ZEFFIX 100MG Potahovaná tableta

Zeffix je indikován k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B s:

• kompenzovaným jaterním onemocněním s prokázanými známkami virové replikace, přetrvávajícími zvýšenými hodnotami sérové alaninaminotransferázy (ALT) a histologicky dokumentovaným aktivním zánětem jater a/nebo jaterní fibrózou. Podávání lamivudinu by mělo být zahájeno pouze v případě, kdy není možné nebo přípustné podávat jiné alternativní antivirotikum, u kterého je menší pravděpodobnost vzniku rezistence (viz bod 5.1).

• dekompenzovaným jaterním onemocněním v kombinaci s jiným léčivým přípravkem, který nevykazuje zkříženou rezistenci s lamivudinem (viz bod 4.2).

Terapii přípravkem Zeffix má zahajovat lékař, který má zkušenosti s léčbou chronické hepatitidy B. Dávkování

Dospělí

Doporučené dávkování přípravku Zeffix je 100 mg jednou denně.

U pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním má být lamivudin vždy podáván v kombinaci s dalším léčivým přípravkem, který nevykazuje zkříženou rezistenci s lamivudinem, aby se snížilo riziko rezistence a dosáhlo rychlého potlačení replikace viru.

Trvání léčby

Optimální délka léčby není známa.

• U HBeAg-pozitivních pacientů s chronickou hepatitidou B (CHB) bez cirhózy má léčba trvat alespoň 6-12 měsíců po prokázání sérokonverze HBeAg (ztráty HBeAg a HBV DNA s průkazem HBeAb), aby se omezilo riziko virologického relapsu, nebo do sérokonverze HBsAg, nebo až do ztráty účinnosti (viz bod 4.4). Hladiny sérových ALT a HBV DNA mají být po ukončení léčby pravidelně sledovány pro možnost pozdního virologického relapsu.

• U HBeAg-negativních pacientů s CHB (infikovaných pre-core mutantou) bez cirhózy má být

  léčba podávána alespoň, než dojde k HBs sérokonverzi nebo je prokazatelná ztráta účinnosti.

  Při prodloužené léčbě se doporučuje pravidelné opakované vyšetření potvrzující, že pokračování

  ve vybrané léčbě zůstává pro pacienta vhodné.

• U pacientů s dekompenzovanou hepatopatií nebo cirhózou a u příjemců jaterních transplantátů se

zastavení léčby nedoporučuje (viz bod 5.1).

Pacienti, u nichž byla aplikace lamivudinu zastavena, mají být pravidelně kontrolováni se zaměřením

na známky recidivující hepatitidy (viz bod 4.4).

Klinická rezistence

U pacientů s HBeAg pozitivní nebo HBeAg negativní chronickou hepatitidou B může vznik mutace viru HBV s označením YMDD (tyrozin-methionin-aspartát-aspartát) způsobit snížení terapeutické odpovědi na lamivudin, což se projeví jako zvýšení hladiny HBV DNA a enzymu ALT oproti hodnotám před započetím léčby lamivudinem. Aby se snížilo riziko vzniku rezistence u pacientů léčených monoterapií lamivudinem, má se zvážit přechod na jiný přípravek nebo přidání dalšího přípravku, který nevykazuje zkříženou rezistenci s lamivudinem podle léčebných pokynů, pokud při monoterapii lamivudinem zůstávají hladiny HBV DNA v séru detekovatelné po 24. týdnu léčby (viz bod 5.1).

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin se v důsledku snížené renální clearance zvyšují koncentrace lamivudinu v séru (AUC). Proto má být u pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min sníženo dávkování. Jsou-li potřebné dávky menší než 100 mg, má se aplikovat Zeffix perorální roztok (viz tabulka 1 níže).

Tabulka 1: Dávkování přípravku Zeffix u pacientů se sníženou renální clearance.

* Zeffix perorální roztok obsahuje 5 mg/ml lamivudinu.

Dostupné údaje o pacientech podstupujících intermitentní hemodialýzu (méně než 4 hodiny nebo rovnající se 4 hodinám dialýzy dvakrát až třikrát týdně) ukazují, že po iniciální redukci dávky lamivudinu podle clearance kreatininu po dobu probíhající dialýzy již nejsou další úpravy dávkování nutné.

Porucha funkce jater

Údaje o pacientech s poruchou funkce jater, včetně pacientů s terminální hepatopatií čekajících na transplantaci, ukazují, že porucha funkce jater nemá významný vliv na farmakokinetiku lamivudinu. Podle těchto údajů se pacientům s poruchou funkce jater, není-li provázena poruchou funkce ledvin, nemusí dávkování upravovat.

Současná infekce HIV

Při léčbě pacientů, kteří jsou zároveň infikováni HIV a současně léčeni kombinovaným

antiretrovirovým režimem zahrnujícím lamivudin, nebo je u nich tato léčba plánována, je nutno použít

dávku lamivudinu předepsanou k léčbě infekce HIV (obvykle 150 mg dvakrát denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky).

Starší pacienti

U starších pacientů nemá stárnutí doprovázené zhoršením funkce ledvin klinicky významný vliv na

expozici lamivudinu, s výjimkou pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost podávání přípravku Zeffix u kojenců, dětí a dospívajících mladších 18 let nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.4 a 5.1, ale na jejich základě nelze doporučit dávkování.

Způsob podání

Perorální podání.

Přípravek Zeffix lze užívat jak nalačno, tak s jídlem.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Exacerbace hepatitidy

Exacerbace v průběhu léčby

Spontánní exacerbace jsou u chronické hepatitidy B relativně časté a jsou charakterizované přechodným zvýšením hladin ALT v séru. Po započetí antivirové léčby může u některých pacientů dojít k přechodnému zvýšení hladin ALT v séru v souvislosti s tím, jak klesají v séru hladiny

HBV DNA. U pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním tato zvýšení hladin ALT v séru nebyla obvykle doprovázena zvýšením koncentrací sérového bilirubinu ani příznaky jaterní dekompenzace.

Při prodloužené terapii byly identifikovány virové subpopulace HBV se sníženou citlivostí na lamivudin (YMDD-mutace viru HBV). U některých pacientů vede vznik YMDD mutace viru HBV k exacerbaci hepatitidy primárně prokázané zvýšením hodnot ALT v séru a znovu objevením se HBV DNA (viz bod 4.2). U pacientů, kteří mají YMDD mutaci HBV, se má zvážit na základě terapeutických doporučení přechod na jiný léčivý přípravek nebo přidání dalšího léčivého přípravku, který nevykazuje zkříženou rezistenci s lamivudinem (viz bod 5.1).

Exacerbace po ukončení léčby

U pacientů, kteří ukončili léčbu hepatitidy B, byla zaznamenána akutní exacerbace hepatitidy, která se

obvykle prokazuje zvýšenou hladinou ALT v séru a znovu objevením se HBV DNA.

V kontrolovaných klinických studiích fáze III s následným sledováním pacientů bez aktivní léčby byla incidence elevací ALT po léčbě (více než 3násobně ve srovnání s výchozími hodnotami) vyšší

u pacientů léčených lamivudinem (21 %) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (8 %). Procento pacientů, u kterých došlo po ukončení léčby k elevacím ALT spolu s elevacemi bilirubinu, bylo však nižší a podobné v obou ramenech léčby (viz tabulka 3 v bodu 5.1). U pacientů léčených lamivudinem se většina elevací ALT po léčbě objevila mezi 8. a 12. týdnem po ukončení léčby.

Většina případů odezněla spontánně, ale bylo pozorováno i několik fatálních případů. V případě, že se zastaví aplikace přípravku Zeffix, mají být pacienti pravidelně kontrolováni - jak klinicky, tak laboratorním vyšetřováním funkce jater (ALT a hladiny bilirubinu), a to nejméně po dobu čtyř měsíců a dále podle toho, jak je to klinicky indikováno.

Exacerbace u pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou

Příjemci transplantátů a pacienti s dekompenzovanou jaterní cirhózou jsou více ohroženi aktivní virovou replikací. V důsledku minimální hepatální funkce u těchto pacientů může reaktivace hepatitidy po vysazení lamivudinu nebo snížením účinnosti v průběhu terapie přivodit těžkou i fatální

dekompenzaci. Tito pacienti mají být během léčby pravidelně kontrolováni se zaměřením na klinické, virologické a sérologické parametry související s hepatitidou B, na hepatální a renální funkci a na antivirovou terapeutickou odezvu, a to minimálně každý měsíc, a je-li léčba z jakéhokoli důvodu zastavena, pak ještě nejméně 6 měsíců po léčbě. Pravidelně je nutné kontrolovat (minimálně) tyto laboratorní parametry: sérové ALT, bilirubin, albumin, dusík močoviny v krvi (BUN), kreatinin a tyto virologické parametry: antigeny HBV, protilátky proti HBV a pokud možno koncentrace HBV DNA v séru. Pacienti, u kterých se během léčby nebo po jejím zastavení objeví známky hepatální insuficience, mají být kontrolováni v adekvátně kratších časových intervalech.

Není dostatek údajů o tom, zda je u pacientů, u kterých se vyvinou známky rekurentní hepatitidy,

prospěšné znovu zahájit terapii lamivudinem.

Mitochondriální dysfunkce

Bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují poškození mitochondrií různého stupně. Existují hlášení mitochondriální dysfunkce u kojenců vystavených

in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů. Hlavními hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie), metabolické poruchy (zvýšená hladina lipázy). Byly hlášeny některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). Neurologické poruchy mohou být přechodné nebo stálé. Každé dítě, které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů a nukleotidů, musí být klinicky i laboratorně sledováno

a v případě relevantních známek nebo příznaků musí projít úplným vyšetřením na možnou

mitochondriální dysfunkci.

Pediatrická populace

Lamivudin byl podáván dětem (2 roky a starším) a dospívajícím s kompenzovanou chronickou hepatitidou B. Avšak vzhledem k omezeným údajům se podávání lamivudinu těmto pacientům v současnosti nedoporučuje (viz bod 5.1).

Hepatitida delta nebo hepatitida C

Účinnost lamivudinu u pacientů současně infikovaných virem hepatitidy delta nebo virem hepatitidy C nebyla stanovena a doporučuje se opatrnost.

Imunosupresivní léčba

Údaje o použití lamivudinu u HBeAg negativních pacientů (pre-core mutanty) a u pacientů souběžně léčených imunosupresivními režimy, včetně protinádorové chemoterapie, jsou omezené. Tito pacienti mají lamivudin užívat s opatrností.

Monitorování

V průběhu léčby přípravkem Zeffix mají být pacienti pravidelně monitorováni. Sérové hladiny ALT a HBV DNA se mají monitorovat ve 3-měsíčních intervalech a u HBeAg pozitivních pacientů se mají stanovovat každých 6 měsíců hodnoty HBeAg.

Současná infekce HIV

U pacientů současně infikovaných HIV, kteří jsou v současnosti léčeni kombinovaným antiretrovirovým režimem zahrnujícím lamivudin, nebo u nichž se plánuje zahájení takové léčby, má být použita dávka lamivudinu předepsaná pro terapii infekce HIV (obvykle 150 mg dvakrát denně

v kombinaci s jinými antiretrovirotiky).

Pro pacienty, kteří se nakazí HIV, nebo jsou současně infikovaní HBV a HIV, není obvyklá dávka 100 mg lamivudinu používaná pro léčbu HBV vhodná. Pokud je pacientům s nerozpoznanou nebo neléčenou infekcí HIV předepsána dávka lamivudinu doporučená k léčbě infekce HBV, je pravděpodobné, že dojde k rychlému rozvoji HIV rezistence a omezení léčebných možností z důvodu subterapeutické dávky a nevhodného použití monoterapie k léčbě infekce HIV. Před zahájením léčby infekce HBV lamivudinem a pravidelně v jejím průběhu mají být všem pacientům nabídnuty konzultace a testy na HIV.

Přenos hepatitidy B

O přenosu viru hepatitidy B na plod těhotných žen léčených lamivudinem jsou dostupné omezené údaje. Je třeba se řídit standardními doporučenými postupy pro imunizaci proti viru hepatitidy B u dětí.

Pacienty je nutné upozornit na to, že nebylo prokázáno, že by terapie lamivudinem snižovala riziko přenosu viru hepatitidy B na jiné osoby, a proto je i nadále nutné dodržovat příslušná preventivní opatření.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Zeffix se nemá užívat s jinými přípravky obsahujícími lamivudin, nebo přípravky obsahujícími

emtricitabin (viz bod 4.5).

Kombinace lamivudinu s kladribinem se nedoporučuje (viz bod 4.5). Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Vzhledem k omezenému rozsahu metabolizace, k omezené míře vazby na plazmatické proteiny

a k téměř úplné renální eliminaci intaktního léčiva je pravděpodobnost metabolických interakcí malá.

Lamivudin je eliminován převážně aktivní renální sekrecí organických kationtů. Je třeba brát v úvahu možnost interakcí s jinými souběžně aplikovanými léčivy, zejména těmi, jejichž hlavní eliminační cestou je aktivní renální sekrece prostřednictvím transportního systému pro organické kationty; takovým léčivem je např. trimethoprim. Jiná léčiva (např. ranitidin, cimetidin) jsou tímto mechanismem eliminována jen zčásti a nebylo prokázáno, že by interagovala s lamivudinem.

U léčiv, která jsou převážně eliminována buď aktivní renální sekrecí organických aniontů nebo

glomerulární filtrací, nejsou klinicky významné interakce s lamivudinem pravděpodobné.

Souběžná aplikace kombinace trimethoprim/sulfamethoxazol v dávkách 160 mg/800 mg zvýšila expozici lamivudinu asi o 40 %. Lamivudin neměl vliv na farmakokinetiku trimethoprimu ani sulfamethoxazolu. Úprava dávkování lamivudinu však není nutná, nejedná-li se o pacienta s poruchou funkce ledvin.

Při souběžné aplikaci lamivudinu se zidovudinem bylo pozorováno mírné (28%) zvýšení Cmax zidovudinu, ale celková expozice tomuto léčivu (AUC) se významně nezměnila. Zidovudin neměl vliv na farmakokinetiku lamivudinu (viz bod 5.2).

Při souběžné aplikaci lamivudinu s alfa-interferonem se nevyskytly farmakokinetické interakce.

U pacientů, kteří užívali lamivudin s běžně používanými imunosupresivy (např. s cyklosporinem A), nebyly pozorovány klinicky významné nežádoucí interakce. Formální interakční studie však nebyly provedeny.

Emtricitabin

Vzhledem k podobnosti se Zeffix nemá podávat současně s jinými analogy cytidinu, jako je např. emtricitabin. Zeffix také nemá být užíván s žádným jiným léčivým přípravkem, který obsahuje lamivudin (viz bod 4.4).

Kladribin

Lamivudin in vitro inhibuje intracelulární fosforylaci kladribinu, což vede k potenciálnímu riziku snížení účinnosti kladribinu v případě léčby kombinací těchto látek. Také některá klinická zjištění ukazují na možnou interakci mezi lamivudinem a kladribinem. Z tohoto důvodu se současné podávání lamivudinu a kladribinu nedoporučuje (viz bod 4.4).

Sorbitol

Současné podání roztoku sorbitolu (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) s jednorázovou dávkou 300 mg lamivudinu (denní dávka pro dospělé infikované HIV) ve formě perorálního roztoku vedlo u dospělých k na dávce závislým snížením expozice lamivudinu (AUC∞) o 14 %, 32 %, resp. 36 %, a Cmax lamivudinu o 28 %, 52 %, resp. 55 %. Je-li to možné, je třeba se vyvarovat chronického současného podávání přípravku Zeffix s léčivými přípravky obsahujícími sorbitol nebo jiné osmoticky působící polyalkoholy nebo monosacharidové alkoholy (např. xylitol, mannitol, laktitol, maltitol). Je třeba zvážit častější monitorování virové nálože HBV, nelze-li se současnému chronickému podávání vyhnout.

Těhotenství

Studie s lamivudinem na zvířatech ukázaly na vzestup raných embryonálních úmrtí u králíků, nikoli však u potkanů (viz bod 5.3). U lidí byl pozorován přestup lamivudinu placentou.

Více než 1 000 dostupných výstupů z registru užívání antiretrovirotik v těhotenství (Antiretroviral Pregnancy Registry) během prvního trimestru a více než 1 000 výstupů z užívání během druhého a třetího trimestru u těhotných žen nenaznačují žádný malformační účinek a účinek na plod/

novorozence. U méně než 1 % těchto žen byla léčena infekce HBV, u většiny byla léčena infekce HIV vyššími dávkami a další současnou léčbou. Zeffix lze užívat během těhotenství, je-li to klinicky potřebné.

U pacientek, které jsou léčeny lamivudinem a následně otěhotní, by se mělo uvažovat o možnosti vzniku rekurentní hepatitidy při ukončení léčby lamivudinem.

Kojení

Na základě výsledků pozorování u více než 200 párů matek s dítětem léčených pro infekci virem HIV bylo zjištěno, že sérové koncentrace lamivudinu u dětí kojených matkami, které se léčily pro infekci virem HIV, jsou velmi nízké (méně než 4 % koncentrací naměřených v mateřském séru) a postupně se snižují až na neměřitelné hodnoty v době, kdy kojené děti dosahují 24 týdnů věku. Celkové množství lamivudinu, které se vstřebá u kojených dětí, je velmi nízké, a proto je pravděpodobné, že toto množství lamivudinu má suboptimální antivirové účinky. Infekce hepatitidou B u matky není kontraindikací pro kojení, pokud je u novorozence při porodu adekvátně provedena prevence nákazy infekční hepatitidou B. Nejsou důkazy o tom, že by nízká koncentrace lamivudinu v mateřském mléce vedla ke vzniku nežádoucích reakcí u kojených dětí. Proto je možné uvažovat o kojení dětí matkami, které jsou pro hepatitidu B léčeny lamivudinem, a vzít přitom v úvahu, jaké jsou výhody kojení pro dítě a jaké výhody přináší podávání lamivudinu kojící matce. V případě, že dojde k přenosu viru HBV z matky na dítě i přes adekvátní profylaxi, mělo by se zvážit přerušení kojení, aby se u dítěte snížilo riziko vzniku mutací viru HBV, které by vedly k rezistenci viru vůči lamivudinu.

Fertilita

Reprodukční studie u zvířat neprokázaly žádný vliv na fertilitu u samců ani samic (viz bod 5.3). Mitochondriální dysfunkce

In vitro i in vivo bylo prokázáno, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují různý stupeň mitochondriálního poškození. Existují hlášení mitochondriální dysfunkce u kojenců vystavených in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů (viz bod 4.4).

Pacienty je nutno upozornit, že během léčby lamivudinem byly hlášeny malátnost a únava. Při posouzení pacientovy schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje je nutno vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků lamivudinu.

Souhrnný bezpečnostní profil

Výskyt nežádoucích účinků a laboratorních odchylek (s výjimkou zvýšené ALT a CPK, viz níže) byl podobný u pacientů léčených placebem a lamivudinem. Z nežádoucích účinků byly nejčastěji hlášeny: malátnost a únava, infekce respiračního traktu, faryngeální a tonzilární diskomfort, bolest hlavy, abdominální diskomfort a bolest, nevolnost, zvracení a průjem.

Nežádoucí účinky v tabulce

Nežádoucí reakce jsou uvedeny níže podle orgánových systémů a frekvence výskytu. Frekvenční kategorie jsou přiřazeny jen těm nežádoucím reakcím, u kterých je alespoň možné uvažovat o příčinné souvislosti s lamivudinem. Frekvence výskytu je definována jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné

(< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Kategorie frekvencí přiřazené nežádoucím účinkům jsou založeny převážně na poznatcích

z klinických studií zahrnujících celkem 1 171 pacientů s chronickou hepatitidou B, kteří dostávali

lamivudin v dávce 100 mg.

* Ve fázi III klinických studií nebyla frekvence rhabdomyolýzy zaznamenaná v léčebné skupině

s lamivudinem vyšší proti skupině s placebem.

Pediatrická populace

Na základě omezených údajů od dětí ve věku 2 až 17 let nebyly identifikovány nové bezpečnostní signály oproti dospělým.

Další zvláštní populace

U pacientů infikovaných HIV byly hlášeny případy pankreatitidy a periferní neuropatie (nebo

parestezie), třebaže jejich souvislost s léčbou lamivudinem nebyla jasně prokázána. U pacientů

s chronickou hepatitidou B nebyl pozorován rozdíl ve výskytu těchto projevů mezi pacienty léčenými

lamivudinem a pacienty užívajícími placebo. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Po akutním předávkování lamivudinem nebyly zjištěny žádné jiné specifické známky nebo příznaky, než které jsou uvedeny mezi nežádoucími účinky.

Dojde-li k předávkování, má být pacient sledován a v případě potřeby mu má být poskytována standardní podpůrná léčba. Jelikož lamivudin je odstranitelný dialýzou, mohla by se v terapii předávkování použít kontinuální hemodialýza, třebaže to nebylo studováno.