WAINZUA 45MG Injekční roztok v předplněném peru
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - WAINZUA 45MG
Přípravek Wainzua je indikován k léčbě polyneuropatie 1. nebo 2. stadia u dospělých pacientů s hereditární transthyretinovou amyloidózou (ATTRv).
Léčba má být předepsána a monitorována lékařem, který má zkušenosti s léčbou pacientů s hereditární transthyretinovou amyloidózou.
Dávkování
Doporučená dávka eplontersenu je 45 mg podávaná měsíčně.
Pacientům léčeným přípravkem Wainzua se doporučuje doplňování vitaminu A v dávkách přibližně 2500 IU až 3000 IU denně (viz bod 4.4).
Léčba má být zahájena co nejdříve po nástupu příznaků (viz bod 5.1).
U pacientů progredujících do 3. stadia polyneuropatie má být rozhodnutí o pokračování léčby učiněno dle uvážení lékaře, a to na základě zhodnocení celkového přínosu a rizika.
Vynechaná dávka
Jestliže je dávka přípravku Wainzua vynechána, má být další dávka podána co nejdříve. Dávka se má podávat v měsíčních intervalech od data podání poslední dávky; dvojnásobná dávka se nepodává.
Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů (≥ 65 let) není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] ≥ 45 až < 90 ml/min/1,73 m2) není nutná úprava dávkování. Eplontersen nebyl studován u pacientů s eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 nebo s onemocněním ledvin v terminálním stadiu (viz bod 5.2) a má být u těchto pacientů používán pouze v případě, že očekávaný klinický přínos převáží nad potenciálním rizikem.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování. Eplontersen nebyl studován u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater a má být u těchto pacientů používán pouze v případě, že očekávaný klinický přínos převáží nad potenciálním rizikem (viz bod 5.2).
Pacienti podstupující transplantaci jater
Bezpečnost a účinnost přípravku Wainzua nebyla hodnocena u pacientů podstupujících transplantaci jater. Nejsou k dispozici žádné údaje.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Wainzua u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 5.1).
Způsob podání
Přípravek Wainzua je určen k subkutánnímu podání. Přípravek Wainzua je předplněné pero určené pouze k jednorázovému použití.
První injekce podávaná pacientem nebo pečovatelem má být podána pod vedením kvalifikovaného zdravotnického pracovníka. Pacienti a/nebo pečovatelé mají být proškoleni v subkutánním podávání přípravku Wainzua.
Předplněné pero je třeba vyjmout z chladničky nejméně 30 minut před použitím a před podáním injekce má dosáhnout pokojové teploty. Jiné metody ohřívání se nesmí používat.
Před použitím roztok vizuálně zkontrolujte. Roztok má být bezbarvý až žlutý. Nepoužívejte jej, jestliže před podáním pozorujete, že roztok je zakalený, jsou v něm přítomné částice nebo má změněnou barvu.
Jestliže si přípravek Wainzua podává pacient(ka) samostatně, má být podán do oblasti břicha nebo horní části stehna. Jestliže injekci přípravku Wainzua podává pečovatel, může ji podat do zadní oblasti horní části paže.
Přípravek Wainzua se nemá podávat do kůže s modřinami, jemné, červené nebo tvrdé kůže, do jizev nebo do poškozené kůže, oblast kolem pupku má být vynechána.
Podrobný návod k použití předplněného pera je uveden v „Návodu k použití“.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Nedostatek vitaminu A
Na základě mechanismu účinku lze očekávat, že přípravek Wainzua sníží hladinu vitaminu A (retinolu) v séru pod normální hladiny (viz bod 5.1). Před zahájením léčby přípravkem Wainzua je třeba hladiny vitaminu A v séru pod dolní hranicí normálu upravit a vyhodnotit všechny symptomy související se zrakem nebo známky související s nedostatkem vitaminu A.
Pacienti užívající přípravek Wainzua mají užívat suplementaci vitaminu A denně perorálně v dávce přibližně 2500 IU (ženy) až 3000 IU (muži), ale ne více, aby se snížilo potenciální riziko symptomů souvisejících se zrakem v důsledku nedostatku vitaminu A. Doporučuje se provést oftalmologické vyšetření pacientů, jestliže se u nich vyvinou symptomy související se zrakem odpovídající nedostatku vitaminu A, včetně sníženého vidění v noci nebo noční slepoty, přetrvávajícího pocitu suchých očí, zánětu očí, zánětu rohovky nebo tvorba rohovkového vředu, ztluštění rohovky nebo perforace rohovky.
Během prvních 60 dnů těhotenství mohou být příliš vysoké i příliš nízké hladiny vitaminu A spojeny se zvýšeným rizikem malformace plodu. Těhotenství proto má být před zahájením léčby vyloučeno a je třeba, aby ženy ve fertilním věku používaly účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Pokud žena plánuje otěhotnět, je třeba suplementaci vitaminem A a přípravek Wainzua vysadit a je třeba monitorovat hladiny vitaminu A v séru, které se musí vrátit před pokusem o početí na normální úroveň.
V případě neplánovaného těhotenství se má léčba přípravkem Wainzua ukončit. Vzhledem
k dlouhému poločasu eplontersenu (viz bod 5.2) se může deficit vitaminu A objevit i po ukončení léčby. Nelze doporučit, zda pokračovat nebo přerušit podávání vitaminu A během prvního trimestru neplánovaného těhotenství. Pokud suplementace vitaminem A pokračuje, denní dávka nemá překročit 3000 IU denně, vzhledem k nedostatku údajů podporujících podávání vyšší dávky. Poté má být ve druhém a třetím trimestru znovu zahájeno podávání vitaminu A v dávce 2500 IU až 3000 IU denně, pokud se hladiny vitaminu A v séru nevrátí k normálu, a to kvůli zvýšenému riziku nedostatku vitaminu A ve třetím trimestru.
Není známo, zda je suplementace vitaminem A v těhotenství dostačující k prevenci deficitu
vitaminu A, jestliže těhotná žena nadále užívá přípravek Wainzua. Nicméně vzhledem k mechanismu účinku eplontersenu zvýšení dávky vitaminu A na více než 3000 IU denně během těhotenství pravděpodobně nezkoriguje hladiny retinolu v séru a může být škodlivé pro matku a pro plod.
Pomocné látky se známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Nebyly provedeny žádné studie interakcí.
Studie in vitro ukazují, že eplontersen není substrátem ani inhibitorem transportérů, neinteraguje
s léčivými přípravky, které se ve vysoké míře váží na plazmatické bílkoviny, a není inhibitorem ani induktorem CYP enzymů.
Ženy ve fertilním věku
Přípravek Wainzua snižuje plazmatické hladiny vitaminu A, který je klíčový pro normální vývoj plodu. Není známo, zda bude suplementace vitaminem A dostačující pro snížení rizika pro plod (viz bod 4.4). Z tohoto důvodu má být před zahájením léčby přípravkem Wainzua vyloučeno těhotenství a ženy v reprodukčním věku mají používat účinnou antikoncepci.
Jestliže žena plánuje otěhotnět, je třeba podávání vitaminu A a přípravku Wainzua přerušit a hladiny vitaminu A v séru je třeba monitorovat, aby byly před pokusem o početí na normální úrovni (viz bod 4.4). Hladiny vitaminu A v séru mohou zůstat snížené po dobu více než 15 týdnů po poslední dávce léčby.
Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání eplontersenu těhotným ženám. Studie na zvířatech jsou s ohledem na reprodukční toxicitu nedostatečné (viz bod 5.3). Vzhledem k potenciálnímu
teratogennímu riziku vyplývajícímu z nevyvážených hladin vitaminu A nemá být přípravek Wainzua během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, podáván. V případě těhotenství je třeba pečlivě sledovat plod a stav vitaminu A, zejména během prvního trimestru (viz bod 4.4).
Kojení
Není známo, zda eplontersen nebo jeho metabolity přecházejí do mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit.
Musí být rozhodnuto, zda přerušit kojení nebo přerušit/ukončit léčbu přípravkem Wainzua, přičemž je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné informace o účincích eplontersenu na lidskou fertilitu. Ve studiích na zvířatech nebyl zjištěn žádný vliv na samčí nebo samičí fertilitu (viz bod 5.3).
Eplontersen nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky během léčby eplontersenem byly pokles vitaminu A (97 % pacientů) a zvracení (9% pacientů).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Údaje o bezpečnosti reflektují expozici přípravku Wainzua u 144 pacientů s polyneuropatií způsobenou ATTRv (ATTRv-PN) randomizovaných do skupiny s eplontersenem, kteří dostali nejméně jednu dávku eplontersenu. Celkem 130 pacientů dokončilo léčbu eplontersenem do 85. týdne. Průměrná délka léčby byla 541 dní (rozmezí: 57 až 582 dnů).
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů (SOC) databáze MedDRA. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající frekvence a dále podle klesající závažnosti. Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou definovány jako: velmi časté
(≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u přípravku Wainzua| Třída orgánových systémů | Nežádoucí reakce | Frekvence |
| Gastrointestinální poruchy | Zvracení | Časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Erytém v místě vpichu | Časté |
| Bolest v místě vpichu | Časté | |
| Svědění v místě vpichu | Časté | |
| Vyšetření | Pokles vitaminu A | Velmi časté* |
* Na základě laboratorních nálezů vitaminu A pod spodní hranicí normálu během studie.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje nepřetržité sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili veškerá podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím vnitrostátního systému hlášení uvedeného v Dodatku V
Farmakologické vlastnosti - WAINZUA 45MG
Farmakoterapeutická skupina: jiná léčiva nervového systému, ATC kód: N07XX21. Mechanismus účinku
Eplontersen je N acetylgalaktosamin (GalNAc) konjugovaný s 2′-O-2-methoxyethylem modifikovaným chimerickým gapmerovým antisense oligonukleotidem (ASO) se smíšenou strukturou fosforothioátových a fosfátových diesterových internukleotidových vazeb. Konjugát GalNAc umožňuje cílený přenos ASO na hepatocyty. Selektivní vazba eplontersenu na transthyretinovou (TTR) mediátorovou RNA (mRNA) v hepatocytech způsobuje degradaci TTR mRNA jak mutantní, tak divokého typu (normální). Tím se zabrání syntéze TTR proteinu v játrech, což vede
k významnému snížení hladin jak mutovaného, tak divokého typu TTR proteinu vylučovaného játry do krevního oběhu.
Farmakodynamické účinky
V klinické studii pacientů s ATTRv-PN užívajících eplontersen bylo pozorováno snížení koncentrací TTR v séru při prvním hodnocení (týden 5) a koncentrace TTR se nadále snižovaly až do týdne 35. Po celou dobu léčby (85 týdnů) bylo pozorováno trvalé snížení koncentrace TTR. Průměrná (SD) procentuální snížení TTR v séru oproti výchozí hodnotě byla při léčbě eplontersenem 82,1 % (11,7)
v týdnu 35, byla hodnota 83,0 % (10,4) v týdnu 65 a 81, 8 % (13, 4) v týdnu 85. Podobné snížení koncentrací TTR v séru oproti výchozím hodnotám bylo pozorováno bez ohledu na pohlaví, rasu, věk, region, tělesnou hmotnost, stav kardiomyopatie, předchozí léčbu, stav mutace Val30Met, stádium onemocnění a klinickou diagnózu familiární amyloidní kardiomyopatie při výchozím stavu.
TTR je nosný protein pro retinol vázající protein 4, který je hlavním nosičem vitaminu A (retinol). Proto se očekává, že snížení TTR v plazmě povede ke snížení hladin retinolu v plazmě pod spodní hranici normálních hodnot.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost eplontersenu byla hodnocena v randomizované, multicentrické, otevřené studii (NEURO-TTRansform), která zahrnovala celkem 168 dospělých pacientů s ATTRv-PN. Pacienti byli randomizováni v poměru 6:1 do skupiny léčené subkutánní injekcí eplontersenu v dávce 45 mg každé 4 týdny (n=144) nebo inotersenu v dávce 284 mg týdně (n=24) jako referenční skupiny. Ze
144 pacientů randomizovaných k léčbě eplontersenem, dokončilo 140 (97,2 %) pacientů léčbu do 35. týdne, 135 (93,8 %) pacientů dokončilo léčbu do 65. týdne.
Externí placebo kontrola sestávala z placebo kohorty pacientů z pivotní studie s inotersenem (NEURO-TTR): randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické klinické studie dospělých pacientů s ATTRv-PN. Tato kohorta dostávala subkutánní injekce placeba jednou týdně. Obě studie používaly stejná kritéria způsobilosti.
Charakteristiky skupiny pacientů léčených eplontersenem a externí skupiny pacientů, kterým bylo podáváno placebo byly obecně podobné a v předem specifikované statistické analýze byla zohledněna potenciální nerovnováha v klíčových výchozích charakteristikách (stav mutace Val30Met, stadium onemocnění a předchozí léčba).
Ze 144 pacientů randomizovaných do skupiny s eplontersenem byl medián věku pacienta na začátku studie 51,5 let (rozmezí 24 až 82 let), 30,6 % pacientům bylo ≥ 65 let a 69,4 % pacientů byli muži. Bylo zastoupeno 20 různých variant TTR: Val30Met (59,0 %), Phe64Leu (3,5 %), Leu58His (2,8 %), Thr60Ala (2,8 %), Val122Ile (2,8 %), Ser77Tyr (2,1 %), Ser50Arg (1,4 %), Thr49Ala (0,7 %),
Glu89Gln (0,7 %) a další (24,3 %, včetně Ala97Ser (15 %)). Na začátku mělo 79,9 % pacientů onemocnění stupně 1 (nezhoršená chůze; mírná smyslová, motorická a autonomní neuropatie dolních končetin), 20,1 % pacientů mělo onemocnění stupně 2 (nutnost asistence s chůzí; středně těžká porucha dolních končetin, horních končetin a trupu) a žádní pacienti neměli onemocnění stupně 3.
Celkem 69,4 % pacientů mělo předcházející terapii tafamidisem nebo diflunisalem.
Při analýze v týdnu 66 zahrnovaly ko-primární cílové parametry procentuální změnu koncentrace TTR v séru oproti výchozí hodnotě v týdnu 65, změnu oproti výchozím hodnotám ve skóre mNIS+7 a změnu oproti výchozím hodnotám v celkovém skóre QoL-DN v programu Norfolk v týdnu 66, a to ve všech případech, kdy byl eplontersen srovnáván s placebem.
Parametr mNIS+7 je objektivní hodnocení neuropatie a zahrnuje NIS a modifikované +7 složené skóre. Ve verzi mNIS+7 použité ve studii, NIS objektivně měří deficity funkce kraniálního nervu, svalové síly, reflexů a pocitů a modifikovanáé+7 hodnotí reakci srdeční frekvence na hluboké dýchání, kvantitativní senzorické testování (dotykový tlak a bolest tepla) a elektrofyziologii periferních nervů. Validovaná verze skóre mNIS+7 použitá ve studii měla rozmezí -22,3 až 346,3 bodu, přičemž vyšší skóre reprezentovalo větší závažnost onemocnění.
Norfolkova QoL-DN stupnice je hodnocení uváděné pacientem, které hodnotí subjektivní zkušenost
s neuropatií v následujících oblastech: fyzická funkce/neuropatie silných vláken, každodenní činnosti, příznaky, neuropatie tenkých vláken a autonomní neuropatie. Verze programu Norfolk QoL-DN, která byla použita ve studii, měla rozsah od -4 do 136 bodů, přičemž vyšší skóre reprezentovalo větší poškození.
Další sekundární cílové parametry byly formálně testovány hierarchicky při analýze v týdnu 66 a zahrnovaly změnu oproti výchozímu stavu v symptomech neuropatie a skóre změny v souhrnném skóre fyzických komponent, krátkého 36položkového zdravotního dotazníku (verze 2), ve skóre postižení polyneuropatií a ve stavu výživy (upravený index tělesné hmotnosti).
Léčba eplontersenem ve studii NEURO-TTRansform prokázala statisticky významné zlepšení ve všech sledovaných parametrech v týdnu 35 i v týdnu 66 (viz tabulka 2) ve srovnání s externí skupinou dostávající placebo (všechny p < 0,0001).
Tabulka 2: Shrnutí výsledků klinické účinnosti ze studie NEURO-TTRansform| Analýza/cílový parametr | Průměr (SD) | LSM změna/procentuální změna od výchozí hodnoty (odhad SE) [95% CI] | Eplontersen-Placebo* Rozdíl v LSM[95% CI] | p-hodnota | ||
| Placebo* | Eplontersen | Placebo* | Eplontersen | |||
| Soubor bezpečnostní analýzy | n = 60 | n = 144 | n = 60 | n = 144 | ||
| TTR v séru, g/L 1 | ||||||
| Výchozí hodnota | 0,15 (0,04) | 0,23 (0,08) | ||||
| Týden 35 | -14,7% (2,2)[-18,96; -10,44] | -81,3% (1,8)[-84,83; -77,71] | -66,6%[-71,61; -61,53] | p < 0,0001 | ||
| Týden 65 | 0,14 (0,04) | 0,04 (0,02) | -10,2% (2,2)[-14,43; -5,87] | -80,2% (1,8)[-83,75; -76,72] | -70,1%[-75,02; -65,15] | p < 0,0001 |
| mNIS+7 složené skóre 1 | ||||||
| Výchozí hodnota | 74,1 (39,0) | 79,8 (42,3) | ||||
| Týden 35 | 9,9 (1,9)[6,29; 13,56] | 1,1 (1,8)[-2,47; 4,77] | -8,8[-13,21; -4,34] | p = 0,0001 | ||
| Týden 66 | 96,6 (50,2) | 79,7 (44,9) | 26,3 (2,6)[21,32; 31,38] | 3,2 (2,5)[-1,75; 8,18] | -23,1[-29,26; -17,01] | p < 0,0001 |
| Norfolk QOL-DN celkové skóre 1 | ||||||
| Výchozí hodnota | 48,6 (27,0) | 43,3 (26,2) | ||||
| Týden 35 | 8,4 (2,1)[4,30; 12,58] | -2,8 (2,1)[-6,87; 1,19] | -11,3[-16,26; -6,30] | p < 0,0001 | ||
| Týden 66 | 58,9 (32,0) | 35,6 (26,3) | 13,7 (2,4)[8,92; 18,50] | -5,5 (2,4)[-10,19; -0,91] | -19,3[-24,99; -13,53] | p < 0,0001 |
| Úplný soubor analýz | N = 59 | N = 141 | N = 59 | N = 141 | ||
| Příznak neuropatie a změna skóre, týden 662 | 8,2[6,24; 10,12] | -0,0[-1,92; 1,86] | -8,2[-10,65; -5,76] | p < 0,0001 | ||
| Skóre fyzických komponentz krátkého 36položkového zdravotního dotazníku, týden 65 2 | -4,46[-6,139; -2,770] | 0,85[-0,711; 2,412] | 5,31[3,195; 7,416] | p < 0,0001 | ||
| Modifikovaný body mass index, týden 65 2 | -90,8[-112,84;-68,69] | -8,1[-28,55; 12,42] | 82,7[54,64; 110,76] | p < 0,0001 | ||
* Externí skupina s placebem z jiné randomizované kontrolní studie (NEURO-TTR).
1 Na základě ANCOVA metody s přístupem vícenásobné imputace založeným na referenčních údajích pro chybějící údaje upravené pomocí vah skóre náchylnosti s fixními kategoriálními účinky na léčbu, čas, interakci mezi léčbou a časem, stádium onemocnění, mutaci Val30M, předchozí léčbu, fixní kovariáty pro výchozí hodnotu a interakci mezi výchozí hodnotou a časem. V rámci postupu imputace založené na referenčním zadávání jsou chybějící údaje ve skupině s placebem a chybějící údaje ve skupině léčené eplontersenem
připočteny v rámci každého léčebného ramene jako náhodný předpoklad. U pacienta v léčebné skupině
s eplontersenem, který přerušil léčbu, byly chybějící údaje imputovány na základě dat skupiny s placebem.
2 Založeno na MMRM upraveném pomocí vah skóre náchylnosti s fixními kategoriálními účinky na léčbu, čas, interakci mezi léčbou a časem, stádium onemocnění, mutaci Val30M, předchozí léčbu, fixní kovariáty pro výchozí hodnotu a interakci mezi výchozí hodnotou a časem.
ANCOVA = analýza kovariance; CI = interval spolehlivosti; LSM = průměr nejmenších čtverců; MMRM = model smíšené účinnosti s opakovaným měřením; mNIS + 7 = skóre modifikované neuropatie +7; n = počet účastníků ve skupině; Norfolk QoL-DN = dotazník Norfolk quality of life - diabetická neuropatie; SD = standardní odchylka; SE = standardní chyba; TTR = transthyretin.
Sekundární cílový parametr změny od výchozí hodnoty v PND skóre v týdnu 65 byl statisticky významný ve prospěch eplontersenu (p=0,02). Ve skupině s eplontersenem došlo oproti výchozím hodnotám u PND ke zlepšení ve srovnání s externí skupinou s placebem (5,7 % vs 3,4 %), a ve skupině s eplontersenem došlo ke zhoršení oproti výchozím hodnotám u menšího počtu pacientů než ve skupině s externí skupinou s placebem (12,8 % vs. 22,0 %).
U pacientů léčených eplontersenem došlo v porovnání s placebem k podobnému zlepšení ve snížení koncentrace TTR v séru, v kompozitním skóre mNIS+7 a v celkovém skóre Norfolk QoL-DN ve všech podskupinách včetně věku, pohlaví, rasy, regionu, stavu mutace Val30Met, stavu kardiomyopatie, klinické diagnózy familiární amyloidní kardiomyopatie na začátku léčby a ve stadiu onemocnění.
Až do konce léčby eplontersenem v týdnu 85 přetrvávalo snížení koncentrace TTR a pozorovaný účinek v kompozitním skóre mNIS+7 a průměrné celkové skóre Norfolk QoL-DN zůstalo stabilní.
Imunogenita
V klinické studii na pacientech s ATTRv-PN se po 84týdenním léčebném období (medián trvání léčby 561 dní (80 týdnů), rozmezí: 57 až 582 dnů) vyvinuly u 58 pacientů (40,3 %) léčbou vytvořené protilátky proti lékům (ADA). ADA proti eplontersenu měly tendenci přetrvávat s pozdním nástupem (medián nástupu 223 dní) a nízkým titrem (medián maximálního titru 200).U pacientů s pozitivním testem na protilátky proti eplontersenu nebyl pozorován žádný klinicky významný vliv na účinnost, bezpečnost, farmakokinetiku nebo farmakodynamiku eplontersenu.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s eplontersenem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě transthyretinové amyloidózy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Farmakokinetické vlastnosti přípravku Wainzua byly hodnoceny měřením plazmatických koncentrací eplontersenu po subkutánním podání jednorázových a opakovaných dávek (jednou za 4 týdny)
u zdravých subjektů a opakovaných dávek (jednou za 4 týdny) u pacientů s ATTRv-PN. Absorpce
Eplontersen se po subkutánním podání rychle vstřebává do systémového oběhu, přičemž doba dosažení maximálních plazmatických koncentrací je podle populačních odhadů přibližně 2 hodiny. U pacientů s ATTRv-PN po dávce 45 mg jednou za 4 týdny byly populační odhady maximálních koncentrací v ustáleném stavu (Cmax) 0,218 μg/ml minimálních koncentrací (Ctrough) 0,0002 μg/ml a plochy pod křivkou (AUCτ), 1,95 μg h/ml. Po opakovaném podávání (jednou za 4 týdny) nebyla
v plazmě pozorována kumulace Cmax a AUC eplontersenu. Kumulace byla pozorována u Ctroughu a ustáleného stavu bylo dosaženo přibližně po 17 týdnech.
Distribuce
Eplontersen se ve vysoké míře váže na lidské plazmatické proteiny (> 98%). Populační odhad zdánlivého centrálního distribučního objemu je 12,9 l a zdánlivý periferní distribuční objem je
11 100 l. Předpokládá se, že eplontersen se po subkutánním podání distribuuje primárně do jater a kůry ledvin.
Biotransformace
Eplontersen je metabolizován endonukleázami a exonukleázami na krátké fragmenty oligonukleotidu různé velikosti, primárně v játrech. V oběhu nebyly u lidí žádné významné metabolity. Léčivé přípravky obsahující oligonukleotidy, včetně eplontersenu, nejsou metabolizovány CYP enzymy.
Eliminace
Eplontersen je primárně eliminován metabolismem s následným renálním vylučováním krátkých metabolitů oligonukleotidu. Průměrná frakce nezměněného ASO vyloučeného močí byla méně než 1 % podané dávky během 24 hodin. Podle populačního odhadu je terminální eliminační poločas přibližně 3 týdny.
Linearita/nelinearita
Cmax a AUC eplontersenu vykázaly u zdravých dobrovolníků mírně vyšší než dávce úměrné zvýšení po jednorázových subkutánních dávkách v rozmezí od 45 do 120 mg (tj. 1 až 2,7násobek doporučené dávky).
Zvláštní populace
Na základě populační farmakokinetiky je nepravděpodobné, že tělesná hmotnost, pohlaví, rasa a stav mutace Val30Met mají klinicky významný účinek na expozici eplontersenu. Konečná hodnocení byla v některých případech omezená, neboť kovariáty byly limitovány celkově nízkými počty.
Starší populace
Mezi dospělými a staršími pacienty (≥ 65 let) nebyly celkově pozorovány žádné rozdíly ve farmakokinetice.
Porucha funkce ledvin
Nebyly provedeny žádné formální klinické studie, které by zkoumaly vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku eplontersenu. Populační farmakokinetická a farmakodynamická analýza neprokázala žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice nebo farmakodynamice eplontersenu na základě lehké a středně těžké poruchy funkce ledvin (eGFR ≥ 45 až < 90 ml/min). Eplontersen nebyl studován u pacientů s eGFR < 45 ml/min nebo u pacientů v konečném stadiu onemocnění ledvin.
Porucha funkce jater
Nebyly provedeny žádné formální klinické studie, které by zkoumaly vliv poruchy funkce jater na eplontersen. Populační farmakokinetická a farmakodynamická analýza neprokázala žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice nebo farmakodynamice eplontersenu na základě lehké poruchy funkce jater (celkový bilirubin ≤ 1 × ULN a AST > 1 × ULN nebo celkový bilirubin > 1,0 až 1,5 × ULN a jakákoli hodnota AST). Eplontersen nebyl studován u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1,5 až 3 × ULN a jakákoli hodnota AST) nebo těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3 až 10 × ULN a jakákoli hodnota AST) nebo u pacientů s předchozí transplantací jater.
Farmaceutické údaje - WAINZUA 45MG
Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Hydrogenfosforečnan sodný
Chlorid sodný
Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH) Hydroxid sodný (pro úpravu pH)
Voda pro injekci
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
4 roky.
Přípravek Wainzua může být uchováván mimo chladničku v původní krabičce po dobu až 6 týdnů při teplotě do 30 ºC. Pokud není přípravek podán do 6 týdnů, musí být zlikvidován.
Uchovávejte v chladničce (2 °C až 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu.
0,8 ml sterilního injekčního roztoku v jednorázové injekční stříkačce ze skla třídy I s upevněnou injekční jehlou z nerezové oceli o kalibru 27 G (0,4 mm) a délce 1/2palce (12,7 mm), tuhým krytem jehly a silikonizovanou chlorbutylovou elastomerovou zátkou v předplněném peru.
Balení obsahuje jedno předplněné pero k jednorázovému použití.