THYMOGLOBULINE 5MG/ML Prášek pro infuzní roztok

• Imunosuprese po transplantaci: prevence a léčba rejekce transplantátu.

• Profylaxe akutní a chronické reakce štěpu proti hostiteli po transplantaci hematopoetických kmenových buněk.

• Léčba akutní, vůči steroidům rezistentní, reakce štěpu proti hostiteli – GvHD.

• Léčba aplastické anemie.

Dávkování

Pediatrická populace

Aktuální dostupná data jsou popsána v bodech 4.8 a 5.1, ale není stanoveno žádné doporučené

dávkování. Dostupné informace uvádějí, že podávání přípravku dětem nevyžaduje jiné dávkování než

u dospělých pacientů.

Dospělí (včetně starších pacientů)

Dávkování závisí na indikaci, režimu podávání a možné kombinaci s jinými imunosupresivními látkami. Dále uvedená doporučení pro dávkování lze použít jako referenci. Léčbu lze přerušit bez postupného snižování dávky.

Imunosuprese při transplantaci

• Profylaxe rejekce štěpu:

  • 1 až 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti/den po dobu 2 až 9 dní při transplantaci ledviny,

    slinivky břišní nebo jater, což odpovídá celkové dávce 2 až 13,5 mg/kg tělesné hmotnosti.

  • 1 až 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti/den po dobu 2 až 5 dní při transplantaci srdce, což odpovídá celkové dávce 2 až 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti.

• Léčba akutní rejekce štěpu:

  1,5 mg/kg tělesné hmotnosti/den po dobu 3 až 14 dní, což odpovídá celkové dávce 4,5 až 21 mg/kg

  tělesné hmotnosti.

  Profylaxe akutní a chronické reakce štěpu proti hostiteli

  Při transplantaci štěpů (kostní dřeň nebo hematopoetické kmenové buňky z periferní krve) od

  neshodných příbuzných nebo shodných nepříbuzných dárců se doporučuje podávat dospělým

  pacientům přípravek Thymoglobuline jako premedikaci v dávce 2,5 mg/kg tělesné hmotnosti/den v době 4 až 2 dny nebo 1 den před transplantací, což odpovídá celkové dávce 7,5 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

  Léčba akutní, vůči steroidům rezistentní, reakce štěpu proti hostiteli

  Dávku je třeba stanovit individuálně. Obvyklá dávka je 2 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti/den po dobu 5

  dní.

  Léčba aplastické anemie

  2,5 až 3,5 mg/kg tělesné hmotnosti/den po dobu 5 po sobě jdoucích dní, což odpovídá celkové dávce

  12,5 až 17,5 mg/kg tělesné hmotnosti.

  Použití tohoto přípravku k léčbě aplastické anemie nebylo potvrzeno v kontrolovaných klinických

  studiích.

  Úprava dávky

  Byla zjištěna trombocytopenie a/nebo leukopenie (včetně lymfopenie a neutropenie), které jsou po úpravě dávky reverzibilní. Pokud trombocytopenie a/nebo leukopenie není součástí základního onemocnění nebo není spojena se stavem, kvůli kterému je přípravek Thymoglobuline podáván, jsou navrhována následující snížení dávky:

• Pokud je počet trombocytů v rozmezí od 50 000 do 75 000/mm³ nebo pokud je počet leukocytů

  v rozmezí od 2 000 do 3 000/mm³ je nutno zvážit snížení dávky.

• V případě vzniku perzistentní a závažné trombocytopenie (< 50 000 trombocytů/mm³) nebo rozvinutí leukopenie (< 2 000 leukocytů/mm³) je nutno zvážit ukončení léčby přípravkem Thymoglobuline.

Způsob podání

Králičí imunoglobulin proti lidským thymocytům se obvykle podává v rámci terapeutického režimu, který kombinuje několik imunosupresivních látek.

Před infuzí králičího imunoglobulinu proti lidským thymocytům je třeba podat dávku požadovaných intravenózních kortikosteroidů a antihistaminik.

Rekonstituovaný roztok je čirý nebo mírně opalescentní.

Přípravek se podává pomalou infuzí do velké žíly. Rychlost infuze musí být nastavena tak, aby byla

celková doba trvání infuze nejméně 4 hodiny. Rekonstituce a ředění viz bod 6.6.

• Aktivní akutní nebo chronické infekce, které by kontraindikovaly jakoukoliv další imunosupresi.

• Hypersenzitivita na králičí proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Přípravek Thymoglobuline má být podáván pod přísným lékařským dohledem v nemocničních

zařízeních. Během infuze a po jejím skončení mají být pacienti pečlivě sledováni až do doby, kdy jsou

ve stabilizovaném stavu.

Před podáním přípravku je třeba potvrdit, že pacient není alergický na králičí bílkovinu. Varování

Imunitně zprostředkované reakce

Ve vzácných případech byly při použití přípravku Thymoglobuline hlášeny závažné imunitně

zprostředkované reakce, spočívající v anafylaxi nebo v závažném syndromu z uvolnění cytokinů (CRS

– cytokine release syndrom). Velmi vzácně byla hlášena fatální anafylaxe (viz bod 4.8).

Pokud dojde k anafylaktické reakci, je třeba ihned ukončit infuzi a zahájit obvyklou standardní léčbu. Závažné akutní reakce spojované s infuzí (IAR – infusion-associated reaction) odpovídají syndromu CRS (cytokine release syndrome), připisovanému uvolnění cytokinů v důsledku aktivovaných monocytů a lymfocytů. Ve vzácných případech jsou tyto hlášené reakce spojeny se závažnými

kardiorespiračními příhodami a/nebo úmrtím (viz níže „Preventivní opatření“ a bod 4.8).

Infekce

Přípravek Thymoglobuline se běžně používá v kombinaci s dalšími imunosupresivními přípravky. Po podání přípravku Thymoglobuline v kombinaci s dalšími imunosupresivními přípravky byly hlášeny infekce (bakteriální, plísňové, virové a protozoální), reaktivace infekce (zejména cytomegalovirus [CMV]) a sepse. Ve vzácných případech byly tyto infekce fatální.

Onemocnění jater

Přípravek Thymoglobuline musí být u pacientů s onemocněním jater podáván se zvláštní opatrností, protože se mohou zhoršit již dříve existující poruchy srážlivosti krve. Doporučuje se pečlivé sledování trombocytů a parametrů koagulace.

Preventivní opatření

Všeobecná

Vhodné dávkování přípravku Thymoglobuline se liší od dávkování jiných přípravků na bázi

imunoglobulinu proti lidským thymocytům (ATG), protože se složení a koncentrace proteinů liší v

závislosti na použitém zdroji ATG. Lékaři si proto musí pečlivě ověřit, zda je předepsaná dávka vhodná pro podávaný přípravek ATG.

Důsledné dodržování doporučovaného dávkování a doby infuze může snížit výskyt a závažnost reakcí spojovaných s infuzí (IAR). Kromě toho může snížení rychlosti infuze omezit tyto reakce na minimum. Premedikace antipyretiky, kortikosteroidy a/nebo antihistaminiky může snížit výskyt i závažnost těchto nežádoucích reakcí.

Vysoké rychlosti infuze jsou spojovány s kazuistikami odpovídajícími CRS. Ve vzácných případech může být CRS s těžkým průběhem fatální.

Hematologické účinky

Byla zjištěna trombocytopenie a/nebo leukopenie (včetně lymfopenie a neutropenie), které jsou po úpravě dávky reverzibilní. Pokud trombocytopenie a/nebo leukopenie není součástí základního onemocnění nebo není spojena se stavem, kvůli kterému je přípravek Thymoglobuline podáván, doporučuje se snížení dávky (viz bod 4.2).

V průběhu léčby a po léčbě přípravkem Thymoglobuline je třeba sledovat počet lymfocytů a trombocytů. Při hodnotách leukocytů mezi 2 000 až 3 000 buněk/mm³ a trombocytů mezi 50 000 až

75 000 buněk/mm³ je nutné uvažovat o snížení dávky, při hodnotách leukocytů < 2 000 buněk/mm³ a

trombocytů < 50 000 buněk/mm³ je potřeba zvážit ukončení léčby. Pacienti s těžkou formou

neutropenické aplastické anemie vyžadují pečlivé monitorování, náležitou profylaxi a léčbu horečky a

infekcí a vhodnou formu náhrady trombocytů jejich transfuzí.

Infekce

Po podání přípravku Thymoglobuline v kombinaci s dalšími imunosupresivními přípravky byly hlášeny infekce, reaktivace infekce a sepse. Doporučuje se pečlivé sledování pacienta a odpovídající prevence infekčních onemocnění.

Malignity

Použití imunosupresivních přípravku, včetně přípravku Thymoglobuline, může zvýšit výskyt malignit, včetně lymfomu nebo lymfoproliferativních onemocnění, jež mohou být zprostředkovány viry. Tyto případy byly někdy fatální (viz bod 4.8).

Riziko přenosu infekčních agens

V procesu výroby přípravku Thymoglobuline jsou používány krevní komponenty (erytrocyty upravené formaldehydem) a buňky thymu. Je třeba zachovávat standardní postupy k zabránění přenosu infekce při výrobě léčivých přípravků používající lidské tkáně, zahrnující výběr dárců, sledování specifických markerů infekce i jednotlivých dárců a zajištění efektivních kroků při výrobě, směřující k

inaktivaci/odstranění virů.

Přesto však při podávání léčivých přípravků, vyrobených z lidských tkání, nemůže být možnost přenosu infekčních agens zcela vyloučena. Toto platí také pro neznámé nebo málo známé viry a další patogeny.

Opatření používaná pro přípravek Thymoglobuline jsou považována za účinná u obalených virů, jako jsou HIV, HBV a HCV i neobalených, jako jsou HAV a parvovirus B19.

Důrazně se doporučuje, aby při každém podání přípravku Thymoglobuline pacientovi byl zaznamenán název a číslo šarže přípravku, aby tak byla zachována souvislost mezi pacientem a šarží přípravku.

Zvláštní pokyny pro infuzi přípravku Thymoglobuline

Stejně jako v případě jakékoliv infuze může dojít v místě infuze k nežádoucím účinkům, které zahrnují

bolest, otok a zarudnutí.

Doporučený způsob podání přípravku Thymoglobuline je intravenózní infuze do žíly s vysokým průtokem, lze ji však podávat i do periferní žíly. Pokud je přípravek Thymoglobuline podáván periferní žilou, současné podávání heparinu a hydrokortisonu v infuzním roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) pro injekce může omezit možnost vzniku tromboflebitidy povrchových žil a trombózy hlubokých žil na minimum. Bylo zjištěno, že při kombinaci přípravku Thymoglobuline, heparinu a hydrokortisonu v infuzním roztoku glukózy dochází ke srážení, proto se tato kombinace nedoporučuje (viz bod 6.2).

Imunizace

Bezpečnost imunizace oslabenými živými vakcínami po léčbě přípravkem Thymoglobuline nebyla studována. Proto se imunizace oslabenými živými vakcínami nedoporučuje u pacientů, kterým byl nedávno podán přípravek Thymoglobuline.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Zvláštní pozornosti je třeba dbát při použití přípravku Thymoglobuline s následujícími léčivými přípravky: cyklosporin, takrolimus a mofetil-mykofenolát. Toto může mít za následek zvýšenou imunosupresi a lymfoproliferativní účinek.

.

Králičí imunoglobulin proti lidským thymocytům může vyvolávat tvorbu protilátek, které reagují

s jinými králičími imunoglobuliny.

Nebylo prokázáno, že by přípravek Thymoglobuline narušoval rutinní klinické laboratorní testy, v nichž se používají imunoglobuliny. Přípravek Thymoglobuline však může narušit imunoanalýzy na bázi králičích protilátek a křížové analýzy nebo analýzy cytotoxicity panelově reaktivních protilátek (PRA). Přípravek Thymoglobuline může narušit ELISA test.

Těhotenství

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nebyly provedeny (viz bod 5.3). Potenciální rizika pro člověka nejsou známa. Přípravek Thymoglobuline se nemá používat v těhotenství, pokud to není prokazatelně nutné.

Kojení

Není známo, zda se králičí imunoglobulin proti lidským thymocytům vylučuje do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že se jiné imunoglobuliny do mateřského mléka vylučují, je třeba při léčbě přípravkem Thymoglobuline přerušit kojení.

Z důvodu nežádoucích účinků, které mohou nastat během infuze přípravku Thymoglobuline, konkrétně z důvodu syndromu z uvolňování cytokinů, se doporučuje v průběhu léčby přípravkem Thymoglobuline neřídit a neobsluhovat stroje.

Nežádoucí účinky hlášené ve francouzské multicentrické postmarketingové studii jsou uvedeny v tabulce níže.

Následující nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů s frekvencí výskytu dle

následující konvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

* viz níže

Od června 1997 do března 1998 se francouzské multicentrické postmarketingové studie-00PTF0 zúčastnilo 18 francouzských transplantačních center.

Do této prospektivní, jednoramenné observační kohortové studie bylo zařazeno celkem 240 pacientů. Přípravek Thymoglobuline byl podán všem pacientům jako profylaxe akutní rejekce transplantované ledviny.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce spojené s infuzí (IAR) a poruchy imunitního systému

Reakce spojené s infuzí (IAR) mohou vzniknout po podání přípravku Thymoglobuline a mohou

vzniknout při první nebo druhé infuzi v průběhu jednoho cyklu léčby přípravkem. Klinické projevy reakcí spojených s infuzí zahrnovaly některé z následujících známek a příznaků: horečka, zimnice/ztuhlost, nauzea/zvracení, průjem, hypotenze nebo hypertenze, malátnost, vyrážka, kopřivka a/nebo bolest hlavy. Reakce spojené s infuzí přípravku Thymoglobuline jsou obvykle mírné a přechodné a lze je zvládnout snížením rychlosti infuze a/nebo podáním vhodné premedikace (viz bod 4.4). Byly hlášeny závažné a ve velmi vzácných případech fatální anafylaktické reakce (viz bod 4.4). Tyto fatální průběhy byly pozorovány u pacientů, kterým nebyl podán adrenalin během této příhody.

Byly hlášeny nežádoucí účinky spojené s infuzí (IAR) odpovídající CRS (viz bod 4.4). Ve vzácných případech byl hlášen závažný a potenciálně život ohrožující CRS. Postmarketingová hlášení závažného CRS jsou spojována s kardiorespirační dysfunkcí (včetně hypotenze, syndromu akutní dechové tísně (ARDS), plicního edému, infarktu myokardu, tachykardie a/nebo úmrtí).

V průběhu postmarketingového sledování byly hlášeny reakce jako horečka, vyrážka, kopřivka, artralgie a/nebo myalgie, naznačující možnost sérové nemoci. Sérová nemoc vzniká většinou 5 až 15 dní po zahájení léčby přípravkem Thymoglobuline. Příznaky obvykle odezní samy nebo se rychle zvládnou kortikosteroidy.

Nežádoucí účinky v důsledku imunosuprese

Po podání přípravku Thymoglobuline v kombinaci s dalšími imunosupresivními přípravky byly hlášeny infekce, febrilní neutropenie, reaktivace infekce a sepse. Ve vzácných případech byly tyto infekce fatální (viz bod 4.4). Byly hlášeny malignity, mimo jiné lymfoproliferativní onemocnění (PLD) a další lymfomy (jež mohou být zprostředkovány viry), stejně jako solidní nádory. Tyto

případy byly někdy spojovány s úmrtím (viz bod 4.4). Tyto nežádoucí účinky byly vždy spojeny s

kombinací několika imunosupresivních přípravků.

Poruchy jater a žlučových cest

Při používání přípravku Thymoglobuline bylo hlášeno přechodné reverzibilní zvýšení hladin aminotransferáz bez jakýchkoli klinických známek a příznaků. Případy selhání jater byly hlášeny z důvodů alergické hepatitidy a reaktivace hepatitidy u pacientů s hematologickým onemocněním a/nebo transplantací kostní dřeně jako přitěžujícími faktory.

Pediatrická populace

V současné době jsou k dispozici pouze omezené údaje. Dostupné informace naznačují, že

bezpečnostní profil přípravku Thymoglobuline se u pediatrických pacientů v zásadě neliší od

dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Neúmyslné předávkování může vyvolat leukopenii (včetně lymfopenie a neutropenie) a trombocytopenii. Tyto účinky jsou vratné a po úpravě dávky nebo ukončení léčby vymizí (viz bod 4.2). Neexistuje žádné antidotum.