OCREVUS 920MG Injekční roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - OCREVUS 920MG
Přípravek Ocrevus je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícími formami roztroušené sklerózy (RRS) s aktivním onemocněním definovaným klinicky nebo pomocí zobrazovacích metod (viz bod 5.1).
Přípravek Ocrevus je indikován k léčbě dospělých pacientů s časnou primárně progresivní roztroušenou sklerózou (PPRS), s ohledem na délku trvání onemocnění, stupeň disability a zánětlivou aktivitu prokázanou zobrazovacími metodami (viz bod 5.1).
Léčbu má zahájit a vést specializovaný lékař se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou neurologických onemocnění. První podání má proběhnout pod klinickým dohledem, s dostupným odpovídajícím vybavením nezbytným k léčbě závažných reakcí, jako jsou závažné reakce na injekci, hypersenzitivní reakce a/nebo anafylaktické reakce (viz bod 4.4).
Premedikace kvůli reakcím na injekci
Krátce před každou injekcí okrelizumabu má být jako premedikace podáno následující z důvodu snížení rizika místních a systémových reakcí na injekci (IR - injection reactions):
- 20 mg perorálního dexamethasonu (nebo ekvivalent)
- perorální antihistaminikum (např. desloratadin nebo ekvivalent);
dále je možné krátce před každým podáním zvážit premedikaci antipyretikem (např. paracetamol).
Dávkování
Doporučená dávka je 920 mg podávaných každých 6 měsíců.
Rozdělení úvodní dávky ani následných dávek do samostatných podání se nevyžaduje.
Mezi každými dvěma dávkami okrelizumabu musí být zachován minimální interval 5 měsíců.
Ukončení injekce nebo léčby v případě IR
Život ohrožující IR
Při známkách život ohrožující IR je třeba injekci okamžitě ukončit a pacientovi podat vhodnou léčbu. U těchto pacientů musí být léčba trvale ukončena (viz bod 4.3).
Těžké IR
Pokud se u pacienta vyskytne těžká IR, injekci je třeba okamžitě přerušit a pacientovi je třeba poskytnout symptomatickou léčbu. Injekci lze dokončit pouze po vymizení všech příznaků (viz bod 4.4).
Opožděné nebo vynechané dávky
Pokud dojde k vynechání injekce, má být podána co nejdříve, jakmile to bude možné; nečekejte do další plánované dávky. Mezi dávkami má být zachován 6měsíční (minimálně 5měsíční) léčebný interval.
Zvláštní populace
Dospělí od 55 let
Na základě omezených dostupných údajů pro intravenózní okrelizumab (viz body 5.1 a 5.2) není u pacientů starších 55 let zapotřebí žádná změna dávkování. Pacienti zařazení do probíhajících klinických hodnocení užívají i po dosažení 55 let dávku 600 mg intravenózního okrelizumabu každých 6 měsíců. U pacientů starších 65 let nebylo použití subkutánního okrelizumabu studováno.
Porucha funkce ledvin
Bezpečnost a účinnost okrelizumabu u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla oficiálně studována. Pacienti s lehkou poruchou funkce ledvin byli zařazeni do studií. Nejsou žádné zkušenosti u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin. Okrelizumab je monoklonální protilátka odstraňovaná katabolismem (tj. rozkladem na peptidy a aminokyseliny) a neočekává se, že by u pacientů s poruchou funkce ledvin byla nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
Bezpečnost a účinnost okrelizumabu u pacientů s poruchou funkce jater nebyla oficiálně studována. Pacienti s lehkou poruchou funkce jater byli zařazeni do studií. Nejsou žádné zkušenosti s léčbou u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater. Okrelizumab je monoklonální protilátka odstraňovaná katabolismem (spíše než jaterním metabolismem) a neočekává se, že by u pacientů s poruchou funkce jater byla nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost okrelizumabu u dětí a dospívajících ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena.
Nejsou k dispozici žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Ocrevus 920 mg injekční roztok není určen k intravenóznímu podání a musí být vždy podáván jako subkutánní injekce zdravotnickým pracovníkem.
Je důležité zkontrolovat označení přípravku a ujistit se, že je pacientovi podávána správná léková forma (intravenózní nebo subkutánní), jak je předepsáno.
Pacienti mohou léčbu zahájit intravenózním nebo subkutánním okrelizumabem a pacienti, kterým je v současnosti podáván intravenózní okrelizumab, mohou pokračovat v léčbě intravenózním okrelizumabem nebo přejít na přípravek Ocrevus 920 mg injekční roztok.
Dávka 920 mg se podává subkutánní injekcí do břicha po dobu přibližně 10 minut. Doporučuje se použít infuzní soupravu k subkutánnímu podání (např. s křidélky/motýlkem). Zbytkový objem zadržený v infuzní soupravě k subkutánnímu podání nemá být pacientovi podán.
Injekci podejte do břicha s výjimkou 5 cm kolem pupku. Injekce nikdy nepodávejte do míst se zarudlou, zhmožděnou, citlivou nebo zatvrdlou kůží nebo v místech se znaménky nebo jizvami.
Přípravek Ocrevus injekční roztok musí být vždy podán zdravotnickým pracovníkem. Po podání úvodní dávky se doporučuje pacienta nejméně jednu hodinu po injekci sledovat s přístupem k příslušné zdravotní péči nutné k léčbě závažných reakcí, jako jsou IR. U následných dávek je potřeba sledování pacienta po injekci na zvážení ošetřujícího lékaře (viz bod 4.4).
Návod k použití a zacházení s léčivým přípravkem před podáním je uveden v bodě 6.6.
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Reakce na injekci (IR)
Léčba subkutánním okrelizumabem je spojena s IR, které mohou souviset s uvolněním cytokinů a/nebo jiných chemických mediátorů. Je třeba, aby lékaři upozornili pacienty, že IR mohou nastat během podání nebo v průběhu 24 hodin po podání. Příznaky IR byly hlášeny častěji při první injekci. IR mohou být místní, nebo systémové. K častým příznakům místních IR v místě vpichu patří erytém, bolest, otok a pruritus. K častým příznakům systémových IR patří bolest hlavy a nauzea (viz bod 4.8).
Pacientům má být krátce před injekcí podána premedikace ke snížení rizika IR (viz bod 4.2).
U pacientů má být nejméně jednu hodinu po úvodní dávce léčivého přípravku sledován výskyt jakéhokoli příznaku těžké IR. U úvodní dávky léčivého přípravku je vhodné, aby bylo dostupné odpovídající vybavení k léčbě těžkých IR, hypersenzitivních reakcí a/nebo anafylaktických reakcí.
U následných dávek je potřeba sledování pacienta po injekci na zvážení ošetřujícího lékaře. Případné IR lze řešit symptomatickou léčbou.
Při známkách život ohrožující IR je třeba injekci okamžitě ukončit a pacientovi podat vhodnou léčbu. U těchto pacientů musí být léčba okrelizumabem trvale ukončena. Pokud se u pacienta vyskytne těžká IR, injekci je třeba okamžitě přerušit a pacientovi je třeba poskytnout symptomatickou léčbu. Injekci lze dokončit pouze po vymizení všech příznaků.
S intravenózním okrelizumabem jsou spojovány reakce související s infuzí (IRR), které mohou také souviset s uvolněním cytokinů a/nebo jiných chemických mediátorů. Tyto reakce se mohou projevit jako pruritus, vyrážka, urtikárie, erytém, podráždění hrdla, bolest orofaryngu, dyspnoe, faryngeální nebo laryngeální edém, zrudnutí, hypotenze, pyrexie, únava, bolest hlavy, závrať, nauzea, tachykardie
a anafylaxe. Při léčbě intravenózním okrelizumabem byly hlášeny závažné IRR, z nichž některé
vyžadovaly hospitalizaci.
Hypersenzitivita nemusí být klinicky odlišitelná od příznaků IR nebo IRR. Při podezření na hypersenzitivní reakci musí být injekce okamžitě a trvale ukončena (viz níže Hypersenzitivní reakce).
Hypersenzitivní reakce
Může se vyskytnout hypersenzitivní reakce (akutní alergická reakce na léčivý přípravek). Akutní
hypersenzitivní reakce typu 1 (zprostředkované IgE) nemusí být klinicky odlišitelná od příznaků IR.
Hypersenzitivní reakce se může projevit v průběhu jakéhokoli podání, ale typicky se neprojevuje
v průběhu prvního podání. U následných podání se mohou objevit závažnější příznaky, než které byly pozorovány dříve, nebo nové závažné příznaky, což má vést k úvahám o možné hypersenzitivní reakci. Pacienti se známou IgE zprostředkovanou hypersenzitivitou na okrelizumab nebo kteroukoli pomocnou látku nesmějí být tímto přípravkem léčeni (viz bod 4.3).
Infekce
Podání okrelizumabu musí být u pacientů s aktivní infekcí odloženo, dokud infekce neodezní.
Před podáním se doporučuje zkontrolovat imunitní stav pacienta, protože těžce imunokompromitovaní pacienti (např. s lymfopenií, neutropenií, hypogamaglobulinemií) nesmí být tímto přípravkem léčeni (viz body 4.3 a 4.8).
Celkové zastoupení pacientů se závažnou infekcí ve studiích s intravenózním okrelizumabem bylo podobné jako u komparátorů (viz bod 4.8). Četnost výskytu infekcí 4. stupně (život ohrožující)
a 5. stupně (fatální) byla ve všech léčebných skupinách nízká, ale výskyt život ohrožujících (1,6 % vs. 0,4 %) a fatálních (0,6 % vs. 0 %) infekcí u pacientů s PPRS užívajících intravenózní okrelizumab byl vyšší ve srovnání s placebem. Všechny život ohrožující infekce byly vyřešeny bez přerušení léčby okrelizumabem.
Pacienti s PPRS s obtížným polykáním mají vyšší riziko aspirační pneumonie. Léčba okrelizumabem může riziko závažné pneumonie u těchto pacientů dále zvyšovat. Lékaři musí zahájit okamžitou léčbu pacientů s pneumonií.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
Infekce virem Johna Cunninghama (JCV), který může rozvoj PML vyvolat, byla velmi vzácně pozorována u pacientů léčených protilátkami proti CD20 včetně okrelizumabu, a většinou souvisí s dalšími rizikovými faktory (určitá populace pacientů např. s lymfopenií, v pokročilém věku,
s polyterapií imunosupresivy).
Lékaři musí věnovat pozornost časným známkám a příznakům PML, které mohou zahrnovat nový rozvoj nebo zhoršení neurologických příznaků a mohou být podobné RS.
Pokud existuje podezření na PML, musí být ukončeno podávání okrelizumabu. Je nutné vyšetření včetně magnetické rezonance (MRI) mozku nejlépe s kontrastní látkou (porovnávané s MRI před zahájením léčby), vyšetření mozkomíšního moku (CSF) na přítomnost kyseliny deoxyribonukleové (DNA) JCV a opakovaná neurologická vyšetření. Pokud bude potvrzena PML, je nutné trvale ukončit léčbu.
Reaktivace hepatitidy B
U pacientů léčených protilátkami proti CD20 byla hlášena reaktivace viru hepatitidy B (HBV), která
měla v některých případech za následek fulminantní hepatitidu, jaterní selhání a úmrtí.
Před zahájením léčby musí být u všech pacientů proveden screening HBV podle místní praxe. Pacienti s aktivní HBV (tj. aktivní infekcí potvrzenou pozitivními výsledky na HBsAg a testování anti-HB) nesmějí být léčeni okrelizumabem (viz bod 4.3). Pacienti s pozitivní sérologií (tj. negativní HBsAg
a pozitivní na HB core protilátky (HBcAb +); nosiči HBV (pozitivní povrchový antigen, HBsAg+)) musí před zahájením léčby konzultovat odborníka na jaterní onemocnění a je třeba tyto pacienty sledovat a zacházet s nimi podle místních léčebných standardů, aby nedošlo k reaktivaci hepatitidy B.
Pozdní neutropenie
Nejméně 4 týdny po poslední infuzi intravenózního okrelizumabu byly hlášené případy pozdního nástupu neutropenie (viz bod 4.8). I když byly některé případy stupně 3 nebo 4, většina případů byla stupně 1 nebo 2. U pacientů se známkami a příznaky infekce je doporučeno sledování hodnot neutrofilů v krvi.
Malignity
V kontrolovaném období pivotních klinických studií byl u pacientů léčených intravenózním okrelizumabem zjištěn zvýšený počet malignit (včetně karcinomů prsu) ve srovnání s kontrolními skupinami. Incidence se neodchylovala od četnosti očekávané v RS populaci. Přibližně po 10 letech nepřetržité léčby okrelizumabem během kontrolovaného období a otevřené fáze pivotních klinických studií zůstala incidence malignit v mezích četnosti očekávané v RS populaci.
Pacienti se známou aktivní malignitou nesmějí být léčeni okrelizumabem (viz bod 4.3). U pacientů se známými rizikovými faktory pro vznik malignit a u pacientů aktivně sledovaných pro možnou rekurenci malignity musí být zvážen individuální poměr přínosů a rizik. Pacienti musí absolvovat standardní screening na karcinom prsu podle místních směrnic.
Léčba závažně imunokompromitovaných pacientů
Pacienti v závažně imunokompromitovaném stavu nesmí být léčeni tímto přípravkem, dokud se stav nevyřeší (viz bod 4.3).
U jiných autoimunních onemocnění mělo užívání okrelizumabu současně s imunosupresivy (např. chronickou léčbou kortikosteroidy, nebiologickými a biologickými chorobu-modifikujícími antirevmatiky [DMARDs], mofetil-mykofenolátem, cyklofosfamidem, azathioprinem) za následek zvýšení četnosti závažných infekcí včetně oportunních infekcí. Infekce zahrnovaly, ale nebyly omezeny na, atypickou pneumonii a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii, pneumonii způsobenou virem varicelly, tuberkulózu, histoplasmózu. Ve vzácných případech byly některé tyto infekce fatální. Výzkumná analýza stanovila následující faktory spojené s rizikem závažných infekcí: vyšší dávky okrelizumabu, než se doporučují u RS, další komorbidity a chronické užívání imunosupresiv/kortikosteroidů.
Nedoporučuje se používat souběžně s okrelizumabem další imunosupresiva, s výjimkou kortikosteroidů k symptomatické léčbě relapsů. Informace o souvislosti souběžného užívání steroidů k symptomatické léčbě relapsů a zvýšeného rizika infekcí v klinické praxi jsou omezené. V pivotních studiích léčby RS intravenózním okrelizumabem nebylo podávání kortikosteroidů k léčbě relapsu spojeno se zvýšeným rizikem závažné infekce.
Pokud se zahajuje léčba okrelizumabem po imunosupresivní léčbě, nebo se zahajuje léčba imunosupresivy po léčbě okrelizumabem, musí být brána v úvahu možnost překrývajících se farmakodynamických účinků (viz bod 5.1). Při předepisování okrelizumabu je zapotřebí zvýšená opatrnost a zohlednění farmakodynamických vlastností dalších chorobu-modifikujících přípravků k léčbě RS.
Očkování
Bezpečnost imunizace živými nebo živými atenuovanými vakcínami po léčbě okrelizumabem nebyla
zkoumána a očkování živými nebo živými atenuovanými vakcínami se v průběhu léčby, a dokud
nedojde k doplnění B-buněk, nedoporučuje. V klinických studiích byl medián doby do doplnění B-buněk 72 týdnů (viz bod 5.1).
V randomizované otevřené studii dokázali pacienti s RRS léčení intravenózním okrelizumabem reagovat humorální odpovědí, i když sníženou, na tetanový toxoid, 23valentní pneumokokový polysacharid s posilovací vakcínou nebo bez ní, neoantigen z hemocyaninu plže děrnatky obrovské (Megathura crenulata) a sezónní chřipkové vakcíny (viz body 4.5 a 5.1).
Doporučuje se očkovat pacienty léčené okrelizumabem sezónními chřipkovými vakcínami, které jsou
inaktivované.
Lékaři musí zkontrolovat stav imunizace pacientů, u kterých je zvažována léčba okrelizumabem. Pacienti, kteří potřebují očkování, musí svou imunizaci dokončit nejméně 6 týdnů před zahájením léčby okrelizumabem.
Expozice okrelizumabu in utero a očkování novorozenců a kojenců živými nebo živými atenuovanými vakcínami
Vzhledem k potenciální depleci B-buněk u kojenců matek, které byly vystaveny okrelizumabu během těhotenství, se doporučuje odložit očkování živými nebo živými atenuovanými očkovacími látkami, dokud počet B-buněk nebude obnoven; proto se u novorozenců a kojenců doporučuje před očkováním stanovit hladiny CD19-pozitivních B-buněk.
Doporučuje se, aby se při všech očkováních jinými než živými či živými atenuovanými vakcínami dodržoval místní očkovací kalendář. Je vhodné zvážit stanovení titrů protilátek vyvolaných vakcínou ke kontrole vytvoření ochranné imunitní odpovědi u jednotlivých pacientů, protože může dojít ke snížení účinnosti vakcíny.
Bezpečnost a načasování očkování je třeba projednat s dětským lékařem (viz bod 4.6).
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Nebyly prováděny žádné studie sledující interakce, protože se nepředpokládají žádné interakce prostřednictvím enzymů cytochromu P450, jiných metabolizujících enzymů nebo transportérů.
Očkování
Bezpečnost imunizace živými nebo živými atenuovanými vakcínami po léčbě okrelizumabem nebyla
zkoumána.
Jsou k dispozici údaje o účincích očkování tetanovým toxoidem, 23valentním pneumokokovým polysacharidem, neoantigenem z hemocyaninu plže děrnatky obrovské (Megathura crenulata) a sezónními chřipkovými vakcínami u pacientů, kteří dostávají intravenózní okrelizumab (viz body 4.4 a 5.1).
Po léčbě intravenózním okrelizumabem po dobu 2 let byl podíl pacientů s pozitivními titry protilátek proti S. pneumoniae, parotitidě, rubeole a varicelle celkově podobný podílům při zahájení.
Imunosupresiva
Souběžné podávání dalších imunosupresivních přípravků, kromě kortikosteroidů k symptomatické
léčbě relapsů, s okrelizumabem se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí v průběhu doby, kdy dostávají okrelizumab, a po dobu 4 měsíců po
poslední podané dávce okrelizumabu používat antikoncepci.
Těhotenství
Množství údajů o podávání okrelizumabu těhotným ženám je omezené. Okrelizumab je imunoglobulin G (IgG). O IgG je známo, že prostupují placentářní bariérou. U novorozenců a kojenců, kteří se narodili matkám, jež byly během těhotenství vystaveny okrelizumabu, má být zvážen odklad očkování živými nebo živými atenuovanými vakcínami. Nebyly zjištěny žádné údaje o počtu B-buněk
u novorozenců a kojenců vystavených okrelizumabu a potenciální doba deplece B-buněk u novorozenců a kojenců není známa (viz bod 4.4).
U dětí narozeným matkám, které byly vystaveny jiným protilátkám proti CD20 v průběhu těhotenství, byla hlášena přechodná deplece periferních B-buněk a lymfopenie. Deplece B-buněk in utero byla také zjištěna ve studiích u zvířat.
Studie u zvířat (embryofetální toxicita) neprokázaly teratogenní účinky. Ve studiích prenatálního
a postnatálního vývoje byla pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3).
Je třeba se vyvarovat podávání okrelizumabu v těhotenství, pokud potenciální prospěch pro matku nepřevažuje nad potenciálními riziky pro plod.
Kojení
Je známo, že první dny po porodu (období mleziva) se lidské IgG vylučují do mateřského mléka,
jejich koncentrace brzy poté klesají na nízké hodnoty.
V prospektivní, multicentrické, otevřené studii MN42989 (SOPRANINO) byl 13 kojícím ženám podán okrelizumab v mediánu 2,0 měsíce po porodu (rozmezí 0,5 - 5,0 měsíců). V mateřském mléce byly detekovány nízké koncentrace okrelizumabu během 60 dnů po první infuzi matky po porodu (medián relativní kojenecké dávky 0,27 % [rozmezí 0,0 – 1,8 %], naznačující minimální přenos okrelizumabu do mateřského mléka. Po 30 dnech od první infuze matky po porodu byl okrelizumab nedetekovatelný ve všech dostupných vzorcích séra kojených dětí (n = 9) a hladiny B-buněk kojenců byly ve všech dostupných vzorcích krve v normě (n = 10). U kojených dětí nebyly v průběhu
44,6 týdnů sledování (rozmezí 8,6 - 62,7 týdnů) pozorovány žádné účinky okrelizumabu na zdraví,
růst a vývoj.
Ačkoli nejsou k dispozici žádné klinické údaje o kojencích potenciálně vystavených okrelizumabu prostřednictvím mateřského mléka, kterým byly podány živé nebo živé oslabené vakcíny, vzhledem k normálním hladinám B-buněk a nedetekovatelným hladinám okrelizumabu v séru pozorovaným
u těchto kojenců se neočekávají žádná rizika.
V samostatné prospektivní klinické studii byly u 29 kojících žen, které dostávaly okrelizumab v mediánu 4,3 měsíce po porodu (rozmezí 0,1 – 36 měsíců), pozorovány nízké koncentrace
okrelizumabu v mateřském mléce (medián relativní kojenecké dávky 0,1 % [rozmezí 0,07 - 0,7 %]) po dobu 90 dnů po první infuzi matky po porodu. Následné sledování 21 kojených dětí po dobu alespoň
2 týdnů ukázalo normální růst a vývoj až do 1 roku.
Okrelizumab může být během kojení používán již pár dnů po porodu.
Fertilita
Preklinické údaje vycházející ze studií samčí a samičí fertility u opic cynomolgus (makak jávský) vystavených okrelizumabu neodhalily žádná zvláštní rizika pro lidi.
Přípravek Ocrevus nemá žádný nebo má jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejdůležitější a nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v kontrolovaném období pivotních klinických studií byly IRR (34,3 % u RRS, 40,1 % u PPRS) a infekce (58,5 % u RRS a 72,2 % u PPRS) (viz bod 4.4).
V kontrolovaném období pivotních klinických studií bylo zařazeno celkem 2 376 pacientů;
1 852 z těchto pacientů pokračovalo v otevřené fázi. V otevřené fázi byli všichni pacienti převedeni na okrelizumab. Otevřenou fázi absolvovalo 1 155 pacientů; to odpovídalo přibližně 10 letům nepřetržité léčby okrelizumabem (15 515 pacientoroků expozice) v kontrolovaném období a v otevřené fázi.
Celkový bezpečnostní profil zjištěný během kontrolovaného období a otevřené fáze odpovídá bezpečnostnímu profilu zjištěnému během kontrolovaného období.
V další placebem kontrolované klinické studii fáze IIIb u 1 012 pacientů s PPRS (studie WA40404), kterým byla podána alespoň jedna dávka buď přípravku Ocrevus (n = 506) nebo placeba (n = 506), byly zjištěny nežádoucí účinky COVID-19 a pneumonie způsobená COVID-19 (viz bod 4.8 COVID-19 a pneumonie způsobená COVID-19).
Bezpečnostní profil přípravku Ocrevus injekční roztok byl celkově podobný známému bezpečnostnímu profilu intravenózního okrelizumabu uvedeného v tabulce 1 níže s výjimkou velmi častého nežádoucího účinku IR.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích s intravenózním okrelizumabem a získané ze spontánních hlášení jsou uvedeny níže v tabulce 1. Frekvence nežádoucích účinků jsou založeny na kontrolovaném období pivotních klinických studií u RRS a PPRS a na kontrolovaném období klinické studie WA40404 u PPRS. Nežádoucí účinky jsou řazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a kategorií četnosti. Četnosti jsou definované jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné
(< 1/10 000) a není známo (nelze určit z dostupných údajů). V rámci každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí s klesající četností.
Tabulka 1 Nežádoucí účinky
| MedDRATřídy orgánových systémů (SOC) | Velmi časté | Časté | Není známo |
| Infekce a infestace | Infekce horních dýchacích cest,COVID-19,nasofaryngitida,chřipka | Sinusitida, bronchitida, orální herpes, gastroenteritida,infekce respiračníhotraktu,pneumonie způsobenáCOVID-19,virové infekce, herpes zoster, konjunktivitida, celulitida | |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Neutropenie | Pozdní nástup neutropenie3 | |
| Respirační, hrudnía mediastinální poruchy | Kašel, katar | ||
| Vyšetření | Snížená hladina imunoglobulinu M v krvi | Snížená hladina imunoglobulinu G v krvi | |
| Poranění, otravya procedurální komplikace | Reakce souvisejícís infuzí1, reakce na injekci2,3 |
1 Pozorováno pouze ve společné databázi pro intravenózní okrelizumab.
2 Pozorováno ve studii mimo společnou databázi pro intravenózní okrelizumab (spojeno se
subkutánním podáním).
3 Pozorováno v době po uvedení přípravku na trh. Popis vybraných nežádoucích účinků
Reakce na injekci
IR jsou na základě zjištěných příznaků děleny na systémové IR a místní IR.
Ve studii OCARINA II dostalo první injekci přípravku 118 pacientů (bez předchozí léčby okrelizumabem). K nejčastějším příznakům hlášeným u systémových IR a místních IR patřily: bolest hlavy (2,5 %), nauzea (1,7 %), erytém v místě injekce (29,7 %), bolest v místě injekce (14,4 %), otok v místě injekce (8,5 %) a pruritus v místě injekce (6,8 %). Po první injekci se IR objevily
u 48,3 % pacientů. Ze 118 pacientů se u 11,0 % pacientů vyskytla alespoň jedna systémová IR
a u 45,8 % pacientů alespoň jedna místní IR. Mezi pacienty s IR se u většiny pacientů (82,5 %) IR vyskytla do 24 hodin po skončení injekce, ale ne v jejím průběhu. Žádné IR nebyly závažné a všechny IR byly lehké (71,9 %) nebo středně těžké (28,1 %). Medián doby trvání IR byl 3 dny u systémových IR a 4 dny u místních IR. Všichni pacienti se z IR zotavili, 26,3 % pacientů přitom vyžadovalo symptomatickou léčbu.
Ve studii OCARINA I dostalo 125 pacientů jednu nebo více subkutánních injekcí okrelizumabu
1 200 mg. Ze 125 pacientů, kteří dostali první injekci, se u 16,0 % pacientů vyskytla alespoň jedna systémová IR a u 64,0 % pacientů se vyskytla alespoň jedna místní IR. U 104 pacientů, kteří dostali druhou injekci, se výskyt systémových IR snížil na 7,7 % a místních IR na 37,5 %. U první injekce nebyla žádná IR závažná a všechny IR kromě jediné byly lehké nebo středně těžké. U druhé injekce nebyla žádná IR závažná a všechny IR byly lehké nebo středně těžké. Symptomatickou léčbu po první injekci vyžadovalo 21,2 % pacientů a po druhé injekci 17,9 % pacientů, u kterých se vyskytla IR.
Intravenózní podání okrelizumabu je spojeno s reakcemi souvisejícími s infuzí (IRR), které mohou souviset také s uvolňováním cytokinů a/nebo jiných chemických mediátorů. IRR se mohou projevit jako pruritus, vyrážka, urtikárie, erytém, podráždění hrdla, bolest orofaryngu, dyspnoe, faryngeální nebo laryngeální edém, zrudnutí, hypotenze, pyrexie, únava, bolest hlavy, závrať, nauzea, tachykardie a anafylaxe. Při léčbě intravenózním okrelizumabem byly hlášeny závažné IRR, z nichž některé vyžadovaly hospitalizaci.
Infekce
V aktivně kontrolovaných studiích u RRS se infekce vyskytly u 58,5 % pacientů, kteří dostávali intravenózní okrelizumab, ve srovnání s 52,5 % pacientů užívajících interferon beta-1a. Závažné infekce se vyskytly u 1,3 % pacientů, kteří dostávali intravenózní okrelizumab, oproti 2,9 % pacientů, kteří dostávali interferon beta-1a. V pivotní studii kontrolované placebem u PPRS se infekce vyskytly u 72,2 % pacientů užívajících intravenózní okrelizumab ve srovnání se 69,9 % pacientů užívajících placebo. Závažné infekce se vyskytly u 6,2 % pacientů, kteří dostávali intravenózní okrelizumab, oproti 6,7 % pacientů, kteří dostávali placebo.
Všichni pacienti přešli na intravenózní okrelizumab během otevřené fáze v pivotních studiích RRS i PPRS s intravenózním okrelizumabem. Během otevřené fáze se v pivotních studiích u pacientů
s RRS i PPRS nezvýšilo celkové riziko závažných infekcí ve srovnání s celkovým rizikem zjištěným během kontrolovaného období. Stejně jako během kontrolovaného období zůstal výskyt závažných infekcí vyšší u pacientů s PPRS než u pacientů s RRS.
V souladu s předchozí analýzou rizikových faktorů závažných infekcí u autoimunitních onemocnění jiných než RS (viz bod 4.4) byla provedena multivariační analýza rizikových faktorů závažných infekcí v údajích o kumulativní expozici přibližně za 10 let z kontrolovaného období a z otevřené fáze pivotních klinických studií. Rizikové faktory závažných infekcí u pacientů s RRS zahrnují přítomnost alespoň 1 komorbidity, nedávný klinický relaps a skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale; rozšířená škála stavu invalidity) ≥ 6,0. Rizikové faktory závažných infekcí u pacientů s PPRS zahrnují index tělesné hmotnosti vyšší než 25 kg/m2, přítomnost alespoň 2 komorbidit, EDSS ≥ 6,0 a IgM < dolní hranice normálních hodnot (LLN). Mezi komorbidity patřily mimo jiné kardiovaskulární onemocnění, onemocnění ledvin a močových cest, předchozí infekce a deprese.
Infekce respiračního traktu
Podíl infekcí respiračního traktu byl vyšší u pacientů léčených intravenózním okrelizumabem ve srovnání s interferonem beta-1a a placebem.
V klinických studiích u RRS došlo u 39,9 % pacientů léčených intravenózním okrelizumabem
a 33,2 % pacientů léčených interferonem beta-1a k infekci horních cest dýchacích a u 7,5 % pacientů léčených intravenózním okrelizumabem a 5,2 % pacientů léčených interferonem beta-1a k infekci dolních cest dýchacích.
V pivotní klinické studii u PPRS došlo k infekci horních cest dýchacích u 48,8 % pacientů léčených intravenózním okrelizumabem a u 42,7 % pacientů, kteří dostávali placebo; a u 9,9 % pacientů léčených intravenózním okrelizumabem a u 9,2 % pacientů, kteří dostávali placebo, došlo k infekci dolních cest dýchacích.
Infekce respiračního traktu hlášené u pacientů léčených intravenózním okrelizumabem byly převážně
mírné až středně závažné (80 – 90 %).
COVID-19 a pneumonie způsobená COVID-19
V placebem kontrolované klinické studii fáze IIIb u pacientů s PPRS (klinická studie WA40404) byl COVID-19 pozorován častěji u pacientů léčených intravenózním okrelizumabem v porovnání
s pacienty, kteří dostávali placebo. COVID-19 byl pozorován u 16,0 % pacientů léčených okrelizumabem a u 11,3 % pacientů, kteří dostávali placebo. U pacientů léčených intravenózním okrelizumabem byl COVID-19 převážně mírný až středně závažný (14,2 %).
Pneumonie způsobená COVID-19 byla pozorována častěji u pacientů léčených intravenózním okrelizumabem v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo. Pneumonie způsobená COVID-19 byla pozorována u 3,2 % pacientů léčených intravenózním okrelizumabem a u 1,8 % pacientů, kteří dostávali placebo. Pneumonie způsobená COVID-19 byla častěji pozorována jako závažná infekce, která se vyskytla u 2,6 % pacientů léčených intravenózním okrelizumabem a u 1,6 % pacientů, kteří dostávali placebo. Úmrtí v důsledku pneumonie způsobené COVID-19 byla méně častá, vyskytla se u 0,8 % pacientů léčených intravenózním okrelizumabem a u 0,2 % pacientů, kteří dostávali placebo a v obou ramenech byla spojena se známými rizikovými faktory.
Herpes
V aktivně kontrolovaných klinických studiích (u RRS) byly herpetické infekce hlášeny častěji
u pacientů léčených intravenózním okrelizumabem než u pacientů léčených interferonem beta-1a, včetně herpes zoster (2,1 % vs 1,0 %), herpes simplex (0,7 % vs 0,1 %), orálního herpesu (3,0 % vs 2,2 %), genitálního herpesu (0,1 % vs 0 %) a infekcí herpetickými viry (0,1 % vs 0 %). Všechny infekce byly mírné až středně závažné, s výjimkou jednoho případu stupně 3, a pacienti se uzdravili při standardním způsobu léčby.
V pivotní klinické studii kontrolované placebem (u PPRS) byl v léčebném rameni s intravenózním okrelizumabem pozorován vyšší podíl pacientů s orálním herpesem (2,7 % vs 0,8 %).
Laboratorní odchylky Imunoglobuliny
V průběhu kontrolovaného období pivotních klinických studií s intravenózním okrelizumabem vedla léčba okrelizumabem k poklesu celkových imunoglobulinů, způsobenému především snížením hladin IgM.
Údaje z kontrolovaného období a otevřené fáze pivotních klinických studií ukázaly souvislost mezi sníženými hladinami IgG (a méně pak v případě IgM a IgA) a zvýšeným výskytem závažných infekcí.
U 2,1 % pacientů s RRS byla zjištěna závažná infekce v období s IgG < LLN a u 2,3 % pacientů
s PPRS byla zjištěna závažná infekce v období s IgG < LLN. Rozdíl v míře výskytu závažných infekcí mezi pacienty s IgG < LLN ve srovnání s pacienty s IgG ≥ LLN se v průběhu času nezvyšoval. Typ, tíže, latence, trvání a výsledek závažných infekcí zjištěných během období s imunoglobuliny pod LLN odpovídaly celkovým závažným infekcím zjištěným u pacientů léčených okrelizumabem během kontrolovaného období a otevřené fáze. Během celých 10 let nepřetržité léčby okrelizumabem zůstávaly průměrné hladiny IgG u pacientů s RRS a PPRS nad LLN.
Lymfocyty
U RRS bylo zjištěno snížení lymfocytů < LLN u 20,7 % pacientů léčených intravenózním okrelizumabem ve srovnání s 32,6 % pacientů léčených interferonem beta-1a. V pivotní klinické studii bylo u PPRS zjištěno snížení lymfocytů < LLN u 26,3 % pacientů léčených intravenózním okrelizumabem ve srovnání s 11,7 % pacientů léčených placebem.
Většina případů snížení lymfocytů u pacientů léčených intravenózním okrelizumabem měla závažnost
1. stupně (< LLN – 800 buněk/mm3) a 2. stupně (500 až 800 buněk/mm3). Přibližně 1 % pacientů ve
skupině léčené intravenózním okrelizumabem mělo lymfopenii 3. stupně (200 až 500 buněk/mm3). Žádný z nahlášených pacientů neměl lymfopenii 4. stupně (< 200 buněk/mm3).
V pivotních studiích byl u pacientů léčených intravenózním okrelizumabem během epizod potvrzeného snížení celkového počtu lymfocytů zjištěn zvýšený výskyt závažných infekcí. Počet závažných infekcí byl příliš nízký, aby bylo možné činit konečné závěry.
Neutrofily
V aktivně kontrolovaném léčebném období (u RRS) bylo pozorováno snížení počtu neutrofilů < LLN u 14,7 % pacientů léčených intravenózním okrelizumabem oproti 40,9 % pacientů léčených interferonem beta-1a. V pivotní klinické studii kontrolované placebem (u PPRS) byl podíl pacientů léčených intravenózním okrelizumabem se sníženým počtem neutrofilů vyšší (12,9 %) než u pacientů léčených placebem (10,0 %); z těchto pacientů mělo vyšší procento pacientů (4,3 %) ve skupině
s intravenózním okrelizumabem neutropenii 2. nebo vyššího stupně ve srovnání s 1,3 % ve skupině
s placebem; přibližně 1 % pacientů ve skupině s intravenózním okrelizumabem mělo neutropenii
4. stupně ve srovnání s 0 % ve skupině s placebem.
Většina případů poklesu neutrofilů byla přechodná (byly pozorovány pouze jednorázově u daného pacienta léčeného okrelizumabem) a jejich závažnost byla 1. stupně (mezi < LLN a 1 500 buněk/mm3) a 2. stupně (1 000 až 1 500 buněk/mm3). Celkem se neutropenie 3. nebo 4. stupně vyskytla přibližně
u 1 % pacientů ve skupině s intravenózním okrelizumabem. Jeden pacient s neutropenií 3. stupně (500 až 1 000 buněk/mm3) a jeden pacient s neutropenií 4. stupně (< 500 buněk/mm3) vyžadovali specifickou léčbu faktorem stimulujícím růst kolonií granulocytů a zůstali po této epizodě na okrelizumabu. Neutropenie se může objevit za několik měsíců po podání okrelizumabu (viz bod 4.4).
Jiné
Jeden pacient, který dostal dávku 2 000 mg intravenózního okrelizumabu, zemřel na syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS; systemic inflammatory response syndrome) neznámé etiologie po vyšetření magnetickou rezonancí (MR) 12 týdnů po poslední infuzi; k SIRS mohla přispět anafylaktoidní reakce na kontrastní látku na bázi gadolinia použitou při MR.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Existuje omezená zkušenost z klinických studií s dávkami vyššími, než je schválená dávka okrelizumabu. Nejvyšší dávka, která byla dosud testovaná u pacientů s RS, je 2 000 mg podávaná jako dvě intravenózní infuze po 1 000 mg po 2 týdnech (studie fáze II zkoumající dávku u RRRS)
a 1 200 mg podávaná subkutánní injekcí (studie fáze Ib zkoumající dávku). Nežádoucí účinky byly
konzistentní s bezpečnostním profilem v pivotních klinických studiích.
V případě předávkování neexistuje žádné specifické antidotum; přerušte okamžitě injekci a sledujte pacienta, zda nedochází k IR (viz bod 4.4).
Farmakologické vlastnosti - OCREVUS 920MG
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, monoklonální protilátky, ATC kód: L04AG08.
Mechanismus účinku
Okrelizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka, která selektivně cílí na B-buňky exprimující CD20.
CD20 je buněčný povrchový antigen, který se nachází na pre-B-buňkách, zralých a paměťových
B-buňkách, ale není exprimován na lymfoidních kmenových buňkách a plazmatických buňkách.
Přesný mechanismus, prostřednictvím kterého okrelizumab uplatňuje své terapeutické klinické účinky u RS, není zcela objasněn, ale předpokládá se, že zahrnuje imunomodulaci snížením počtu a funkce CD20-exprimujících B-buněk. Po navázání na buněčný povrch okrelizumab selektivně snižuje hladiny CD20-exprimujících B-buněk prostřednictvím na protilátkách závislé buněčné fagocytózy (ADCP), na protilátkách závislé buněčné cytotoxicity (ADCC), na komplementu závislé cytotoxicity (CDC),
a apoptózy. Schopnost rekonstituce B-buněk a preexistující humorální imunita zůstávají zachovány. Navíc není ovlivněna vrozená imunita a celkový počet T-buněk.
Subkutánní okrelizumab obsahuje rekombinantní lidskou hyaluronidázu (rHuPH20), enzym používaný ke zvýšení disperze a absorpce ko-formulovaných léčivých látek při subkutánním podání.
Farmakodynamické účinky
Léčba okrelizumabem vede v rámci očekávaného farmakologického účinku k rychlé depleci CD19+ B-buněk v krvi do 14 dnů po léčbě (první časový bod hodnocení). To v průběhu léčby intravenózním okrelizumabem přetrvávalo. Při počítání B-buněk se používá CD19, protože přítomnost okrelizumabu interferuje při kvantitativním rozboru s rozpoznáním CD20.
Ve studiích fáze III vykazovalo až 5 % pacientů mezi každou dávkou intravenózního okrelizumabu v nejméně jednom časovém bodě doplnění B-buněk (> LLN nebo výchozí hodnota). Rozsah a trvání deplece B-buněk byly konzistentní ve studiích u PPRS i RRS.
Nejdelší doba sledování po poslední intravenózní infuzi (studie fáze II WA21493, n=51) ukazuje, že medián doby do doplnění B-buněk (návrat k výchozí hodnotě/LLN podle toho, co nastane dříve) byl 72 týdnů (rozmezí 27 – 175 týdnů). U 90 % všech pacientů došlo k doplnění B-buněk k LLN nebo výchozí hodnotě za přibližně dva a půl roku po poslední infuzi.
Klinická účinnost a bezpečnost
Subkutánní léková forma
OCARINA II
Studie CN42097 (OCARINA II) byla multicentrická, randomizovaná, otevřená studie s paralelními
rameny hodnotící farmakokinetiku, farmakodynamiku, bezpečnost, imunogenitu, radiologické
a klinické účinky subkutánního okrelizumabu ve srovnání s intravenózním okrelizumabem u pacientů s RRS nebo PPRS. Studie OCARINA II měla za cíl prokázat non-inferioritu léčby subkutánním okrelizumabem ve srovnání s intravenózním okrelizumabem na základě primárního farmakokinetického cílového parametru – plochy pod křivkou závislosti koncentrace na čase (AUC) do týdne 12 po injekci/infuzi (AUCw1-12).
Celkem 236 pacientů s RRS nebo PPRS (213 pacientů s RRS, 23 pacientů s PPRS) bylo randomizováno v poměru 1 : 1 do subkutánního ramene nebo intravenózního ramene. Během kontrolovaného období (den 0 až týden 24) dostali pacienti buď jednorázovou 920mg subkutánní injekci ve dnu 1, nebo dvě intravenózní infuze 300 mg ve dnu 1 a 14. Po kontrolovaném období měli všichni pacienti možnost dostat další 920mg subkutánní injekce okrelizumabu v týdnu 24 (dávka 2) a týdnu 48 (dávka 3). Pacienti po předchozí léčbě protilátkami proti CD20 včetně okrelizumabu
v posledních 24 měsících byli vyloučeni.
Pacienti byli ve věku od 18 do 65 let s výchozím skóre EDSS mezi 0 a 6,5. Demografické údaje byly podobné a výchozí charakteristika pacientů byla dobře vyvážená mezi oběma léčebnými skupinami. Průměrný věk byl 39,9 let v subkutánním rameni a 40,0 let v intravenózním rameni. V subkutánním rameni bylo 34,7 % pacientů mužského pohlaví a v intravenózním rameni bylo 40,7 % pacientů mužského pohlaví. Průměrná doba/medián doby od diagnózy RS byly 5,70/3,10 roku v subkutánním rameni a 4,78/2,35 roku v intravenózním rameni.
Na základě primárního farmakokinetického cílového parametru – AUC do týdne 12 po injekci (AUCw1-12) (viz bod 5.2) byla prokázána non-inferiorita expozice okrelizumabu po podání dávky 920 mg subkutánního okrelizumabu ve srovnání s intravenózním okrelizumabem v dávce 600 mg.
Intravenózní léková forma
Relabující formy roztroušené sklerózy (RRS)
Účinnost a bezpečnost okrelizumabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, dvojitě maskovaných, aktivním komparátorem kontrolovaných klinických studiích (WA21092
a WA21093) s identickým designem u pacientů s relabujícími formami RS (podle McDonaldových kritérií z roku 2010) s aktivním onemocněním (definovaným klinicky nebo pomocí zobrazovacích metod) v předchozích dvou letech. Design studií a výchozí charakteristiky studijní populace jsou shrnuty v tabulce 2.
Demografické a výchozí charakteristiky byly v obou léčebných skupinách dobře vyvážené. Pacienti, kteří dostávali okrelizumab (Skupina A), dostávali dávku 600 mg každých 6 měsíců (1. dávka jako 2 x 300 mg v intravenózních infuzích podávaných s odstupem 2 týdnů a následné dávky byly podávány jako jednorázová 600 mg intravenózní infuze). Pacienti ve skupině B dostávali interferon beta-1a
v dávce 44 μg subkutánně 3krát týdně.
Tabulka 2 Design studie, demografické a výchozí charakteristiky
| Studie 1 | Studie 2 | |||
| Název studie | WA21092 (OPERA I) (n=821) | WA21093 (OPERA II) (n=835) | ||
| Design studie | ||||
| Studijní populace | Pacienti s relabujícími formami RS | |||
| Anamnéza onemocnění přiscreeningu | Nejméně dva relapsy v předchozích dvou letech nebo jedenrelaps v předchozím roce; EDSS* mezi 0 a 5,5 včetně | |||
| Délka trvání studie | 2 roky | |||
| Léčebné skupiny | Skupina A: okrelizumab 600 mg Skupina B: interferon beta-1a 44 μg s.c. (IFN) | |||
| Výchozí charakteristiky | okrelizumab 600 mg (n=410) | IFN44 μg(n=411) | okrelizumab 600 mg (n=417) | IFN44 μg(n=418) |
| Průměrný věk (roky) | 37,1 | 36,9 | 37,2 | 37,4 |
| Věkové rozmezí (roky) při zařazení | 18 - 56 | 18 - 55 | 18 - 55 | 18 - 55 |
| Rozložení podle pohlaví(% mužů/% žen) | 34,1/65,9 | 33,8/66,2 | 35,0/65,0 | 33,0/67,0 |
| Průměr/Medián trvání onemocnění od diagnózy (roky) | 3,82/1,53 | 3,71/1,57 | 4,15/2,10 | 4,13/1,84 |
| Pacienti, kteří dosud nedostávalichorobu-modifikující léčbu(%)** | 73,4 | 71,0 | 72,7 | 74,9 |
| Průměrný počet relapsův posledním roce | 1,31 | 1,33 | 1,32 | 1,34 |
| Podíl pacientů s Gd-enhancujícími T1 lézemi | 42,5 | 38,1 | 39,0 | 41,4 |
| Průměrná hodnota EDSS* | 2,82 | 2,71 | 2,73 | 2,79 |
* Expanded Disability Status Scale (rozšířená škála stavu invalidity)
** Pacienti, kteří nebyli léčeni žádnou chorobu-modifikující léčbou v období 2 let před randomizací. Klíčové výsledky klinické a MRI účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3 a na obrázku 1.
Výsledky těchto studií ukazují, že okrelizumab významně snižoval relapsy, subklinickou aktivitu onemocnění měřenou pomocí MRI a progresi onemocnění ve srovnání se subkutánním podáním interferonu beta-1a v dávce 44 μg.
Tabulka 3 Klíčové klinické a MRI cílové parametry ze studií WA21092 a WA21093 (RRS)
| Cílové parametry | Studie 1: WA21092 (OPERA I) | Studie 2: WA21093 (OPERA II) | |||
| okrelizumab600 mg (n=410) | IFN44 μg(n=411) | okrelizumab600 mg (n=417) | IFN44 μg(n=418) | ||
| Klinické cílové parametry | |||||
| Anualizovaná míra relapsů (ARR) (primární cílový parametr)8 | 0,156 | 0,292 | 0,155 | 0,290 | |
| Relativní snížení | 46 % (p<0,0001) | 47 % (p<0,0001) | |||
| Podíl pacientů s 12týdenní potvrzenou progresí invalidity3 Snížení rizika (Souhrnná analýza1)Redukce rizika (Jednotlivé studie2) | 9,8 % okrelizumab vs 15,2 % IFN 40 % (p=0,0006)7 | ||||
| 43 % (p=0,0139)7 | 37 % (p=0,0169)7 | ||||
| Podíl pacientů s 24týdenní potvrzenou progresí invalidity (CDP)3Redukce rizika (Souhrnná analýza1) Redukce rizika (Jednotlivé studie2) | 7,6 % okrelizumab vs 12,0 % IFN 40% (p=0,0025)7 | ||||
| 43 % (p=0,0278)7 | 37 % (p=0,0370)7 | ||||
| Podíl pacientů s nejméně 12týdenním potvrzeným zlepšeníminvalidity4 | 20,7 % okrelizumab vs 15,6 % IFN | ||||
| Relativní zvýšení (Souhrnná analýza1) Relativní zvýšení (Jednotlivé studie2) | 33 % (p=0,0194) | ||||
| 61 % (p=0,0106) | 14 % (p=0,4019) | ||||
| Podíl pacientů bez relapsu v 96 týdnech2 | 80,4 % | 66,7 % | 78,9 % | 64,3 % | |
| (p<0,0001) | (p<0,0001) | ||||
| Podíl pacientů bez jakéhokoli průkazu aktivity onemocnění(NEDA)5 | 48 % | 29 % | 48 % | 25 % | |
| Relativní zvýšení 2 | 64 % (p<0,0001) | 89 % (p<0,0001) | |||
| Cílové parametry MRI | |||||
| Průměrný počet T1 Gd-enhancujících lézí při MRI vyšetření | 0,016 | 0,286 | 0,021 | 0,416 | |
| Relativní snížení | 94 % (p<0,0001) | 95 % (p<0,0001) | |||
| Průměrný počet nových a/nebo zvětšujících se T2hyperintenzních lézí při MRI vyšetření | 0,323 | 1,413 | 0,325 | 1,904 | |
| Relativní snížení | 77 % (p<0,0001) | 83 % (p<0,0001) | |||
| Procento změny objemu mozku od 24. do 96. týdne | -0,572 | -0,741 | -0,638 | -0,750 | |
| Relativní snížení ztráty objemu mozku | 22,8 % (p=0,0042)6 | 14,9 % (p=0,0900) | |||
1 Prospektivně souhrnné údaje ze studií 1 a 2
2 Nepotvrzující analýza p-hodnoty; není součástí předem specifikované hierarchie testování
3 CDP definováno jako zvýšení o ≥ 1,0 bod oproti skóre rozšířené škály stavu invalidity (Expanded Disability Status Scale (EDSS)) u pacientů s výchozí hodnotou skóre 5,5 nebo méně, nebo ≥ 0,5 pokud je výchozí skóre > 5,5, Kaplanovy-Meierovy odhady v 96. týdnu
4 Definováno jako zvýšení o ≥ 1,0 bod oproti výchozímu skóre EDSS u pacientů s výchozí hodnotou skóre EDSS ≥ 2 a ≤ 5,5, nebo ≥0,5 pokud je výchozí skóre > 5,5. Pacienti s výchozí hodnotou skóre
< 2 nebyli zařazeni do analýzy.
5 NEDA je definováno jako nepřítomnost protokolem definovaných relapsů, nepřítomnost 12týdenní
CDP, a žádná MRI aktivita (buď Gd-enhancující T1 léze nebo nové nebo zvětšující se T2 léze)
v průběhu celé 96týdenní léčby. Výzkumný výsledek vycházející z úplné ITT populace (populace se
záměrem léčit).
6 Nepotvrzující p-hodnota; postup hierarchického testování ukončený před dosažením cílového
parametru.
7 Log-rank test
8 Potvrzené relapsy (doprovázené klinicky relevantní změnou EDSS).
Obrázek 1: Kaplanův-Meierův graf doby do vzniku potvrzené progrese invalidity (CDP) přetrvávající po dobu nejméně 12 týdnů s úvodní epizodou neurologického zhoršení vzniklou v průběhu dvojitě zaslepeného léčebného období (souhrnná ITT populace pro studie WA21092 a WA21093)*
*Předem specifikovaná souhrnná analýza studií WA21092 a WA21093
Výsledky předem specifikovaných souhrnných analýz doby do CDP přetrvávající nejméně 12 týdnů (40% snížení rizika u okrelizumabu ve srovnání s interferonem beta-1a (p=0,0006)) byly vysoce konzistentní s výsledky přetrvávajícími po dobu nejméně 24 týdnů (40% snížení rizika u okrelizumabu ve srovnání s interferonem beta-1a, p=0,0025).
Do studií byli zařazeni pacienti s aktivním onemocněním. Patřili k nim jak pacienti bez předchozí aktivní léčby, tak pacienti bez adekvátní odpovědi na předchozí léčbu. Adekvátní odpověď byla definovaná klinickým stavem nebo pomocí zobrazovacích metod. Analýza populací pacientů
s odlišnými výchozími stupni aktivity onemocnění včetně aktivního a vysoce aktivního onemocnění ukázala, že účinnost okrelizumabu na ARR a 12týdenní CDP byla v celkové populaci konzistentní.
Primárně progresivní roztroušená skleróza (PPRS)
Účinnost a bezpečnost okrelizumabu byla rovněž hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů s primárně progresivní RS (studie WA25046), kteří měli časné stádium onemocnění podle hlavních kritérií pro zařazení, tj. věk od 18 do 55 let včetně; EDSS při vstupní návštěvě od 3,0 do 6,5 bodu; délku trvání onemocnění od nástupu příznaků RS kratší než 10 let u pacientů s EDSS při vstupní návštěvě ≤ 5,0 nebo kratší než 15 let u pacientů s EDSS při vstupní návštěvě > 5,0. Co se týče aktivity onemocnění, znaky charakteristické pro zánětlivou aktivitu dokonce i v progresivní RS mohou být prokázány zobrazovacími metodami (tj. T1 Gd-enhancující léze a / nebo aktivní [nová nebo zvětšující se] T2 léze). Pro potvrzení zánětlivé aktivity
u všech pacientů má být použita MRI. Pacienti starší 55 let nebyli do studie zařazeni. Design studie
a výchozí charakteristiky studijní populace jsou předloženy v tabulce 4.
Demografické a výchozí charakteristiky byly v obou léčebných skupinách dobře vyvážené. Kraniální MRI ukázalo znaky charakteristické pro zánětlivou aktivitu buď pomocí T1 Gd-enhancujících lézí, nebo T2 lézí.
V průběhu studie fáze III u PPRS dostávali pacienti v průběhu léčebného období dávku 600 mg okrelizumabu každých 6 měsíců jako dvě 300mg infuze podávané s odstupem dvou týdnů. Infuze 600 mg u RRS a infuze 2 x 300 mg u PPRS prokázaly konzistentní PK/PD profily. Profily IRR na jednu infuzi byly rovněž podobné bez ohledu na to, zda byla dávka 600 mg podávaná jako jediná
infuze 600 mg nebo jako dvě infuze 300 mg s odstupem dvou týdnů (viz body 4.8 a 5.2), ale z důvodu celkového podání více infuzí při režimu 2 x 300 mg byl celkový počet IRR vyšší. Proto se za účelem snížení celkového množství infuzí a reakcí souvisejících s infuzí (se souběžným profylaktickým podáním metylprednisolonu a antihistaminika) doporučuje po 1. dávce podávat okrelizumab v jediné infuzi 600 mg (viz bod 4.2).
Tabulka 4 Design studie, demografické výchozí charakteristiky studie WA25046
| Název studie | Studie WA25046 ORATORIO (n=732) | |
| Design studie | ||
| Studijní populace | Pacienti s primárně progresivní formou RS | |
| Délka trvání studie | Podle příhod (Minimálně 120 týdnů a 253 příhod potvrzené progrese invalidity)(Medián doby sledování: okrelizumab 3,0 roky, Placebo2,8 roků | |
| Anamnéza onemocnění přiscreeningu | Věk 18-55 let, EDSS 3,0 až 6,5 | |
| Léčebné skupiny | Skupina A: okrelizumab 600 mgSkupina B: Placebo, randomizace v poměru 2:1 | |
| Výchozí charakteristiky | okrelizumab 600 mg (n=488) | Placebo (n=244) |
| Průměrný věk (roky) | 44,7 | 44,4 |
| Věkové rozmezí (roky) přizařazení | 20 - 56 | 18 – 56 |
| Rozložení podle pohlaví(% mužů/% žen) | 51,4/48,6 | 49,2/50,8 |
| Průměr/Medián trvání onemocnění od diagnózy(roky) | 2,9/1,6 | 2,8/1,3 |
| Průměrná hodnota EDSS | 4,7 | 4,7 |
Klíčové výsledky klinické a MRI účinnosti jsou uvedeny v tabulce 5 a na obrázku 2.
Výsledky této studie ukazují, že okrelizumab významně oddaluje progresi onemocnění a snižuje
pokles rychlosti chůze v porovnání s placebem.
Tabulka 5 Klíčové klinické a MRI cílové parametry ze studie WA25046 (PPRS)
| Studie 3 | ||
| Cílové parametry | WA25046 (Oratorio) | |
| okrelizumab600 mg (n=488) | Placebo (n=244) | |
| Klinické cílové parametry | ||
| Primární cílový parametr účinnosti | 30,2 % | 34,0 % |
| Podíl pacientů s 12týdenní potvrzenou progresí | ||
| invalidity 1 (primární cílový parametr) | ||
| Snížení rizika | ||
| 24 % | ||
| (p=0,0321) | ||
| Podíl pacientů s 24týdenní potvrzenou progresí invalidity 1 | 28,3 % | 32,7 % |
| Snížení rizika | 25 % (p=0,0365) | |
| Procento změny v časované chůzi na vzdálenost25 stop (cca 7,6 m) od zahájení do 120. týdne | 38,9 | 55,1 |
| Relativní snížení míry progrese doby chůze | 29,4 % (p=0,0404) | |
| Cílové parametry MRI | ||
| Procento změny objemu T2 hyperintenzních lézí odzahájení do 120. týdne | -3,4 | 7,4 |
| (p<0,0001) | ||
| Procento změny objemu mozku od 24. do 120. týdne | -0,902 | -1,093 |
| Relativní snížení míry ztráty objemu mozku | 17,5 % (p=0,0206) | |
1 Definováno jako zvýšení o ≥ 1,0 bod oproti výchozímu skóre u pacientů s výchozí hodnotou skóre
5,5 nebo méně, nebo ≥ 0,5 pokud je výchozí skóre > 5,5, Kaplanův-Meierův odhad ve 120. týdnu.
Obrázek 2: Kaplanův-Meierův graf doby do vzniku potvrzené progrese invalidity (CDP) přetrvávající po dobu nejméně 12 týdnů s úvodní epizodou neurologického zhoršení vzniklou v průběhu dvojitě zaslepeného léčebného období (ITT populace ve studii WA25046)*
* Všichni pacienti v této analýze měli dobu sledování nejméně 120 týdnů. Primární analýza vychází ze všech vzniklých příhod.
Předem specifikovaná podskupinová analýza primárního cílového parametru naznačuje, že pacienti, kteří jsou mladší nebo pacienti s T1 Gd-enhancujícími lézemi na počátku léčby, mají z léčby větší prospěch než pacienti, kteří jsou starší (≤ 45 let: HR 0,64 [0,45; 0,92], > 45 let: HR 0,88 [0,62; 1,26], s T1 Gd-enhancujícími lézemi na počátku léčby: HR 0,65 [0,40-1,06], bez výchozích T1 Gd-enhancujících lézí na počátku léčby: HR 0,84 [0,62-1,13]).
Kromě toho post-hoc analýzy naznačovaly, že mladší pacienti s T1 Gd-enhancujícími lézemi na počátku léčby mají lepší výsledky léčby (≤ 45 let: HR 0,52 [0,27-1,0]; ≤ 46 let [medián věku ve studii WA25046]; HR 0,48 [0,25-0,92]; < 51 let: HR 0,53 [0,31-0,89]).
Byly provedeny post-hoc analýzy v prodlouženém kontrolovaném období (Extended Controlled Period, ECP), které zahrnovalo dvojitě zaslepenou léčbu a dalších přibližně 9 měsíců kontrolovaného následného sledování před pokračováním v otevřeném prodloužení (Open-Label Extension, OLE) nebo do ukončení studijní léčby. Podíl pacientů s 24týdenní potvrzenou progresí invalidity (Confirmed Disability Progression, CDP) s EDSS ≥ 7,0 (24týdenní CDP s EDSS ≥ 7,0, doba do potřeby invalidního vozíku) byl 9,1 % ve skupině s placebem ve srovnání s 4,8 % ve skupině s okrelizumabem ve 144. týdnu, což mělo za následek 47% snížení rizika doby do potřeby invalidního vozíku (HR 0,53; [0,31; 0,92]) po dobu ECP. Protože tyto výsledky byly exploračního charakteru a zahrnovaly údaje po odslepení, mají být interpretovány s opatrností.
Imunogenita
Subkutánní léková forma
Ve studii OCARINA I a OCARINA II neměli žádní pacienti protilátky proti lékům související
s léčbou (ADA) okrelizumabem. Pacienti ve studii OCARINA II byli testováni na začátku studie a každých 6 měsíců po léčbě po dobu trvání studie na ADA. Přechodné ADA proto nemusí být detekovány mezi hodnocenými časovými body.
Protilátky proti rHuPH20 (hyaluronidáza) související s léčbou se vyskytly u 2,3 % (3/132) pacientů léčených subkutánním okrelizumabem ve studii OCARINA I. Ve studii OCARINA II se protilátky proti rHuPH20 související s léčbou nevyskytly u žádného pacienta.
Intravenózní léková forma
Pacienti ve studiích u RS (WA21092, WA21093 a WA25046) byli v opakovaných časových bodech (při zahájení a každých 6 měsíců po léčbě po dobu trvání klinické studie) testováni na ADA. Ze 1 311 pacientů léčených okrelizumabem bylo 12 (~1 %) pozitivně testováno na přítomnost protilátek proti léku, z toho byli 2 pacienti pozitivně testováni na neutralizační protilátky. Dopad léčbou vyprovokované tvorby protilátek proti léku na bezpečnost a účinnost nelze posoudit vzhledem k nízké incidenci ADA související s okrelizumabem.
Imunizace
V randomizované otevřené studii u pacientů s RRS (n = 102) bylo zastoupení pacientů s pozitivní odpovědí na tetanovou vakcínu 8 týdnů po očkování 23,9 % ve skupině s intravenózním okrelizumabem ve srovnání s 54,5 % v kontrolní skupině (bez chorobu-modifikujících léků
s výjimkou interferonu-beta). Geometrické průměrné titry specifických protilátek proti tetanovému toxoidu po 8 týdnech byly 3,74 IU/ml, resp. 9,81 IU/ml. Pozitivní odpověď na ≥ 5 sérotypů ve 23-PPV za 4 týdny po očkování byla 71,6 % ve skupině s intravenózním okrelizumabem a 100 % v kontrolní skupině. U pacientů léčených intravenózním okrelizumabem nezvýšila posilovací vakcína (13-PCV) podaná za 4 týdny po 23-PPV významně odpověď na 12 sérotypů společně s 23-PPV. Zastoupení pacientů se séroprotektivními titry proti 5 chřipkovým kmenům se pohybovalo od 20,0 do 60,0 % a od 16,7 do 43,8 % před očkováním a od 55,6 do 80,0 % 4 týdny po očkování u pacientů léčených intravenózním okrelizumabem a od 75,0 do 97,0 % v kontrolní skupině. Viz body 4.4 a 4.5.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Ocrevus u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě roztroušené sklerózy.
Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.
Farmakokinetika okrelizumabu ve studiích u RS byla popsána dvoukompartmentovým modelem s clearance závislou na čase a s PK parametry typickými pro IgG1 monoklonální protilátky.
Předpokládaná průměrná expozice (AUC za 24týdenní dávkovací interval) po podání dávky 920 mg subkutánního okrelizumabu byla 3 730 µg/ml•den. Primární farmakokinetický cílový parametr ve studii OCARINA II – AUCw1-12 – byl po podání dávky 920 mg subkutánního okrelizumabu prokazatelně non-inferiorní vůči intravenóznímu okrelizumabu v dávce 600 mg. Poměr geometrických průměrů pro AUCw1-12 byl 1,29 (90% CI = 1,23 – 1,35).
Absorpce
Odhadovaná biologická dostupnost po subkutánním podání dávky 920 mg okrelizumabu byla 81 %.
Průměrná hodnota Cmax byla 132 µg/ml a tmax bylo dosaženo přibližně po 4 dnech (rozmezí 2 – 13 dnů).
Distribuce
Na základě populační farmakokinetiky byl odhadovaný centrální distribuční objem 2,78 l. Periferní objem a interkompartmentová clearance byly odhadovány na 2,68 l a 0,294 l/den.
Biotransformace
Metabolismus okrelizumabu nebyl přímo studován, protože protilátky jsou odstraňovány hlavně
katabolismem (tj. rozkladem na peptidy a aminokyseliny). Eliminace
Konstantní clearance byla odhadnuta na 0,17 l/den a úvodní na čase závislá clearance na 0,0489 l/den, která klesala s poločasem 33 týdnů. Terminální eliminační poločas okrelizumabu byl 26 dnů.
Zvláštní populace
Pediatrická populace
Nebyly provedeny žádné studie zkoumající farmakokinetiku okrelizumabu u dětí a dospívajících ve
věku do 18 let.
Starší pacienti
Z důvodu omezených klinických zkušeností (viz bod 4.2) nebyly provedeny žádné speciální farmakokinetické studie okrelizumabu u pacientů ve věku ≥ 55 let.
Porucha funkce ledvin
Nebyla prováděna žádná formální farmakokinetická studie. Pacienti s lehkou poruchou funkce ledvin byli zařazeni do klinických studií a u těchto pacientů nebyla pozorována žádná změna farmakokinetiky okrelizumabu. Neexistují žádné dostupné PK informace u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin.
Porucha funkce jater
Nebyla prováděna žádná formální farmakokinetická studie. Pacienti s lehkou poruchou funkce jater byli zařazeni do klinických studií a u těchto pacientů nebyla pozorována žádná změna farmakokinetiky. Neexistují žádné dostupné PK informace u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater.
Farmaceutické údaje - OCREVUS 920MG
Vorhyaluronidáza alfa (rHuPH20) Trihydrát natrium-acetátu (E 262) Ledová kyselina octová
Dihydrát trehalózy Polysorbát 20 (E 432) Methionin
Voda pro injekci
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými
léčivými přípravky.
Neotevřená injekční lahvička
2 roky
Připravená injekční stříkačka
-
Chemická a fyzikální stabilita byly stanoveny na 30 dnů při teplotě 2 °C – 8 °C a dodatečných
8 hodin na světle při teplotě ≤ 30 °C.
-
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po natažení z injekční lahvičky do injekční stříkačky. Není-li přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než
24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud příprava neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).
Chraňte před mrazem. Injekční lahvičku neprotřepávejte.
Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
V případě potřeby lze neotevřenou injekční lahvičku uchovávat mimo chladničku při teplotách
≤ 25 °C po dobu až 12 hodin.
Injekční lahvičky lze vyjímat z chladničky a znovu ukládat do chladničky, dokud celkový součet dob uchovávání neotevřené injekční lahvičky mimo chladničku při teplotách ≤ 25 °C nepřekročí 12 hodin.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po přípravě injekční stříkačky jsou uvedeny v bodě 6.3.
23 ml injekčního roztoku v injekční lahvičce (bezbarvé sklo třídy I).
Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.
Před podáním vizuálně zkontrolujte, zda léčivý přípravek neobsahuje žádné pevné částice nebo nezměnil barvu.
Léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití a musí být připravován zdravotnickým
pracovníkem za použití aseptické techniky.
Nebyly pozorovány inkompatibility mezi tímto léčivým přípravkem a polypropylenem (PP), polykarbonátem (PC), polyethylenem (PE), polyvinylchloridem (PVC), polyuretanem (PUR) a nerezovou ocelí.
Příprava injekční stříkačky
-
Před použitím má být injekční lahvička vyjmuta z chladničky, aby roztok dosáhl pokojové teploty.
-
Jehlou určenou k natažení léku (doporučená velikost 21G) natáhněte celý objem přípravku
Ocrevus injekční roztok z injekční lahvičky do injekční stříkačky.
-
Sejměte jehlu určenou k natažení léku a připojte infuzní soupravu k subkutánnímu podání (např. s křidélky/motýlkem) s injekční jehlou velikosti 24 až 26G. Použijte infuzní soupravu k subkutánnímu podání se zbytkovým objemem zadrženým v hadičce NEPŘESAHUJÍCÍM 0,8 ml.
-
Propláchněte infuzní soupravu injekčním roztokem, abyste z infuzní soupravy vytěsnili vzduch; zastavte průtok před tím, než se roztok dostane do jehly.
-
Zkontrolujte, že injekční stříkačka obsahuje po propláchnutí infuzní soupravy přesně 23 ml roztoku a případný přebytečný roztok z injekční stříkačky vytlačte.
-
Roztok okamžitě podejte, aby se jehla neucpala. Připravenou injekční stříkačku s nasazenou a propláchnutou infuzní soupravou k subkutánnímu podání neuchovávejte.
Není-li dávka podána okamžitě, viz „Uchovávání injekční stříkačky“ níže. Uchovávání injekční stříkačky
-
Nebude-li dávka podána okamžitě, asepticky natáhněte celý objem přípravku Ocrevus injekční roztok z injekční lahvičky do injekční stříkačky, abyste měli dostatečný objem k podání dávky (23 ml) a propláchnutí infuzní soupravy k subkutánnímu podání. Sejměte z injekční stříkačky jehlu určenou k natažení léku a na injekční stříkačku nasaďte víčko. Před uchováváním nepřipojujte infuzní soupravu k subkutánnímu podání.
-
Pokud uchováváte injekční stříkačku v chladničce, nechte ji před podáním ohřát na pokojovou
teplotu.
Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.