IMATINIB TEVA 100MG Potahovaná tableta

Tyrosinkinázové inhibitory BCR-ABL Inhibitory proteinkináz

Terapeutické indikace

Dávkování a způsob podání

Seznam interakcí

139

Omezení

Preskripční informace

Vykazovací limit

Lék není v seznamu.

Režim výdeje

R - na lékařský předpis

Doporučení

Bez omezení

Specializace předepisujícího lékaře

Žádna data

Indikační omezení úhrady

Žádna data

Další informace

Název LP

IMATINIB TEVA 100MG Potahovaná tableta

Složení

Žádna data

Léková forma

Potahovaná tableta

Držitel registrace

Teva B.V., Haarlem

Poslední aktualizace SmPC

5. 3. 2026

Používejte aplikaci Mediately

Získávejte informace o léčivech rychleji.

Naskenujte kód pomocí fotoaparátu v mobilu.

4.9

Více než 36k hodnocení

Používejte aplikaci Mediately

Získávejte informace o léčivech rychleji.

4,9 hvězdičky, více než 20 tisíc hodnocení

SPC - IMATINIB TEVA 100MG

Terapeutické indikace

Imatinib Teva je indikován k léčbě

dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (bcr-abl) pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukemií (CML), u kterých není transplantace kostní dřeně považována za léčbu první volby.
dospělých a pediatrických pacientů s Ph+ CML v chronické fázi onemocnění, u kterých selhala léčba interferonem-alfa, nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění nebo v blastické krizi.
dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní akutní lymfatickou leukemií (Ph+ ALL) doplněnou chemoterapií.
dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie.
dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním (MDS/MPD) spojeným s přeskupením genu receptoru pro růstový faktor trombocytů (PDGFR).
dospělých pacientů s pokročilým hypereozinofilním syndromem (HES) a/nebo chronickou eozinofilní leukemií (CEL) s přeskupením FIP1L1-PDGFRα.

Účinek imatinibu na výsledek transplantace kostní dřeně nebyl stanoven.

Imatinib Teva je indikován
k léčbě dospělých pacientů s Kit (CD 117) pozitivními inoperabilními a/nebo metastatickými maligními stromálními nádory zažívacího traktu (GIST).
k adjuvantní léčbě dospělých pacientů s významným rizikem recidivy po resekci Kit (CD117)-pozitivního GIST nádoru. Pacienti s nízkým nebo velmi nízkým rizikem recidivy by neměli adjuvantní léčbu podstoupit.
k léčbě dospělých pacientů s inoperabilním dermatofibrosarkomem protuberans (DFSP) a dospělých pacientů s rekurentním a/nebo metastazujícím DFSP, kteří nejsou způsobilí operace.

U dospělých a pediatrických pacientů je účinnost imatinibu hodnocena podle výskytu celkové hematologické a cytogenetické odpovědi a přežívání bez progrese onemocnění u CML, podle výskytu hematologické a cytogenetické odpovědi u Ph+ ALL, MDS/MPD, podle výskytu hematologické odpovědi u HES/CEL a podle výskytu objektivní odpovědi u dospělých pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST a DFSP a na základě přežití bez návratu onemocnění u adjuvantní léčby GIST. Zkušenosti s imatinibem u pacientů s MDS/MPD spojeným s přeskupením genu receptoru PDGFR jsou velmi omezené (viz bod 5.1). Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický přínos nebo prodloužené přežití u těchto uvedených onemocnění.

Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě pacientů s hematologickými malignitami

a maligními sarkomy.

Imatinib Teva 100 mg potahované tablety

Pro dávky 400 mg a vyšší (viz doporučené dávkování níže) jsou dostupné 400mg potahované tablety.

Imatinib Teva 400 mg potahované tablety

Pro dávky jiné než 400 mg a 800 mg (viz doporučené dávkování níže) jsou dostupné 100mg

potahované tablety.

Dávkování u CML u dospělých pacientů

Doporučená dávka přípravku Imatinib Teva je pro dospělé pacienty v chronické fázi CML

400 mg/den. Chronická fáze CML je definována dosažením všech následujících kritérií: blasty v krvi a kostní dřeni < 15 %, basofily v periferní krvi < 20 %, trombocyty > 100 x 10⁹/l.

U dospělých pacientů s akcelerovanou fází je doporučená dávka přípravku Imatinib Teva 600 mg/den. Akcelerovaná fáze onemocnění je určena přítomností kteréhokoli z následujících projevů: blasty v krvi nebo kostní dřeni ≥ ↔5 %, ale < 30 %, blasty a promyelocyty v krvi nebo kostní dřeni ≥ 30 % (za předpokladu < 30 % blastů), basofily v periferní krvi ≥ 20 %, trombocyty < 100 x 10⁹/l bez vztahu

k léčbě.

U dospělých pacientů v blastické krizi je doporučená dávka Imatinibu Teva 600 mg/den. Blastická krize je definována počtem blastů ≥ 30% v krvi nebo kostní dřeni nebo extramedulárním postižením jiným než hepatosplenomegalií.

Trvání léčby: V klinických studiích pokračovala léčba imatinibem do progrese onemocnění. Vliv

ukončení léčby po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi nebyl hodnocen.

U pacientů v chronické fázi onemocnění je možno uvažovat o vzestupu dávky ze 400 mg na 600 mg nebo 800 mg, u pacientů s akcelerovanou fází onemocnění nebo v blastické krizi je možné zvýšit dávku ze 600 mg na maximum 800 mg (podáváno 2krát denně 400 mg), při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií, za následujících okolností: při progresi onemocnění (kdykoliv); pokud nebylo alespoň po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě předtím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u CML u dětí

Dávkování pro děti má být stanoveno podle plochy tělesného povrchu (mg/m²). Dávka 340 mg/m² denně se doporučuje dětem s chronickou fází CML nebo v pokročilé fázi CML (nepřekročit celkovou dávku 800 mg). Léčbu lze podávat jednou denně nebo může být celková denní dávka rozdělena do dvou částí – jedna se podává ráno a druhá večer. Doporučené dávkování je v současnosti založeno na malém počtu pediatrických pacientů (viz body 5.1 a 5.2).

S léčbou dětí do 2 let věku nejsou zkušenosti.

U dětí je možno uvažovat o zvýšení dávky z 340 mg/m² denně na 570 mg/m² denně (nepřekročit celkovou dávku 800 mg) při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií za následujících okolností: při progresi onemocnění (kdykoliv), pokud nebylo alespoň po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi, pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi, nebo při ztrátě před tím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u Ph+ ALL u dospělých pacientů

U dospělých pacientů s Ph+ ALL je doporučená dávka Imatinibu Teva 600 mg/den. Hematologové se specializací na léčbu tohoto onemocnění mají terapii sledovat během všech fází péče.

Léčebný režim: Podle dosavadních údajů byla prokázána účinnost a bezpečnost imatinibu u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, pokud se podával v dávce 600 mg/den v kombinaci s chemoterapií v indukční fázi, v konsolidační a udržovací fázi po chemoterapii (viz bod 5.1). Délka léčby imatinibem se může lišit s vybraným léčebným programem, ale obecně delší expozice imatinibu přináší lepší výsledky.

Pro dospělé pacienty s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL je monoterapie imatinibem při dávce 600 mg/den bezpečná, účinná a lze ji podávat do progrese onemocnění.

Dávkování u Ph+ ALL u dětí

Dávkování pro děti má být stanoveno podle plochy tělesného povrchu (mg/m²). U dětí s Ph+ ALL se doporučuje dávka 340 mg/m² denně (nepřekročit celkovou dávku 600 mg).

Dávkování u MDS/MPD

U dospělých pacientů s MDS/MPD je doporučená dávka Imatinibu Teva 400 mg/den.

Trvání léčby: V jediné dosud provedené klinické studii pokračovala léčba imatinibem do progrese onemocnění (viz bod 5.1). V čase analýzy byl medián trvání léčby 47 měsíců (24 dnů – 60 měsíců).

Dávkování u HES/CEL

U dospělých pacientů s HES/CEL je doporučená dávka Imatinibu Teva 100 mg/den.

Zvýšení dávky ze 100 mg na 400 mg lze zvažovat při absenci nežádoucích účinků léčiva, a jestliže je při hodnocení léčby prokázána nedostatečná odpověď na léčbu.

Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná.

Dávkování u GIST

U dospělých pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým maligním GIST je doporučená dávka

imatinibu 400 mg/den.

Existuje pouze omezené množství údajů o účinku zvýšení dávky ze 400 mg na 600 mg nebo 800 mg u pacientů s progresí při užívání nižší dávky (viz bod 5.1).

Trvání léčby: v klinických studiích pokračovala léčba imatinibem u pacientů s GIST do progrese onemocnění. V době analýzy byl medián trvání léčby 7 měsíců (7 dní až 13 měsíců). Efekt zastavení léčby po dosažení odpovědi nebyl studován.

Doporučená dávka imatinibu k adjuvantní léčbě dospělých pacientů po resekci GIST je 400 mg/den. Optimální délka trvání léčby dosud není stanovena. Délka léčby v klinických studiích, které byly podkladem pro tuto indikaci, byla 36 měsíců (viz bod 5.1).

Dávkování u DFSP

U dospělých pacientů s DFSP je doporučená dávka Imatinibu Teva 800 mg/den.

Úprava dávkování kvůli nežádoucím účinkům

Nehematologické nežádoucí účinky

Jestliže se při léčbě imatinibem vyskytnou závažné nehematologické nežádoucí účinky, musí být léčba do jejich odeznění přerušena. Potom může být léčba přiměřeně obnovena v závislosti na počáteční závažnosti příhody.

Při zvýšení hladiny bilirubinu > 3násobek stanoveného horního limitu normálu (IULN) nebo při zvýšení hladin jaterních transamináz > 5násobek IULN má být léčba imatinibem přerušena, dokud se hladiny bilirubinu nevrátí k < 1,5násobku IULN a hladiny transamináz k < 2,5násobku IULN. Léčba imatinibem potom může pokračovat nižšími denními dávkami. U dospělých má být dávka snížena ze 400 mg na 300 mg nebo z 600 mg na 400 mg nebo z 800 mg na 600 mg a u dětí ze 340 na 260 mg/m²/den.

Hematologické nežádoucí účinky

Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak,

jak je uvedeno v následující tabulce.

Úprava dávkování při neutropenii nebo trombocytopenii:

HES/CEL(zahajovací dávka 100 mg)	ANC < 1.0 x 10⁹/l a/nebo trombocyty < 50 x 10⁹/l
Chronická fáze CML, MDS/MPD a GIST(zahajovací dávka 400 mg)HES/CEL(v dávce 400 mg)	ANC < 1.0 x 10⁹/la/nebotrombocyty < 50 x 10⁹/l	opakujte bod 1 a léčbu imatinibemobnovte sníženou dávkou 300 mg.
Chronická fáze CML u dětí(dávka 340 mg/m²)	ANC < 1.0 x 10⁹/la/nebotrombocyty < 50 x 10⁹/l	trombocytů < 50 x 10⁹/l, opakujte bod 1 léčbu imatinibem obnovtesníženou dávkou 260 mg/m².

Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l a trombocyty ≥ 75 x 10⁹/l.
Obnovte léčbu imatinibem na úroveň předchozí dávky (tj. před závažnými nežádoucími účinky).

Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l a trombocyty ≥ 75 x 10⁹/l.
Obnovte léčbu imatinibem na úroveň předchozí dávky (tj. před závažnými nežádoucími účinky).
V případě opakování ANC < 1,0 x 10⁹/l a/nebo trombocytů k < 50 x 10⁹/l,

Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l a trombocyty ≥ 75 x 10⁹/l.
Obnovte léčbu imatinibem na úroveň předchozí dávky (tj. před závažnými nežádoucími účinky).
V případě opakování ANC < 1,0 x10⁹/l a/nebo

Akcelerovaná fáze CML a blastická krize a Ph+ ALL (zahajovací dávka 600 mg)	a ANC < 0.5 x 109/la/nebotrombocyty < 10 x 10⁹/l	týdny, snižte dávku na 300 mg.ANC ≥ 1 x 10⁹/l a trombocyty≥ 20 x 10⁹/l, potom obnovte léčbudávkou 300 mg.
Akcelerovaná fáze CML a blastická krize u dětí (zahajovací dávka340 mg/m²)	a ANC < 0.5 x 109/la/nebotrombocyty < 10 x 10⁹/l	ANC ≥ 1 x 10⁹/l a trombocyty≥ 20 x 10⁹/l, potom obnovte léčbudávkou 200 mg/m².
DFSP(dávka 800 mg)	ANC < 1.0 x 10⁹/la/nebotrombocyty < 50 x 10⁹/l	600 mg.ANC < 1,0 x10⁹/l a/nebo trombocytů < 50 x 10⁹/l, opakujte krok 1 a léčbu imatinibem obnovtese sníženou dávkou 400 mg.
ANC = absolutní počet neutrofilůa výskyt alespoň po 1 měsíci léčby

Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií (aspirací kostní dřeně nebo biopsií).
Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, snižte dávku imatinibu na 400 mg.
Pokud cytopenie přetrvává po 2
Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a stale nesouvisí s leukemií, přerušte podávání imatinibu dokud není

Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií (aspirací kostní dřeně nebo biopsií).
Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, snižte dávku imatinibu na 260 mg/m².
Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, snižte dale dávku na 200 mg/m².
Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a stale nesouvisí s leukemií, přerušte podávání imatinibu dokud není

Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l a trombocyty ≥ 75 x 10⁹/l.
Obnovte léčbu imatinibem v dávce
V případě opakování

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky a u dětí s Ph+ ALL mladších než 1 rok (viz bod 5.1). Zkušenosti u dětí s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL jsou velmi omezené.

Bezpečnost a účinnost imatinibu u dětí mladších než 18 let s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL nebyla v klinických studiích stanovena. V současnosti dostupné publikované údaje jsou shrnuty v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce jater

Imatinib je metabolizován především játry. Pacientům s lehkou, středně těžkou nebo těžkou dysfunkcí jater má být podávána minimální doporučená dávka 400 mg denně. Dávka může být snížena, pokud není tolerována (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Klasifikace dysfunkce jater:

Dysfunkce jater	Vyšetření jaterních funkcí
Lehká	Celkový bilirubin: = 1,5 ULNAST: >ULN (může být normální nebo < ULN, pokud celkový bilirubin je > ULN)
Středně těžká	Celkový bilirubin: > 1,5-3,0 ULN AST: jakákoliv
Těžká	Celkový bilirubin: > 3-10 ULN AST: jakákoliv
ULN = horní hranice normyAST = aspartátaminotransferáza

Porucha funkce ledvin

U pacientů s dysfunkcí ledvin nebo u dialyzovaných pacientů má být použita zahajovací minimální dávka 400 mg denně. U těchto pacientů se však doporučuje opatrnost. Pokud dávka není tolerována, může být snížena. Pokud je tolerována, může být v případě nedostatečné účinnosti zvýšena (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti

U starších pacientů nebyla farmakokinetika imatinibu cíleně studována. V klinických studiích, které zahrnovaly 20 % pacientů ve věku 65 let a starších, nebyly u dospělých pacientů pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku. U starších pacientů není nutné doporučovat zvláštní dávkování.

Způsob podání

Předepsaná dávka má být podávána perorálně s jídlem a zapíjena velkou sklenicí vody, aby se minimalizovalo riziko gastrointestinálního podráždění. Dávky 400 mg nebo 600 mg mají být podávány jednou denně, zatímco dávka 800 mg má být podávána rozděleně na 400 mg dvakrát denně ráno a večer.

Pacientům, kteří nemohou polykat celé potahované tablety, je možné tablety rozpustit ve sklenici neperlivé vody nebo jablečného džusu. Požadovaný počet tablet má být dán do odpovídajícího množství nápoje (přibližně 50 ml pro 100mg tabletu a 200 ml pro 400mg tabletu) a zamíchán lžící. Suspenze musí být požita neprodleně po kompletním rozpadnutí tablet.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

Zvláštní upozornění

Pokud je imatinib podáván společně s jinými léčivými přípravky, je možné očekávat lékové interakce. Při užívání imatinibu s inhibitory proteáz, azolovými antimykotiky, některými makrolidy, substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, chinidin) nebo warfarinem a jinými deriváty kumarinu je nutné dbát opatrnosti (viz bod 4.5).

Souběžné užívání imatinibu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum, také známé jako třezalka tečkovaná) mohou významně snižovat hladinu imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Proto se má zabránit souběžnému užívání silných induktorů CYP3A4 a imatinibu (viz bod 4.5).

Hypotyreóza

Během léčby imatinibem byly hlášeny klinické případy hypotyreózy u pacientů, kterým byla provedena tyreoidektomie a kteří byli substitučně léčeni levothyroxinem (viz bod 4.5). U těchto pacientů je třeba důkladně kontrolovat hladiny tyreotropního hormonu (TSH).

Hepatotoxicita

Imatinib je metabolizován převážně játry a pouze 13 % je vylučováno ledvinami. U pacientů s dysfunkcí jater (lehkou, středně těžkou nebo těžkou) má být pečlivě sledován počet krevních elementů v periferní krvi a jaterní enzymy (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Je nutné si uvědomit, že pacienti s GIST mohou mít jaterní metastázy, které mohou vést ke zhoršení jaterních funkcí.

Při léčbě imatinibem byly pozorovány případy jaterního poškození včetně jaterního selhání a jaterní nekrózy. Pokud bylo podávání imatinibu kombinováno s vysokodávkovými chemoterapeutickými režimy, byl zjištěn nárůst závažných jaterních reakcí. Jaterní funkce mají být pečlivě monitorovány, jestliže se imatinib kombinuje s chemoterapeutickými režimy, o kterých je také známo, že bývají spojeny s poruchou jaterních funkcí (viz body 4.5 a 4.8).

Retence tekutin

Výskyt závažné retence tekutin (pleurální výpotek, edém, plicní edém, ascites, povrchový edém) byl hlášen přibližně u 2,5 % nově diagnostikovaných pacientů s CML užívajících imatinib. Proto se velice doporučuje pravidelné vážení pacientů. Neočekávaný, rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě vyšetřen, a pokud je to nezbytné, mají být zavedena příslušná podpůrná a léčebná opatření.

V klinických studiích byl zvýšený výskyt těchto příhod u starších pacientů a u pacientů se srdečním onemocněním v anamnéze. Proto je nutné pacientům se srdeční dysfunkcí věnovat zvýšenou pozornost.

Pacienti se srdečním onemocněním

Pacienti se srdečním onemocněním, s rizikovými faktory vzniku srdečního selhání nebo renálním selháním v anamnéze mají být pečlivě sledováni, a každý pacient se známkami nebo příznaky shodnými s příznaky srdečního nebo renálního selhání má být vyšetřen a léčen.

U pacientů s hypereosinofilním syndromem (HES) s okultní infiltrací HES buněk do myokardu byly ojedinělé případy kariogenního šoku či dysfunkce levé komory spojeny s degranulací HES buněk po zahájení léčby imatinibem. Dle hlášení byl stav reverzibilní při podávání systémových kortikosteroidů, zavedení opatření k podpoře cirkulace a dočasném vysazení imatinibu. Protože byly hlášeny méně časté kardiální nežádoucí účinky při podávání imatinibu, má být před zahájením léčby pečlivě zváženo stanovení prospěchu/rizika léčby imatinibem u pacientů s HES/CEL.

Myelodysplastické/myeloproliferativní onemocnění s přeskupením genu receptoru PDGFR by mohlo

být spojeno s vysokými hladinami eosinofilů. Proto se má před podáním imatinibu pacientům

s HES/CEL a pacientům s MDS/MPD spojeným s vysokými hladinami eosinofilů zvážit vyšetření kardiologem, provedení echokardiogramu a stanovení troponinu v séru. Pokud je výsledek kteréhokoli vyšetření abnormální, má být zváženo sledování kardiologem a profylaktické podávání systémových kortikosteroidů (1-2 mg/kg) po dobu jednoho až dvou týdnů souběžně se zahájením léčby imatinibem.

Gastrointestinální krvácení

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastazujícím GIST bylo hlášeno jak gastrointestinální, tak i intratumorózní krvácení (viz bod 4.8). Na základě dostupných údajů nebyly identifikovány žádné predispoziční faktory (např. velikost nádoru, lokalizace nádoru, poruchy koagulace), které by zařadily pacienty s GIST do skupiny s vyšším rizikem kteréhokoli typu krvácení. Protože je zvýšená vaskularizace a sklon ke krvácivosti součástí povahy a klinického průběhu GIST, má být u všech pacientů použit standardní postup pro monitorování a zvládání krvácení.

V postmarketingovém období byla u pacientů s CML, ALL a jinými onemocněními hlášena také gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE), vzácný typ gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.8). V případě potřeby může být léčba přípravkem Imatinib Teva ukončena.

Syndrom nádorového rozpadu

Před zahájením léčby imatinibem je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a léčba vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu (TLS) (viz bod 4.8).

Reaktivace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby přípravkem Imatinib Teva mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na léčbu onemocnění jater a hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem Imatinib Teva, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Fototoxicita

Z důvodu možného rizika fototoxicity spojeného s léčbou imatinibem je třeba se vyhnout nebo minimalizovat přímou expozici slunečnímu záření. Pacienti mají být o tomto riziku poučeni a mají používat ochranný oděv a opalovací krém s vysokým ochranným faktorem proti slunečnímu záření (OF).

Trombotická mikroangiopatie

Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním přípravku Imatinib Teva, jsou spojovány s výskytem trombotické mikroangiopatie (TMA) (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta, který užívá přípravek Imatinib Teva, vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojené s TMA, má se léčba přerušit a mají se důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity ADAMTS13

a stanovení anti-ADAMTS13 protilátek. Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená ve spojení s nízkou aktivitou ADAMTS13, léčba přípravkem Imatinib Teva nemá být obnovena.

Laboratorní testy

Během léčby imatinibem musí být pravidelně vyšetřován kompletní krevní obraz. Léčba imatinibem u pacientů s CML byla doprovázena výskytem neutropenie nebo trombocytopenie. Avšak výskyt těchto cytopenií pravděpodobně souvisí se stadiem léčeného onemocnění a byl častější u pacientů s akcelerovanou fází CML nebo v blastické krizi než u pacientů s chronickou fází CML. Léčba imatinibem může být přerušena nebo dávky mohou být sníženy, jak je doporučeno v bodě 4.2.

U pacientů užívajících imatinib mají být pravidelně monitorovány jaterní funkce (transaminázy,

bilirubin, alkalická fosfatáza).

U pacientů s poruchou renálních funkcí je expozice imatinibu v plazmě patrně vyšší, než u pacientů s normální funkcí ledvin, pravděpodobně v důsledku zvýšené hladiny alfa-kyselého glykoproteinu (AGP) a vazby imatinibu na proteiny u těchto pacientů. Pacientům s renální nedostatečností se má podávat minimální zahajovací dávka. Pacienti s těžkou renální nedostatečností mají být léčeni

s opatrností. Pokud není dávka imatinibu tolerována, může být snížena (viz body 4.2 a 5.2).

Dlouhodobá léčba imatinibem může být spojená s klinicky významným omezením renálních funkcí. Proto mají být renální funkce před zahájením léčby imatinibem vyhodnoceny a během léčby pečlivě sledovány, pozornost má být věnována pacientům, u nichž se projevují rizikové faktory pro renální dysfunkci. Pokud je zjištěna renální dysfunkce, musí být předepsána vhodná opatření a léčba, která je v souladu se standardními léčebnými doporučeními.

Pediatrická populace

U dětí a jedinců v prepubertálním věku (preadolescentů) užívajících imatinib byly hlášené případy retardace růstu. V observační studii provedené u pediatrických pacientů s CML byl ve dvou malých podskupinách bez ohledu na stupeň pubertálního vývoje a pohlaví po 12 a 24 měsících léčby hlášen

statisticky významný pokles (ale s nejistým klinickým významem) skóre směrodatné odchylky střední výšky. Doporučuje sepečlivé sledování růstu dětí léčených imatinibem (viz bod 4.8).

Interakce

Seznam interakcí

139

Přidat k interakcím

Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci imatinibu v plazmě

Látky, které inhibují aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (např. inhibitory proteáz jako je indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolová antimykotika zahrnující ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; některé makrolidy jako je erythromycin, klarithromycin a telithromycin) by mohly snižovat metabolismus a zvyšovat koncentraci imatinibu. Při souběžné jednotlivé dávce ketokonazolu (inhibitoru CYP3A4) zdravým jedincům bylo pozorováno významné zvýšení účinku imatinibu (průměrná Cmax imatinibu vzrostla o 26 % a AUC o 40 %). Při podávání imatinibu s inhibitory skupiny CYP3A4 je nutná opatrnost.

Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazmě

Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenytoin, primidon nebo Hypericum perforatum, známé také jako třezalka tečkovaná) mohou významně snižovat expozici imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Předchozí léčba opakovanými dávkami rifampicinu 600 mg následovaná jednorázovou dávkou 400 mg imatinibu měla za následek snížení Cmax nejméně o 54 % a AUC(0-∞) o 74 % ve srovnání s hodnotami bez předchozí léčby rifampicinem. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s maligními gliomy, kteří byli léčeni imatinibem a užívali antiepileptika jako např. karbamazepin, oxkarbazepin a fenytoin, která indukovala příslušné jaterní enzymy. Došlo ke snížení AUC imatinibu v plazmě o 73 % oproti pacientům, kteří neužívali antiepileptika. Má se zabránit souběžnému užívání rifampicinu nebo jiných silných induktorů CYP3A4 a imatinibu.

Léčivé látky, jejichž koncentrace v plazmě může být ovlivněna imatinibem

Imatinib zvyšuje průměrnou Cmax simvastatinu 2krát a AUC simvastatinu (CYP3A4 substrát) 3,5krát, což znamená, že je CYP3A4 inhibován imatinibem. Při podávání iamtinibu se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem se proto doporučuje opatrnost (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel a chinidin). Imatinib může zvyšovat plazmatickou koncentraci jiných léků metabolizovaných CYP3A4 (např. triazolo-benzodiazepinů, dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, některých inhibitorů HMG-CoA reduktázy, tj. statinů atd.).

Vzhledem ke známému zvýšenému riziku krvácení spojenému s užíváním imatinibu (např. hemoragie) mají pacienti vyžadující antikoagulační léčbu místo kumarinových derivátů, jako je warfarin, dostávat nízkomolekulární nebo standardní heparin.

In vitro imatinib inhibuje aktivitu izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 v koncentraci podobné té, která ovlivňuje aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávce 400 mg dvakrát denně působil inhibičně na metabolismus metoprololu zprostředkovaný CYP2D6; došlo ke zvýšení Cmax a AUC metoprololu o přibližně 23 % (90% CI [1,16-1,30]). Zdá se, že při souběžném podávání imatinibu se substráty CYP2D6 není nutno upravovat dávkování, doporučuje se však věnovat zvýšenou pozornost substrátům CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, jako je např. metoprolol. U pacientů léčených metoprololem je nutno zvážit klinické monitorování.

In vitro imatinib inhibuje O-glukuronidaci paracetamolu s Ki hodnotou 58,5 mikromol/l. Tato inhibice nebyla zjištěna po podání imatinibu 400 mg a paracetamolu 1 000 mg in vivo. Vyšší dávky imatinibu a paracetamolu nebyly studovány.

Obezřetnost proto má být uplatněna při souběžném užívání vyšších dávek imatinibu a paracetamolu. U pacientů s tyreoidektomií léčených levothyroxinem může být plazmatická expozice levothyroxinu

snížena, pokud se podává spolu s imatinibem (viz bod 4.4). Proto se doporučuje opatrnost. Nicméně

mechanismus pozorované interakce v současnosti není znám.

U pacientů s Ph+ ALL existují klinické zkušenosti souběžného podávání imatinibu a chemoterapie (viz bod 5.1), avšak lékové interakce mezi imatinibem a chemoterapeutickými režimy nejsou dobře známy. Nežádoucí účinky imatinibu jako jaterní toxicita, myelosuprese a další se mohou zvyšovat, protože bylo hlášeno, že souběžné užívání s L-asparaginázou by mohlo být spojeno se zvýšením jaterní toxicity (viz bod 4.8). Proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud se imatinib užívá v kombinaci.

Imatinib může mít potenciál zpomalit clearance methotrexátu, zejména pokud je methotrexát podáván ve vysokých dávkách (> 500 mg/m²). Při současném podávání imatinibu s methotrexátem se doporučuje opatrnost.

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby používaly účinnou antikoncepci během léčby a po

dobu nejméně 15 dnů po ukončení léčby přípravkem Imatinib Teva.

Těhotenství

Údaje o podávání imatinibu těhotným ženám jsou omezené. Po uvedení přípravku na trh byly u žen užívajících imatinib hlášeny případy spontánních potratů a vrozených vad u narozených dětí. Studie na zvířatech však prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro plod není známé.

Imatinib lze v těhotenství použít, pouze pokud je to nezbytně nutné. Pokud je během těhotenství

užíván, pacientka musí být informována o možném riziku pro plod.

Kojení

O vylučování imatinibu do mateřského mléka jsou jen omezené informace. Studie u dvou kojících žen ukázaly, že jak imatinib, tak jeho aktivní metabolit může být vylučován do mateřského mléka.

Koeficient mléko/plazma imatinibu a jeho metabolitu hodnocený u jedné pacientky byl stanoven 0,5 pro imatinib a 0,9 pro jeho metabolit, což nasvědčuje zvýšenému vylučování metabolitu do mléka. Zvážíme-li kombinovanou koncentraci imatinibu a jeho metabolitu a maximální denní příjem mléka kojenci, byla by očekávaná celková expozice nízká (přibližně 10 % terapeutické dávky). Nicméně jelikož účinky expozice nízké dávce imatinibu u kojenců nejsou známé, nemají ženy kojit během léčby a po dobu nejméně 15 dnů po ukončení léčby přípravkem Imatinib Teva.

Fertilita

Fertilita u samců a samic potkanů nebyla v neklinických studiích ovlivněna, byly však pozorovány účinky na reprodukční parametry (viz bod 5.3). Studie u pacientů užívajících imatinib zabývající se jeho účinky na fertilitu a spermatogenezi nebyly provedeny. Pacienti, kteří se obávají o svou fertilitu během léčby imatinibem, se mají poradit se svým lékařem.

Schopnost řízení

Pacienti mají být upozorněni, že se u nich mohou během léčby imatinibem vyskytnout nežádoucí účinky, jako jsou závratě, rozmazané vidění nebo somnolence. Proto se při řízení nebo obsluze strojů doporučuje zvýšená opatrnost.

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

U pacientů s pokročilým stadiem malignit se může vyskytovat řada matoucích zdravotních potíží vyvolaných různorodými příznaky souvisejícími se základním onemocněním, jeho progresí nebo množstvím souběžně užívaných léčivých přípravků, což ztěžuje stanovení příčinné souvislosti výskytu nežádoucích účinků.

Během klinického hodnocení léku u CML musela být z důvodu nežádoucích účinků, které byly v příčinné souvislosti s podáváním léku, léčba přerušena pouze u 2,4 % nově diagnostikovaných pacientů, u 4 % pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4 % pacientů

v akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5 % pacientů v blastické krizi po selhání léčby interferonem. U pacientů s GIST bylo podávání hodnoceného léku přerušeno pro nežádoucí účinky související s lékem u 4 % pacientů.

Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. U pacientů s CML byla častěji pozorována myelosuprese než u pacientů s GIST, pravděpodobně způsobené základním onemocněním. Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastazujícím GIST se u 7 (5 %) pacientů vyskytl CTC stupeň 3/4 gastrointestinální krvácení (3 pacienti), krvácení do nádoru (3 pacienti) nebo obojí (1 pacient). Lokalizace GI nádorů může být zdrojem krvácení do gastrointestinálního traktu (viz bod 4.4). Krvácení do gastrointestinálního traktu nebo z nádoru může být někdy velmi vážné,

v některých případech až fatální. Nejčastěji hlášené (≥ 10 %) nežádoucí účinky vyvolané lékem v obou souborech byly lehká nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha, únava, svalová bolest, svalové křeče a vyrážka. Povrchové otoky byly společným nálezem ve všech studiích a byly popisovány hlavně jako otoky kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto otoky však byly jen vzácně závažné a bylo možné je zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou nebo snížením dávky imatinibu.

Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla pozorována přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení transamináz a hyperbilirubinémie. Při použití omezených údajů z bezpečnostních databází se dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí shodují se známým bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL. Databáze týkající se bezpečnosti u dětí s Ph+ ALL je velmi omezená, i když nebyly zjistěné nové obavy týkající se bezpečnosti.

Různorodé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek tělesné hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Tyto nežádoucí účinky je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením imatinibu a diuretiky a jinou vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto nežádoucích účinků mohou být velmi závažné nebo život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V klinických studiích nebyly u dětí pozorovány specificky odlišné nežádoucí účinky.

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu. Kategorie četnosti výskytu jsou definovány podle následujících pravidel jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté

(≥1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z

dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti od nejčastějších.

Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v tabulce 1 na základě hlavních registračních

studií.

Tabulka 1 Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Infekce a infestace
Méně časté	Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie¹, sinusitida, celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest, gastroenteritida, sepse
Vzácné	Mykotické infekce
Není známo	Reaktivace hepatitidy B*
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné	Syndrom nádorového rozpadu
Není známo	Krvácení do tumoru/nekróza tumoru*
Poruchy imunitního systému
Není známo	Anafylaktický šok*
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté	Neutropenie, trombocytopenie, anémie

Časté	Pancytopenie, febrilní neutropenie
Méně časté	Trombocytémie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie, lymfadenopatie
Vzácné	Hemolytická anémie, trombotická mikroangiopatie
Poruchy metabolismu a výživy
Časté	Anorexie
Méně časté	Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť k jídlu, dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie, hyperglykemie, hyponatremie
Vzácné	Hyperkalemie, hypomagnezemie
Psychiatrické poruchy
Časté	Insomnie
Méně časté	Deprese, snížení libida, úzkost
Vzácné	Stav zmatenosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté	Bolest hlavy²
Časté	Závratě, parestezie, porucha chuti, hypestezie
Méně časté	Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti, ischias,syndrom neklidných nohou, tremor, cerebrální krvácení
Vzácné	Zvýšený intrakraniální tlak, konvulze, optická neuritida
Není známo	Cerebrální edém*
Poruchy oka
Časté	Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida,suché oko, rozmazané vidění
Méně časté	Podráždění očí, bolest očí, edém očnice, krvácení do skléry, krvácení do sítnice, blefaritida, makulární edém
Vzácné	Katarakta, glaukom, edém papily
Není známo	Krvácení do sklivce*
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté	Vertigo, tinitus, ztráta sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté	Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání³, plicní edém
Vzácné	Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina pectoris,perikardiální výpotek
Není známo	Perikarditida, srdeční tamponáda
Cévní poruchy4
Časté	Zrudnutí, krvácení
Méně časté	Hypertenze, hematom, subdurální hematom, periferní chlad, hypotenze,Raynaudův fenomén
Není známo	Trombóza/embolie*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté	Dušnost, epistaxe, kašel
Méně časté	Pleurální výpotek⁵, laryngofaryngeální bolest, faryngitida
Vzácné	Pleurální bolest, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic
Není známo	Akutní respirační selhání¹¹, intersticiální plicní onemocnění
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté	Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břicha⁶
Časté	Flatulence, abdominální distenze, gastroezofageální reflux, zácpa, sucho v ústech, gastritida
Méně časté	Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení⁷, eruktace, meléna, ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeza, cheilitida, dysfagie, pankreatitida
Vzácné	Kolitida, ileus, zánětlivé střevní onemocnění
Není známo	Ileus/střevní obstrukce, gastrointestinální perforace, divertikulitida, gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE)
Poruchy jater a žlučových cest

Časté	Zvýšení jaterních enzymů
Méně časté	Hyperbilirubinemie, hepatitida, žloutenka
Vzácné	Jaterní selhání⁸, jaterní nekróza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté	Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka
Časté	Pruritus, otok, suchá kůže, erytém, alopecie, noční pocení, fotosenzitivní reakce
Méně časté	Pustulózní vyrážka, kontuze, zvýšené pocení, urtikarie, ekchymóza, zvýšená tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace kůže, exfoliativní dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie, psoriáza, purpura,hyperpigmentaca kůže, bulózní erupce, panikulitida¹²
Vzácné	Akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweetův syndrom), ztráta barvy nehtů, angioneurotický edém, vezikulární vyrážka, multiformní erytém, leukocytoklastická vaskulitida, Stevensův-Johnsonův syndrom, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP), pemphigus*
Není známo	Syndrom palmoplantární erytrodysestezie, lichenoidní keratóza, lichen planus, toxická epidermální nekrolýza, poléková vyrážka s eozinofilií asystémovými příznaky (DRESS), pseudoporfyrie
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté	Svalové křeče a záchvaty křečí, muskuloskeletální bolest včetně myalgie⁹, artralgie, bolest kostí¹⁰
Časté	Otok kloubů
Méně časté	Kloubní a svalová ztuhlost, osteonekróza*
Vzácné	Svalová slabost, artritida, rabdomyolýza/myopatie
Není známo	Retardace růstu u dětí*
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté	Bolest ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence močení
Není známo	Chronické selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté	Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná menstruace, sexuální dysfunkce, bolest bradavek, zvětšení prsů, edém skrota
Vzácné	Hemoragické corpus luteum/hemoragické ovariální cysty
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté	Zadržování tekutin a edémy, únava
Časté	Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost
Méně časté	Bolest na hrudi, malátnost
Vyšetření
Velmi časté	Zvýšení tělesné hmotnosti
Časté	Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté	Zvýšení koncentrace kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi, Zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Vzácné	Zvýšení amylázy v krvi

6+7

Tyto typy reakcí byly hlášeny po uvedení imatinibu na trh. Jsou zde zahrnuta spontánní hlášení nežádoucích účinků a také závažné nežádoucí účinky z pokračujících studií, programů rozšířeného přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a výzkumných studií v dosud neschválených indikacích. Protože tyto reakce jsou hlášeny z populace neurčitého rozsahu, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu nebo stanovit kauzální vztah vůči expozici imatinibu.

Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s GIST.

Bolest hlavy byla nejčastější u pacientů s GIST.

Na podkladě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního selhání pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou CML.

Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s GIST a krvácení (hematomy, hemoragie) bylo nejčastější u pacientů

s GIST a s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC).

Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s GIST a u pacientů s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC) než u pacientů s chronickou CML.

Bolest břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST.

Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterní nekrózy.

Po uvedení na trh byla hlášena muskuloskeletální bolest a to během nebo po ukončení léčby imatinibem. Muskuloskeletární bolest a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než u pacientů s GIST.

Fatální případy byly hlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi, závažnou neutropenií a jinými závažnými konkomitantními stavy.

Včetně erythema nodosum.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reaktivace hepatitidy B

V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Změny hodnot laboratorních vyšetření

Hematologie

U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích, s náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách ≥750 mg (studie fáze I). Výskyt cytopenií byl však jasně závislý na stadiu onemocnění. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 neutropenií (ANC < 1,0 x 10⁹/l) a trombocytopenií (počet trombocytů < 50 x 10⁹/l) byly 4x a 6x častější v blastické krizi a akcelerované fázi onemocnění (59–64 % pro neutropenii a 44–63 % pro trombocytopenii) ve srovnání s nově diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML (16,7 % neutropenií a 8,9 % trombocytopenií). U nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML byl stupeň 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 10⁹/l) pozorován u 3,6 % a trombocytopenie (počet trombocytů < 10 x 10⁹/l) u < 1 % pacientů. Medián trvání neutropenie byl obvykle v rozmezí od 2 do 3 týdnů a trombocytopenie od 3 do 4 týdnů. Tyto příhody je možné obvykle zvládnout buď snížením dávky

nebo přerušením léčby imatinibem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení léčby. U pediatrických pacientů s CML byla nejčastějším pozorovaným hematologickým nežádoucím účinkem cytopenie stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anémii. Většinou se objevily během prvních několika měsíců léčby.

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastazujícím GIST byl popsán stupeň 3 anémie u 5,4 % a stupeň 4 u 0,7 % pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s gastrointestinálním krvácením nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,5 % pacientů a stupeň 4 u 2,7 % pacientů a stupeň 3 trombocytopenie byl u 0,7 % pacientů. U žádného pacienta se nevyvinul stupeň 4 trombocytopenie. Snížení počtu leukocytů a neutrofilů se objevilo hlavně během prvních šesti týdnů léčby, potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní.

Biochemie

Závažné zvýšení hodnot transamináz (< 5 %) nebo bilirubinu (< 1 %) bylo pozorováno u pacientů s CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby (medián trvání těchto nežádoucích účinků byl přibližně jeden týden). Léčba byla z důvodů abnormálních laboratorních hodnot jaterních testů trvale přerušena u méně než 1 % pacientů s CML. U pacientů

s GIST (studie B2222) bylo pozorováno zvýšení ALT (alaninaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 6,8 % a zvýšení AST (aspartátaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 4,8 %. Zvýšení bilirubinu bylo méně než 3 %.

Byly hlášeny případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly

fatální, zahrnující i jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování

Zkušenosti s dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Jednotlivé případy předávkování imatinibem byly hlášeny spontánně a v literatuře. V případě předávkování má být pacient pozorován a odpovídajícím způsobem léčen podpůrnou léčbou. Obecně byl v těchto případech hlášen výsledek „zlepšený“ nebo „vyléčený“. Následující příhody byly hlášeny při podání různých rozmezí dávky:

Dospělá populace

1 200 mg až 1 600 mg (délka trvání 1 až 10 dní): Nauzea, zvracení, průjem, vyrážka, erytém, edém, otoky, únava, svalové křeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest břicha, bolest hlavy, snížená chuť k jídlu.

1 800 mg až 3 200 mg (dosáhlo až 3 200 mg denně po dobu 6 dnů): Slabost, myalgie, zvýšená hodnota

kreatinfosfokinázy, zvýšená hodnota bilirubinu, gastrointestinální bolest.

6 400 mg (jednorázová dávka): V literatuře hlášený případ jednoho pacienta, u kterého se objevila nauzea, zvracení, bolest břicha, pyrexie, otok obličeje, snížený počet neutrofilů, zvýšení hodnot transamináz.

8 g až 10 g (jednorázovává dávka): Bylo hlášené zvracení a gastrointestinální bolest.

Pediatrická populace

U 3letého chlapce, kterému byla podána jednorázová dávka 400 mg, se objevilo zvracení, průjem a anorexie, u dalšího 3letého chlapce, kterému byla podána jednorázovává dávka 980 mg, byl zjištěn snížený počet leukocytů a průjem.

V případě předávkování má být pacient pozorován a vhodně léčen podpůrnou léčbou.

Farmakologické vlastnosti - IMATINIB TEVA 100MG

Farmakodynamika

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory BCR-ABL tyrosinkinázy, ATC kód: L01EA01

Mechanismus účinku

Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu Bcr--Abl tyrosinkinázy (TK) a dalších receptorových tyrosinkináz: Kit, receptor pro růstový faktor kmenových buněk (SCF, stem cell factor) kódovaný protoonkogenem c-Kit, receptory diskoidinové domény (DDR1 a DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro trombocytární růstový faktor alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib také může inhibovat buněčné procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodynamické účinky

Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni in vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních

buněčných linií, stejně jako u čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním Philadelphia chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL).

In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii pozorován protinádorový účinek této látky.

Imatinib je také inhibitor receptorových tyrosinkináz pro růstový faktor destiček = platelet-derived growth factor (PDGF), PDGF-R, růstový faktor kmenových buněk – stem cell factor (SCF), c-Kit a inhibuje buněčné pochody zprostředkované PDGF a SCF. In vitro imatinib inhibuje proliferaci

a indukuje apoptózu v gastrointestinálních stromálních nádorových buňkách (GIST), které mají schopnost aktivovat kit mutaci. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či Abl proteinu tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní produkce PDGF zřejmě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy.

Klinické studie u chronické myeloidní leukemie

Účinnost imatinibu je založena na výskytu celkové hematologické a cytologické odpovědi a doby přežití bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou

k dispozici kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení projevů onemocnění nebo prodloužení doby přežití.

Tři velké, mezinárodní, otevřené, nekontrolované studie fáze II byly provedeny u pacientů

s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+) s pokročilou CML, blastickou nebo akcelerovanou fází onemocnění, jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, kde ale selhala předchozí léčba interferonem-alfa (IFN). Jedna velká, otevřená, multicentrická, mezinárodní randomizovaná studie fáze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc děti byly léčeny ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II.

Ve všech klinických studiích bylo 38-40 % pacientů ve věku ≥ 60 let a 10-12 % pacientů bylo ve věku

≥ 70 let.

Chronická fáze, nově diagnostikovaná: Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu imatinibem v monoterapii s kombinovanou léčbou interferonem-alfa (IFN) a cytarabinem (Ara-C). Bylo dovoleno, aby pacienti, u kterých nebylo dosaženo léčebné odpovědi (chybění kompletní hematologické odpovědi (CHR) v 6. měsíci, zvýšení počtu leukocytů, bez velké cytogenetické odpovědi (MCyR) ve 24. měsíci), se ztrátou odpovědi (CHR nebo MCyR) nebo se závažnou intolerancí léčby, byli převedeni do alternativního ramene léčby. V rameni s imatinibem byli pacienti léčeni dávkou 400 mg denně. V rameni s IFN byli pacienti léčeni s cílovou dávkou IFN 5 MIU/m²/den subkutánně v kombinaci se subkutánním podáním Ara-C 20 mg/m²/den po 10 dnů/měsíc.

Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly mezi oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let (rozmezí 18–70 let), 21,9 % pacientů bylo ve věku ≥ 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7 % černé pleti. Po sedmi letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii 82 měsíců v rameni s imatinibem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby v druhé linii byl 64 měsíců

v rameni s imatinibem. Souhrnně u pacientů léčených imatinibem v první linii byla průměrná podávaná denní dávka 406 ± 76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese onemocnění. Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících událostí: progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u pacientů, kteří nedosáhli CHR, zvýšení počtu leukocytů navzdory přiměřené léčbě. Velká cytogenetická odpověď, hematologická odpověď, molekulární odpověď (hodnocení minimálního reziduálního onemocnění), doba do akcelerované fáze nebo blastické krize a přežívání jsou hlavními sekundárními cílovými parametry. Údaje o odpovědích jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2 Odpovědi na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML (84měsíční data)

(Nejlepší míra odpovědi)	Imatinibn=553	IFN+Ara-Cn=553
Hematologická odpověďMíra CHR n (%) [95% CI]	534 (96,6 %)*[94,7 %, 97,9 %]	313 (56,6 %)*[52,4 %, 60,8 %]
Cytogenetická odpověď
Velká odpověď n (%)	490 (88,6 %)*	129 (23,3 %)*
[95% CI]Kompletní CyR n (%) Parciální CyR n (%)	[85,7 %, 91,1 %]456 (82,5 %)*34 (6,1 %)	[19,9 %, 27,1 %]64 (11,6 %)*65 (11,8 %)
Molekulární odpověď**
Velká odpověď ve 12. měsíci (%)	153/305=50,2 %	8/83=9,6 %
Velká odpověď ve 24. měsíci (%)	73/104=70,2 %	3/12=25 %
Velká odpověď v 84. měsíci (%)	102/116=87,9 %	3/4=75 %
* p<0,001, Fischerův test významnosti**procenta molekulární odpovědi jsou založená na dostupných vzorcíchKritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po ≥ 4 týdnech):Leukocyty < 10 x 10⁹/l, trombocyty < 450 x 10⁹/l, myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blastya promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postiženíKritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafáze), parciální (1–35 %), malá (36–65 %) nebo minimální (66–95 %). Velká odpověď (0–35 %) kombinuje obě odpovědi – kompletní a parciální.Kritéria velké molekulární odpovědi: v periferní krvi ≥ 3logaritmové snížení množství Bcr-Abl transkriptů (měřeno pomocí testu kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR) reverzní transkriptázy v reálném čase) proti standardizované výchozí hodnotě.

Výskyt kompletní hematologické odpovědi, velké cytogenetické odpovědi a kompletní cytogenetické odpovědi na první linii léčby byl stanoven s použitím Kaplan-Meierova postupu, pro který byly nedosažené odpovědi vyřazeny v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se stanovená kumulativní míra odpovědi v první linii léčby imatinibem zlepšila od 12. měsíce léčby do 84. měsíce léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4 % a CCyR z 69,5 % na 87,2 %.

Při 7letém sledování bylo v rameni s imatinibem 93 (16,8 %) příhod progrese: v 37 (6,7 %) případech se jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 (5,6 %) o ztrátu MCyR, v 15 (2,7 %) o ztrátu CHR nebo zvýšení WBC a v 10 (1,8 %) o úmrtí nesouvisející s CML. Naproti tomu bylo

v rameni s IFN+Ara-C 165 (29,8 %) příhod, z nichž 130 se vyskytlo během léčby IFN+Ara-C v první linii.

Odhadovaný podíl pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl významně vyšší v rameni s imatinibem ve srovnání s ramenem s IFN (92,5 % proti 85,1 %, p<0,001). Roční míra progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižovala a ve čtvrtém a pátém roce byla menší než 1 % za rok. Odhadovaná míra přežití bez progrese v 84. měsíci byla 81,2 % v rameni s imatinibem a 60,6 % u kontrolní skupiny (p<0,001). Roční míra progrese jakéhokoli typu se pro imatinib rovněž snižovala s časem.

Celkem ve skupině s imatinibem zemřelo 71 pacientů (12,8 %) a 85 pacientů (15,4 %) ve skupině

s IFN+Ara-C. V 84. měsíci bylo celkové odhadované přežití v randomizované skupině s imatinibem 86,4 % (83, 90) oproti 83,3 % (80, 87) v randomizované skupině s IFN+Ara-C, (p=0,073, log-rank test). Cílový parametr „doba do výskytu příhody“ je výrazně ovlivněn vysokým podílem převedení z léčby IFN+Ara-C na léčbu imatinibem. Vliv léčby imatinibem na přežití v chronické fázi onemocnění nově diagnostikované CML byl dále zkoumán v retrospektivní analýze výše uvedených údajů o imatinibu s původními údaji z jiné studie fáze III, kde byl použit stejný léčebný režim IFN+Ara-C (n=325). V této retrospektivní analýze byly prokázány lepší výsledky celkového přežití

(p<0,001) při podávání imatinibu oproti IFN+Ara-C; během 42 měsíců zemřelo 47 (8,5 %) pacientů

s imatinibem oproti 63 (19,4 %) pacientům s IFN+Ara-C.

U pacientů léčených imatinibem měl stupeň dosažené cytogenetické odpovědi a molekulární odpovědi jednoznačný vliv na dlouhodobé výsledky léčby. Zatímco 96 % (93 %) pacientů s CCyR (PCyR) ve

12. měsíci bylo v 84. měsíci bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize, bylo bez progrese do pokročilé CML v 84 měsících pouze 81 % pacientů bez MCyR ve 12. měsíci (p<0,001 celkově, p=0,25 mezi CCyR a PCyR). U pacientů s nejméně 3log redukcí Bcr-Abl transkriptů ve 12. měsíci léčby, byla pravděpodobnost setrvání bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize v 84. měsíci 99 %. Podobná zjištění byla shledána v analýze 18 měsíců léčby.

V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom ze 600 mg denně na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich cytogenetické odpovědi (během 4 týdnů). Z těchto 11 pacientů byla u 4 zvýšena dávka až na 800 mg denně, dva z nich znovu dosáhli cytogenetické odpovědi (jeden částečné a jeden kompletní, ten později dosáhl také molekulární odpovědi), zatímco u 7 pacientů, kterým nebyla zvýšena dávka, pouze jeden dosáhl kompletní cytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích účinků bylo vyšší u 40 pacientů, kterým byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání s populací pacientů před zvýšením dávky (n=551). Častější nežádoucí účinky zahrnovaly gastrointestinální krvácení, konjunktivitidu a zvýšení transamináz a bilirubinu. Další nežádoucí účinky byly hlášeny s menší nebo se stejnou frekvencí.

Chronická fáze, selhání léčby interferonem: 532 dospělých pacientů bylo léčeno úvodní dávkou

400 mg. Pacienti byli rozděleni do tří hlavních kategorií: hematologické selhání (29 %), cytogenetické selhání (35 %) nebo intolerance interferonu (36 %). Medián doby, po kterou pacienti užívali předchozí léčbu IFN v dávce ≥ 25 x 10⁶ IU/týden, byl 14 měsíců a všichni byli v pozdní chronické fázi, medián doby od diagnózy byl 32 měsíců. Základním parametrem účinnosti ve studii byla míra velké cytogenetické odpovědi (kompletní a parciální odpověď, 0 až 35 % Ph+ metafází v kostní dřeni).

V této studii dosáhlo 65 % pacientů velké cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 53 % (potvrzeno 43 %) pacientů (tabulka 3). Kompletní hematologické odpovědi bylo dosaženo u 95 % pacientů.

Akcelerovaná fáze: Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází onemocnění. Léčba prvních 77 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek; zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla 600 mg.

Základním parametrem účinnosti byl výskyt hematologické odpovědi, udávaný jako buď kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie (tj. vymizení blastů z kostní dřeně a krve, ale bez úplné obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědi), nebo návrat do chronické fáze CML. Potvrzené hematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů (tabulka 3). Důležité je, že 27,7 % pacientů dosáhlo také hlavní cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 20,4 %

(potvrzena u 16 %) pacientů. U pacientů léčených dávkou 600 mg byl aktuální odhad mediánu přežití

bez progrese 22,9 měsíců a celkového přežití 42,5 měsíce.

Myeloidní blastická krize: Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. 95 (37 %) pacientů mělo předchozí chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi („předléčení pacienti“), zatímco 165 (63 %) pacientů nebylo dosud léčeno („neléčení pacienti“). Léčba prvních 37 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.

Primárním parametrem účinnosti bylo dosažení hematologické odpovědi, popisované buď jako kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie nebo návrat do chronické fáze CML, s využitím týchž kritérií jako pro studii akcelerované fáze. V této studii dosáhlo 31 % pacientů hematologické odpovědi (36 % u dříve neléčených pacientů a 22 % u dříve léčených pacientů). Výskyt odpovědí byl vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg (33 %) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali

dávku 400 mg (16 %, p=0,0220). Aktuální odhadovaný medián přežití dříve neléčených pacientů byl 7,7 měsíců a předléčených pacientů byl 4,7 měsíců.

Lymfoidní blastická krize: Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů (n=10). Výskyt dosažené

hematologické odpovědi byl 70 % s trváním 2–3 měsíce.

Tabulka 3 Odpovědi dospělých pacientů v CML studiích

	Studie 0110 37měsíční data Chronická fáze, IFN selhání (n=532)	Studie 0109 40,5měsíční data Akcelerovaná fáze (n=235)	Studie 0102 38měsíční dataMyeloidní blastická krize (n=260)
	% pacientů (CI^95%)
Hematologická odpověď¹	95 % (92,3–96,3)	71 % (65,3–77,2)	31 % (25,2–36,8)
Kompletní hematologická	95 %	42 %	8 %
odpověď (CHR)
Bez průkazu leukemie	Neaplikovatelné	12 %	5 %
(NEL)
Návrat do chronické fáze	Neaplikovatelné	17 %	18 %
(RTC)
Velká cytogenetická odpověď²Kompletní (Potvrzeno³) [95% CI] Parciální	65 % (61,2–69,5)53 %(43 %) [38,6–47,2]12 %	28 % (22,0–33,9)20 %(16 %) [11,3–21,0]7 %	15 % (11,2–20,4)7 %(2 %) [0,6–4,4]8 %
CHR: Studie 0110 [Počet leukocytů < 10 x 10⁹/l, trombocyty < 450 x 10⁹/l, myelocyty+metamyelocyty <5 % v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení] a ve studiích 0102 a 0109 [ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l, trombocyty ≥ 100 x 10⁹/l, žádné blasty v krvi, BMblasty < 5 % a žádné extramedulární postižení]NEL Stejná kritéria jako pro CHR, ale ANC ≥ 1 x 10⁹/l a trombocyty ≥ 20 x 10⁹/l (pouze 0102a 0109)RTC < 15 % blastů v BM a PB, < 30 % blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20 % basofilů v PB, žádné jinéextramedulární postižení než ve slezině a játrech (pouze pro 0102 a 0109).BM = kostní dřeň, PB = periferní krevVelká odpověď se skládá jak z kompletní, tak i parciální odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafáze), parciální (1–35 %)nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.

Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po ≥ 4 týdnech):
Kritéria cytogenetické odpovědi:
Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně provedeným

Pediatrická populace

Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických pacientů ve věku < 18 let buď s chronickou fází CML (n=11) nebo CML v blastické krizi nebo Ph+ akutními leukemiemi (n=15). Byla to populace silně předléčených pacientů, protože 46% bylo dříve léčeno BMT a 73% dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami imatinibu 260 mg/m²/den (n=5), 340 mg/m²/den (n=9), 440 mg/m²/den (n=7) a 570 mg/m²/den (n=5). Z 9 pacientů s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji dosáhli 4 (44%) kompletní a 3 (33%) parciální cytogenetické odpovědi, výskyt MCyR 77%.

Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni imatinibem 340 mg/m²/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba imatinibem vyvolala rychlou odpověď u nově diagnostikovaných dětských pacientů s CML s CHR 78% po 8 týdnech léčby.

Vysoký výskyt CHR byl doprovázen rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) u 65%, což je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální cytogenetická odpověď (PCyR) byla pozorována u 16%, McyR 81%. U většiny pacientů, kteří dosáhli kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR), se CCyR vyvinula mezi 3. a 10. měsícem léčby s mediánem času do dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s imatinibem u všech podskupin pediatrické populace s Philadelphia chromozom pozitivní (translokace bcr-abl) chronickou myeloidní leukemií (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Klinické studie u Ph+ ALL

Nově diagnostikovaná Ph+ ALL

V kontrolované studii (ADE10), ve které byl porovnáván imatinib s indukční chemoterapií u 55 nově diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib podávaný jako monoterapie navodil významně vyšší výskyt kompletních hematologických odpovědí než chemoterapie (96,3% vs. 50%; p=0,0001). Podání imatinibu jako záchranné terapie pacientům, kteří neodpovídali na chemoterapii nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo u 9 pacientů (81,8%) z celkového počtu 11 pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi. Tento klinický účinek byl po 2 týdnech léčby spojen s vyšší redukcí bcr-abl transkriptů u pacientů léčených imatinibem než v rameni s chemoterapií (p=0,02). Po fázi indukce všichni pacienti dostávali imatinib a konsolidační chemoterapii (viz tabulka 4) a po 8 týdnech byly hladiny bcr-abl transkriptů stejné v obou ramenech. Jak se očekávalo na základě designu studie, nebyl pozorován žádný rozdíl v době trvání remise,

v přežití bez známek onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv pacienti s kompletní molekulární odpovědí a trvajícím minimálním reziduálním onemocněním měli lepší výsledek, pokud šlo o dobu trvání remise (p=0,01) a přežití bez známek onemocnění (p=0,02).

Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech nekontrolovaných klinických studiích (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) jsou shodné s výsledky popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií (viz tabulka 4) vedlo

k dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93 % (147 ze 158 hodnotitelných pacientů) a

k dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90 % (19 z 21 hodnotitelných pacientů). Výskyt kompletní molekulární odpovědi byl 48 % (49 z 102 hodnotitelných pacientů). Ve dvou studiích (AJP01 a AUS01) přežití bez známek onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS) konstantně převyšovaly 1 rok a tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám. (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

Tabulka 4 Chemoterapeutický režim používaný v kombinaci s imatinibem

Studie ADE10
Prefáze	DEX 10 mg/m² perorálně, den 1-5; CP 200 mg/m² i.v., den 3, 4, 5;MTX 12 mg intratekálně, den 1
Indukce remise	DEX 10 mg/m² perorálně, den 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., den 7, 14;IDA 8 mg/m² i.v. (0.5 h), den 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m² i.v.(1 h) den 1;Ara-C 60 mg/m² i.v., den 22-25, 29-32
Konsolidační terapie I, III, V	MTX 500 mg/m² i.v. (24 h), den 1, 15; 6-MP 25 mg/m² perorálně, den 1-20
Konsolidační terapie II, IV	Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 h), den 1-5; VM26 60 mg/m² i.v. (1 h), den 1-5
Studie AAU02
Indukční terapie (de novo Ph+ ALL)	daunorubicin 30 mg/m² i.v., den 1-3, 15-16; VCR 2 mg celková dávkai.v., den 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m² i.v., den 1, 8; prednison 60 mg/m²perorálně, den 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m² perorálně, den 1-28; MTX15 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8,15, 22; methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22
Konsolidace (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1 000 mg/m²/12 h i.v.(3 h), den 1-4; mitoxantron 10 mg/m² i.v.den 3-5; MTX 15 mg intratekálně, den 1; methylprednisolon 40 mgintratekálně, den 1
Studie ADE04

Prefáze	DEX 10 mg/m² perorálně, den 1-5; CP 200 mg/m² i.v., den 3-5; MTX 15mg intratekálně, den 1
Indukční terapie I	DEX 10 mg/m² perorálně, den 1-5; VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20;daunorubicin 45 mg/m² i.v., den 6-7, 13-14
Indukční terapie II	CP 1 g/m² i.v. (1 h), den 26, 46; Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 h), den 28-31,35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m² perorálně, den 26-46
Konsolidační terapie	DEX 10 mg/m² perorálně, den 1-5; vindesin 3 mg/m² i.v., den 1; MTX1.5 g/m² i.v. (24 h), den 1; etoposid 250 mg/m² i.v. (1 h) den 4-5; Ara-C2x 2 g/m² i.v. (3 h, q 12 h), den 5
Studie AJP01
Indukční terapie	CP 1.2 g/m² i.v. (3 h), den 1; daunorubicin 60 mg/m² i.v. (1 h), den 1-3;vinkristin 1.3 mg/m² i.v., den 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m²/denperorálně
Konsolidační terapie	Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka chemoterapie sMTX 1 g/m² i.v. (24 h), den 1, a Ara-C 2 g/m² i.v. (q 12 h), den 2-3, po 4 cyklech
Udržovací terapie	VCR 1.3 g/m² i.v., den 1; prednisolon 60 mg/m² perorálně, den 1-5
Studie AUS01
Indukční-konsolidační terapie	Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m² i.v. (3 h, q 12 h), den 1-3; vinkristin 2 mg i.v., den 4, 11; doxorubicin 50 mg/m² i.v. (24 h), den 4;DEX 40 mg/den po dnech 1-4 a 11-14, střídavě s MTX 1 g/m² i.v. (24h), den 1, Ara-C 1 g/m² i.v. (2 h, q 12 h), den 2-3 (celkově 8 léčebných cyklů)
Udržovací terpaie	VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců; prednisolon 200 mgperorálně, 5 dnů za měsíc po dobu 13 měsíců
Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů k profylaxi postižení CNS.
Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP: merkaptopurin;VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně

Pediatrická populace

Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se sekvenčními kohortami bylo zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých pacientů (od 1 do 22 let věku) s Ph+ ALL, kteří byli léčeni imatinibem (340 mg/m2/den) v kombinaci s intenzivní chemoterapií po indukční terapii. Imatinib byl podáván intermitentně v kohortách 1-5 s prodlužujícím se trváním a časnějším zahájením léčby imatinibem; kohorta 1 používala nejnižší intenzitu a kohorta 5 používala nejvyšší intenzitu imatinibu (nejdelší trvání ve dnech s kontinuálním dávkováním imatinibu již během prvních léčebných cyklů chemoterapie). Kontinuální denní časná expozice imatinibem v průběhu léčby v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 (n=50) zlepšila 4leté přežití bez příhody (EFS) v porovnání s historickými kontrolami (n=120), které používaly standardní chemoterapii bez imatinibu (69,6 % oproti 31,6 %). Odhadované 4leté celkové přežití v pacientské kohortě 5 bylo

83,6 % v porovnání s 44,8% u historické kontroly. 20 pacientům z 50 (40 %) v kohortě 5 byla

provedena transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Tabulka 5 Chemoterapeutické režimy používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem

Konsolidační blok 1(3 týdny)	VP-16 (100 mg/m²/den, i.v.): dny 1-5ifosfamid (1,8 g/m²/den, i.v.): dny 1-5MESNA (360 mg/m²/dávka q3h, x 8 dávek/den, i.v.): dny 1-5G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 6-15 nebo do ANC > 1 500 po dosažení nejnižší hodnotyi.t. léčba methotrexátem (přizpůsobená věku): POUZE den 1Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den 8, 15
Konsolidační blok 2(3 týdny)	methotrexát (5 g/m² v průběhu 24 hodin, i.v.): den 1leukovorin (75 mg/m² ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m² i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávek)iii: dny 2 a 3Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den 1ARA-C (3 g/m²/dávku q 12 h x 4, i.v.): dny 2 a 3

	G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 4-13 nebo do ANC > 1 500 po dosažení nejnižší hodnoty
Reindukční blok 1(3 týdny)	VCR (1,5 mg/m²/den, i.v.): dny 1, 8, a 15DAUN (45 mg/m²/den jako bolus, i.v.): dny 1 a 2CPM (250 mg/m²/dávku q12h x 4 dávky, i.v.): dny 3 a 4PEG-ASP (2 500 IU/m², i.m.): den 4G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5-14 nebo do ANC > 1 500 po dosažení nejnižší hodnotyTrojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 15DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-7 a 15-21
Intenzifikační blok 1(9 týdnů)	methotrexát (5 g/m² v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a 15 leukovorin (75 mg/m² ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m² i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávek)iii: dny 2, 3, 16, a 17Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 22VP-16 (100 mg/m²/den, i.v.): dny 22-26CPM (300 mg/m²/den, i.v.): dny 22-26MESNA (150 mg/m²/den, i.v.): dny 22-26G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27-36 nebo do ANC > 1 500 po dosažení nejnižší hodnotyARA-C (3 g/m², q12h, i.v.): dny 43, 44L-ASP (6 000 IU/m2, i.m.): den 44
Reindukční blok 2(3 týdny)	VCR (1,5 mg/m²/den, i.v.): dny 1, 8 a 15DAUN (45 mg/m²/den jako bolus, i.v.): dny 1 a 2CPM (250 mg/m²/dávku q12h x 4 dávky, i.v.): dny 3 a 4PEG-ASP (2 500 IU/m², i.m.): den 4G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5-14 nebo do ANC > 1 500 po dosažení nejnižší hodnotyTrojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 15DEX (6 mg/m²/den, p.o.): dny 1-7 a 15-21
Intenzifikační blok 2(9 týdnů)	methotrexát (5 g/m² v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a 15 leukovorin (75 mg/m² ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m² i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávek)iii: dny 2, 3, 16 a 17Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 22VP-16 (100 mg/m²/den, i.v.): dny 22-26CPM (300 mg/m²/den, i.v.): dny 22-26MESNA (150 mg/m²/den, i.v.): dny 22-26G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27-36 nebo do ANC > 1 500 post nadir ARA-C (3 g/m², q12h, i.v.): dny 43, 44L-ASP (6 000 IU/m², i.m.): den 44
Udržovací terapie (8týdenní cykly) Cykly 1–4	MTX (5 g/m² v průběhu 24 hodin, i.v.): den 1leukovorin (75 mg/m² ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávek)iii: dny 2 a 3Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1, 29VCR (1,5 mg/m², i.v.): dny 1, 29DEX (6 mg/m²/den p.o.): dny 1-5; 29-336-MP (75 mg/m²/den, p.o.): dny 8-28methotrexát (20 mg/m²/týden, p.o.): dny 8, 15, 22VP-16 (100 mg/m², i.v.): dny 29-33CPM (300 mg/m², i.v.): dny 29-33 MESNA i.v. dny 29-33G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 34-43
Udržovací terapie (8týdenní cykly) Cyklus 5	Ozařování krania (pouze cyklus 5)12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 v diagnóze18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 v diagnóze VCR (1,5 mg/m²/den, i.v.): dny 1, 29DEX (6 mg/m²/den, p.o.): dny 1-5; 29-33

	6-MP (75 mg/m²/den, p.o.): dny 11-56 (Vysazení 6-MP během 6-10 dní ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5. Započněte léčbu 6-MP první den po dokončení ozařování krania.) methotrexát (20 mg/m²/týden, p.o.): dny 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Udržovací terapie (8týdenní cykly) Cykly 6-12	VCR (1,5 mg/m²/den, i.v.): dny 1, 29DEX (6 mg/m²/den, p.o.): dny 1-5; 29-336-MP (75 mg/m²/den, p.o.): dny 1-56methotrexát (20 mg/m²/týden, p.o.): dny 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G-CSF = stimulační faktor pro granulocytární řadu leukocytů, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexát, i.v. = intravenózní, s.c. = subkutánní, i.t. = intratekální, p.o. = perorální, i.m. = intramuskulární, ARA-C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG asparagináza, MESNA =natrium-2-sulfanylethan-1-sulfonát, iii = nebo pokud je hladina MTX do < 0,1 µM, q6h = každých 6 hodin, Gy = Gray

Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zařazeno 128 pacientů (1 mladší 18 let věku) léčených imatinibem v kombinaci s chemoterapií. Bezpečnostní data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.

Recidivující/refrakterní Ph+ ALL

Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s recidivující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30% (v 9 % kompletní) a velké cytogenetické odpovědi ve 23 %. (Upozornění – z celkového počtu 411 pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci programu rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat primární odpovědi). Medián trvání doby do progrese u celkové populace 411 pacientů

s recidivující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,6 až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití u 401 hodnotitelných pacientů byl v rozmezí od 4,9 do 9 měsíců. Údaje byly podobné, když byly znovu analyzovány po zahrnutí pouze pacientů ve věku 55 let a starších.

Klinické studie u MDS/MPD

Zkušenosti s imatinibem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na míře hematologické a cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli léčeni imatinibem 400 mg denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď (CHR) a jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi (PHR). V době původní analýzy tři ze čtyř pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi (2 CHR a 1 PHR). Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 20 do 72 let.

Observační registr (studie L2401) byl proveden s cílem shromáždit data týkající se dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti u pacientů trpících myeloproliferativním onemocněním s přestavbou PDGFR-β, kteří byli léčeni přípravkem imatinib. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno imatinibem s mediánem denní dávky 264 mg (rozmezí: 100 až 400 mg) v průměru po dobu 7,2 let (rozmezí 0,1 až 12,7 let). Vzhledem k observační povaze registru byly k dispozici hodnoty hematologické získané od 22, cytogenetické od 9 a molekulární od 17 z 23 zařazených pacientů. Za konzervativního předpokladu, že pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu,

CHR byla pozorována u 20/23 (87 %) pacientů, CCyR u 9/23 (39,1 %) pacientů a MR u 11/23

(47,8 %) pacientů. Jeli výskyt odpovědi vztažen na pacienty s alespoň jedním platným údajem, četnost odpovědí pro CHR je 20/22 (90,9 %), pro CCyR 9/9 (100 %) a pro MR 11/17 (64,7 %).

Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. 21 pacientů bylo léčeno imatinibem v dávce 400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů byly zjištěny přestavby genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 2 do 79 let. V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů zůstalo v cytogenetické remisi (v rozmezí 32-38 měsíců). Ve stejné publikaci byly uvedeny údaje dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s mutací genu PDGFR (5 pacientů ze studie

B2225). Tito pacienti byli léčeni imatinibem v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 24 dnů – 60 měsíců). U 6 pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení fúzních transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců (v rozmezí 19-60) a cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 16-59). Celkové přežití bylo 65 měsíců od stanovení diagnózy (v rozmezí 25-234). Podávání imatinubu pacientům bez genetické translokace obecně nevede k žádnému zlepšení.

U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 4 publikacích bylo hlášeno pět (5) pacientů s MDS/MPD spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m² denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.

Klinické studie u HES/CEL

V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno imatinibem 100 mg až 1 000 mg denně. Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno imatinibem v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u 117 z celkové populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1L1-PDGFRα. Ve třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα. Všech 65 pacientů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα dosáhlo CHR, která se udržela po dobu několika měsíců (v rozmezí 1+ až 44+ měsíců, cenzorováno v době hlášení). Podle posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo kompletní molekulární remise s mediánem délky sledování 28 měsíců (v rozmezí 13-67 měsíců). Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 25 do 72 let. Dodatečně bylo zkoušejícími hlášeno v kazuistikách symptomatologické zlepšení a zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch funkce srdeční, nervové, kožní/podkožní, respirační/hrudní/mediastinální, muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a gastrointestinální orgánové soustavy.

U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích byli hlášeni tři (3) pacienti s HES/CEL spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m² denně anebo v dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi, kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.

Klinické studie u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST

Jedna otevřená, randomizovaná, nekontrolovaná mezinárodní studie fáze II byla provedena u pacientů s inoperabilním nebo metastatickým maligním gastrointestinálním stromálním nádorem (GIST). Do studie bylo zařazeno 147 pacientů a randomizováno užívat buď 400 mg nebo 600 mg jednou denně perorálně po dobu až 36 měsíců. Tito pacienti byli ve věku od 18 až 83 let a byla u nich stanovena diagnóza Kit-pozitivní maligní GIST, který byl inoperabilní a/nebo metastazující. Rutinně bylo prováděno imunohistochemické vyšetření pomocí Kit protilátek (A-4502, králičí polyklonální antisérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) metodou nalezení antigenu podle analýzy avidin-biotin-peroxidázového komplexu.

Primární průkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi. U nádorů byla vyžadována měřitelnost v alespoň jednom ložisku onemocnění a charakter odpovědi byl založen na kriteriích Southwestern Oncology Group (SWOG). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Nejlepší odpovědi nádoru ve studii STIB2222 (GIST)

Nejlepší odpověď

Všechny dávky (n=147) 400 mg (n=73)600 mg (n=74) n (%)

Kompletní odpověď	1 (0,7)
Parciální odpověď	98 (66,7)
Stabilní onemocnění	23 (15,6)
Progresivní onemocnění	18 (12,2)
Nehodnotitelné	5 (3,4)
Neznámo	2 (1,4)

Nebyly nalezeny rozdíly v míře odpovědí mezi dvěma skupinami s rozdílným dávkováním. Významný počet pacientů, kteří měli stabilní onemocnění v době interim analýzy, dosáhl částečné odpovědi při delší léčbě (medián doby sledování 31 měsíců). Medián času do odpovědi byl 13 týdnů (95% CI 12-23). Medián času do selhání léčby u pacientů s odpovědí byl 122 týdnů (95% CI

106-147), zatímco v celé studijní populaci to byly 84 týdny (95% CI 71-109). Medián celkového

přežití nebyl dosažen. Odhad pro přežití po 36 měsících sledování podle Kaplan-Meiera je 68 %.

Ve dvou klinických studiích (studie B2222 a studie S0033) byla denní dávka imatinibu zvyšována na 800 mg u pacientů, u kterých onemocnění progredovalo při nižších denních dávkách 400 nebo

600 mg. Denní dávka byla zvýšena na 800 mg u celkově 103 pacientů; 6 pacientů dosáhlo po zvýšení dávky částečné odpovědi a u 21 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění, což představuje klinický prospěch 26 %. Z dostupných bezpečnostních dat nevyplývá, že by zvýšení dávky na 800 mg denně u pacientů s progresí onemocnění při nižších dávkách 400 mg nebo 600 mg denně mělo vliv na bezpečnostní profil imatinibu.

Klinické studie u adjuvantní léčby GIST

Imatinib byl studován v adjuvantní léčbě v multicentrické, dvojitě slepé, prospektivní, placebem kontrolované studii fáze III (Z9001), která zahrnovala 773 pacientů. Věkové rozmezí pacientů bylo 18 až 91 let. Byli zařazeni pacienti s histologickou diagnózou primárního GIST s imunochemicky potvrzenou expresí Kit proteinu a velikostí nádoru ≥ 3 cm v maximálním rozměru, s úplnou makroskopickou resekcí primárního GIST během 14-70 dnů před zařazením do studie. Po resekci primárního GIST byli pacienti randomizováni do jednoho ze dvou ramen: imatinib podávaný

v dávkách 400 mg/den nebo odpovídající placebo po dobu jednoho roku.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez návratu onemocnění (RFS) definované jako

doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.

Imatinib významně prodloužil RFS, ve skupině s imatinibem bylo po dobu 38 měsíců bez návratu onemocnění 75 % pacientů, oproti 20 měsícům u pacientů ve skupině s placebem (95% CI, [30-nelze určit]; respektive [14-nelze určit]); (relativní riziko = 0,398 [0,259-0,610], p < 0,0001). Po jednom roce byl celkový RFS významně lepší pro imatinib (97,7 %) oproti placebu (82,3 %), (p < 0,0001). Riziko recidivy onemocnění tak bylo sníženo o přibližně 89 % v porovnání s placebem (relativní riziko = 0,113 [0,049-0,264]).

Riziko recidivy u pacientů po operaci primárního GIST nádoru bylo retrospektivně vyhodnoceno na základě těchto prognostických faktorů: velikost nádoru, mitotický index, umístění nádoru. Hodnoty mitotického indexu byly dostupné pro 556 ze 713 pacientů intention-to-treat (ITT) populace. Výsledky analýzy podskupin podle klasifikace rizika Národního ústavu zdraví USA (NIH) a Ústavu patologie ozbrojených sil USA (AFIP) jsou shrnuty v tabulce 7. Nebyl pozorován přínos ve skupině s nízkým

a velmi nízkým rizikem. Nebyl pozorován přínos pro celkové přežití.

Tabulka 7 Souhrn analýz RFS studie Z9001 podle klasifikace rizika NIH a AFIP

Kritéria rizika	Stupeň rizika	%pacientů	Počet příhod /Počet pacientů	Celkové relativní riziko (95% CI)*	Míra RFS (%)
			Počet příhod /Počet pacientů		12 měsíců	24 měsíců
			imatinib vs. placebo		imatinib vs. placebo	imatinib vs. placebo
NIH	Nízké	29,5	0/86 vs. 2/90	N.E.	100 vs. 98,7	100 vs. 95,5
	Střední	25,7	4/75 vs. 6/78	0,59 (0,17; 2,10)	100 vs. 94,8	97,8 vs. 89,5
	Vysoké	44,8	21/140 vs. 51/127	0,29 (0,18; 0,49)	94,8 vs. 64,0	80,7 vs. 46,6
AFIP	Velmi nízké	20,7	0/52 vs. 2/63	N.E.	100 vs. 98,1	100 vs. 93,0
	Nízké	25,0	2/70 vs. 0/69	N.E.	100 vs. 100	97,8 vs. 100
	Střední	24,6	2/70 vs. 11/67	0,16 (0,03; 0,70)	97,9 vs. 90,8	97,9 vs. 73,3
	Vysoké	29,7	16/84 vs. 39/81	0,27 (0,15; 0,48)	98,7 vs. 56,1	79,9 vs. 41,5
* včetně follow-up periody; NE – nelze určit

Druhá multicentrická otevřená studie fáze III (SSG XVIII/AIO) porovnávala výsledky léčby imatinibem v dávce 400 mg/den po dobu 12 měsíců oproti 36 měsícům u pacientů po chirurgické resekci GIST a s jedním z následujících parametrů: průměr tumoru > 5 cm a počet mitóz > 5/50 zorných polí ve velkém zvětšení (high power fields, HPF) nebo průměr tumoru > 10 cm a jakýkoli počet mitóz nebo tumor jakékoli velikosti s počtem mitóz > 10/50 HPF nebo tumory s rupturou do peritonální dutiny. Ve studii bylo randomizováno a informovaný souhlas podepsalo celkem

397 pacientů (199 pacientů v rameni s 12měsíční léčbou a 198 pacientů v rameni s 36měsíční léčbou), jejichž průměrný věk byl 61 let (rozmezí 22 až 84 let). Medián doby sledování byl 54 měsíců (od data randomizace do data ukončení), s celkovou dobou 83 měsíců mezi prvním randomizovaným pacientem a ukončením studie.

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez návratu onemocnění (RFS)

definované jako doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.

36měsíční léčba imatinibem významně prodloužila RFS oproti 12měsíční léčbě imatinibem (s celkovým poměrem rizik (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p < 0,0001) (tabulka 8, obrázek 1).

Třicet šest měsíců léčby imatinibem významně prodloužilo celkové přežití (OS) v porovnání s 12 měsíci léčby imatinibem (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (tabulka 8, obrázek 2).

Déletrvající léčba (> 36 měsíců) může prodloužit dobu do výskytu dalších recidiv; vliv těchto zjištění na celkové přežití nicméně zůstává neznámý.

Celkový počet úmrtí byl 25 v rameni s 12měsíční léčbou a 12 v rameni s 36měsíční léčbou.

36měsíční léčbou imatinibem bylo dosaženo lepších výsledků oproti 12měsíční léčbě v ITT analýze,

t.j. zahrnující celou studijní populaci. V plánované analýze podskupin podle typu mutace byl poměr rizika přežití bez rekurence pro 36měsíční léčbu pacientů s mutací exonu 11 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56]. Pro jiné podskupiny s méně častými mutacemi nelze z důvodu nízkého počtu sledovaných případů vyvodit žádné závěry.

Tabulka 8 12měsíční a 36měsíční léčba imatinibem (studie SSGXVIII/AIO)

rameno s 12měsíční léčbou rameno s 36měsíční léčbou

RFS	%(CI)	%(CI)
12 měsíců	93,7 (89,2-96,4)	95,9 (91,9-97,9)
24 měsíců	75,4 (68,6-81,0)	90,7 (85,6-94,0)
36 měsíců	60,1 (52,5-66,9)	86,6 (80,8-90,8)
48 měsíců	52,3 (44,0-59,8)	78,3 (70,8-84,1)
60 měsíců	47,9 (39,0-56,3)	65,6 (56,1-73,4)

Přežití
36 měsíců	94,0 (89,5-96,7)	96,3 (92,4-98,2)
48 měsíců	87,9 (81,1-92,3)	95,6 (91,2-97,8)
60 měsíců	81,7 (73,0-87,8)	92,0 (85,3-95,7)

Obrázek 1 Odhad primárního přežití bez návratu onemocnění podle Kaplan-Meiera (ITT populace)

Obrázek 2 Odhad celkového přežití podle Kaplan-Meiera (ITT populace)

U pediatrických pacientů s c-Kit pozitivním GIST nebyly provedeny kontrolované klinické studie. V 7 publikacích bylo hlášeno sedmnáct (17) pacientů s GIST (s Kit nebo bez Kit a s mutacemi

PDGFR nebo bez mutací PDGFR). Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 8 až 18 let a imatinib byl podáván adjuvantně i pro metastatické onemocnění v dávkách v rozmezí 300 až 800 mg denně.

U většiny léčených pacientů s GIST nebyla k dispozici data potvrzující c-kit nebo mutace PDGFR, což mohlo vést k různým klinickým výsledkům.

Klinické studie u DFSP

Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225) zahrnující 12 pacientů s DFSP léčených imatinibem v dávce 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 let; DFSP byl metastatický, lokálně recidivující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do studie vyhodnocen jako inoperabilní. Primární důkaz účinnosti byl založen na výskytu objektivní odpovědi. Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s parciální odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění.

Medián doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců. Dalších 6 pacientů s DFSP léčených imatinibem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto pacientů byl v rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli léčeni dávkou imatinibu buď 400 mg (4 případy) nebo 800 mg (1 případ) denně. Odpovědělo pět (5) pacientů, 3 kompletně a 2 parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 4 týdnů až více než 20 měsíců. Translokace t (17:22)[(q22:q13)] nebo její genový produkt byl přítomen téměř u všech pacientů odpovídajících na léčbu imatinibem.

U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích bylo hlášeno pět (5) pacientů s DFSP a přestavbou PDGFR genu. Věk pacientů se pohyboval od narození do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až 520 mg/m² denně. Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.

Farmakokinetika

Farmakokinetika imatinibu

Farmakokinetika imatinibu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1 000 mg. Farmakokinetický profil léku v plazmě byl analyzován 1. a 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plazmě dosáhla rovnovážného stavu.

Absorpce

Průměrná absolutní biologická dostupnost imatinibu byla 98%. Po perorálním podání byla mezi pacienty vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plazmě. Při podání léku s tučným jídlem, byla rychlost absorpce imatinibu snížena jen minimálně (11% snížení Cmax a prodloužení tmax o 1,5 h), s malým zmenšením AUC (7,4%), ve srovnání s podáním nalačno. Ovlivnění absorpce léku předchozí gastrointestinální operací nebylo studováno.

Distribuce

V klinicky relevantních koncentracích imatinibu došlo v pokusech in vitro k vazbě na plazmatické proteiny přibližně v 95%, převážně na albumin a alfa-1- kyselý-glykoprotein, s malou vazbou na lipoproteiny.

Biotransformace

Hlavním cirkulujícím metabolitem je u člověka N-demethylovaný derivát piperazinu, který měl in vitro podobnou účinnost jako mateřská látka. Zjištěná plazmatická AUC tohoto metabolitu byla pouze 16% AUC imatinibu. Vazba N-demetylovaného metabolitu na plazmatické bílkoviny je podobná vazebné schopnosti mateřské látky.

Imatinib a N-demethylovaný metabolit činily dohromady přibližně 65% cirkulující radioaktivity

(AUC(0-48h)). Zbývající cirkulující radioaktivita byla tvořena množstvím minoritních metabolitů.

Výsledky studií in vitro ukázaly, že CYP3A4 je u člověka hlavním enzymem cytochromu P450, který katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z řady potenciálně souběžně podávaných léků (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericin, cytarabin, erythromycin, flukonazol, hydroxyurea, norfloxacin, penicilin V) pouze erythromycin (IC50 50 μM) a flukonazol (IC50 118 μM) inhibovaly metabolismus imatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný.

In vitro bylo zjištěno, že imatinib je kompetitivním inhibitorem markrových substrátů pro CYP2C9,

CYP2D6 a CYP3A4/5. Ki hodnoty v lidských jaterních mikrosomech byly 27, 7,5 a 7,9 µmol/l.

Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2–4 µmol/l, tudíž je možná inhibice

metabolismu zprostředkovaného CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5 souběžně podávaných léků. Imatinib neinterferuje s biotransformací fluoruracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, což je výsledkem kompetitivní inhibice CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Odpovídající hodnota Ki je daleko vyšší než očekávané plazmatické hladiny imatinibu u pacientů a tudíž se neočekávají interakce při souběžném podávání fluoruracilu nebo paklitaxelu a imatinibu.

Eliminace

Na základě sledování vylučování radioaktivní(ch) sloučenin(y) po perorálním podání 14C-značeného imatinibu bylo přibližně 81% dávky nalezeno v průběhu 7 dnů ve stolici (68% dávky) a v moči (13% dávky). V nezměněné formě bylo vyloučeno 25% dávky (5% močí, 20% stolicí), zbytek činily metabolity.

Farmakokinetika v plazmě

Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t½ přibližně 18 hodin, to znamená, že podávání jednou denně je dostačující. Zvyšování průměrné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo lineární a závislé na dávce v rozmezí dávek 25–1 000 mg imatinibu po perorálním podání. Po opakovaném podávání nebyly při dávkování jednou denně nalezeny změny v kinetice imatinibu a akumulace v rovnovážném stavu činila 1,5–2,5násobek.

Farmakokinetika u pacientů s GIST

U pacientů s GIST byla v rovnovážném stavu při stejné dávce (400 mg denně) 1,5krát vyšší expozice

než ta, která byla pozorována u pacientů s CML. Na základě předběžné analýzy farmakokinetiky

v populaci pacientů s GIST zde byly nalezeny tři proměnné (albumin, bílé krvinky a bilirubin), které měly statisticky významnou souvislost s farmakokinetikou imatinibu. Snížení hodnot albuminu bylo příčinou poklesu clearance (CL/f); a vyšší hodnoty počtu bílých krvinek vedly ke snížení CL/f. Tato souvislost však není dostatečně výrazná, aby opravňovala k úpravě dávkování. V této skupině pacientů by mohla přítomnost metastáz v játrech mít za následek jaterní insuficienci a redukci metabolismu.

Populační farmakokinetika

Na základě analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s CML bylo zjištěno, že věk jen málo ovlivnil distribuční objem (12% zvýšení u pacientů starších > 65 let). Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg je možné očekávat průměrnou clearance 8,5 l/h, zatímco u pacientů vážících 100 kg clearance stoupne na 11,8 l/h. Tyto změny nejsou dostačující, aby opravňovaly k úpravě dávkování podle tělesné hmotnosti. V kinetice imatinibu není rozdíl mezi muži a ženami.

Farmakokinetika u pediatrické populace

Obdobně jako u dospělých pacientů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován i u pediatrických pacientů ve studii fáze I i fáze II. Dávkami 260 a 340 mg/m²/den bylo u dětí dosaženo stejné účinnosti jako u dospělých dávkami 400 mg a 600 mg. Při srovnání AUC(0-24) 8. den s 1. dnem při dávce 340 mg/m²/den hladina ukázala 1,7násobnou akumulaci léku po opakovaném podávání jednou denně.

Na základě poolovaných farmakokinetických analýz populací pediatrických pacientů

s hematologickými poruchami (CML, Ph+ALL, nebo jinými hematologickými poruchami léčenými imatinibem) roste clearance imatinibu se zvyšujícím se povrchem těla (BSA). Po úpravě vlivu BSA neměly další demografické ukazatele, jako je věk, tělesná hmotnost a body mass index, klinicky významný vliv na expozici imatinibem. Analýzy potvrdily, že expozice imatinibem u pediatrických pacientů užívajících 260 mg/m² jednou denně (nepřevyšující 400 mg jednou denně) nebo 340 mg/m² jednou denně (nepřevyšující 600 mg jednou denně) byly podobné jako u dospělých pacientů, kteří užívali imatinib v dávce 400 mg nebo 600 mg jednou denně.

Porucha funkce orgánů

Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném množství vylučovány ledvinami. U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se ukázalo, že mají vyšší plazmatickou expozici než pacienti s normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5- až 2násobné, což odpovídá 1,5násobku zvýšení plazmatického AGP, na který se imatinib silně váže. Clearance volného imatinibu je

pravděpodobně obdobná u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů s normální funkcí ledvin vzhledem k tomu, že vylučování ledvinami představuje pouze vedlejší cestu eliminace imatinibu (viz body 4.2 a 4.4).

Ačkoli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že je zde značný rozdíl mezi jedinci, střední expozice imatinibu se nezvýšila u pacientů s různými stupni dysfunkce jater ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).