VIJOICE 50MG Granule v sáčku
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - VIJOICE 50MG
Přípravek Vijoice je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 2 let
se závažnými nebo život ohrožujícími projevy onemocnění ze spektra nadměrného růstu souvisejícího s mutací genu PIK3CA (PIK3CA-related overgrowth spectrum, PROS), kteří vyžadují systémovou léčbu.
Léčba přípravkem Vijoice má být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou PROS.
Dávkování
Dospělí
Doporučená dávka u dospělých pacientů je 250 mg užívaných jednou denně. Léčba má být ukončena, pokud dojde k progresi onemocnění, zhoršení příznaků souvisejících s PROS, nebo nepřijatelné toxicitě, jak posoudí ošetřující lékař.
Pediatrická populace (ve věku od 2 do < 18 let)
Doporučená zahajovací dávka u pediatrických pacientů je 50 mg užívaných jednou denně. Léčba má být ukončena, pokud dojde k progresi onemocnění, zhoršení příznaků souvisejících s PROS, nebo nepřijatelné toxicitě, jak posoudí ošetřující lékař.
U pediatrických pacientů ve věku ≥ 6 let má být po 24 týdnech léčby dávkou 50 mg jednou denně zváženo zvýšení dávky na 125 mg jednou denně pro optimalizaci odpovědi (klinické/radiologické). Když pediatrický pacient dosáhne věku 18 let, má být zváženo postupné zvýšení dávky na 250 mg. Doporučené zvýšení dávek podle věkové skupiny je uvedeno v tabulce 1.
Tabulka 1 Doporučené dávky pro pediatrickou populaci (ve věku od 2 do < 18 let)
| Věk pacienta (roky) | Počáteční dávka | Zvýšená dávka |
| 2 až < 6 | 50 mg jednou denně | Neuplatňuje se |
| 6 až < 18 | 50 mg jednou denně | 125 mg jednou denně |
Léková forma granule v sáčku o síle 50 mg se má používat pouze k dosažení dávky 50 mg. U dospělých pacientů se léková forma granule v sáčku o síle 50 mg používá pouze v případě snížení dávky (viz tabulka 2). Více 50mg sáčků s granulemi se nemá kombinovat k dosažení dávky 125 mg, 200 mg nebo 250 mg.
Vynechání dávky
Pokud dojde k vynechání dávky, lze ji užít okamžitě po jídle do 9 hodin od doby obvyklého užití Po více než 9 hodinách má být dávka pro daný den vynechána. Následující den se užije dávka
v obvyklém čase.
Zvracení
Pokud pacient po užití dávky zvrací, nemá v ten den užít další dávku a má pokračovat v obvyklém dávkovacím schématu následující den v obvyklou dobu.
Úpravy dávkování
Zvládnutí závažných nebo netolerovatelných nežádoucích účinků může vyžadovat dočasné přerušení léčby, snížení dávky a/nebo ukončení léčby přípravkem Vijoice.
Doporučené snižování dávek přípravku Vijoice z důvodu nežádoucích účinků u dospělých a
pediatrické populace je uvedeno v tabulce 2.
Tabulka 2 Doporučené snížení dávky přípravku Vijoice při nežádoucích účincích u dospělých a pediatrických pacientů
| Akce | Dávka přípravku Vijoice před snížením dávky | Snížená dávka přípravku Vijoice |
| Dospělí pacienti | ||
| První snížení dávky | 250 mg jednou denně | 125 mg jednou denně |
| Druhé snížení dávky | 125 mg jednou denně | 50 mg jednou denně |
| Pediatrická populace | ||
| Snížení dávky | 125 mg jednou denně | 50 mg jednou denně |
| 50 mg jednou denně | Neuplatňuje se | |
Podávání přípravku Vijoice má být přerušeno u dospělých nebo pediatrických pacientů, kteří
netolerují dávku 50 mg jednou denně.
Tabulky 3 až 6 shrnují doporučení pro přerušení léčby, snížení dávky nebo ukončení léčby přípravkem Vijoice z důvodu zvládání specifických nežádoucích účinků. Klinické posouzení ošetřujícího lékaře, včetně zhodnocení laboratorních výsledků, pokud je to považované za nutné, má být použito
k nastavení léčebného plánu pro každého pacienta na základě individuálního vyhodnocení přínosů/rizik.
Hyperglykemie
Vždy je třeba zvážit konzultaci s lékařem se zkušenostmi s léčbou hyperglykemie, a konzultace se doporučuje u pacientů s prediabetem nebo u pacientů s hladinou glukózy na lačno (FG; fasting glucose) > 250 mg/dl nebo 13,9 mmol/l, s indexem tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 30 nebo u pacientů ve věku ≥ 75 let.
U pacientů s onemocněním diabetes mellitus má vždy proběhnout konzultace s diabetologem nebo lékařem se zkušenostmi s léčbou hyperglykemie.
Tabulka 3 Úprava dávky a postup pro zvládání hyperglykemie
| Hodnoty FG1 | Doporučení pro dospělé a pediatrické pacienty |
| Úprava dávky a léčba mají být založeny pouze na hladině FG (v plazmě/krvi). | |
| Stupeň 1 | Není nutná úprava dávky přípravku Vijoice.Zahajte nebo zintenzivněte léčbu perorálními antidiabetiky 2. |
| Stupeň 2 | Není nutná úprava dávky přípravku Vijoice.Zahajte nebo zintenzivněte léčbu perorálními antidiabetiky2.Dospělí pacienti:Pediatričtí pacienti:doporučení specifická pro danou hodnotu FG. |
| Stupeň 3 | Přerušte léčbu přípravkem Vijoice.Zahajte nebo zintenzivněte léčbu perorálními antidiabetiky2 a podle klinické potřeby zvažte přidání dalšího antidiabetika, např. inzulin3 na 1-2 dny, dokud se hyperglykemie neupraví.Zajistěte intravenózní hydrataci a zvažte vhodnou léčbu (např. úpravu elektrolytové nerovnováhy / ketoacidózy / hyperosmolární poruchy). Dospělí pacienti:Pediatričtí pacienti: |
-
ULN*-160 mg/dl nebo > ULN-8,9 mmol/l
-
160-250 mg/dl nebo
-
8,9-13,9 mmol/l
-
Pokud hodnoty FG neklesnou pod ≤ 160 mg/dl nebo 8,9 mmol/l během 21 dní při vhodné perorální antidiabetické léčbě2,3, snižte dávku přípravku Vijoice o jednu úroveň a dodržujte doporučení specifická pro danou hodnotu FG.
-
Pokud hodnoty FG neklesnou pod ≤ 160 mg/dl nebo 8,9 mmol/l během 21 dní při vhodné perorální antidiabetické léčbě2,3, přerušte léčbu přípravkem Vijoice, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň ≤ 1, poté znovu zahajte užívání přípravku Vijoice v dávce 50 mg a dodržujte
-
250-500 mg/dl nebo
-
13,9-27,8 mmol/l
-
Pokud hodnoty FG klesnou pod ≤ 160 mg/dl nebo 8,9 mmol/l během 3 až 5 dní při vhodné antidiabetické léčbě, obnovte podávání přípravku Vijoice v dávce o úroveň nižší.
-
Pokud hodnoty FG neklesnou pod ≤ 160 mg/dl nebo 8,9 mmol/l během 3 až 5 dní při vhodné antidiabetické léčbě, doporučuje se konzultace s lékařem se zkušenostmi s léčbou hyperglykemie.
-
Pokud hodnoty FG neklesnou pod ≤ 160 mg/dl nebo 8,9 mmol/l během 21 dní při vhodné antidiabetické léčbě2,3, trvale ukončete léčbu přípravkem Vijoice.
-
Pokud hodnoty FG klesnou pod ≤ 160 mg/dl nebo 8,9 mmol/l během 3 až 5 dní při vhodné antidiabetické léčbě, obnovte podávání přípravku Vijoice v dávce 50 mg.
-
Pokud hodnoty FG neklesnou pod ≤ 160 mg/dl nebo 8,9 mmol/l během 3 až 5 dní při vhodné antidiabetické léčbě, doporučuje se konzultace s lékařem se zkušenostmi s léčbou hyperglykemie, aby se rozhodlo, jestli má být léčba přípravkem Vijoice znovu zahájena nebo trvale ukončena.
-
Pokud hodnoty FG neklesnou pod ≤ 160 mg/dl nebo 8,9 mmol/l během 21 dní po vhodné antidiabetické léčbě2,3, trvale ukončete léčbu přípravkem Vijoice.
-
Pokud se hyperglykemie znovu vrátí na stupeň ≥ 3, zvažte trvalé ukončení léčby přípravkem Vijoice.
| Stupeň 4 | Přerušte léčbu přípravkem Vijoice.Zahajte nebo zintenzivněte vhodnou léčbu antidiabetiky2,3 (zajistěte intravenózní hydrataci a zvažte vhodnou léčbu [např. úpravu elektrolytové nerovnováhy / ketoacidózy / hyperosmolární poruchy]), znovu zkontrolujte hodnoty FG během 24 hodin a dále dle klinické potřeby.dodržujte doporučení specifická pro stupeň 3. |
| *ULN: horní hranice normálních hodnot1 Hladiny glukózy nalačno (FG) odpovídají klasifikaci hyperglykemie dle CTCAE verze 4.03CTCAE = obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events).2 Má být zahájena léčba vhodnými antidiabetiky, jako jsou metformin u pacientů ve věku ≥ 10 let nebo inhibitory SGLT2 nebo inzulinové senzitizéry (jako jsou thiazolidindiony nebo inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4) u dospělých pacientů, a posouzena doporučení ohledně dávkování a titrace dávky uvedená v příslušných informacích o přípravku spolu s místními doporučenými postupy pro léčbu onemocnění diabetes mellitus.3 Jak bylo doporučeno v programu použití ze soucitu (compassionate use program), inzulin může být používán po dobu 1-2 dní, dokud hyperglykemie nevymizí. Nicméně ve většině případů hyperglykemie vyvolané alpelisibem toto nebude nutné, vzhledem ke krátkému biologickému poločasu alpelisibu a předpokladu, že se hladiny glukózy po přerušení léčby přípravkem Vijoice normalizují. | |
-
500 mg/dl nebo
-
27,8 mmol/l
-
Pokud hodnota FG klesne pod ≤ 500 mg/dl nebo ≤ 27,8 mmol/l,
-
Pokud se po 24 hodinách potvrdí hodnota FG > 500 mg/dl nebo > 27,8 mmol/l, trvale ukončete léčbu přípravkem Vijoice.
Vyrážka
Při zahájení léčby přípravkem Vijoice je možné zvážit profylaktické podání perorálního antihistaminika. Kromě toho se antihistaminika doporučují ke zvládnutí příznaků vyrážky.
Při prvních známkách vyrážky má být zahájena léčba topickými kortikosteroidy, a pokud je vyrážka středně závažná až závažná, má být zváženo podání systémových kortikosteroidů. Na základě závažnosti vyrážky může být nutné přerušení, snížení dávky nebo ukončení léčby přípravkem Vijoice, jak je popsáno v tabulce 4. Pokud je diagnóza určena jako závažná kožní nežádoucí reakce (SCAR), má být léčba přípravkem Vijoice trvale ukončena (viz bod 4.4).
Tabulka 4 Úprava dávky a postup pro zvládání vyrážky
| Stupeň1 | Doporučení pro dospělé a pediatrické pacienty2 |
| Všechny stupně | Vždy je třeba zvážit konzultaci s dermatologem. |
| Stupeň 1(< 10 % BSA* s aktivním postižením kůže) | Není nutná úprava dávky přípravku Vijoice. Zahajte léčbu topickými kortikosteroidy.Zvažte přidání perorálních antihistaminik ke zvládnutípříznaků.Pokud se vyrážka při vhodné léčbě do 28 dnů nezlepší, přidejte nízkou dávku systémových kortikosteroidů. |
| Stupeň 2(10-30 % BSA s aktivním postižením kůže) | Není nutná úprava dávky přípravku Vijoice.Zahajte nebo zintenzivněte léčbu topickými kortikosteroidya perorálními antihistaminiky.Zvažte léčbu nízkými dávkami systémových kortikosteroidů.Pokud se vyrážka do 10 dnů zlepší na stupeň ≤ 1, mohou být systémové kortikosteroidy vysazeny. |
| Stupeň 3 (např. závažná vyrážka, která neodpovídá na léčbu)(>30 % BSA s aktivním postižením kůže) | Přerušte léčbu přípravkem Vijoice a zahajte nebo zintenzivněte léčbu topickými/systémovými kortikosteroidy a antihistaminiky.Dospělí pacienti:léčbu přípravkem Vijoice v dávce o úroveň nižší.Pediatričtí pacienti: |
| Stupeň 4 (např. závažné bulózní, puchýřovité nebo exfoliační postižení kůže) (jakékoli % BSA spojenés rozsáhlou superinfekcí,s indikovanými intravenóznímiantibiotiky, život ohrožujícínásledky) | Trvale ukončete léčbu přípravkem Vijoice. |
| *BSA: plocha povrchu těla (body surface area)1 Klasifikace dle CTCAE verze 5.0.2 Antihistaminika podávaná před nástupem vyrážky mohou snižovat incidenci a závažnost vyrážky. | |
-
Jakmile dojde ke zlepšení na stupeň ≤ 1, buď obnovte
-
Jakmile dojde ke zlepšení na stupeň ≤ 1, obnovte léčbu přípravkem Vijoice v dávce 50 mg a pokračujte s léčbou perorálními antihistaminiky nebo trvale ukončete léčbu přípravkem Vijoice.
-
Trvale ukončete léčbu přípravkem Vijoice, pokud:
-
Antihistaminika byla užívána v době nástupu vyrážky a jejich dávka nemůže být zvýšena
-
Vyrážka se znovu objeví ve stupni ≥ 3
-
Průjem nebo kolitida
U pediatrických pacientů má být zvážena konzultace s lékařem se zkušenostmi s léčbou gastrointestinálních onemocnění.
Tabulka 5 Úprava dávky a postup pro zvládání průjmu a kolitidy
| Stupeň1 | Doporučení pro dospělé a pediatrické pacienty |
| Stupeň 1 | Není nutná úprava dávky přípravku Vijoice. Zahajte vhodnou léčbu a monitorujte stav dle klinické potřeby. |
| Stupeň 2 | Přerušte léčbu přípravkem Vijoice, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň ≤1, poté obnovte léčbu přípravkem Vijoice ve stejné dávce.Zahajte nebo zintenzivněte vhodnou léčbu a monitorujte stav dle klinické potřeby.Dospělí pacienti2:Pediatričtí pacienti2:dávce 50 mg. |
| Stupeň 3 | Přerušte léčbu přípravkem Vijoice, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň ≤ 1. Zahajte nebo zintenzivněte vhodnou léčbu a monitorujte stav dle klinické potřeby.Dospělí pacienti2,3:Pediatričtí pacienti2,3:Vijoice v dávce 50 mg nebo trvale ukončete léčbu přípravkem Vijoice.Vijoice. |
| Stupeň 4 | Trvale ukončete léčbu přípravkem Vijoice3. |
| 1 Klasifikace dle CTCAE verze 5.0.2 U kolitidy stupně 2 a 3 zvažte další léčbu, jako jsou steroidy.3 U průjmu stupně 3 a 4 mají být pacienti léčeni podle místních standardů péče, včetně sledování hodnot elektrolytů, podávání antiemetic a antidiaroik a/nebo doplňování tekutin a elektrolytů dle klinické potřeby. | |
-
Při opakovaném stupni ≥ 2, přerušte léčbu přípravkem Vijoice, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň ≤ 1, poté obnovte léčbu přípravkem Vijoice v dávce o úroveň nižší.
-
Při opakovaném stupni ≥ 2, přerušte léčbu přípravkem Vijoice, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň ≤ 1, poté obnovte léčbu přípravkem Vijoice v
-
Jakmile dojde ke zlepšení na stupeň ≤ 1, znovu zahajte léčbu přípravkem Vijoice v dávce o úroveň nižší.
-
Jakmile dojde ke zlepšení na stupeň ≤ 1, znovu zahajte léčbu přípravkem
-
Při opakovaném stupni ≥ 3, zvažte trvalé ukončení léčby přípravkem
Jiné toxicity
Tabulka 6 Úprava dávky a zvládání dalších toxicit (kromě hyperglykemie, vyrážky a průjmu nebo kolitidy)
| Stupeň1 | Doporučení pro dospělé a pediatrické pacienty |
| Stupeň 1 nebo2 | Není nutná úprava dávky přípravku Vijoice.Zahajte vhodnou léčbu a monitorujte stav dle klinické potřeby2,3,4,5. |
| Stupeň 3 | Přerušte léčbu přípravkem Vijoice, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň ≤ 1.Dospělí pacienti2,3:Pediatričtí pacienti4,5:dávce 50 mg nebo trvale ukončete léčbu přípravkem Vijoice. |
| Stupeň 4 | Trvale ukončete léčbu přípravkem Vijoice. |
| 1 Klasifikace dle CTCAE verze 5.02 Při zvýšené hladině sérového bilirubinu stupně 2 u dospělých pacientů přerušte léčbu přípravkem Vijoice, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň ≤ 1. Pokud dojde ke zlepšení během ≤ 14 dní, obnovte léčbu ve stejné dávce. Pokud dojde ke zlepšení za >14 dní, obnovte léčbu přípravkem Vijoice v dávce o úroveň nižší.3 Při pankreatitidě stupně 2 nebo 3 u dospělých pacientů přerušte léčbu přípravkem Vijoice, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň ≤ 1 a poté obnovte léčbu v dávce o úroveň nižší. Je povoleno pouze jedno snížení dávky. Pokud se toxicita objeví znovu, trvale ukončete léčbu přípravkem Vijoice.4 Při zvýšené hladině sérového bilirubinu stupně 2 u pediatrických pacientů přerušte léčbu přípravkem Vijoice, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň ≤ 1. Pokud dojde ke zlepšení během ≤ 14 dní, obnovte léčbu ve stejné dávce. Pokud dojde ke zlepšení za > 14 dní, obnovte léčbu přípravkem Vijoice v dávce 50 mg(u pacientů léčených dávkou 125 mg nebo 50 mg).5 Při pankreatitidě stupně 2 nebo 3 u pediatrických pacientů přerušte léčbu přípravkem Vijoice, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň ≤ 1 a obnovte léčbu přípravkem Vijoice v dávce 50 mg. Pokud se toxicitaobjeví znovu, trvale ukončete léčbu přípravkem Vijoice. | |
-
Jakmile dojde ke zlepšení na stupeň ≤ 1, obnovte léčbu přípravkem Vijoice v dávce o úroveň nižší.
-
Jakmile dojde ke zlepšení na stupeň ≤ 1, obnovte léčbu přípravkem Vijoice v
-
Pokud se opakovaně objeví nežádoucí účinky stupně ≥ 3, zvažte trvalé ukončení léčby přípravkem Vijoice.
-
Zvažte konzultaci s kvalifikovaným lékařem se specifickou odborností v oblasti příslušného nežádoucího účinku.
Zvláštní populace
Starší pacienti
U pacientů ve věku od 65 let není úprava dávky vyžadována (viz bod 5.2). U této populace je nutná
opatrnost, protože nejsou k dispozici žádné klinické údaje.
Porucha funkce jater
Na základě studie hodnotící poruchu funkce jater u dospělých pacientů s normální nebo poruchou funkce jater není u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (třída A, B nebo C podle Childa a Pugha) nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
Na základě populační farmakokinetické (PK) analýzy u dospělých pacientů s nádorovým onemocněním a dospělých a pediatrických pacientů s PROS není nutná žádná úprava dávky u pacientů s lehkou (eGFR 60 až < 90 ml/min/1,73 m2) / (Clcr 60 až < 90 ml/min) nebo středně těžkou (eGFR 30 až < 60 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR ≤ 30 ml/min/1,73 m2) je třeba postupovat s opatrností, protože u této populace nejsou žádné zkušenosti s léčbou alpelisibem.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Vijoice u dětí ve věku < 2 roky nebyly stanoveny (viz bod 5.1).
Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Vijoice je určen k perorálnímu podání. Má se užívat ihned po jídle, každý den přibližně ve
stejnou dobu (viz bod 5.2).
Granule lze nasypat přímo na jazyk nebo smíchat s vodou, mlékem, jablečnou šťávou, jogurtem nebo s jablečným pyré (jablečná přesnídávka) (viz bod 6.6).
Každý sáček je určen pouze k jednorázovému použití. Částečné množství granulí ze sáčku se nemá používat k přípravě dávky.
Sáček se nemá používat, pokud je zatavení sáčku porušeno.
U pacientů, kteří nejsou schopni polykat, může být přípravek Vijoice podáván výživovou sondou. Granule mají být podávány silikonovou nebo polyuretanovou nazogastrickou sondou o průměru 8-12 Fr případně silikonovou gastrickou sondou o průměru 12-24 Fr (viz bod 6.6).
Přípravek Vijoice granule v sáčku a přípravek Vijoice potahované tablety se nemají kombinovat k dosažení předepsané dávky 125 mg nebo 250 mg. Pro dosažení těchto vyšších dávek mají pacienti užívat potahované tablety. Viz Souhrn údajů o přípravku pro přípravek Vijoice potahované tablety.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. V1
Hypersenzitivita (včetně anafylaktické reakce)
U pacientů léčených přípravkem Vijoice byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce (včetně anafylaktické reakce, anafylaktického šoku a angioedému), projevující se, mimo jiné, dušností, zrudnutím, vyrážkou, horečkou nebo tachykardií (viz bod 4.8). Léčba přípravkem Vijoice má být trvale ukončena a nemá být znovu zahájena u pacientů se závažnými hypersenzitivními reakcemi. Ihned má být zahájena vhodná léčba.
Závažné kožní nežádoucí reakce (SCARs)
Závažné kožní nežádoucí reakce (SCARs), včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), erythema multiforme (EM), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), se vyskytly u dospělých pacientů léčených alpelisibem v onkologické indikaci a mohou se vyskytnout u pacientů léčených přípravkem Vijoice.
Léčba nemá být zahájena u pacientů, kteří mají SCARs v anamnéze.
Pacienti mají být poučeni o známkách a příznacích SCAR (např. prodromální příznaky jako jsou horečka, příznaky podobné chřipce, slizniční léze nebo progresivní kožní vyrážka). Pokud se objeví známky nebo příznaky SCAR, léčba přípravkem Vijoice má být přerušena, dokud není stanovena etiologie reakce. Doporučuje se konzultace s dermatologem.
Pokud je potvrzena SCAR, má být léčba přípravkem Vijoice trvale ukončena. Léčba přípravkem Vijoice nemá být znovu zahájena u pacientů, u kterých se dříve vyskytly SCARs. Pokud není potvrzena SCAR, může léčba přípravkem Vijoice vyžadovat úpravu dávky, podání lokálních nebo systémových kortikosteroidů nebo léčbu perorálními antihistaminiky, jak je popsáno v tabulce 4 (viz bod 4.2).
Hyperglykemie
U pacientů léčených přípravkem Vijoice se objevila závažná hyperglykemie, v některých případech spojená s hyperglykemickým hyperosmolárním neketotickým syndromem (HHNKS) (viz bod 4.8). U pacientů léčených alpelisibem v onkologické indikaci se vyskytly fatální případy ketoacidózy.
Výchozí diabetický a prediabetický stav, výchozí BMI ≥ 30 a výchozí věk ≥ 75 let byly identifikovány
jako rizikové faktory hyperglykemie u pacientů léčených alpelisibem v onkologické indikaci.
Vzhledem k tomu, že nástup hyperglykemie může být po zahájení léčby velmi rychlý, doporučuje se v průběhu prvních 4 týdnů a zvláště v průběhu prvních 2 týdnů časté vlastní sledování pacientem (selfmonitoring), dle klinické potřeby. Specifický plán pro sledování FG je popsán v tabulce 6.
Všichni pacienti mají být poučeni o změnách životního stylu, které pomohou snížit riziko hyperglykemie (např. dietní omezení a fyzická aktivita).
Tabulka 7 Plán pro sledování FG
| Doporučený plán pro sledování FG* a hladiny HbA1c u všech pacientů léčených přípravkem Vijoice | Doporučený plán pro sledování FG a hladiny HbA1c u pacientů s onemocněním diabetes mellitus, prediabetem nebos BMI ≥ 30 nebo ve věku≥ 75 let léčených přípravkemVijoice | |
| Vyšetření při screeningu, před zahájením léčbypřípravkem Vijoice | Proveďte test na hladinu FG, HbA1c a optimalizujte pacientovu hladinuglukózy v krvi (viz tabulka 3). | |
| Po zahájení léčby přípravkem Vijoice | Sledujte hladiny FG alespoň jednou týdně během prvních 2 týdnů, poté alespoň jednou za 4 týdny, podle klinické potřeby a pokynůzdravotnického pracovníka1. | Sledujte FG častěji během prvních dvou týdnů. Poté pokračujte ve sledování FG tak často, jak je třeba ke zvládnutí hyperglykemie podlepokynů zdravotnického pracovníka1. |
| Hladiny HbA1c mají být sledovány každé 3 měsíce, jak je klinickyindikováno. | ||
| Pokud se hyperglykemie objeví po zahájení léčby přípravkem Vijoice | Sledujte hladiny FG pravidelně, dle místních standardů péče, a alespoňdo doby, kdy hladiny FG nedosáhnou normálních hodnot. | |
| Během léčby antidiabetiky pokračuje ve sledování hladiny FG alespoň jednou týdně po dobu 8 týdnů a dále jednou za 2 týdny. Hladiny FG je třeba sledovat na základě pokynů lékaře se zkušenostmi s léčbouhyperglykemie. | ||
| *FG: Hladiny glukózy nalačno1 Veškeré sledování hladiny glukózy v krvi má být prováděno dle rozhodnutí lékaře, jak je klinickyindikováno. | ||
Pacienti mají být poučeni o známkách a příznacích hyperglykemie (např. nadměrná žízeň, častější močení nebo močení většího množství moči než obvykle, zvýšená chuť k jídlu spojená s úbytkem tělesné hmotnosti).
Bezpečnost přípravku Vijoice u pacientů s onemocněním diabetes mellitus typu 1 a nedostatečně kompenzovaným onemocněním diabetes mellitus typu 2 nebyla stanovena. Pacienti s onemocněním diabetes mellitus v anamnéze mohou vyžadovat intenzivnější antidiabetickou léčbu a mají být pečlivě sledováni.
Na základě závažnosti hyperglykemie může být nutné přerušení léčby přípravkem Vijoice, snížení dávky nebo ukončení léčby, jak je popsáno v tabulce 3 (viz bod 4.2).
Pneumonitida
Pneumonitida, včetně závažných případů pneumonitidy/akutního intersticiálního plicního procesu se objevila u dospělých pacientů léčených alpelisibem v onkologické indikaci a může se vyskytnout u pacientů léčených přípravkem Vijoice. U pacientů, kteří mají nové nebo zhoršující se respirační příznaky nebo je u nich podezření na vznik pneumonitidy, má být léčba přípravkem Vijoice ihned přerušena a pacienti mají být vyšetřeni s ohledem na pneumonitidu. U pacientů s nespecifickými respiračními známkami a příznaky jako je hypoxie, kašel, dušnost nebo intersticiální infiltráty při radiologickém vyšetření, a u nichž byly vhodnými vyšetřeními vyloučeny infekční, nádorové nebo jiné příčiny, se má uvažovat o diagnóze neinfekční pneumonitidy. U všech pacientů s potvrzenou pneumonitidou má být léčba přípravkem Vijoice trvale ukončena.
Průjem nebo kolitida
Těžké průjmy a jejich klinické následky, jako je dehydratace a akutní poškození ledvin, a kolitida se objevily u dospělých pacientů během léčby alpelisibem v onkologické indikaci a mohou se vyskytnout u pacientů léčených přípravkem Vijoice.
Pacienti mají být sledováni kvůli průjmu a dalším příznakům kolitidy jako je bolest břicha, hlen nebo krev ve stolici. Dle závažnosti průjmu nebo kolitidy může být nutné přerušit léčbu přípravkem Vijoice, snížit dávku nebo ukončit léčbu, jak je popsáno v tabulce 5 (viz bod 4.2).
Pacienti mají být poučeni, aby zahájili léčbu průjmu, zvýšili příjem tekutin a informovali svého lékaře, pokud se u nich během léčby přípravkem Vijoice vyskytne průjem nebo další příznaky kolitidy. U pacientů s kolitidou může být vyžadována další léčba, jako enterosolventní a/nebo systémové steroidy.
Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku mají během léčby alpelisibem a alespoň 1 týden po ukončení léčby alpelisibem používat účinnou metodu antikoncepce. Vzhledem k tomu, že v současné době není známo, zda alpelisib může snižovat účinnost systémově působící hormonální antikoncepce, mají ženy užívající hormonální antikoncepci používat zároveň bariérovou metodu antikoncepce (viz bod 4.6).
Mužští pacienti, jejichž sexuální partnerky jsou těhotné nebo mohou otěhotnět, mají během léčby alpelisibem a alespoň 1 týden po ukončení léčby alpelisibem při pohlavním styku používat kondom (viz bod 4.6).
Pediatrická populace
Dlouhodobé účinky přípravku Vijoice na růst a vývoj u pediatrických pacientů ve věku od 2 do
< 18 let s PROS nejsou k dispozici. Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom sáčku, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace alpelisibu
Inhibitory proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP)
Alpelisib je substrát BCRP in vitro. BCRP se podílí na hepatobiliárním exportu a intestinální sekreci alpelisibu, proto inhibice BCRP v játrech a ve střevě během eliminace může vést ke zvýšení systémové expozice alpelisibu. Z toho důvodu se při současném podávání inhibitoru BCRP (např. ciklosporin) doporučuje opatrnost a sledování toxicity.
Léčivé přípravky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace alpelisibu
Látky snižující sekreci žaludeční kyseliny
Současné podání antagonisty H2 receptoru ranitidinu v kombinaci s jednotlivou peorální dávkou
300 mg alpelisibu doporučenou v onkologické indikaci lehce snížilo biologickou dostupnost alpelisibu a snížilo celkovou expozici alpelisibu. Přítomnost nízkotučného nízkokalorického jídla (LFLC) společně s ranitidinem vedla k průměrnému snížení AUCinf o 21 % a Cmax o 36 %. V nepřítomnosti jídla byl účinek ještě výraznější s 30% poklesem AUCinf a 51% poklesem Cmax v přítomnosti ranitidinu v porovnání se stavem na lačno bez současného podání ranitidinu. Populační PK analýza neprokázala významný efekt současného podání látek snižujících sekreci žaludeční kyseliny, včetně inhibitorů protonové pumpy, antagonistů H2 receptoru a antacid, na farmakokinetiku alpelisibu. Proto lze alpelisib užívat společně s látkami snižujícími sekreci žaludeční kyseliny, pokud je alpelisib užíván ihned po jídle (viz bod 4.2).
Induktory CYP3A4
Podávání rifampicinu (silný induktor CYP3A4) v dávce 600 mg jednou denně po dobu 7 dnů, následované současným podáváním jednorázové perorální dávky 300 mg alpelisibu 8. den, vedlo ke snížení Cmax alpelisibu o 38 % a AUC o 57 % u zdravých dospělých jedinců (n=25). Souběžné podávání rifampicinu v dávce 600 mg jednou denně po dobu 15 dnů s alpelisibem v dávce 300 mg jednou denně od 8. do 15. dne vedlo ke snížení Cmax alpelisibu v ustáleném stavu o 59 % a AUC o 74 %.
Souběžné podávání se silným induktorem CYP3A4 vede ke snížení AUC alpelisibu, což může snížit účinnost alpelisibu. Je třeba se vyhnout souběžnému podávání alpelisibu se silnými induktory CYP3A4 (např. apalutamid, karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenytoin, rifampicin, třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum]) a je třeba zvážit výběr alternativního souběžně podávaného léčivého přípravku, který nemá žádný nebo má minimální potenciál indukovat CYP3A4.
Léčivé přípravky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být změněny alpelisibem
Substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2B6
Při současném podávání alpelisibu se substráty CYP3A4 (např. everolimus, midazolam), substráty CYP2C8 (např. repaglinid), substráty CYP2C9 (např. warfarin) nebo substráty CYP2C19 (např. omeprazol) není nutná úprava dávky. U substrátů CYP2B6 (např. bupropion) nebyly při současném podávání s alpelisibem pozorovány žádné relevantní změny v expozici, nicméně vzhledem k omezeným údajům je třeba výsledky posuzovat s opatrností (viz bod 5.2).
Studie lékových interakcí, ve které byl souběžně podáván alpelisib s everolimem, citlivým substrátem CYP3A4, potvrdila, že nedochází k žádným významným PK interakcím (snížení AUC o 11,2 %) mezi alpelisibem a substráty CYP3A4. Nebyla pozorována žádná změna v expozici everolimu v rozmezí dávek alpelisibu od 250 do 300 mg.
U zdravých jedinců zvýšilo současné podávání substrátu CYP2C9 (S-warfarin) s alpelisibem expozici S-warfarinu v průměru o 34 % pro AUCinf a o 19 % pro Cmax, v porovnání s podáváním samotného S-warfarinu, což ukazuje, že alpelisib je slabý inhibitor CYP2C9.
Látky, které jsou substráty transportérů
Na základě hodnocení in vitro má alpelisib (a/nebo jeho metabolit BZG791) potenciál inhibovat aktivitu transportérů OAT3 a střevních BCRP a P-gp. Alpelisib má být užíván s opatrností v kombinaci s citlivými substráty těchto transportérů, které vykazují úzký terapeutický index, protože alpelisib může zvýšit systémovou expozici těchto substrátů.
Hormonální antikoncepce
Nebyly provedeny žádné klinické studie hodnotící potenciál lékových interakcí mezi alpelisibem a
hormonální antikoncepcí.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů s nádorovým
onemocněním (viz bod 5.2).
Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě alespoň 1 týden po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci. Vzhledem k tomu, že v současné době není známo, zda alpelisib může snižovat účinnost systémově působící hormonální antikoncepce, mají ženy užívající hormonální antikoncepci používat zároveň bariérovou metodu antikoncepce.
Mužští pacienti, jejichž sexuální partnerky jsou těhotné, mohou být těhotné nebo mohou otěhotnět, mají během léčby přípravkem Vijoice a alespoň 1 týden po ukončení léčby při pohlavním styku používat kondom.
Těhotenství
Údaje o podávání alpelisibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Mechanismus účinku alpelisibu však naznačuje riziko vrozené malformace. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz
bod 5.3).
Přípravek Vijoice lze v těhotenství podávat, pouze pokud klinický stav ženy vyžaduje léčbu
alpelisibem.
U žen v reprodukčním věku má být před zahájením léčby přípravkem Vijoice proveden těhotenský
test. Kojení
Není známo, zda se alpelisib vylučuje do lidského mateřského mléka.
Vzhledem k možnosti vzniku závažných nežádoucích účinků u kojeného dítěte se doporučuje, aby ženy během léčby a alespoň 1 týden po poslední dávce přípravku Vijoice nekojily.
Fertilita
Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se účinků alpelisibu na fertilitu. Na základě studií toxicity po opakovaném podání a studií fertility u zvířat může alpelisib poškodit fertilitu mužů a žen v reprodukčním věku (viz bod 5.3).
Přípravek Vijoice má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U dospělých pacientů léčených alpelisibem v onkologické indikaci byly hlášeny únava a rozmazané vidění a tyto nežádoucí účinky se mohou vyskytnout i u pacientů léčených přípravkem Vijoice. Pacienti mají být poučeni, aby byli opatrní při řízení nebo obsluze strojů, pokud během léčby pocítí příznaky únavy nebo rozmazané vidění.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky (všechny stupně) u dospělých pacientů zařazených
do retrospektivních studiích založených na přezkoumání zdravotnické dokumentace byly hyperglykemie (27,8 %), průjem (27,8 %), bolest hlavy (22,2 %), stomatitida (16,7 %), alopecie
(16,7 %), dermatitida (16,7 %), suchá kůže (16,7 %) a nauzea (11,1 %). Nežádoucími účinky stupně 3-4 byly snížená hladina fosfátů v krvi (11,1 %), dehydratace (5,6 %), zvýšení kreatininu v krvi (5,6 %) a zvýšená hladina glukózy (5,6 %). Závažnými nežádoucími účinky (všechny stupně) byly dehydratace (5,6 %) a hyperglykemie (5,6 %). Nežádoucí účinek alopecie (všechny stupně) vedl ke snížení dávky (5,6 %). Nežádoucí účinky (všechny stupně) vedoucí k přerušení léčby byly zvracení (5,6 %), nauzea (5,6 %), suchost sliznic (5,6 %) a bolest hlavy (5,6 %).
Nejčastějšími nežádoucími účinky (všechny stupně) u pediatrických pacientů zařazených
do retrospektivních studiích založených na přezkoumání zdravotnické dokumentace byly stomatitida (23,1 %) a průjem (12,8 %). Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky stupně 3-4. Závažnými nežádoucími účinky (všechny stupně) byly zvracení (2,6 %) a dehydratace (2,6 %). Nežádoucí účinky (všechny stupně) vedoucí k přerušení léčby byly zvracení (2,6 %) a dehydratace (2,6 %).
Nejčastějšími nežádoucími účinky (všechny stupně) u pediatrických pacientů zařazených v intervenční klinické studii fáze II byly bolest břicha (33,7 %), bolest hlavy (30,3 %), průjem (28,1 %) a zvracení (24,7 %). Nežádoucími účinky stupně 3-4 byly zvýšení lipázy (3,4 %), snížení chuti k jídlu (1,1 %) a průjem (1,1 %). Závažnými nežádoucími účinky (všechny stupně) byly průjem (1,1 %), bolest hlavy (1,1 %) a vyrážka (1,1 %). U 9,0 % pacientů došlo k přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům.
Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vyžadovaly přerušení léčby, byly zvracení (2,2 %), vyrážka (2,2 %) a průjem (2,2 %). Nežádoucí účinky (všechny stupně) vedoucí k trvalému ukončení léčby byly alopecie (2,2 %) a snížení chuti k jídlu (1,1 %).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Seznam nežádoucích účinků je založen na údajích z retrospektivních studií založených na přezkoumání zdravotnické dokumentace u 18 dospělých a 39 pediatrických pacientů, kteří byli léčeni alpelisibem v rámci programu použití ze soucitu (compassionate use) s počáteční dávkou 250 mg u dospělých a 50 mg u pediatrických pacientů. Medián trvání expozice byl 42 měsíců (rozmezí: 3,4 až 74,8 měsíců). Seznam nežádoucích účinků je založen také na údajích z intervenční klinické studie fáze II u 89 pediatrických pacientů (včetně 82 pacientů ve věku 6 až < 18 let a 7 pacientů ve věku
2 až < 6 let), kteří byli léčeni alpelisibem s počáteční dávkou 50 mg, a mediánem trvání expozice přibližně 30 měsíců. Nežádoucí účinky jsou v každé třídě orgánových systémů seřazeny podle četnosti, přičemž nejčastější nežádoucí účinky jsou uvedeny jako první. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedené v pořadí klesající závažnosti. Dále jsou pro každý nežádoucí účinek přiřazeny korespondující kategorie četnosti dle následujících pravidel: velmi časté (≥ 1/10); časté
(≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 8 Nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených přípravkem Vijoice
| Nežádoucí účinky | Retrospektivní poolované údaje z EPIK-P1 a EPIK-P3* | EPIK-P21 | Kategorie nejvyšší četnosti u | |
| Dospělí pacientin=18 | Pediatrická populace n=39 | Pediatrická populace n=89 | dospělých a pediatrických pacientů | |
| Všechny stupněn (%) | Všechny stupněn (%) | Všechny stupněn (%) | ||
| Poruchy imunitního systému | ||||
| Hypersenzitivita# | - | - | - | Časté |
| Poruchy metabolismu a výživy | ||||
| Hyperglykemie2 | 5 (27,8) | 3 (7,7) | 6 (6,7) | Velmi časté |
| Snížená chuť k jídlu | 1 (5,6) | 0 | 10 (11,2) | Velmi časté |
| Dehydratace | 1 (5,6) | 1 (2,6) | - | Časté |
| Poruchy nervového systému | ||||
| Bolest hlavy | 4 (22,2) | 0 | 27 (30,3) | Velmi časté |
| Gastrointestinální poruchy | ||||
| Průjem | 5 (27,8) | 5 (12,8) | 25 (28,1) | Velmi časté |
| Zvracení | 1 (5,6) | 1 (2,6) | 22 (24,7) | Velmi časté |
| Stomatitida6 | 3 (16,7) | 9 (23,1) | 17 (19,1) | Velmi časté |
| Nauzea | 2 (11,1) | 1 (2,6) | 15 (16,9) | Velmi časté |
| Bolest břicha | 1 (5,6) | 0 | 30 (33,7) | Velmi časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | ||||
| Vyrážka3 | - | - | 10 (11,2) | Velmi časté |
| Dermatitida4 | 3 (16,7) | 1 (2,6) | 12 (13,5) | Velmi časté |
| Suchá kůže | 3 (16,7) | 2 (5,1) | 3 (3,4) | Velmi časté |
| Alopecie | 3 (16,7) | 0 | 11 (12,4) | Velmi časté |
| Akné5 | 1 (5,6) | 0 | 4 (4,5) | Časté |
| Pruritus | 0 | 1 (2,6) | 2 (2,2) | Časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | ||||
| Suchost sliznic6 | 1 (5,6) | 1 (2,6) | 2 (2,2) | Časté |
| Vyšetření7 | ||||
| Snížení fosfátů v krvi | 11 (61,1) | 27 (69,2) | 2 (2,2) | Velmi časté |
| Snížení vápníku v krvi8,9 | 12 (66,7) | 25 (64,1) | 17 (19,1) | Velmi časté |
| Zvýšení kreatininu v krvi | 2 (11,1) | 19 (48,7) | 22 (24,7) | Velmi časté |
| Zvýšení glykovaného hemoglobinu9 | 12 (66,7) | 11 (28,2) | 5 (5,6) | Velmi časté |
| Zvýšení glukózy | 4 (22,3) | 8 (20,5) | 27 (30,3) | Velmi časté |
| Zvýšení lipázy10 | - | - | 22 (24,7) | Velmi časté |
| Klasifikace dle CTCAE verze 4.03.1 Údaje z EPIK-P2 se vztahují k období léčby alpelisibem zahrnující pediatrické pacienty, kteří dostali alespoň jednu dávku alpelisibu, včetně pacientů, kteří přešli na léčbu alpelisibem po 16týdenním placebem kontrolovaném období.2 Hyperglykemie: zahrnuje hyperglykemii, zvýšení glykovaného hemoglobinu a zvýšení glukózy v krvi.3 Vyrážka: zahrnuje vyrážku, erytematózní vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku a papulózní vyrážku. Vyrážka byla hlášena u 13,8 % dospělých pacientů léčených nedoporučenou dávkou 125 mg alpelisibu ve studii EPIK-P2.4 Dermatitida: zahrnuje dermatitidu, polékový kožní výsev a ekzém.5 Akné: zahrnuje akné a akneiformní dermatitidu.6 Suchost sliznic: zahrnuje sucho v ústech a vulvovaginální suchost.7 Četnosti laboratorních parametrů odrážejí podíl pacientů, u kterých se vyskytly nejhorší laboratorní hodnoty od zahájení léčby.8 Pro tento parametr byly použity hodnoty korigované vápníkem.9 Není dostupná klasifikace dle CTCAE.10 Zvýšení lipázy byla hlášena u 23,8 % dospělých pacientů léčených nedoporučenou dávkou 125 mg alpelisibu ve studii EPIK-P2.* Čtyřicet pacientů ve studii EPIK-P3 pokračovalo v léčbě alpelisibem v prospektivním období. Další bezpečnostní údaje z tříleté analýzy prospektivního období studie EPIK-P3, s dodatečným mediánem doby expozice 39,1 měsíce (rozmezí: 17-42 měsíců) neprokázaly další nežádoucí účinky nebo klinicky relevantní laboratorní abnormality.# Nežádoucí účinky hlášené mimo hodnocenou bezpečnostní populaci studií EPIK-P1/EPIK-P2/EPIK-P3. Kategorie četnosti jeodhadnuta ze studie EPIK-P2 podle pokynů SmPC 2009 bod 4.8, Nežádoucí účinky ze spontánních hlášení. | ||||
Popis vybraných nežádoucích účinků
Gastrointestinální nežádoucí účinky
U pacientů zařazených do retrospektivních studií založených na přezkoumání zdravotnické dokumentace, kteří měli alespoň jednu epizodu průjmu (10/57), byl medián doby do nástupu průjmu jakéhokoli stupně 61,3 týdnů (rozmezí: 3,3 až 123,1 týdnů) u dospělých a 12,4 týdnů (rozmezí: 2,4 až 133,4 týdnů) u pediatrických pacientů. Průjem stupně 2 (nejvyšší stupeň) byl hlášen u 2,6 % pediatrických pacientů. U 11,1 % dospělých pacientů byly ke zvládání příznaků průjmu použity přípravky k léčbě průjmu (viz bod 4.2).
U pediatrických pacientů zařazených do intervenční klinické studie fáze II, kteří měli alespoň jednu epizodu průjmu (25/89), byl medián doby do nástupu průjmu jakéhokoli stupně 14,1 týdnů
(rozmezí: 0,1 až 71,1 týdnů). Průjem stupně 2 byl hlášen u 3,4 % pacientů a stupně 3 u 1,1 % pacientů. Nejvyšší stupeň byl stupeň 3. U 13,5 % pediatrických pacientů byly ke zvládání příznaků průjmu použity přípravky k léčbě průjmu (viz bod 4.2).
Alopecie
U dospělých pacientů zařazených do retrospektivních studií založených na přezkoumání zdravotnické dokumentace, kteří měli alespoň jednu epizodu alopecie (3/18), byl medián doby do nástupu alopecie jakéhokoli stupně 31,6 týdnů (rozmezí: 13,0 až 34,0 týdnů). U dospělých pacientů zařazených do intervenční klinické studie fáze II, léčených nedoporučenou dávkou alpelisibu 125 mg byla alopecie hlášena u 36,3 % pacientů.
U pediatrických pacientů zařazených do intervenční klinické studie fáze II, kteří měli alespoň jednu epizodu alopecie (11/89), byl medián doby do nástupu alopecie jakéhokoli stupně 40,4 týdnů (rozmezí: 3,6 až 110,6 týdnů).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Příznaky
Nežádoucí účinky spojené s předávkováním v onkologické indikaci jsou konzistentní s bezpečnostním profilem alpelisibu a zahrnují hyperglykemii, nauzeu, astenii a vyrážku.
Léčba
Ve všech případech předávkování mají být zahájena obecná symptomatická a podpůrná opatření,
pokud je to nutné. Pro přípravek Vijoice není známo žádné antidotum.
Farmakologické vlastnosti - VIJOICE 50MG
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, inhibitory fosfatidylinositol-3-kinázy (PI3K), ATC kód: L01EM03
Mechanismus účinku
Alpelisib je α–specifický inhibitor fosfatidylinositol-3-kinázy třídy I (PI3Kα). Mutace se získáním funkce (gain-of-function mutation) v genu kódujícím katalytickou α-podjednotku PI3K (PIK3CA) vede k aktivaci PI3Kα a signální dráhy AKT, buněčné transformaci a tvorbě nádorů v modelech in vitro a in vivo.
Bylo zjištěno, že somatické aktivační mutace v PIK3CA, vedoucí k mozaikovému genotypu, indukují spektrum nadměrného růstu a malformací zahrnující širokou skupinu klinicky rozpoznatelných poruch souhrnně označovaných jako PROS.
Klinická účinnost a bezpečnost
EPIK-P1
Přípravek Vijoice byl hodnocen v retrospektivní studii založené na přezkoumání zdravotnické dokumentace u 57 pacientů ve věku od 2 let s PROS, kteří dostávali přípravek Vijoice v rámci programu použití ze soucitu (compassionate use). Vhodní pacienti měli klinické projevy PROS, které byly ošetřujícím lékařem vyhodnoceny jako závažné nebo život ohrožující a vyžadující léčbu, a měli zdokumentované známky mutace v genu PIK3CA.
Studie EPIK-P1 zahrnovala 18 dospělých pacientů, u kterých byla doporučená dávka přípravku Vijoice 250 mg. Studie zahrnovala také 39 pediatrických pacientů (2 až < 18 let), z nichž 35 dostávalo doporučenou zahajovací dávku přípravku Vijoice 50 mg. Dvacet pět procent (25,6 %) pediatrických pacientů vyžadovalo během studie alespoň jedno navýšení dávky přípravku Vijoice.
Při zařazení do studie byl medián věku pacientů 14 let (rozmezí: 2 až 50 let). 19,3 % pacientů bylo ve věku 2 až < 6 let, 21,1 % bylo ve věku 6 až < 12 let, 28,1 % bylo ve věku 12 až < 18 let a 31,6 % bylo
≥ 18 let, 57,9 % byly ženy. Ze zařazených pacientů mělo 93,0 % kongenitální nadměrný růst a u 7,0 % se nadměrný růst projevil v časném dětství. Pacienti měli heterogenní projevy PROS, včetně syndromu kongenitálního lipomatózního přerůstání, vaskulárních malformací, epidermálních névů a skoliózy/skeletálních/spinálních anomálií (CLOVES; 73,7 %), syndromu megalencefalie kapilární malformace polymikrogyrie (MCAP; 14,0 %), Klippelova-Trenaunayova syndromu (KTS; 8,8 %), faciální infiltrující lipomatózy (FIL; 5,3 %), syndromu megalencefalie kapilární malformace (MCM; 1,8 %) a dalších (3,5 %). Sedm procent (7,0 %) pacientů mělo souběžné projevy CLOVES a MCAP.
Medián trvání expozice přípravku Vijoice byl 18,1 měsíců (rozmezí: 3,4 až 49,9 měsíců) u všech pacientů, 19,2 měsíců (rozmezí: 8 až 49,9 měsíců) u dospělých pacientů a 18 měsíců (rozmezí: 3,4 až 41,8 měsíců) u pediatrických pacientů. Sedmdesát devět procent (78,9 %) všech pacientů, 83,3 % dospělých pacientů a 76,9 % pediatrických pacientů dostávalo přípravek Vijoice déle než 12 měsíců.
Hlavním cílovým parametrem účinnosti pro studii byl podíl pacientů s radiologickou odpovědí v
týdnu 24, jak bylo stanoveno nezávislým centrálním radiologickým hodnocením (ICRR), definovaným dosažením ≥ 20% snížení součtu měřitelného cílového objemu lézí (1 až 3 léze) oproti výchozí hodnotě, za předpokladu, že žádná z jednotlivých cílových lézí neměla ≥ 20% nárůst oproti výchozí hodnotě a při absenci progrese necílových lézí a bez nových lézí.
Další cílové parametry účinnosti zahrnovaly dobu trvání odpovědi (DOR), definovanou jako dobu od první zdokumentované odpovědi do doby první zdokumentované progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny.
Výsledky účinnosti u dospělých, pediatrických a všech pacientů jsou popsány v tabulce 9. Primární analýza byla provedena na podskupině populace splňující protokol (n=37), která zahrnovala 32 pacientů bez chybějící odpovědi v týdnu 24 (kompletní případová analýza).
Tabulka 9 Souhrn výsledků účinnosti ve studii EPIK-P1
| Parametry účinnosti | Dospělí pacienti | Pediatrická populace | Všichni pacienti |
| Primární analýza1, 2 | |||
| Respondéři v týdnu 24, % (n/N) | 55,6 (5/9) | 30,4 (7/23) | 37,5 (12/32) |
| 95% CI | 21,2, 86,3 | 13,2, 52,9 | 21,1, 56,3 |
| Trvání odpovědi (DOR) | |||
| Medián v měsících (rozmezí) | NR (2,8+, 29,7+) | NR (0,03+, 42,9+) | NR (0,03+, 42,9+) |
| % ≥ 6 měsíců | 40 | 71 | 58 |
| % ≥ 12 měsíců | 20 | 71 | 50 |
| NR: Nedosaženo+: cenzorované sledování1 81 % pacientů mělo 1 cílovou lézi, 16 % mělo 2 cílové léze a 3 % mělo 3 cílové léze ve výchozím stavu.2 Podle ICRR. | |||
Dva pediatričtí pacienti vyžadovali operaci kvůli klinické progresi onemocnění (radiologicky nepotvrzeno) po týdnu 24. U žádného pacienta se během studie neobjevila nová léze při užívání přípravku Vijoice. Na konci studie 91,2 % všech pacientů (88,9 % dospělých a 92,3 % pediatrických pacientů) stále užívalo přípravek Vijoice.
EPIK-P3
EPIK-P3 je multicentrická, otevřená, intervenční studie fáze II (předchází jí retrospektivní neintervenční období) u dospělých a pediatrických pacientů se závažnými nebo život ohrožujícími komplikacemi PROS, kteří byli léčeni přípravkem Vijoice v rámci programu použití ze soucitu (compassionate use), účastnili se studie EPIK-P1 a pokračovali v léčbě alpelisibem po ukončení studie EPIK-P1. Jednalo se především o studii bezpečnosti, která zahrnovala některé sekundární cílové parametry účinnosti. Medián doby trvání expozice přípravku Vijoice byl 6,7 let (rozmezí: 0,4 až 9,5).
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Vijoice u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě PROS v souladu s plánem pediatrického výzkumu (PIP) P/0412/2022 pro schválenou indikaci (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Podmínečné schválení
Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech.
Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
Farmakokinetika alpelisibu ve formě potahovaných tablet byla hodnocena u pacientů ve věku od 2 let s PROS užívajících perorálně dávky v rozmezí od 50 mg do 250 mg denně po jídle.
Absorpce
Po perorálním podání alpelisibu s jídlem byl medián doby dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) 3,0 hodiny. Jídlo ovlivňuje absorpci alpelisibu ve vysokých dávkách a přípravek Vijoice má být užíván ihned po jídle každý den přibližně ve stejnou dobu (viz body 4.2 a 6.6).
Relativní biologická dostupnost
Nebylo prokázáno, že rozdrcená potahovaná tableta podávaná jako perorální suspense ve vodě je bioekvivalentní k intaktní potahované tabletě. V komparativní studii relativní biologické dostupnosti při dávce 300 mg doporučené v onkologické indikaci však rozdrcená suspenze vykazovala podobnou expozici jako intaktní tablety (poměr Cmax 1,00; poměr AUC 0,96), což naznačuje, že nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly v expozici.
Potahované tablety alpelisibu v dávce 50 mg jsou bioekvivalentní ke granulím alpelisibu v dávce
50 mg podaným v nasyceném stavu po nízkokalorickém jídle (LFLC), což naznačuje, že není klinicky významný rozdíl v rychlosti a rozsahu vstřebávání alpelisibu z těchto dvou lékových forem při podávání po jídle.
Vliv potravy
Vstřebávání alpelisibu je ve vysokých dávkách ovlivněno potravou. U zdravých dospělých dobrovolníků při jednotlivé perorální dávce 300 mg alpelisibu doporučené v onkologické indikaci ve srovnání se stavem na lačno zvýšilo jídlo s vysokým obsahem tuku a kalorií (High-Fat High-Calorie, HFHC) AUCinf o 73 % a Cmax o 84 % a LFLC jídlo zvýšilo AUCinf o 77 % a Cmax o 145 %. Potenciální příčinou vlivu potravy je zvýšení rozpustnosti v trávicím traktu žlučí, která je vylučována v reakci na příjem potravy nezávisle na obsahu tuku nebo kalorií v jídle.
Po jednorázové perorální dávce alpelisibu 50 mg ve formě granulí užívané s LFLC jídlem nebyl pozorován žádný klinicky významný vliv potravy na farmakokinetiku alpelisibu ve srovnání s podáním nalačno (viz Souhrn údajů o přípravku pro přípravek Vijoice 50 mg granule v sáčku).
Distribuce
Alpelisib se váže na proteiny ve středně velké míře s volnou frakcí 10,8 % bez ohledu na koncentraci. Alpelisib byl rovnoměrně rozdělen mezi červené krvinky a plazmu s průměrným poměrem krve k plazmě in vivo 1,03. Protože alpelisib je substrátem lidských efluxních transportérů, neočekává se, že by u lčlověka došlo k přestupu přes hematoencefalickou bariéru. Distribuční objem alpelisibu v ustáleném stavu po perorálním podání (Vss/F) byl u referenčního pacienta s PROS (žena, normální funkce ledvin, 61 kg) odhadnut pomocí populačního PK modelování na přibližně 136 litrů.
Biotransformace
Studie in vitro prokázaly, že hlavní metabolickou cestou je chemická a enzymatická hydrolýza amidu za vzniku metabolitu BZG791, s následnou hydroxylací zprostředkovanou CYP3A4. K hydrolýze alpelisibu dochází systémově jak chemickým rozkladem, tak enzymatickou hydrolýzou široce exprimovanými vysokokapacitními enzymy (esterázy, amidázy, cholinesterázy), které nejsou omezeny pouze na játra. Metabolity vznikající v důsledku metabolizace zprostředkované CYP3A4 a glukuronidy činily ~15 % dávky; BZG791 představoval ~ 40 - 45 % dávky. Zbytek dávky, který byl nalezen jako nezměněný alpelisib v moči a stolici, byl buď vyloučen jako alpelisib, nebo nebyl absorbován.
Eliminace
Poločas alpelisibu byl u referenčního pacienta s PROS (žena, normální funkce ledvin, 61 kg) odhadnut
pomocí populačního farmakokinetického (PK) modelování na 7,7 hodin.
Ve studii hmotnostní rovnováhy (mass-balance study) u člověka po perorálním podání byl alpelisib a jeho metabolity primárně nalezeny ve stolici (81 %) jako alpelisib, nebo byl metabolizován jako BZG791. Vylučování močí je nižší (13,5 %), přičemž 2 % tvoří nezměněný alpelisib. Po jednorázové perorální dávce [14C] alpelisibu se 94,5 % celkové podané radioaktivní dávky vyloučilo za 8 dnů.
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika je lineární s ohledem na dávku a čas při podání po jídle v rozmezí dávek 30 až
450 mg. Po opakovaných dávkách je expozice alpelisibu (AUC) v ustáleném stavu pouze mírně vyšší než po podání jednotlivé dávky, s průměrnou kumulací 1,3 až 1,5 při denním podávání.
Metabolická interakce
Substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2B6
Ze studie lékových interakcí, ve které byly podány opakované dávky 300 mg alpelisibu současně
s jednorázovou dávkou citlivých substrátů CYP3A4 (midazolam), CYP2C8 (repaglinid), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazol) a CYP2B6 (bupropion) v kombinaci (ve formě koktejlu), je patrné, že neexistuje žádná klinicky významná PK interakce. Údaje týkající se substrátu CYP2B6 (bupropion) mají být vzhledem k malé velikosti vzorku interpretovány s opatrností.
U zdravých jedinců zvýšilo současné podávání substrátu CYP2C9 (S-warfarin) s opakovanými dávkami 300 mg alpelisibu v ustáleném stavu expozici S-warfarinu v průměru o 34 % pro AUCinf a o 19 % pro Cmax v porovnání s podáváním S-warfarinu samotného. To naznačuje, že alpelisib je slabým inhibitorem CYP2C9.
Ve studii lékové interakce s everolimem, citlivým substrátem CYP3A4 a P-gp, u pacientů s pokročilými solidními nádory, se AUC snížila o 11,2 %. Z výsledků hodnocení je patrné, že se neočekávají žádné klinicky významné změny ve spojitosti se substráty CYP3A4.
Induktory CYP3A4
Ve studii lékové interakce se potvrdilo, že při souběžném podávání alpelisibu a rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, existuje klinicky významná PK interakce mezi alpelisibem a silnými induktory CYP3A4 (viz bod 4.5).
Interakce s transportéry
Na základě údajů in vitro nelze vyloučit alpelisibem (a/nebo jeho metabolitem BZG791) vyvolanou inhibici renálního transportéru organických aniontů OAT3 při podání v terapeutické dávce.
Alpelisib vykazoval pouze slabou in vitro inhibici vůči široce exprimovaným efluxním transportérům (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), transportérům pro jaterní vychytávání (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) a transportérům pro vychytávání v ledvinách (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Protože nevázané systémové koncentrace v ustáleném stavu (nebo koncentrace na vstupu do jater) jsou jak při terapeutické, tak při maximálně tolerované dávce výrazně nižší než experimentálně stanovené nevázané inhibiční konstanty nebo IC50, nebude se inhibice promítat do klinické významnosti.
Vzhledem k vysokým koncentracím alpelisibu ve střevním lumen nelze zcela vyloučit účinek na střevní P-gp a BCRP.
Zvláštní populace
Vliv věku a pohlaví
Populační PK analýzy dle údajů od dospělých pacientů s nádorovým onemocněním a dospělých a pediatrických pacientů s PROS ukázaly, že vliv věku a pohlaví na systémovou expozici alpelisibu nevyžaduje úpravu dávky.
Vliv tělesné hmotnosti
Populační PK analýzy založené na údajích od dospělých pacientů s nádorovým onemocněním a od dospělých a pediatrických pacientů s PROS naznačují, že zdánlivá clearance a distribuční objem alpelisibu se zvyšují s tělesnou hmotností. V důsledku toho je nižší tělesná hmotnost spojena s vyšší systémovou expozicí, zatímco vyšší tělesná hmotnost je při stejné dávce spojena s nižší expozicí. Na základě dostupných údajů není rozsah tohoto účinku považován za klinicky významný a neodůvodňuje úpravu dávky u dospělých pacientů s PROS.
Pediatrická populace (mladší 18 let)
Pozorované PK údaje v ustáleném stavu u pediatrických pacientů s PROS naznačují jasný vliv tělesné hmotnosti na expozici alpelisibu. U pediatrických pacientů ve věku 6 až < 18 let léčených alpelisibem v dávce 50 mg jednou denně se průměrná hodnota AUC24h v ustáleném stavu snížila z přibližně
7 250 ng·h/ml u pacientů < 30 kg na 2 540 ng·h/ml u pacientů ≥ 60 kg (≈65% pokles), zatímco průměrná hodnota Cmax,ss se snížila z přibližně 747 ng/ml na 300 ng/ml (≈60% pokles).
Farmakokinetika alpelisibu u dětí mladších 2 let nebyla stanovena.
Starší pacienti
Na základě populační PK analýzy u pacientů s nádorovým onemocněním a pacientů s PROS, která zahrnovala 174 pacientů s nádorovým onemocněním ve věku od 65 let, s maximálním věkem 87 let, se nepředpokládá žádný klinicky významný vliv věku na systémovou expozici alpelisibu. Pro starší pacienty s PROS nejsou k dispozici žádné PK údaje.
Rasa/Etnicita
Populační farmakokinetická (PK) analýza údajů od dospělých pacientů s nádorovým onemocněním a
dospělých a pediatrických pacientů s PROS, která zahrnovala 542 pacientů bělošské populace,
107 pacientů asijského původu, 12 pacientů černé rasy nebo afroamerického původu, 21 pacientů jiné rasy a 15 pacientů neznámé rasy, nenaznačuje žádný klinicky relevantní vliv etnicity na systémovou expozici alpelisibu.
Populační farmakokinetická (PK) analýza údajů od dospělých pacientů s nádorovým onemocněním a dospělých a pediatrických pacientů s PROS, která zahrnovala 105 pacientů hispánského nebo latinskoamerického původu, 523 pacientů nehispánského ani latinskoamerického původu a
69 pacientů neznámé etnického původu, nenaznačuje žádný klinicky významný vliv etnického původu
na systémovou expozici alpelisibu.
Porucha funkce jater
PK studie u dospělých účastníků s normální funkcí jater nebo s poruchou funkce jater ukázala, že středně těžká a těžká porucha funkce jater nemá klinicky významný vliv na expozici alpelisibu (viz bod 4.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla maximální expozice alpelisibu srovnatelná s expozicí u zdravých dobrovolníků (Cmax GMR [poměr geometrických průměrů] = 1,00 a celková expozice alpelisibu byla přibližně o 26 % vyšší (AUClast GMR = 1,26, AUCinf GMR = 1,25).
Porucha funkce ledvin
Populační PK analýza údajů od dospělých pacientů s nádorovým onemocněním a dospělých a pediatrických pacientů s PROS, která zahrnovala 433 pacientů s normální funkcí ledvin (eGFR
≥ 90 ml/min/1,73 m2) / (Clcr ≥ 90 ml/min), 198 pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (eGFR 60 až
< 90 ml/min/1,73 m2) / (Clcr 60 až < 90 ml/min) a 66 pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 30 až < 60 ml/min/1,73 m2), naznačuje, že lehká a středně těžká porucha funkce ledvin nemá žádný vliv na expozici alpelisibu, který by vyžadoval úpravu dávky. Pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné PK údaje (viz bod 4.2).
Farmaceutické údaje - VIJOICE 50MG
Mikrokrystalická celulóza (E 460) Mannitol (E 421)
Sodná sůl karboxymethylškrobu Hypromelóza (E 464) Magnesium-stearát (E 470b)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním sáčku, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Sáčky z PET/Al/PE (polyethylentereftalát/hliník/polyethylen) fólie. Balení obsahuje 28 sáčků.
Návod k přípravě a podání granulí pro perorální užití
Pacientům, kterým je předepsána denní dávka 50 mg, mají být granule přípravku Vijoice podávány jedním z následujících způsobů:
-
Obsah jednoho sáčku vysypte přímo na jazyk a zapijte přibližně 50 až 150 ml vody. V případě potřeby vypláchněte ústa další vodou a spolkněte, abyste se ujistili, že v ústech nezůstaly žádné částice.
-
Obsah jednoho sáčku vysypte do hrnku. Přidejte 5 až 15 ml nápoje (pouze voda, mléko nebo jablečná šťáva) nebo měkké stravy (pouze jablečné pyré nebo jogurt) a směs ihned podejte. Hrnek vypláchněte přibližně 10 až 40 ml stejného nápoje nebo měkké stravy. Směs ihned podejte a ujistěte se, že je podána celá dávka. Pokud zůstanou v hrnku zbylé částice, opakujte postup, dokud není podána celá dávka.
Pokud směs není podána do 2 hodin po přípravě, zlikvidujte ji. Návod k přípravě a podání granulí pomocí výživové sondy
Pacientům, kteří nejsou schopni polykat, lze přípravek Vijoice podávat výživovou sondou. Granule přípravku Vijoice se podávají silikonovou nebo polyuretanovou nazogastrickou sondou o průměru 8-12 Fr (maximální hodnocená délka sondy: 160 cm) nebo silikonovou gastrickou sondou o průměru 12-24 Fr (maximální hodnocená délka sondy: 3,5 cm) (viz bod 4.2).
Granule přípravku Vijoice se připravují a podávají následujícím způsobem:
-
Obsah jednoho sáčku vysypte do hrnku. Přidejte 20 ml vody a míchejte lžící, dokud nevznikne směs. Směs připravujte pouze s vodou.
-
Ihned po přípravě natáhněte suspenzi z hrnku do stříkačky a podávejte ji pomocí výživové
sondy.
-
Po podání granulí sondou přidejte do stejného hrnku přibližně 20 ml vody. Tekutinu míchejte stejnou lžičkou, aby se zbývající částice znovu suspendovaly. Natáhněte obsah do stejné stříkačky a podejte jej výživovou sondou. Pokud zůstanou v hrnku zbylé částice, tento krok opakujte.
-
Pokud není směs podána do 60 minut po přípravě, zlikvidujte ji.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.