ALKERAN 50MG Prášek a rozpouštědlo pro injekční/infuzní roztok

Injekční přípravek Alkeran aplikovaný arteriální perfuzí je indikován k terapii:

• lokalizovaného maligního melanomu končetin;

• lokalizovaného sarkomu měkkých tkání končetin.

  Injekční přípravek Alkeran aplikovaný intravenózně v konvenčním dávkování je indikován

  k terapii:

• mnohočetného myelomu;

  Injekční přípravek Alkeran aplikovaný intravenózně ve vysoké dávce je indikován k terapii:

• mnohočetného myelomu (s autologní transplantací kostní dřeně nebo bez ní);

• pokročilého neuroblastomu v dětském věku;

Obecné zásady

Alkeran je cytotoxické léčivo patřící do skupiny alkylačních činidel. Předepisovat ho mají

pouze lékaři se zkušenostmi s podáváním cytostatik.

Protože Alkeran působí myelosupresivně, je nezbytné během terapie často kontrolovat krevní

obraz a v případě nutnosti přerušit nebo upravit dávkování (viz bod 4.4).

Ve všech indikacích se přípravek používá v monoterapii nebo v kombinované terapii a dalšími

cytostatiky.

Dávkování

Mnohočetný myelom

Přípravek Alkeran se aplikuje intermitentním způsobem, samotný nebo v kombinaci s jinými cytotoxickými léčivy. Byly použity dávky v rozmezí od 8 do 30 mg/m² plochy povrchu těla, podávané v intervalech 2 až 6 týdnů. Řada léčebných režimů kromě toho zahrnovala aplikaci prednisonu. O přesných podrobnostech léčebných protokolů je třeba se informovat v odborné literatuře.

Při použití v monoterapii je typickým intravenózním dávkovacím schématem podání 0,4 mg/kg tělesné hmotnosti (16 mg/m² plochy povrchu těla), opakované ve vhodných intervalech (např. každé 4 týdny), jejichž délka ale musí stačit k zotavení krevního obrazu v periferní krvi.

Vysokodávkové režimy obvykle využívají jednorázovou i.v. dávku 100 až 200 mg/m² plochy povrchu těla (přibližně 2,5 až 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti), ovšem po dávkách vyšších než 140 mg/m² plochy povrchu těla je nezbytná autologní transplantace kostní dřeně. U pacientů s renální dysfunkcí se má dávka snížit o 50 % (viz Porucha funkce ledvin).

S ohledem na těžkou myelosupresi vyvolávanou vysokodávkovou injekcí přípravku Alkeran má být tento způsob léčby vyhrazen specializovaným pracovištím, vybaveným odpovídajícím zařízením, a prováděn jen zkušenými lékaři (viz bod 4.4).

Maligní melanom

Hypertermická regionální perfuze přípravkem Alkeran byla použita jako adjuvantní léčba k chirurgické terapii maligního melanomu v časném stadiu a jako paliativní léčba pokročilé, ale lokalizované formy této nemoci.

O podrobnostech perfuzní techniky a o použitém dávkování je třeba se informovat v odborné literatuře.

Typické dávkovací rozmezí při perfuzi horní končetiny se pohybuje mezi 0,6 – 1,0 mg/kg

tělesné hmotnosti a při perfuzi dolní končetiny mezi 0,8-1,5 mg/kg tělesné hmotnosti.

Sarkom měkkých tkání

Hypertermická regionální perfuze přípravkem Alkeran byla použita v léčení všech stadií lokalizovaného sarkomu měkkých tkání, obvykle v kombinaci s chirurgickou léčbou.

Alkeran byl v této indikaci podáván také v kombinaci s aktinomycinem D; o podrobnostech

dávkovacích režimů je třeba se informovat v odborné literatuře.

Typické dávkovací rozmezí při perfuzi horní končetiny se pohybuje mezi 0,6 – 1,0 mg/kg

tělesné hmotnosti a při perfuzi dolní končetiny mezi 1,0 -1,4 mg/kg tělesné hmotnosti

Pokročilý neuroblastom v dětském věku

Byly použity dávky 100 až 240 mg/m² plochy povrchu těla (někdy rozdělené do stejně velkých dílčích dávek, podaných ve třech po sobě jdoucích dnech) společně s autologní transplantací kostní dřeně, v některých případech ještě v kombinaci s radioterapií a/nebo s jinými cytotoxickými léčivy.

Parenterální podání

S výjimkou případů, kdy je indikována regionální arteriální perfuze, je přípravek Alkeran určen

pouze k intravenónímu podání.

Intravenózní podání injekčního roztoku přípravku Alkeran se doporučuje realizovat jeho pomalým vstříknutím do rychle běžící i.v. infuze cestou očištěného injekčního konektoru („portu“).

Není-li přímé vstříknutí do rychle běžící infuze vhodné, lze injekční roztok podat po jeho předchozím zředění v nosném infuzním roztoku intravenózní infuzí z infuzního vaku.

Injekční přípravek Alkeran není kompatibilní s infuzními roztoky obsahujícími glukózu, a proto se doporučuje, aby se při jeho aplikaci používal POUZE fyziologický roztok (0,9% infuzní roztok chloridu sodného).

Jestliže se připravený injekční roztok přípravku Alkeran dále ředí mísením s infuzním roztokem, klesá jeho stabilita, přičemž rychlost degradace se rychle zvyšuje se stoupající

teplotou. Provádí-li se aplikace při pokojové teplotě (přibližně 25 °C), neměla by od přípravy (rekonstituce) injekčního roztoku do dokončení infuzního podání uplynout doba delší než 1,5 hodiny.

Je nutné věnovat zvláštní péči tomu, aby se zabránilo paravenóznímu podání. V případě špatné přístupnosti periferních žil je třeba zvážit možnost podání centrálním žilním katetrem.

Vysoké dávky přípravku Alkeran - ať ve spojitosti s autologní transplantací kostní dřeně nebo bez ní - se doporučuje podávat centrálním žilním katetrem.

Při regionální arteriální perfuzi je třeba postupovat podle podrobného návodu v odborné literatuře.

Pediatrická populace

Vysoké dávky injekčního přípravku Alkeran ve spojení s autologní transplantací kostní dřeně byly použity u dětí s neuroblastomem; v této situaci se používají dávkovací schémata vycházející z plochy povrchu těla. (Viz výše Pokročilý neuroblastom v dětském věku.)

Alkeran v konvenčním dávkovém rozmezí je jen zřídkakdy indikován u dětí. Přesné pokyny

pro dávkování u dětí nelze poskytnout.

Starší pacienti

Třebaže Alkeran v konvenčním dávkování bývá často aplikován starším pacientům, specifické informace týkající se jeho podávání této skupině pacientů nejsou k dispozici.

Zkušenosti s podáváním přípravku Alkeran u starších pacientů jsou omezené. Před aplikací vysoké dávky injekčního přípravku Alkeran starším pacientům je třeba věnovat pozornost zajištění adekvátního celkového stavu nemocného a dostatečných funkcí orgánů. Při hodnocení farmakokinetiky melfalanu nebyl prokázán vztah mezi věkem pacienta a clearance melfalanu nebo terminálním eliminačním poločasem melfalanu. Na základě omezených údajů, které jsou k dispozici, není u starších pacientů dostávajících melfalan v intravenózní formě nutná žádná specifická úprava dávkování a je doporučena běžná současná praxe úpravy dávkování na základě celkového stavu pacienta a podle stupně vyvolané myelosuprese.

Porucha funkce ledvin

Při renální dysfunkci klesá clearance melfalanu, i když je sama o sobě variabilní (viz také

bod 4.4.).

Používá-li se přípravek Alkeran v konvenčním i.v. dávkování (od 8 do 40 mg/m² plochy povrchu těla), doporučuje se u pacientů se středně těžkou až těžkou renální dysfunkcí snížit úvodní dávku o 50 % a další dávkování stanovit podle stupně myelosuprese.

U vysokých i.v. dávek přípravku Alkeran (od 100 do 240 mg/m² plochy povrchu těla) závisí potřeba redukce dávky na stupni renální dysfunkce, na tom, zda bude prováděna autologní transplantace kmenových buněk kostní dřeně, a na terapeutických požadavcích. Jako vodítko lze uvést, že při středně těžké až těžké renální dysfunkci {při hodnotě clearance ⁵¹Cr-EDTA (chromii[51Cr] edetas) od 50 do 30 ml/min} bývá obvyklé snížení dávky o 50 %. Nezbytná je rovněž adekvátní hydratace a forsírovaná diuréza. U pacientů s ještě těžší renální dysfunkcí

{při hodnotě clearance ⁵¹Cr-EDTA (chromii[51Cr] edetas) nižší než 30 ml/min} se vysoké dávky přípravku Alkeran nedoporučují.

Způsob podání

Injekce/infuze

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou

  v bodě 6.1.

• Kojení.

Přípravek Alkeran je účinné cytotoxické léčivo určené k použití pod dozorem lékařů majících zkušenosti s podáváním takovýchto léčiv.

Imunizace živými vakcínami může u imunokomprimovaných pacientů potenciálně způsobit infekci. Imunizace živými vakcínami se proto u pacientů léčených přípravkem Alkeran nedoporučuje.

Kdyby byl injekční roztok Alkeran podán paravenózně, mohl by způsobit lokální poškození tkáně, a proto se nemá podávat přímou injekcí do periferní žíly.

Aplikace vysokých dávek injekčního přípravku Alkeran - vzhledem k rizikům, jež obnáší, a k vysokým požadavkům na podpůrnou péči - má být vyhrazena specializovaným pracovištím, vybaveným odpovídajícím zařízením, a mají ji provádět jen zkušení lékaři.

U pacientů, jimž se podává vysoká dávka injekčního přípravku Alkeran, se má zvážit profylaktická aplikace antibiotik a podle potřeby podání krevních produktů. V období bezprostředně následujícím po podání vysoké dávky tohoto přípravku se má udržovat vysoká diuréza vydatnou hydratací a forsírovanou diurézou.

Před podáním vysoké dávky injekčního přípravku Alkeran je třeba věnovat pozornost zajištění adekvátního celkového stavu nemocného a dostatečných funkcí orgánů.

Tromboembolické příhody

Léčba melfalanem v kombinaci s lenalidomidem a prednisonem, nebo thalidomidem a prednisonem, nebo dexamethasonem je spojena se zvýšeným rizikem žilního tromboembolismu, tromboprofylaxe má být podávána nejméně po dobu prvních 5 měsíců léčby, a to zejména u pacientů s dalšími rizikovými trombotickými faktory. Rozhodnutí o užívání antitrombotických profylaktických opatření by mělo následovat po pečlivém zhodnocení skrytých rizikových faktorů u jednotlivých pacientů (viz body 4.4 a 4.8).

Pokud u pacienta dojde k jakékoli tromboembolické příhodě, je nutné léčbu přerušit a zahájit standardní antikoagulační léčbu. Po stabilizaci pacienta na antikoagulační léčbě a zvládnutí případných komplikací tromboembolické příhody může být znovu zahájeno podávání melfalanu v kombinaci s lenalidomidem a prednisonem, nebo thalidomidem a prednisonem, nebo dexamethasonem v původní dávce a léčebném režimu. V průběhu léčby melfalanem má pacient pokračovat v antikoagulační léčbě.

Sledování

Protože Alkeran působí silně myelosupresivně, je nezbytné provádět časté pravidelné kontroly krevního obrazu, aby se předešlo možnosti nadměrné myelosuprese a riziku ireverzibilní aplazie kostní dřeně.

Pokles počtu krevních elementů může pokračovat i po zastavení aplikace přípravku Alkeran, a proto je jeho aplikaci nutné dočasně přerušit hned po zjištění prvních známek abnormálně velkého poklesu počtu leukocytů nebo trombocytů.

U pacientů, kteří nedávno podstoupili jinou chemoterapii nebo radioterapii, je při použití přípravku Alkeran nutná zvláštní opatrnost s ohledem na zvýšenou myelotoxicitu.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s renální dysfunkcí, kteří mohou mít i uremickou supresi kostní dřeně, může být snížena clearance melfalanu, což si může vynutit redukci dávek přípravku Alkeran (viz

bod 4.2.) Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat.

Použití vysokých dávek melfalanu může u pacientů způsobit akutní poškození ledvin, zejména u pacientů s již přítomnou poruchou funkce ledvin a potenciálními rizikovými

faktory pro snížení funkce ledvin (např. současné užívání nefrotoxických léků, amyloidóza atd.).

U pacientů s mnohočetným myelomem a s poruchou funkce ledvin byl v počátečních stadiích terapie melfalanem pozorován přechodný významný vzestup koncentrace močoviny v krvi.

Mutagenita

U pacientů léčených tímto přípravkem byly pozorovány chromozomální aberace.

Kancerogenita (druhá primární malignita)

‒ Akutní myeloidní leukémie (AML) a myelodysplastické syndromy (MDS)

U melfalanu, stejně jako ostatních alkylačních činidel, byly hlášeny leukemogenní účinky, zejména u starších pacientů po dlouhodobé kombinované terapii nebo radioterapii. Po melfalanové terapii amyloidózy, maligního melanomu, mnohočetného myelomu, makroglobulinémie, syndromu chladových aglutininů a ovariálního karcinomu byly hlášeny případy akutní leukemie.

Porovnáním souboru pacientek s ovariálním karcinomem léčených alkylačními léčivy se souborem pacientek se stejnou diagnózou, které ale nebyly léčeny tímto typem léčiv, bylo zjištěno, že použití alkylačních léčiv (včetně melfalanu) významně zvýšilo výskyt akutní leukemie.

Před zahájením léčby musí být leukemogenní rizika (AML a MDS) v rovnováze

s potenciálním terapeutickým přínosem, a to zejména v případě, zvažuje-li se užívání melfalanu v kombinaci s thalidomidem nebo lenalidomidem a prednisonem, neboť bylo prokázáno, že tyto kombinace zvyšují leukemogenní riziko.

‒ Solidní tumory

Použití alkylačních látek bylo spojeno s vývojem druhé primární malignity (DPM). Zejména užívání melfalanu v kombinaci s lenalidomidem a prednisonem a v menší míře

s thalidomidem a prednisonem bylo spojeno se zvýšeným rizikem solidní DPM u starších pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem.

Charakteristika pacientů (např. věk, etnická příslušnost), primární indikace a způsoby léčby (např. radiační terapie, transplantace), stejně jako rizikové faktory životního stylu (např.

užívání tabáku) musí být zhodnoceny před podáním melfalanu.

Antikoncepce

Vzhledem ke zvýšenému riziku žilního tromboembolismu u pacientů podstupujících léčbu melfalanem v kombinaci s lenalidomidem a prednisonem nebo v kombinaci s thalidomidem a prednisonem nebo dexamethasonem se nedoporučuje užívání kombinované perorální antikoncepce. Jestliže pacientka v současné době užívá kombinovanou perorální antikoncepci, měla by přejít na jinou účinnou a spolehlivou antikoncepci. Riziko žilní tromboembolie trvá po dobu 4-6 týdnů po vysazení kombinované perorální antikoncepce.

U žen se doporučuje během léčby a po dobu šesti měsíců po jejím ukončení používat

antikoncepci (viz bod 4.6).

Pacienti (muži) mají během léčby a po dobu tří měsíců po jejím ukončení používat účinné a spolehlivé antikoncepční metody (viz bod 4.6).

Fertilita

Vzhledem k možnosti nevratné neplodnosti v důsledku léčby melfalanem se mají pacienti (muži) před zahájením léčby poradit o konzervaci spermatu (viz bod 4.6).

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 2,32 mmol (53,4 mg) sodíku v injekční lahvičce. Nutno vzít v

úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Tento léčivý přípravek obsahuje 5 % obj. alkoholu, což odpovídá 10 ml piva nebo 4,2 ml vína. Je škodlivý pro alkoholiky. Je nutno vzít v úvahu u těhotných a kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s jaterním onemocněním nebo epilepsií.

Tento léčivý přípravek obsahuje propylenglykol. Může způsobit příznaky opilosti.

Imunizace živými vakcínami

Imunizace živými vakcínami se u imunokomprimovaných pacientů nedoporučuje (viz bod 4.4).

Kyselina nalidixová

Souběžné podání kyseliny nalidixové s vysokou i.v. dávkou melfalanu bylo příčinou úmrtí u

pediatrické populace následkem hemoragické enterokolitidy.

Busulfan

U dětské populace bylo u režimu busulfan-melfalan hlášeno, že podávání melfalanu méně než 24 hodin po poslední perorální dávce busulfanu může mít vliv na rozvoj toxicit.

Cyklosporin

U pacientů, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně podmíněnou vysokou i.v. dávkou melfalanu a jimž byl poté podán cyklosporin k prevenci reakce štěpu proti hostiteli, bylo popsáno narušení renální funkce.

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen

Pacientky mají během léčby a po dobu šesti měsíců po jejím ukončení používat účinné a spolehlivé antikoncepční metody.

Pacienti (muži) mají během léčby a po dobu tří měsíců po jejím ukončení používat účinné a spolehlivé antikoncepční metody.

Konečné rozhodnutí ohledně prodloužení doby používání antikoncepce má učinit lékař a/nebo

pacient(ka) (viz bod 4.4).

Těhotenství

Jestliže je některý z partnerů léčen přípravkem Alkeran, je třeba – stejně jako při každé jiné cytotoxické terapii – zajistit účinnou antikoncepci.

V průběhu těhotenství, zejména v prvním trimestru, je třeba se, pokud možno, vyhnout podávání melfalanu. V každém jednotlivém případě je nutné zvážit poměr mezi potenciálním ohrožením plodu a očekávaným přínosem pro matku.

Teratogenita

Stejně jako ostatní cytotoxická léčiva je přípravek Alkeran potenciálně teratogenní. Melfalan je mutagenní a může způsobit poškození genetické informace v lidských spermiích a způsobit tak vrozené vady u potomků pacientů, kteří jím byli léčeni (viz bod 5.3).

Kojení

Matky léčené přípravkem Alkeran nesmí kojit.

Fertilita

U premenopauzálních žen melfalan způsobuje supresi ovariální funkce, což má u významného počtu léčených pacientek za následek amenoreu.

V několika studiích na zvířatech bylo zjištěno, že melfalan může mít nežádoucí účinky na spermatogenezi. Proto existuje možnost, že Alkeran způsobí u pacientů (mužů) přechodnou nebo trvalou sterilitu. Doporučuje se, aby muži léčení melfalanem před zahájením léčby konzultovali možnost konzervace spermií, jelikož existuje možnost nezvratné neplodnosti následkem léčby melfalanem (viz bod 4.4).

Při používání tohoto přípravku není známo negativní ovlivnění činnosti vyžadující zvýšenou pozornost, schopnost soustředění a koordinaci pohybů.

V současnosti nejsou k dispozici aktuální klinické informace pro tento léčivý přípravek, které by umožňovaly stanovení četnosti nežádoucích účinků. Frekvence nežádoucích účinků se může lišit v závislosti na indikaci a užívané dávce a také v závislosti na kombinaci s dalšími léčivy.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny dle četnosti na základě následující klasifikace:

Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10), méně časté(≥1/1000, <1/100), vzácné (≥1/10000,

<1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

1. Po úvodní i po opakované aplikaci melfalanu, zejména po jeho i.v. podání, byly ojediněle hlášeny alergické reakce jako kopřivka, edém, exantémy a anafylaktický šok. V souvislosti s těmito nežádoucími účinky byla vzácně hlášena i srdeční zástava.

2. Výskyt průjmu, zvracení nebo stomatitidy představuje toxicitu limitující dávku u pacientů, kterým je podána vysoká i.v. dávka přípravku Alkeran v kombinaci s autologní transplantací kostní dřeně. Zdá se, že předléčení cyklofosfamidem snižuje závažnost gastrointestinálních poruch vyvolaných vysokými dávkami přípravku Alkeran.

3. Pouze s infuzí melfalanu po podání regionální perfuze v končetině.

4. Dočasné významné zvýšení močoviny v krvi bylo pozorováno v časných stadiích léčby

   melfalanem u pacientů s mnohočetným myelomem s poruchou funkce ledvin.

5. Klinicky významné nežádoucí účinky spojené s používáním melfalanu v kombinaci s thalidomidem a prednisonem, nebo dexamethasonem a v menší míře u melfalanu s lenalidomidem a prednisonem patří: hluboká žilní trombóza a plicní embolie (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Příznaky a známky

Bezprostředními příznaky akutního předávkování jsou nauzea a vomitus. Může následovat poškození sliznice gastrointestinálního traktu. Po předávkování byla hlášena diarea, někdy hemoragická. Hlavním toxickým příznakem je útlum kostní dřeně, který vede k leukopenii, trombocytopenii a anémii.

Léčba

V případě potřeby se mají zahájit obecná podpůrná opatření spolu s vhodnými transfuzemi krve a trombocytů a zvážit hospitalizaci a aplikaci antibiotik a hematopoetických růstových faktorů.

Specifické antidotum neexistuje. Pravidelně a v krátkých intervalech je nutné pečlivě sledovat krevní obraz až do jeho zotavení, nejméně však po dobu 4 týdnů po předávkování.