KENGREXAL 50MG Prášek pro koncentrát pro injekční/infuzní roztok

Kengrexal, souběžně podávaný s kyselinou acetylsalicylovou (ASA), je indikován ke snížení výskytu kardiovaskulárních trombotických příhod u dospělých pacientů s ischemickou chorobou srdeční, kteří podstupují perkutánní koronární intervenci (PCI) a kteří nebyli léčeni perorálně podávaným inhibitorem P2Y12 před provedením PCI a u kterých není léčba perorálně podávaným inhibitorem P2Y12 možná nebo vhodná.

Kengrexal by měl podávat lékař, který má zkušenostmi buď s postupy akutní koronární péče nebo s koronárními zákroky, a je určen pro specializované použití v akutních případech a nemocničním prostředí.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Kengrexal u pacientů, kteří podstupují PCI, je intravenózní bolus

v dávce 30 mikrogramů/kg, bezprostředně následovaný intravenózní infuzí v dávce

4 mikrogramy/kg/min. Bolusovou injekci a infuzi je třeba podat před provedením zákroku a pokračovat v ní po dobu nejméně dvou hodin nebo po dobu trvání zákroku, podle toho, co bude trvat déle. Dle rozhodnutí lékaře lze v infuzi pokračovat po dobu celkem čtyř hodin, viz bod 5.1.

Pacienti by měli přejít na dlouhodobou perorální léčbu P2Y12. Při přechodu na dlouhodobou léčbu by jim měla být podána zahajovací dávka perorálního P2Y12 (klopidogrel, prasugrel nebo tikagrelor), jak je popsáno níže, viz také bod 4.5.

• Klopidogrel: bezprostředně po ukončení infuze kangreloru.

• Prasugrel: bezprostředně po ukončení infuze kangreloru. Je rovněž možné podat zahajovací dávku prasugrelu až 30 minut před dokončením infuze.

• Tikagrelor: kdykoli během infuze kangreloru nebo bezprostředně po jejím ukončení.

  Použití s jinými antikoagulačními léčivy

  U pacientů, kteří podstupují PCI, musí být nasazena standardní procedurální adjuvantní léčba (viz

  bod 5.1).

  Starší pacienti

  U starších (≥ 75 let) pacientů není nutné dávky nijak upravovat.

  Porucha funkce ledvin

  U pacientů s mírnou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin není nutné dávky nijak

  upravovat (viz body 4.4 a 5.2).

  Porucha funkce jater

  Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

  Pediatrická populace

  Bezpečnost a účinnost kangreloru u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

  Způsob podání

  Kengrexal je určen k intravenóznímu podání pouze po rekonstituci a naředění.

  Kengrexal je třeba podat intravenózní infuzí. Objem bolusové dávky z naředěného vaku se aplikuje rychle (< 1 minutu) vstříknutím do žíly nebo infuzní pumpou. Před provedením PCI se ujistěte, že byla podána celá bolusová dávka. Začněte podávat infuzi bezprostředně po podání bolusové dávky.

  Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

• Aktivní krvácení nebo zvýšené riziko krvácení z důvodu poruchy hemostázy a/nebo ireverzibilních poruch koagulace nebo v důsledku nedávné velké operace/traumatu nebo nekontrolovatelné závažné hypertenze.

• Jakákoli anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA).

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

Riziko krvácení

Během léčby přípravkem Kengrexal může dojít ke zvýšení rizika krvácení.

V pivotních studiích GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries) prováděných u pacientů, kteří podstupují PCI, došlo k častějšímu výskytu středně závažných až mírných krvácivých příhod u pacientů léčených kangrelorem v porovnání s pacienty léčenými klopidogrelem viz bod 4.8.

I když v souvislosti s podáním kangreloru dochází ke krvácení nejčastěji v místě tepenné punkce, může ke krvácení dojít i v jiném kterémkoli místě. Jakýkoli neočekávaný pokles krevního tlaku či hematokritu může vést ke krvácivé příhodě, a proto je třeba v takovém případě zvážit ukončení léčby kangrelorem. U pacientů s onemocněními spojenými se zvýšeným rizikem krvácení a pacientů, kteří užívají léky, které mohou zvýšit riziko krvácení, je třeba při podávání kangreloru postupovat opatrně.

Poločas rozpadu kangreloru činí tři až šest minut. K obnovení funkce krevních destiček dochází během

60 minut po ukončení infuze.

Nitrolebeční krvácení

Léčba přípravkem Kengrexal může zvýšit riziko vzniku nitrolebečního krvácení. V pivotních studiích

prováděných u pacientů, kteří podstupují PCI, došlo k častějšímu výskytu nitrolebečního krvácení v souvislosti s podáváním kangreloru za 30 dní (0,07 %) v porovnání s klopidogrelem (0,02 %), přičemž 4 příhody krvácení v souvislosti s kangrelorem a 1 příhoda krvácení v souvislosti

s klopidogrelem byly smrtelné. Kangrelor je kontraindikován u pacientů s jakoukoli anamnézou CMP/TIA (viz body 4.3 a 4.8).

Srdeční tamponáda

Léčba přípravkem Kengrexal může zvýšit riziko vzniku srdeční tamponády. V pivotních studiích

prováděných u pacientů, kteří podstupují PCI, došlo k častějšímu výskytu srdečních tamponád

v souvislosti s podáváním kangreloru za 30 dní (0,12 %) v porovnání s klopidogrelem (0,02 %) (viz bod 4.8).

Účinky na funkci ledvin

V pivotních studiích prováděných u pacientů, kteří podstupují PCI, byly hlášeny případy akutního selhání funkce ledvin (0,1 %), selhání funkce ledvin (0,1 %) a zvýšené hladiny kreatininu v séru (0,2 %) v souvislosti s léčbou kangrelorem v klinických hodnoceních (viz bod 4.8). U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15 – 30 ml/min) byla hlášena vyšší míra zhoršení funkce ledvin (3,2 %) u skupiny s kangrelorem oproti klopidogrelu (1,4 %). Navíc byla hlášena vyšší míra středně závažného krvácení podle škály GUSTO u skupiny užívající kangrelor

(6,7 %) oproti skupině s klopidogrelem (1,4 %). U těchto pacientů je proto třeba při léčbě kangrelorem postupovat opatrně.

Hypersenzitivita

Po léčbě přípravkem Kengrexal může dojít ke vzniku hypersenzitivních reakcí. V souvislosti

s léčbou kangrelorem byla zaznamenána vyšší míra (0,05 %) závažných případů hypersenzitivity v porovnání s kontrolní skupinou (0,007 %). Patří sem případy anafylaktických reakcí/šoku a angioedému (viz bod 4.8).

Riziko dušnosti

V souvislosti s léčbou přípravkem Kengrexal se může zvýšit riziko vzniku dušnosti. V pivotních studiích prováděných u pacientů, kteří podstupují PCI, došlo k častějšímu výskytu dušnosti (včetně zátěžové dušnosti) u pacientů léčených kangrelorem (1,3 %) oproti klopidogrelu (0,4 %). Ve většině případů se jednalo o mírnou až středně závažnou dušnost a střední doba trvání dušnosti u pacientů dostávajících kangrelor činila dvě hodiny (viz bod 4.8).

Intolerance fruktózy

Tento léčivý přípravek obsahuje 52,2 mg sorbitolu v jedné injekční lahvičce. Pacientům s hereditární

intolerancí fruktózy nesmí být tento přípravek podán, pokud to není nezbytně nutné.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to

znamená, že je v podstatě „bez sodíku”.

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Perorálně podávané inhibitory P2Y12 (klopidogrel, prasugrel, tikagrelor)

Když je klopidogrel podáván během infuze kangreloru, nedochází k očekávanému inhibičnímu účinku klopidogrelu na krevní destičky. Podání 600 mg klopidogrelu bezprostředně po ukončení infuze kangreloru má za následek očekávaný úplný farmakodynamický účinek. Ve studiích fáze III nebylo pozorováno žádné klinicky významné ovlivnění inhibice P2Y12, když byl klopidogrel v dávce 600 mg podán bezprostředně po ukončení infuze kangreloru.

U kangreloru a prasugrelu byla provedena studie farmakodynamické interakce, která vykázala, že kangrelor a prasugrel mohou být podávány souběžně. Pacienty lze převést z kangreloru na prasugrel, pokud je prasugrel podán bezprostředně po přerušení infuze kangreloru nebo až jednu hodinu před jejím přerušením, nejlépe 30 minut před ukončením infuze kangreloru, aby se zamezilo obnově reaktivity krevních destiček.

U kangreloru a tikagreloru byla provedena také studie farmakodynamické interakce. Interakce

s kangrelorem nebyla pozorována. Pacienty je možné převést z kangreloru na tikagrelor bez ovlivnění protidestičkového účinku, viz bod 4.2.

Farmakodynamické účinky

Kangrelor vykazuje inhibici aktivace a agregace krevních destiček, prokázanou agregometrií (optickou a impedanční) a testy POCT (ultrarychlá diagnostika), jako je test VerifyNow P2Y12, VASP-P a průtoková cytometrie.

Po podání bolu v dávce 30 mikrogramů/kg, bezprostředně následovaným infuzí v dávce

4 mikrogramy/kg/min (dávka před PCI) lze pozorovat inhibici krevních destiček během dvou minut. Farmakokinetický/farmakodynamický (FK/FD) účinek kangreloru je stále zachován po celou dobu trvání infuze.

Bez ohledu na dávku dochází po ukončení infuze k rychlému poklesu hladiny kangreloru v krvi a

funkce krevních destiček se obnovuje do jedné hodiny.

Kyselina acetylsalicylová, heparin, nitroglycerin

Během interakční studie s aspirinem, heparinem a nitroglycerinem nebyl pozorován žádný

farmakokinetický nebo farmakodynamický účinek.

Bivalirudin, nízkomolekulární heparin, fondaparinux a inhibitory GP IIb/IIIa

V klinických studiích byl kangrelor podáván současně s bivalirudinem, nízkomolekulárním heparinem, fondaparinuxem a inhibitory GP IIb/IIIa (abciximab, eptifibatid, tirofiban) bez patrného účinku na farmakokinetiku nebo farmakodynamiku kangreloru.

Cytochrom P450 (CYP)

Metabolismus kangreloru není závislý na CYP a terapeutické koncentrace kangreloru nebo jeho hlavní metabolity neinhibují izoenzymy CYP.

Protein rezistence karcinomu prsu (BCRP)

Byla pozorována inhibice BCRP in vitro prostřednictvím metabolitu ARC-69712XX při klinicky významných koncentracích. Možné důsledky z hlediska situace in vivo nebyly zkoumány, ale při kombinaci kangreloru se substrátem BCRP je třeba postupovat opatrně.

Těhotenství

Údaje o podávání kangreloru těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na

zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání přípravku Kengrexal se v těhotenství nedoporučuje. Kojení

Není známo, zda se přípravek Kengrexal vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Fertilita

Během studií na zvířatech nebyl pozorován žádný účinek přípravku Kengrexal na ženskou plodnost. U samců potkanů léčených přípravkem Kengrexal byl pozorován reverzibilní účinek na plodnost. Viz bod 5.3.

Přípravek Kengrexal nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Souhrn bezpečnostního profilu

Mezi nejčastější nežádoucí účinky kangreloru patří mírné až středně těžké krvácení a dušnost. Závažné nežádoucí účinky spojené s podáváním kangreloru u pacientů s onemocněním koronárních tepen zahrnují těžké / život ohrožující krvácení a hypersenzitivitu.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V Tabulka č. 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky, které byly identifikovány na základě sloučených údajů získaných ze všech studií CHAMPION. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle frekvence výskytu a třídy orgánového systému. Frekvence výskytu jsou definovány podle následující konvence: velmi časté: (≥ 1/10); časté: (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté: (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné: (≥ 1/10 000 až

< 1/1 000); velmi vzácné: (< 1/10 000).

Tabulka č. 1: Nežádoucí účinky kangreloru hlášené v poolovaných studiích CHAMPION

během 48 hodin

Názvy několika souvisejících nežádoucích účinků byly seskupeny do tabulky a zahrnují lékařské názvy

popsané níže:

1. Krvácení do horního gastrointestinálního traktu, krvácení v ústech, krvácení z dásní, krvácení z jícnu, krvácení z duodenálního vředu, hemateméza, krvácení do dolního gastrointestinálního traktu, krvácení z konečníku, hemoroidální krvácení, hematochezie

2. Krvácení z místa aplikace, krvácení nebo hematomy v místě zavedení katétru, krvácení nebo

   podlitiny v místě podání infuze

3. Abnormální koagulační čas, prodloužení protrombinového času

4. Krvácení do mozku, cévní mozková příhoda

5. Hematurie, přítomnost krve v moči, uretrální krvácení

6. Erytém, erytematózní vyrážka, svědivá vyrážka

* Včetně příhod vedoucích k úmrtí

** Transfuze byla méně častá 101/12 565 (0,8 %)

Popis vybraných nežádoucích účinků

Krvácení podle škály GUSTO bylo měřeno v klinických hodnoceních CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM a PCI). Analýza krvácení nesouvisejícího s koronárním arteriálním bypassem (CABG) je uvedena v tabulce č. 2.

Při podání v rámci PCI vykazoval kangrelor v porovnání s klopidogrelem vyšší incidenci mírného krvácení podle škály GUSTO. Další analýza mírného krvácení podle škály GUSTO odhalila, že velké procento příhod mírného krvácení zahrnovalo ekchymózu, mokvání a hematomy o velikosti < 5 cm. Míra transfuzí a těžkého / život ohrožujícího krvácení byla podobná. V poolované bezpečnostní populaci v rámci klinických hodnocení CHAMPION byl výskyt smrtelného krvácení během 30 dní od podání dávky nízký a srovnatelný s výskytem u pacientů, kteří obdrželi kangrelor, v porovnání

s klopidogrelem (8 [0,1 %] oproti 9 [0,1 %]).

Na relativní riziko vzniku krvácení v souvislosti s podáním kangreloru neměl vliv žádný demografický

faktor.

Tabulka č. 2: Krvácení nesouvisející s CABG

CABG: koronární arteriální bypass; GUSTO: (Globální využití strategií k otevření okludovaných

koronárních arterií [Global Use of Strategies to Open Coronary Arteries])

a V analýze poolovaných studií CHAMPION bylo mírné krvácení podle škály GUSTO definováno jako jiné krvácení, které nevyžaduje transfuzi krve nebo nezpůsobuje hemodynamický kompromis. b Ve studii CHAMPION PHOENIX bylo mírné krvácení podle škály GUSTO definováno jako jiné

krvácení, které vyžaduje intervenci nebo transfuzi krve nebo způsobuje hemodynamický kompromis. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

V klinických studiích obdrželi zdraví dobrovolníci až dvakrát vyšší dávku, než je doporučená denní dávka. V klinických hodnoceních byla nejvyšší dávka při neúmyslném předávkování až desetkrát vyšší (bolus) nebo 3,5krát vyšší než běžně podávaná dávka během infuze a nejčastějším pozorovaným nežádoucím účinkem bylo krvácení.

Krvácení je nejpravděpodobnější farmakologický účinek předávkování. V případě krvácení je třeba podniknout příslušná podpůrná opatření, která mohou zahrnovat vysazení léčivého přípravku za účelem obnovy funkce krevních destiček.

Neexistuje žádné známé antidotum přípravku Kengrexal, ale farmakokinetický poločas přípravku Kengrexal činí tři až šest minut. K obnově funkce krevních destiček dochází během 60 minut po ukončení infuze.