodnotám podle týdne studie pro populaci ITT
0,25
0,50
0,75
1,00
1,25
1,50
placebo + opožděné zahájení podávání tofersenu 100 mg n=
časné zahájení podávání tofersenu 100 mg n=
Týdny od části C studie 233AS101
placebo + opožděné zahájení podávání tofersenu 100 mg (n=36)
časné zahájení podávání tofersenu 100 mg (n=72)
Zkratky: NfL = lehké řetězce neurofilament (neurofilament light); ANCOVA = analýza kovariance (analysis of covariance); MI = vícenásobná imputace (multiple imputation); LS = metoda nejmenších čtverců (least square).
Poznámka 1: Výchozí hodnota je definována jako hodnota z 1. dne před podáním léku v rámci klinické studie. Pokud hodnota z 1. dne chybí, použije se jako výchozí hodnota ta hodnota, která nechybí (včetně screeningové návštěvy) a která je nejblíže první dávce a předchází první dávce.
Poznámka 2: Hodnoty pod mezí stanovitelnosti (below limit of quantitation, (BLQ) jsou při výpočtech nastaveny na polovinu dolní meze stanovitelnosti (lower limit of quantitation, LLOQ; 4,9 pg/ml). Pro chybějící údaje se používá vícenásobná imputace.
Poznámka 3: Analýza ITT je založena na modelu ANCOVA s přirozenou logaritmickou transformací dat. Model zahrnuje kovariáty pro odpovídající výchozí hodnotu, tj. logaritmickou hodnotu, výchozí dobu trvání onemocnění od nástupu příznaků a používání riluzolu nebo edaravonu .
Poznámka 4: V dolní části tabulky je uveden počet pacientů, u kterých při každé návštěvě nebyly zjištěny žádné chybějící
údaje.
Elektrofyziologie srdce
V části C studie 101 byly hodnoty stanovené pomocí EKG pro skupinu používající tofersen v dávce 100 mg (n = 41) podobné jako u skupiny používající placebo (n = 34). Incidence abnormalit výsledků EKG byla vyšší ve skupině s tofersenem ve srovnání se skupinou s placebem, přičemž 8 pacientů (11,3 %) vykazovalo maximální zvýšení oproti výchozí hodnotě s použitím korekce podle Fridericia (QTcF) > 30 až 60 ms ve skupině s tofersenem ve srovnání se 2 pacienty (5,6 %) ve skupině
s placebem. Klinický význam této nerovnováhy není znám. U žádného pacienta ve skupině s tofersenem nebo placebem nedošlo ke zvýšení QTcF oproti výchozí hodnotě o > 60 ms a u žádného pacienta se po zahájení studie nezaznamenala maximální hodnota QTcF > 480 ms.
Imunogenita
Protilátky proti léku (anti-drug antibodies, ADA) byly zjištěny velmi často. Nebyl pozorován žádný důkaz vlivu ADA na účinnost nebo bezpečnost.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost tofersenu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (studie 101, část C) trvající 28 týdnů u pacientů ve věku 23 let až 78 let se slabostí způsobenou ALS a mutací SOD1 potvrzenou centrální laboratoří. Sto osm (108) pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1, přičemž byli léčeni buď tofersenem v dávce 100 mg nebo placebem po dobu 24 týdnů (3 nasycovací dávky a 5 udržovacích dávek). Bylo vyhodnoceno 42 unikátních mutací SOD1, z nichž nejčastější byly p.Ile114Thr (n = 20), p.Ala5Val (n = 17), p.Gly94Cys (n = 6)
a p.His47Arg (n = 5). Souběžné používání riluzolu a/nebo edaravonu bylo povoleno pacientům, kterým byla podávána stabilní dávka nejméně 30 dní, resp. 60 dní před zahájením studie.
Výchozí charakteristiky onemocnění v celkové populaci podle původního léčebného záměru (intent to treat, ITT) byly obecně podobné u pacientů léčených tofersenem (n = 72) a pacientů léčených placebem (n = 36), s výchozím celkovým skóre podle revidované stupnice funkčního hodnocení amyotrofické laterální sklerózy (amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale-revised, ALSFRS-R) 36,9 (SD: 5,9) ve skupině léčené tofersenem a 37,3 (SD: 5,81) ve skupině léčené placebem. Skupina léčená tofersenem měla kratší medián doby od nástupu příznaků (11,4 měsíce; rozmezí: 1,7; 145,7) ve srovnání se skupinou léčenou placebem (14,6 měsíce; rozmezí: 2,4; 103,2)
a vyšší medián výchozí plazmatické hladiny NfL (78,5 pg/ml; rozmezí 5 až 329) ve srovnání se skupinou léčenou placebem (64,6 pg/ml; rozmezí: 8 až 370).
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna od výchozího stavu do 28. týdne v celkovém skóre ALSFRS-R. Výsledky numericky vyzněly ve prospěch tofersenu, ale nebyly statisticky významné (populace ITT: upravený rozdíl průměrů tofersen-placebo [95% CI]: 1,4 [-1,3; 4,1]).
Numericky větší rozdíly mezi tofersenem a placebem byly pozorovány v průběhu 28 týdnů u pacientů s výchozími hodnotami NfL nad mediánem [průměrný rozdíl (95% CI) 3,9; (-1,0; 8,9)] ve srovnání s pacienty s výchozími hodnotami NfL pod mediánem [0,6; (-1,3; 4,2)]. Sekundární klinické výsledky rovněž nedosáhly statistické významnosti.
Aby bylo možné provést dlouhodobé sledování, měli účastníci, kteří dokončili studii 101, část C, možnost zapojit se do otevřeného prodloužení (studie 102), v rámci něhož byl všem účastníkům podáván tofersen v dávce 100 mg. Celkem bylo do studie 102 zařazeno 95 (88 %) účastníků, z toho n = 63 ze skupiny s časným zahájením léčby (skupina ES: účastníci randomizovaní do skupiny
s tofersenem ve studii 101, část C) a n = 32 ze skupiny s placebem/opožděným zahájením léčby (skupina DS: účastníci randomizovaní do skupiny s placebem ve studii 101, část C). V době závěrečné integrované analýzy dokončilo studii 102 celkem 33,3 % (12/36) účastníků ve skupině
s placebem/opožděným zahájením a 47,2 % (34/72) účastníků ve skupině s časným zahájením, přičemž medián doby sledování v obou studiích činil 4,9 roku (rozmezí: 3,6 až 5,4 roku). Dřívější zahájení léčby tofersenem (skupina ES) bylo spojeno s tendencí ke snížení poklesu ALSFRS‑R, procenta předpovědi SVC a megaskóre HHD ve srovnání s placebem/opožděným zahájením léčby tofersenem (skupina DS), i když rozdíly nebyly statisticky významné.
Dřívější zahájení léčby tofersenem (skupina ES) bylo spojeno se zjevným snížením rizika úmrtí nebo
trvalé ventilace (HR [95% CI]: 0,64 [0,28; 1,46]) a rizika úmrtí (HR [95% CI]: 0,52 [0,20 1,36]). Medián doby do výskytu události nebyl odhadnutelný z důvodu omezeného počtu pozorovaných událostí. U účastníků integrované analýzy studie 101, část C a studie 102, u nichž byla větší pravděpodobnost rychlejší progrese onemocnění (na základě vyšších hladin NfL v plazmě na počátku studie), činil medián doby do úmrtí nebo trvalé ventilace ve skupině ES 253,6 týdnů ve srovnání se 76,0 týdny ve skupině s placebem/opožděným zahájením léčby.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s tofersenem u všech podskupin pediatrické populace s ALS (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
Farmakokinetika po jedné dávce a více dávkách tofersenu podávaného intratekální injekcí byla stanovena v plazmě a CSF dospělých pacientů s ALS s mutací SOD1 a tkáni odebrané při pitvě zemřelých účastníků klinické studie (n = 3).
Absorpce
Maximální koncentrace v CSF před podáním další dávky se objevila při třetí dávce, která byla poslední dávkou v nasycovacím období. Při podávání dávek v měsíčních intervalech po nasycovací fázi nedošlo k žádné nebo pouze malé akumulaci; zdá se, že poměr akumulace je menší než dvojnásobný. Tofersen rychle přechází z CSF do systémové cirkulace, přičemž medián doby do dosažení maximální koncentrace (Tmax) v plazmě se pohybuje od 2 do 6 hodin po intratekálním (IT) podání. Po podávání udržovacích dávek v měsíčních intervalech nedocházelo k žádné akumulaci
v parametrech plazmatické expozice (Cmax a AUC). Distribuce
Tofersen podávaný intratekálně byl ve velké míře distribuován v centrálním nervovém systému (CNS) a dosáhl terapeutických hladin v cílových tkáních míchy. Medián plazmatické AUC při dávce 100 mg (údaje z části C studie 101) byl po první dávce 13 973,1 ng/ml*h; medián maximální plazmatické koncentrace (Cmax) byl 824,3 ng/ml, k čemuž došlo za 4-6 hodin po podání dávky. Medián distribučního objemu v plazmě byl ve studiích 101 a 102 odhadnut na 48,7 l (124 % CV) a ve skupině s dávkou 100 mg činil 43,0 l (123 % CV). Farmakokinetická (PK) analýza ukazuje, že intratekálně podaný tofersen je ve velké míře distribuován do tkání centrálního nervového systému (CNS) a rychle přechází z CSF do systémové cirkulace.
Vazba na plazmatické bílkoviny
Tofersen je při klinicky relevantních nebo vyšších plazmatických koncentracích (0,1 a 3 µg/ml) ve velké míře vázán na lidské plazmatické bílkoviny (≥ 98% vazba), což omezuje glomerulární filtraci a snižuje vylučování léčivé látky močí. Pravděpodobnost interakcí mezi léčivy v důsledku kompetice s vazbou na plazmatické bílkoviny je velmi nízká.
Biotransformace
Tofersen se metabolizuje prostřednictvím hydrolýzy zprostředkované exonukleázou (3'- a 5') a není
substrátem ani inhibitorem a ani induktorem enzymů CYP450.
Eliminace
Předpokládá se, že primární cesta eliminace probíhá prostřednictvím vylučování nezměněného tofersenu a jeho metabolitů močí. Ačkoli poločas eliminace v tkáni CNS nelze u člověka stanovit, průměrný terminální poločas eliminace byl stanoven v tkáni CNS makaka jávského a bylo zjištěno, že činí 31 až 40 dní. Medián plazmatické clearance byl u účastníků studií 101 a 102 odhadnut na 8,20 l/h (47,3 % CV) a ve skupině s dávkou 100 mg činil 6,02 l/h (48,2 % CV).
Linearita/nelinearita
V CSF se farmakokinetika tofersenu podávaného intratekálně zvyšuje méně, než je úměrné dávce pro
dávky v rozmezí od 20 mg do 100 mg.
V plazmě se farmakokinetika tofersenu podávaného intratekálně zvyšuje více, než je úměrné dávce pro
dávky v rozmezí od 20 mg do 100 mg.
Imunogenita
Ukázalo se, že přítomnost protilátek proti léčivu (ADA) snižuje plazmatickou clearance o 37,9 %. Charakteristiky u zvláštních skupin pacientů
Starší pacienti
Ze 166 pacientů, kterým byl podáván tofersen v klinických studiích, bylo celkem 22 pacientů ve věku 65 let a starších, včetně 2 pacientů ve věku 75 let a starších. Mezi těmito pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v klinické farmakokinetice, ale údaje jsou omezené.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika tofersenu u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla hodnocena.
Porucha funkce jater
Farmakokinetika tofersenu u pacientů s poruchou funkce jater nebyla hodnocena.
Farmaceutické údaje - QALSODY 100MG
Hydrogenfosforečnan sodný
Chlorid draselný
Dihydrát chloridu vápenatého Hexahydrát chloridu hořečnatého Chlorid sodný
Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného
Voda pro injekci
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.
60 měsíců
Podmínky pro dočasné uchovávání
Injekční lahvičku přípravku Qalsody je možné uchovávat v krabičce při pokojové teplotě (uchovávejte při teplotě do 30 °C) po dobu až 14 dní.
Neotevřené injekční lahvičky přípravku Qalsody lze v případě potřeby z chladničky vyjmout a pak je
opět do chladničky vrátit. Neotevřené injekční lahvičky lze vyjmout z krabičky na dobu nejvýše
6 hodin denně při pokojové teplotě po dobu maximálně 6 dní.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky pro dočasné uchovávání neotevřených injekčních lahviček léčivého přípravku jsou uvedeny
v bodě 6.3.
Injekční lahvička o objemu 20 ml z čirého skla třídy I s chlorbutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým
uzávěrem s plastovým odtrhovacím víčkem.
Přípravek Qalsody je dostupný v balení po 1 injekční lahvičce.
Při přípravě a intratekálním podání tofersenu se musí dodržovat aseptické postupy. Pouze k jednorázovému použití.
Pokyny k přípravě injekční lahvičky:
-
Chlazená injekční lahvička se má před podáním nechat dosáhnout pokojové teploty
(25 °C). K zahřátí injekční lahvičky se nesmí používat vnější zdroje tepla.
-
Injekční lahvička se nesmí protřepávat.
-
Přípravek Qalsody neobsahuje žádné konzervační látky. Po natažení do injekční stříkačky podejte roztok okamžitě (do 4 hodin od vyjmutí z chladničky) při pokojové teplotě, jinak musí být zlikvidován.
-
Před natažením roztoku z injekční lahvičky je třeba roztok vizuálně zkontrolovat. Roztok nesmí obsahovat viditelné částice. Podávat se má pouze čirý, bezbarvý až slabě žlutý roztok. Pokud tomu tak není, injekční lahvička se nesmí použít.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.