TEMODAL 2,5MG/ML Prášek pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - TEMODAL 2,5MG/ML
Přípravek Temodal je indikován k léčbě:
-
dospělých pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem souběžně
s radioterapií (RT) a následně jako monoterapeutická léčba.
-
dětí ve věku od tří let, dospívajících a dospělých pacientů s maligním gliomem, jako je multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom, u nichž se po standardní léčbě projevují recidivy nebo progrese.
Temodal smí být předepisován výhradně lékařem se zkušenostmi s onkologickou léčbou mozkových nádorů.
Může se podávat antiemetická léčba (viz bod 4.4).
Dávkování
Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Temodal je podáván v kombinaci s fokální radioterapií (fáze souběžné léčby) s následnými až 6 cykly monoterapie temozolomidem (TMZ) (monoterapeutická fáze).
Fáze souběžné léčby
TMZ se podává v dávce 75 mg/m2 denně po dobu 42 dnů souběžně s fokální radioterapií (60 Gy podáno ve 30 frakcích). Snižování dávek se nedoporučuje, ale každý týden by se mělo rozhodnout o pozdržení nebo přerušení podávání TMZ podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity. Podávání TMZ může pokračovat po celou dobu 42 dnů souběžné fáze (až do 49 dnů), jestliže jsou splněny všechny následující podmínky:
-
absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
-
počet trombocytů ≥ 100 x 109/l
-
všeobecná kritéria toxicity (CTC - common toxicity criteria) nehematologické toxicity
≤ stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nevolnosti a zvracení).
Během léčby se má každý týden vyšetřit celkový krevní obraz. Podávání TMZ má být během fáze souběžné léčby dočasně přerušeno nebo trvale ukončeno podle kritérií hematologické
a nehematologické toxicity, jak je uvedeno v tabulce 1.
| Tabulka 1. Přerušení nebo ukončení podávání TMZ během souběžné léčbyradioterapií a TMZ | ||
| Toxicita | TMZ přerušenía | TMZ ukončení |
| Absolutní počet neutrofilů | 0,5 a < 1,5 x 109/l | < 0,5 x 109/l |
| Počet trombocytů | 10 a < 100 x 109/l | < 10 x 109/l |
| CTC nehematologická toxicita(s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení) | CTC stupeň 2 | CTC stupeň 3 nebo 4 |
a: Léčba se souběžně podávaným TMZ může pokračovat, jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: absolutní počet neutrofilů 1,5 x 109/l; počet trombocytů 100 x 109/l; CTC nehematologická toxicita ≤ stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení).
Monoterapeutická fáze
Čtyři týdny po ukončené souběžné fázi TMZ + RT se TMZ podává až v 6 cyklech monoterapeutické léčby. Dávka cyklu 1 (monoterapie) je 150 mg/m2 jednou denně po dobu 5 dnů, následovaná 23 dny bez léčby. Na začátku cyklu 2 je dávka zvýšena na 200 mg/m2, jestliže CTC nehematologická toxicita pro cyklus 1 je stupeň ≤ 2 (s výjimkou alopecie, nauzey a zvracení), absolutní počet neutrofilů (ANC) je ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytů je ≥ 100 x 109/l. Jestliže není dávka zvýšena v cyklu 2, nemá být zvýšení prováděno v následných cyklech. Je-li jednou zvýšena, zůstává dávka 200 mg/m2 na den pro prvních 5 dnů každého následujícího cyklu s výjimkou vzniku toxicity. Snížení dávky a ukončení podávání v průběhu monoterapeutické fáze se má provádět podle tabulek 2 a 3.
V průběhu léčby má být ve dni 22 (21 dnů po první dávce TMZ) vyšetřen celkový krevní obraz.
Dávka má být redukována nebo podávání přípravku ukončeno podle tabulky 3.
| Tabulka 2. Úrovně dávky TMZ pro monoterapeutickou léčbu | ||
| Úroveň dávky | Dávka TMZ (mg/m2/den) | Poznámky |
| –1 | 100 | Redukce kvůli předchozí toxicitě |
| 0 | 150 | Dávka během cyklu 1 |
| 1 | 200 | Dávka během cyklů 2-6 při absenci toxicity |
| Tabulka 3. Snížení dávky nebo ukončení podávání TMZ během monoterapeutické léčby | ||
| Toxicita | Redukce TMZ o 1 úroveňdávkya | Ukončení TMZ |
| Absolutní počet neutrofilů | < 1,0 x 109/l | Viz poznámka podčarou b |
| Počet trombocytů | < 50 x 109/l | Viz poznámka podčarou b |
| CTC nehematologická toxicita (s výjimkou alopecie, nausey, zvracení) | CTC stupeň 3 | CTC stupeň 4b |
a: Úrovně dávky TMZ jsou uvedeny v tabulce 2. b: TMZ se ukončí jestliže:
-
výsledkem úrovně dávky -1 (100 mg/m2) je stále neakceptovatelná toxicita
-
jestliže se po redukci dávky znovu objeví stejný stupeň 3 nehematologické toxicity (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení).
Dospělí pacienti a děti ve věku 3 let nebo starší s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem:
Léčebný cyklus zahrnuje 28 dnů. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií, se TMZ podává v dávce 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů s následným přerušením léčby po dobu 23 dnů (celkem 28 dnů). U nemocných, kteří již dříve prodělali chemoterapii, činí zahajovací dávka 150 mg/m2 jedenkrát denně, která se pak ve druhém cyklu zvyšuje na 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu 5 dnů, pokud nejsou přítomny známky hematotoxicity (viz bod 4.4).
Zvláštní populace
Pediatrická populace
U dětí ve věku 3 let nebo starších se má TMZ používat pouze k léčbě recidivujícího nebo progresivního maligního gliomu. Zkušenosti u těchto dětí jsou velmi omezené (viz body 4.4 a 5.1). Bezpečnost a účinnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Pacienti s poruchou funkce jater či ledvin
Farmakokinetika TMZ je u pacientů s normální funkcí jater a s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater srovnatelná. Údaje o podání TMZ u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childovy klasifikace) ani s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici. Vzhledem k uvedeným farmakokinetickým vlastnostem TMZ je však pravděpodobné, že ani u nemocných s těžkou poruchou funkce jater nebo poruchou funkce ledvin kteréhokoli stupně není snižování jeho dávek nutné. Při podávání TMZ těmto nemocným je však nutná zvýšená opatrnost.
Starší pacienti
Z populační analýzy farmakokinetiky u pacientů ve věku 19-78 let vyplývá, že clearance TMZ není ovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pacienti (ve věku > 70 let) mají vyšší riziko vzniku neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4).
Způsob podání
Temodal 2,5 mg/ml prášek pro infuzní roztok musí být podáván pouze intravenózní infuzí. Nesmí se
podávat jinými způsoby aplikace, například intratekálně, nitrosvalově nebo do podkoží. Temodal
2,5 mg/ml prášek pro infuzní roztok lze podávat stejnou i.v. linkou s 0,9% roztokem chloridu sodného na injekci. Není kompatibilní s roztoky glukózy.
Náležitá dávka přípravku Temodal se má podávat intravenózní infuzí pomocí pumpy během 90 minut.
Stejně jako u jiných podobných chemoterapeutik se doporučuje postupovat opatrně, aby se zabránilo extravazaci. U pacientů, kterým byl podáván Temodal 2,5 mg/ml prášek pro infuzní roztok, byly hlášeny lokální nežádoucí reakce v místě vpichu, většinou mírného stupně a krátkého trvání.
Preklinické studie neprokázaly trvalé poškození tkáně (viz body 4.8 a 5.3).
Temodal je také k dispozici v lékové formě tvrdé tobolky (perorální podání). Temodal 2,5 mg/ml prášek pro infuzní roztok podaný intravenózní infuzí během 90 minut je bioekvivalentní lékové formě tvrdé tobolky (viz bod 5.2).
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na dakarbazin (DTIC).
Těžká myelosuprese (viz bod 4.4).
Oportunní infekce a reaktivace infekcí
Během léčby pomocí TMZ byly pozorovány oportunní infekce (jako je pneumonie způsobená
Pneumocystis jirovecii) a reaktivace infekcí (jako jsou HBV, CMV) (viz bod 4.8).
Herpetická meningoencefalitida
Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů léčených temozolomidem v kombinaci s radioterapií, a to i v případech souběžného podávání steroidů, pozorována herpetická meningoencefalitida (včetně fatálních případů).
Pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii
U pacientů, kteří dostávali souběžně TMZ a RT v pilotní studii s prodlouženým harmonogramem 42 dnů, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP). Proto je nutná profylaxe PCP u všech pacientů, kteří dostávají souběžně TMZ a RT po dobu
42 denního režimu (maximálně 49 dnů) bez ohledu na počet lymfocytů. Jestliže se objeví lymfopenie, je třeba pokračovat v profylaxi, dokud se neobnoví stupeň lymfopenie ≤ 1.
Výskyt PCP může být vyšší, když je TMZ podáván během delšího dávkovacího režimu. Nicméně všichni pacienti, kteří dostávají TMZ, zvláště pacienti dostávající steroidy, by měli být pečlivě sledováni pro vznik PCP, bez ohledu na režim. U pacientů užívajících TMZ, zvláště v kombinaci s dexamethasonem nebo jinými steroidy, byly hlášeny případy fatálního respiračního selhání.
HBV
Byla hlášena hepatitida způsobená reaktivací viru hepatitidy B (HBV), v některých případech vedoucí ke smrti. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií na hepatitidu B (včetně těch s aktivním onemocněním) je nezbytná konzultace s odborníky na onemocnění jater. Během léčby musí být pacienti náležitě monitorováni a vedeni.
Hepatotoxicita
U pacientů léčených TMZ bylo hlášeno poškození jater, včetně smrtelného selhání jater (viz bod 4.8). Před zahájením léčby je nutno provést testy jaterních funkcí. Pokud jsou výsledky abnormální, musí lékař před zahájením léčby temozolomidem vyhodnotit poměr přínosů a rizik, včetně potenciálu ke smrtelnému selhání jater. U pacientů se 42denním léčebným cyklem se musí testy jaterních funkcí opakovat uprostřed tohoto cyklu. Pro všechny pacienty platí, že jaterní funkce je nutno zkontrolovat po každém léčebném cyklu. U pacientů s výraznými abnormalitami jaterních funkcí musí lékař vyhodnotit poměr přínosů a rizik vyplývajících z pokračování v léčbě. Jaterní toxicita se může objevit několik nebo i více týdnů po poslední léčbě temozolomidem.
Malignity
Byly též velmi vzácně hlášeny případy myelodysplastického syndromu a sekundárních malignit,
včetně myeloidní leukémie (viz bod 4.8). Antiemetická léčba
Nausea a zvracení jsou velmi často spojené s TMZ.
Před nebo po podání TMZ se může podávat antiemetická léčba.
Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Antiemetická profylaxe se doporučuje před počáteční dávkou souběžné fáze a velmi doporučuje během monoterapeutické fáze.
Pacienti s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem
Antiemetika může být třeba podat pacientům, u nichž v předchozích léčebných cyklech došlo
k těžšímu zvracení (stupeň 3 nebo 4). Laboratorní parametry
U pacientů léčených TMZ může dojít k myelosupresi, včetně dlouhotrvající pancytopenie, která může vést k aplastické anémii, jež v některých případech skončila fatálně. V některých případech souběžná expozice léčivým přípravkům spojených s výskytem aplastické anémie, zahrnující karbamazepin, fenytoin a sulfamethoxazol/trimethoprim, hodnocení komplikuje. Před zahájením podávání léku by měly být splněny následující laboratorní parametry: ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet
trombocytů ≥ 100 x 109/l. Kompletní krevní obraz je třeba vyšetřit ve 22. dni (21 dnů po podání první dávky) nebo v průběhu 48 hodin po tomto dni, a pak v týdenních intervalech do té doby, dokud není ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytů > 100 x 109/l. Jestliže v průběhu kteréhokoli cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l nebo počet trombocytů na < 50 x 109/l, měla by být v následném cyklu dávka
o jeden stupeň snížena (viz bod 4.2). Jednotlivé stupně dávky činí 100 mg/m2, 150 mg/m2 a 200 mg/m2. Nejnižší doporučená dávka je 100 mg/m2.
Pediatrická populace
S podáváním TMZ dětem ve věku nižším než 3 roky nejsou dosud žádné klinické zkušenosti.
U starších dětí a dospívajících jsou zkušenosti velmi omezené (viz body 4.2 a 5.1). Starší pacienti (ve věku > 70 let)
U starších pacientů je ve srovnání s mladšími osobami pravděpodobně vyšší riziko neutropenie
a trombocytopenie. Vzhledem k tomu je při podávání TMZ ve vyšším věku nutná zvýšená opatrnost.
Pacientky
Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci k zabránění otěhotnění v průběhu užívání
TMZ a po dobu nejméně 6 měsíců od ukončení léčby. Pacienti mužského pohlaví
Muži léčení TMZ mají být upozorněni, aby nejméně 3 měsíce od užití poslední dávky nepočali dítě
a aby se před zahájením léčby informovali o možnosti kryokonzervace spermatu (viz bod 4.6). Pomocné látky se známým účinkem
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 55,2 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 2,8 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. To by měli brát v potaz pacienti dodržující dietu s omezením sodíku.
Polysorbát 80
Tento léčivý přípravek obsahuje 3 mg polysorbátu 80 v jednom ml rekonstituovaného roztoku. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Polysorbáty mohou mít kardiovaskulární účinek (hypotenze / srdeční deprese). Pro minimalizaci rizika kardiovaskulárních účinků zvažte snížení
rychlosti infuze. Při současném užívání léků, které prodlužují QT/QTc interval, nebo u pacientů s vrozeným syndromem prodlouženého QT intervalu, je třeba zvážit potenciál polysorbátu na prodloužení QT intervalu a vzniku torsades de pointes.
Podávání TMZ spolu s ranitidinem nemělo v oddělené studii fáze I za následek žádné změny rozsahu absorpce temozolomidu nebo expozice jeho aktivnímu metabolitu monomethyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).
Výsledky analýzy populační farmakokinetiky ve II. fázi klinických studií prokazují, že nebyla clearance TMZ ovlivněna současným podáním dexamethasonu, prochlorperazinu, fenytoinu, karbamazepinu, ondansetronu, antagonistů H2 receptorů nebo fenobarbitalu. Současné podávání kyseliny valproové bylo spojeno s malým, nicméně statisticky významným poklesem clearance TMZ.
Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek TMZ na metabolismus nebo eliminaci jiných léků. Nicméně vzhledem k tomu, že TMZ neprochází přeměnou v játrech a na plazmatické bílkoviny se váže jen v malé míře, je málo pravděpodobné, že by ovlivňoval farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2).
V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami může TMZ zvýšit pravděpodobnost myelosuprese.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání léku těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích u potkanů a králíků, kteří TMZ dostávali v dávce 150 mg/m2, byly prokázány teratogenní a/nebo toxické účinky na plod (viz bod 5.3). Temodal nemá být podáván těhotným ženám. Pokud je přece jen nutno zvážit použití během těhotenství, je třeba pacientku seznámit s potenciálním rizikem pro plod.
Kojení
Není známo, zda se TMZ vylučuje do mateřského mléka; kojení se proto má po dobu léčby TMZ přerušit.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci k zabránění otěhotnění v průběhu užívání
TMZ a po dobu nejméně 6 měsíců od ukončení léčby.
Mužská plodnost
TMZ může mít genotoxické účinky. Proto muži léčení temozolomidem mají používat účinnou antikoncepci a mají být poučeni, aby nejméně 3 měsíce od užití poslední dávky nepočali dítě, a naopak se doporučuje, vzhledem k možnosti ireverzibilní neplodnosti po léčbě TMZ, ještě před jejím zahájením konzultovat s lékařem možnost kryokonzervace předem odebraných spermií.
TMZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje v důsledku únavy a ospalosti (viz
bod 4.8).
Souhrn bezpečnostního profilu
Zkušenosti z klinických hodnocení tvrdých tobolek
V klinických studiích u pacientů léčených TMZ byly nejčastějšími nežádoucími účinky nauzea, zvracení, zácpa, anorexie, bolest hlavy, únava, křeče a vyrážka. Většina hematologických nežádoucích účinků byla hlášena s četností časté; frekvence laboratorních nálezů stupně 3-4 je uvedena za
tabulkou 4.
U pacientů s rekurentním nebo progresivním gliomem byly nauzea (43 %) a zvracení (36 %) obvykle stupně 1 nebo 2 (0-5 epizod zvracení během 24 hodin) a odezněly buď spontánně nebo byly snadno zvládnuty standardní antiemetickou léčbou. Incidence závažné nauzey a zvracení byla 4 %.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a hlášené z užívání TMZ po uvedení přípravku na
trh jsou uvedeny v tabulce 4. Tyto účinky jsou klasifikovány podle orgánových systémů a četnosti.
Zařazení do skupin četností se provádí podle následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
| Tabulka 4. Nežádoucí účinky u pacientů léčených temozolomidem | |
| Infekce a infestace | |
| Časté: | Infekce, herpes zoster, faryngitidaa, orální kandidóza |
| Méně časté: | Oportunní infekce (včetně PCP), sepse†, herpetická meningoencefalitida†, infekce CMV, reaktivace CMV,virus hepatitidy B†, herpes simplex, reaktivace infekce, infekce rány, gastroenteritidab |
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené | |
| Méně časté: | Myelodysplastický syndrom (MDS), sekundárnímalignity, včetně myeloidní leukemie |
| Poruchy krve a lymfatického systému | |
| Časté: | Febrilní neutropenie, neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie, anémie |
| Méně časté: | Dlouhotrvající pancytopenie, aplastická anémie†, pancytopenie, petechie |
| Poruchy imunitního systému | |
| Časté: | Alergická reakce |
| Méně časté: | Anafylaxe |
| Endokrinní poruchy | |
| Časté: | Cushingoidc |
| Méně časté: | Diabetes insipidus |
| Poruchy metabolismu a výživy | |
| Velmi časté: | Anorexie |
| Časté: | Hyperglykemie |
| Méně časté: | Hypokalemie, zvýšení alkalické fosfatázy |
| Tabulka 4. Nežádoucí účinky u pacientů léčených temozolomidem | |
| Psychiatrické poruchy | |
| Časté: | Agitovanost, amnézie, deprese, úzkost, zmatenost, nespavost |
| Méně časté: | Poruchy chování, emoční labilita, halucinace, apatie |
| Poruchy nervového systému | |
| Velmi časté: | Křeče, hemiparéza, afázie/dysfázie, bolest hlavy |
| Časté: | Ataxie, porucha rovnováhy, porucha kognice, porucha koncentrace, porucha vědomí, závrať, hypestézie, porucha paměti, neurologická porucha, neuropatied,parestézie, somnolence, porucha řeči, porucha chuti, třes |
| Méně časté: | Status epilepticus, hemiplegie, extrapyramidovéporuchy, parosmie, abnormální chůze, hyperestézie,smyslová porucha, abnormální koordinace |
| Poruchy oka | |
| Časté: | Hemianopsie, rozmazané vidění, porucha zrakue, defekt zorného pole, diplopie, bolest oka |
| Méně časté: | Snížená ostrost vidění, suché oči |
| Poruchy ucha a labyrintu | |
| Časté: | Hluchotaf, vertigo, tinnitus, bolest uchag |
| Méně časté: | Porucha sluchu, hyperakuze, otitis media |
| Srdeční poruchy | |
| Méně časté: | Palpitace |
| Cévní poruchy | |
| Časté: | Hemoragie, plicní embolie, hluboká žilní trombóza,hypertenze |
| Méně časté: | Cerebrální hemoragie, zrudnutí, návaly horka |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |
| Časté: | Pneumonie, dyspnoe, sinusitida, bronchitida, kašel,infekce horních cest dýchacích |
| Méně časté: | Respirační selhání†, intersticiální pneumonie/pneumonie, plicní fibróza, nosní kongesce |
| Gastrointestinální poruchy | |
| Velmi časté: | Průjem, zácpa, nauzea, zvracení |
| Časté: | Stomatitida, bolest břichah, dyspepsie, dysfagie |
| Méně časté: | Abdominální distenze, fekální inkontinence, gastrointestinální porucha, hemoroidy, sucho v ústech |
| Poruchy jater a žlučových cest | |
| Méně časté: | Selhání jater†, poškození jater, hepatitida, cholestáza,hyperbilirubinemie |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
| Velmi časté: | Vyrážka, alopecie |
| Časté: | Erytém, suchá kůže, pruritus |
| Méně časté: | Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, angioedém, multiformní erytém, erytrodermie, exfoliace kůže, fotosenzitivní reakce, urtikárie, exantém,dermatitida, zvýšené pocení, abnormální pigmentace |
| Tabulka 4. Nežádoucí účinky u pacientů léčených temozolomidem | |
| Není známo: | Léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky(DRESS) |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |
| Časté: | Myopatie, svalová slabost, artralgie, bolest zad, muskuloskeletální bolest, myalgie |
| Poruchy ledvin a močových cest | |
| Časté: | Časté močení, močová inkontinence |
| Méně časté: | Dysurie |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | |
| Méně časté: | Vaginální hemoragie, menoragie, amenorea, vaginitida, bolest prsou, impotence |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |
| Velmi časté: | Únava |
| Časté: | Horečka, příznaky podobné chřipce, astenie, malátnost,bolest, edém, periferní edémi |
| Méně časté: | Zhoršení stavu, rigor, edém obličeje, změna barvy jazyka, žízeň, potíže se zuby |
| Vyšetření | |
| Časté: | Zvýšené hodnoty jaterních enzymůj, zvýšení tělesnéhmotnosti, snížení tělesné hmotnosti |
| Méně časté: | Zvýšení gama-glutamyltransferázy |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | |
| Časté: | Radiační poškozeník |
a Zahrnuje faryngitidu, nazofaryngeální faryngitidu, streptokokovou faryngitidu
b Zahrnuje gastroenteritidu, virovou gastroenteritidu
c Zahrnuje cushingoid, Cushingův syndrom
d Zahrnuje neuropatii, periferní neuropatii, polyneuropatii, periferní senzorickou neuropatii, periferní motorickou neuropatii
e Zahrnuje zrakové postižení, poruchu oka
f Zahrnuje hluchotu, bilaterální hluchotu, neurosenzorickou hluchotu, unilaterální hluchotu
g Zahrnuje bolest ucha, ušní diskomfort
h Zahrnuje bolest břicha, bolest spodní části břicha, bolest horní části břicha, abdominální diskomfort
i Zahrnuje periferní edém, periferní otok
j Zahrnuje zvýšené výsledky jaterních funkcí, zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení jaterních enzymů
k Zahrnuje radiační poškození, radiační poškození kůže
† Zahrnují případy s fatálními následky
Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom
Laboratorní výsledky
Byla zjištěna myelosuprese (neutropenie a trombocytopenie), která je známou toxicitou limitující dávku většiny cytotoxických látek včetně TMZ. Když byly zkombinovány abnormality laboratorních testů a nežádoucí účinky v souběžných a monoterapeutických fázích léčby, byly pozorovány u
8 % pacientů abnormality neutrofilů stupeň 3 nebo stupeň 4, včetně neutropenických případů. Stupeň
3 nebo stupeň 4 abnormalit trombocytů, včetně trombocytopenických případů, byl pozorován
u 14 % pacientů, kteří dostávali TMZ.
Recidivující nebo progresivní maligní gliom
Laboratorní výsledky
Trombocytopenie a neutropenie stupně 3 nebo 4 byly zaznamenány u 19 %, resp. 17 % pacientů léčených pro maligní gliom. K hospitalizaci a/nebo přerušení léčby TMZ vedly v 8 %, resp. 4 %
případů. Myelosuprese byla předvídatelná (obvykle k ní došlo během několika prvních cyklů,
s nadirem mezi 21. dnem a 28. dnem) a úprava k normě byla rychlá, obvykle v průběhu 1 – 2 týdnů. Kumulace myelosupresivních účinků prokázána nebyla. Přítomnost trombocytopenie může zvýšit riziko krvácení a přítomnost neutropenie nebo leukopenie může zvýšit riziko infekce.
Pohlaví
Do analýzy populační farmakokinetiky založené na zkušenostech z klinického hodnocení bylo zahrnuto 101 žen a 169 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru neutrofilů, a 110 žen
a 174 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru krevních destiček. U žen bylo ve srovnání s muži
v prvním cyklu terapie zaznamenáno více neutropenií stupně 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, a trombocytopenií (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %. V souboru dat od 400 jedinců s rekurentním gliomem se v prvním cyklu terapie objevila neutropenie stupně 4 u 8 % žen vs 4 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 8 % žen vs 3 % mužů. Ve studii s 288 jedinci s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem se v prvním cyklu terapie vyskytla neutropenie stupně 4 u 3 % žen vs 0 % mužů
a trombocytopenie stupně 4 u 1 % žen vs 0 % mužů.
Pediatrická populace
Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s rekurentním gliomem mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Ačkoliv jsou údaje omezené, tolerance u dětí se očekává být podobná jako u dospělých. Bezpečnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena.
Zkušenosti z klinických hodnocení lékové formy i.v.
Přípravkem Temodal 2,5 mg/ml prášek pro infuzní roztok se do těla dostává ekvivalentní dávka TMZ jako u odpovídajících tobolek Temodal, se stejnou expozicí jak TMZ, tak účinnému metabolitu MTIC (viz bod 5.2). Nežádoucí účinky, které byly hlášeny ze dvou klinických hodnocení s intravenózní formou (n=35), ale nebyly hlášeny z klinických hodnocení s užíváním tvrdých tobolek, byly reakce
v místě aplikace infuze: bolest, podráždění, svědění, horkost, otok a erytém a rovněž hematom.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Klinicky byly u pacientů ověřeny dávky 500, 750, 1 000, a 1 250 mg/m2 (celková dávka za 5denní cyklus). Toxicita limitující dávku byla toxicita hematologická a byla pozorována u všech dávek, ale lze očekávat, že při vyšších dávkách bude závažnější. U jednoho pacienta došlo k předávkování, když užil dávku 10 000 mg (celková dávka během jednoho 5denního cyklu), nežádoucí účinky hlášené
v tomto případě byly pancytopenie, pyrexie, multiorgánové selhání a smrt. Byly popsány případy, kdy pacienti doporučenou dávku užívali po dobu delší než 5 dnů (až 64 dnů) s hlášenými nežádoucími příhodami včetně suprese kostní dřeně s nebo bez rozvoje infekce, v některých případech závažné, dlouhotrvající a vedoucí ke smrti. V případě předávkování je nezbytné hematologické zhodnocení.
Podle potřeby by měla být zajištěna podpůrná léčba.
Farmakologické vlastnosti - TEMODAL 2,5MG/ML
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika - jiné alkylační látky, ATC kód: L01A X03
Mechanismus účinku
Temozolomid je triazen, který za fyziologické hodnoty pH prochází rychlou chemickou konverzí na aktivní monomethyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Předpokládá se, že cytotoxické účinky MTIC jsou primárně důsledkem alkylace na O6 pozici guaninu, s následnou alkylací rovněž na pozici N7. Následně vznikající cytotoxické léze jsou vysvětlovány nejspíše aberantní reparací methylovaného zbytku.
Klinická účinnost a bezpečnost
Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom
Celkem 573 pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď TMZ + RT (n=287) nebo RT samotnou (n=286). Pacienti ve větvi TMZ + RT dostávali souběžně TMZ (75 mg/m2) jednou denně od prvního až do posledního dne RT po dobu 42 dnů (maximálně 49 dnů). Pak následovala monoterapie TMZ (150 – 200 mg/m2) ve dnech 1-5 každého 28denního cyklu, až v 6 cyklech, začínající 4 týdny po ukončení RT. Pacienti v kontrolní větvi dostávali pouze RT. Během RT a souběžné TMZ terapie byla nutná profylaxe pneumonie Pneumocystis jirovecii (PCP).
TMZ byl podáván jako záchranná terapie v následné fázi 161 pacientům z 282 (57 %) ve větvi
dostávající pouze RT a 62 pacientům z 277 (22 %) ve větvi dostávající TMZ + RT.
Poměr rizik (HR) pro celkové přežití byl 1,59 (95 % CI pro HR=1,33 – 1,91) s log-rank p < 0,0001 ve prospěch TMZ větve. Odhadnutá pravděpodobnost přežití 2 roky nebo více (26 % vs 10 %) je vyšší ve větvi RT + TMZ. Přidání souběžně podávaného TMZ k RT následované monoterapií TMZ v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem prokázalo statisticky významné zlepšení v celkovém přežití (overall survival=OS) ve srovnání s RT samotnou (obrázek 1).
Obrázek 1 Kaplanovy-Meierovy křivky pro celkové přežití (populace podle původního léčebného záměru; ITT populace=intent-to- treat population)
Výsledky studie nebyly konzistentní v podskupině pacientů se slabým výkonnostním statusem (WHO
PS=2, n=70), kde celkové přežití a čas do progrese byly podobné v obou větvích. Zdá se však, že
u této skupiny pacientů nejsou přítomna žádná nepřijatelná rizika.
Recidivující nebo progresivní maligní gliom
Data o klinické účinnosti u pacientů s multiformním glioblastomem (Karnofského výkonnostní status [KPS] ≥ 70), u něhož dochází k progresi nebo recidivě po chirurgickém výkonu a RT, vycházela ze
dvou klinických studií s perorálním TMZ. V prvním případě šlo o nekomparativní studii
u 138 pacientů (29 % bylo předtím léčeno chemoterapií), ve druhém o randomizovanou studii kontrolovanou léčivou látkou s TMZ vs prokarbazinem u celkem 225 pacientů (67 % z nich bylo předtím léčeno chemoterapií na bázi nitrosourey). V obou studiích bylo primárním cílovým parametrem přežití bez progrese (PFS – progression-free survival), hodnocených na základě zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo na základě zhoršení neurologických funkcí. V nekomparativní studii bylo u 19 % pacientů dosaženo 6měsíční PFS, medián přežití bez progrese byl 2,1 měsíce
a medián celkového přežití byl 5,4 měsíce. Míra objektivní odpovědi na základě hodnocení MRI byla 8 %.
V randomizované studii kontrolované léčivou látkou bylo 6měsíční PFS u pacientů léčených TMZ významně vyšší než u těch, kteří dostávali prokarbazin (21 % vs 8 %; chí-kvadrát p=0,008)
s mediánem PFS 2,89, respektive 1,88 měsíce (log rank p=0,0063). Medián přežití byl 7,34 měsíce pro TMZ a 5,66 měsíce pro prokarbazin (log rank p=0,33). Po 6 měsících byl podíl přežívajících pacientů v TMZ skupině významně vyšší (60 %) než ve skupině prokarbazinové (44 %; chí-kvadrát p=0,019). U pacientů, kteří byli předtím léčeni chemoterapií, bylo dosaženo kladného efektu u těch, kteří měli KPS ≥ 80.
Údaje o době do zhoršení neurologického statusu, jakož i o době do zhoršení výkonnostního statusu
(pokles na KPS < 70 nebo pokles nejméně o 30 bodů), hovoří ve prospěch TMZ oproti prokarbazinu.
Medián doby do progrese v těchto cílových parametrech byl u TMZ o 0,7 - 2,1 měsíce delší než
u prokarbazinu (log rank p < 0,01 - 0,03).
Recidivující anaplastický astrocytom
V multicentrické prospektivní studii fáze II, v níž byly hodnoceny bezpečnost a účinnost perorálně podávaného TMZ v léčbě pacientů s anaplastickým astrocytomem při prvním relapsu, bylo zjištěno 6měsíční PFS u 46 % léčených. Medián PFS činil 5,4 měsíce. Medián celkového přežití činil
14,6 měsíce. Míra odpovědi na léčbu, na základě hodnocení centrálního hodnotitele, činila 35 % (13 % kompletních, 43 % částečných odpovědí) pro populaci podle původního léčebného záměru (ITT; intent-to-treat), n = 162. U 43 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění. Šestiměsíční přežití bez klinické příhody bylo pro ITT populaci 44 %, přičemž medián přežití bez klinické příhody činil
4,6 měsíce, což je podobné výsledkům hodnocení přežití bez progrese. Z histologického hlediska byla účinnost obdobná. Objektivní radiologicky prokázaná odpověď na léčbu nebo zachování stavu beze známek progrese velmi dobře korelovaly se zachovanou nebo zlepšenou kvalitou života.
Pediatrická populace
Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s recidivujícím gliomem mozkového kmene nebo recidivujícím astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Tolerance TMZ byla podobná jako u dospělých.
TMZ se spontánně hydrolyzuje při fyziologickém pH primárně na aktivní látku, 3-metyl-(triazen-1-yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC se spontánně hydrolyzuje na 5-amino-imidazol-4-karboxamid (AIC), známý meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin a na metylhydrazin, o kterém se předpokládá, že je aktivní alkylační látkou. Předpokládá se, že cytotoxicita MTIC je primárně způsobena alkylací DNA zejména na pozicích guaninu O6 a N7. Expozice MTIC a AIC je ~ 2,4 %, respektive 23 % v poměru k AUC TMZ. In vivo byl t1/2 MTIC podobný jako pro TMZ,
1,8 hodin.
V otevřeném, dvojitě zkříženém bioekvivalentním klinickém hodnocení farmakokinetiky perorálního
a intravenózního TMZ u pacientů s primárními malignitami CNS bylo zjištěno, že je Temodal
2,5 mg/ml prášek pro infuzní roztok v dávce 150 mg/m2 aplikované během 90 minut biologicky ekvivalentní tvrdým tobolkám Temodal v Cmax i AUC TMZ a MTIC. Průměrné hodnoty Cmax u TMZ
a MTIC byly po 90-minutové intravenózní infuzi 7,4 µg/ml, respektive 320 ng/ml. Průměrné hodnoty
AUC (0 ® ) u TMZ a MTIC byly 25 µg•h/ml, respektive 1 004 ng•h/ml. Absorpce
Po perorálním podání dospělým pacientům se TMZ rychle absorbuje a vrcholné koncentrace dosahuje již za 20 minut po podání (střední doba je mezi 0,5 a 1,5 hodiny). Po perorálním podání 14C-značeného TMZ byla průměrná fekální exkrece 14C v průběhu 7 dnů po podání dávky 0,8 %, což svědčilo o úplné absorpci.
Distribuce
TMZ vykazuje nízkou vazebnou afinitu k proteinům (10 % až 20 %) proto se neočekává, že by
interagoval s látkami s vysokou vazebnou afinitou k proteinům.
PET studie u lidí a preklinické údaje ukazují, že TMZ rychle prostupuje hematoencefalickou bariérou a je přítomný v mozkomíšním moku. Průnik do mozkomíšního moku (CSF) byl potvrzen u jednoho pacienta; expozice CSF na základě AUC TMZ byla přibližně 30 % plazmatické expozice, což odpovídá údajům u zvířat.
Eliminace
Plazmatický poločas (t1/2) je přibližně 1,8 hodin. Hlavní způsob eliminace 14C je ledvinami. Po perorálním podání se objevuje přibližně 5 až 10 % dávky v nezměněné podobě v moči v průběhu 24 hodin a zbytek se vylučuje ve formě temozolomidové kyseliny, 5-aminoimidazol-4-karboxamidu (AIC) nebo neidentifikovaných polárních metabolitů.
Plazmatické koncentrace vzrůstají v závislosti na velikosti dávky. Plazmatická clearance, distribuční objem a poločas jsou na velikosti dávky nezávislé.
Zvláštní populace
V analýze populační farmakokinetiky TMZ bylo zjištěno, že plazmatická clearance TMZ nezávisí na věku, renální funkci nebo kouření. V oddělené farmakokinetické studii byly plazmatické farmakokinetické profily u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater stejné jako profily u pacientů s normální funkcí jater.
U dětských pacientů byla AUC větší než u dospělých; nicméně maximální tolerovaná dávka (MTD) činila 1 000 mg/m2 na jeden cyklus jak u dětí, tak u dospělých.
Farmaceutické údaje - TEMODAL 2,5MG/ML
mannitol (E421) threonin polysorbát 80
natrium-citrát (pro úpravu pH)
koncentrovaná kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.
Neotevřená injekční lahvička: 4 roky
Rekonstituovaný roztok: chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci před použitím byla prokázána na dobu 14 hodin při teplotě 25°C, včetně doby infuze.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba
a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 až 8°C, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).
Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku viz bod 6.3.
Čirá injekční lahvička ze skla třídy I, uzavřená bromobutylovou gumovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím víčkem broskvové barvy. Injekční lahvička obsahuje 100 mg TMZ.
Temodal 2,5 mg/ml se dodává v balení po jedné injekční lahvičce.
Při zacházení s přípravkem Temodal 2,5 mg/ml prášek po přípravu infuzního roztoku je třeba postupovat opatrně. Je nutné použít rukavice a aseptickou techniku. Pokud přijde Temodal 2,5 mg/ml do styku s kůží nebo sliznicí, je třeba neprodleně a řádně ho smýt mýdlem a vodou.
Obsah jedné injekční lahvičky musí být smísen se 41 ml sterilizované vody pro injekci. Výsledný roztok obsahuje 2,5 mg/ml TMZ. Injekčními lahvičkami se má jemně kroužit a netřepat. Roztok by se měl prohlédnout a neměla by se použít žádná injekční lahvička, která obsahuje viditelné částice. Podle celkové předepsané dávky se z injekční lahvičky vytáhne připravený roztok v objemu až 40 ml, který se přenese do prázdného 250mililitrového infuzního vaku (z PVC nebo polyolefínu). Hadičky pumpy je třeba připojit k vaku, propláchnout je a zakrýt. Temodal 2,5 mg/ml musí být podáván pouze intravenózní infuzí trvající 90 minut.
Temodal 2,5 mg/ml prášek pro infuzní roztok lze podávat stejnou i.v. linkou s 0,9% roztokem chloridu sodného na injekci. Není kompatibilní s roztoky glukózy.
Protože nejsou k dispozici žádné další údaje, nesmí se tento léčivý přípravek kombinovat s jinými
léčivými přípravky nebo podávat současně stejnou intravenózní linkou.
Tento léčivý přípravek je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek
nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.