SILAPO 20000IU/0,5ML Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Silapo je indikován k léčbě symptomatické anémie spojené s chronickým renálním selháním (CHRS):

• u dospělých a pediatrických pacientů ve věku 1 až 18 let na hemodialýze a dospělých pacientů na peritoneální dialýze (viz bod 4.4).

• u dospělých s renální nedostatečností, kteří ještě nepodstupují dialýzu, k léčbě závažné anémie renálního původu doprovázené klinickými příznaky (viz bod 4.4).

  Silapo je indikován u dospělých podstupujících chemoterapii pro solidní nádory, maligní lymfom nebo mnohočetný myelom, pokud je u nich transfuze vzhledem k celkovému zdravotnímu stavu riziková (např. stav kardiovaskulárního systému, anémie existující již před začátkem chemoterapie), k léčbě anémie a snížení nutnosti transfuze.

  Silapo je indikován u dospělých v programu přípravy autologní krevní transfuze ke zvýšení výtěžku autologní krve. Léčba by se měla podávat pouze pacientům se středně těžkou anémií (rozmezí koncentrace hemoglobinu [Hb] mezi 10 až 13 g/dl [6,2 až 8,1 mmol/l], bez nedostatku železa), nejsou-li k dispozici procedury šetřící krev nebo jsou-li nedostatečné, pokud plánovaný velký chirurgický zákrok vyžaduje velké množství krve (4 a více krevních jednotek pro ženy nebo 5 a více jednotek pro muže).

  Silapo je indikován u dospělých bez nedostatku železa před velkým plánovaným ortopedickým zákrokem, u kterých se předpokládá vysoké riziko komplikací spojených s transfuzí, ke snížení počtu alogenních krevních transfuzí. Použití má být omezeno na pacienty se středně těžkou anémií (např. rozmezí koncentrace hemoglobinu mezi 10 až 13 g/dl nebo 6,2 až 8,1 mmol/l), kteří neměli možnost přípravy autologní krevní transfuze a u kterých se očekává středně významná ztráta krve (900 až 1 800 ml).

  Silapo je indikován k léčbě symptomatické anémie (koncentrace hemoglobinu ≤ 10 g/dl) u dospělých s primárním myelodysplastickým syndromem (MDS) s nízkým nebo středním I rizikem, kteří mají nízkou sérovou hladinu erytropoetinu (< 200 mU/ml).

Léčbu přípravkem Silapo je třeba zahájit pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s vedením pacientů s výše uvedenými indikacemi.

Dávkování

Před zahájením léčby Silapo a při rozhodování o zvýšení dávky je třeba vyhodnotit veškeré další příčiny anémie (nedostatek železa, folátů nebo vitaminu B12, intoxikaci hliníkem, infekci nebo zánět, ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli původu) a léčit je. Aby byla zajištěna optimální odpověď na Silapo, je třeba zajistit adekvátní zásoby železa a v případě potřeby doplnit železo (viz bod 4.4).

Léčba symptomatické anémie u dospělých a dětských pacientů s chronickým renálním selháním: Příznaky a následky anémie se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a komorbiditách; průběh léčby a stav jednotlivých pacientů musí hodnotit lékař.

Doporučené požadované rozmezí koncentrace hemoglobinu je mezi 10 g/dl a 12 g/dl (6,2 až

7,5 mmol/l). Přípravek Silapo by měl být podáván za účelem zvýšení hladiny hemoglobinu ne více, než na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba vyhnout se nárůstu hemoglobinu vyššímu než 2 g/dl

(1,25 mmol/l) během čtyř týdnů. Pokud k němu dojde, je třeba provést odpovídající úpravu dávky tak, jak je dále uvedeno.

Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadované rozmezí koncentrací. Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou

s ohledem na cílové rozmezí koncentrace hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Pokud koncentrace hemoglobinu vzrůstá o více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo pokud dlouhodobá koncentrace hemoglobinu přesáhne 12 g/dl (7,5 mmol/l), snižte dávku přípravku Silapo o 25 %. Pokud koncentrace hemoglobinu přesáhne 13 g/dl (8,1 mmol/l), přerušte léčbu dokud koncentrace neklesne pod 12 g/dl (7,5 mmol/l), a poté znovu nasaďte léčbu přípravkem Silapo v dávce o 25 % nižší, než byla předchozí dávka.

Pacienti mají být důkladně monitorováni, aby byla zajištěna adekvátní kontrola příznaků anémie při použití nejnižší účinné vyzkoušené dávky přípravku Silapo a udržení koncentrace hemoglobinu pod nebo na 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek přípravku stimulujícího erytropoézu (ESA) u pacientů s chronickým renálním selháním. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na ESA, mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz body 4.4 a 5.1).

Léčba přípravkem Silapo je rozdělena do dvou etap – korekční a udržovací fáze.

Dospělí hemodializovaní pacienti

U hemodialyzovaných pacientů, u kterých je snadno dostupný intravenózní přístup, se preferuje podání intravenózní cestou.

Korekční fáze

Počáteční dávka je 50 IU/kg 3krát týdně.

V případě potřeby dávku zvyšujte nebo snižujte o 25 IU/kg (3krát týdně) až do dosažení požadovaného rozmezí koncentrace hemoglobinu mezi 10 g/dl a 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l) (tato úprava se má provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů).

Udržovací fáze

Doporučená celková týdenní dávka přípravku Silapo je mezi 75 IU/kg a 300 IU/kg.

Je třeba provést vhodnou úpravu dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu v požadovaném rozmezí koncentrace mezi 10 g/dl a 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l).

U pacientů s velice nízkou počáteční koncentracíhemoglobinu (< 6 g/dl nebo < 3,75 mmol/l) může být nutné použít vyšší udržovacíudržovací dávky než u pacientů, jejichž počáteční anémie je méně závažná (> 8 g/dl nebo > 5 mmol/l).

Dosud nedialyzovaní dospělí pacienti s renální insuficiencí

U pacientů bez snadno dostupného intravenózního přístupu lze přípravek Silapo podávat subkutánně.

Korekční fáze

Počáteční dávka 50 IU/kg 3krát týdně, následovaná v případě potřeby zvyšováním dávky po 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (tuto úpravu je nutno provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů).

Udržovací fáze

Během udržovací fáze lze přípravek Silapo podávat buď 3krát týdně, nebo v případě subkutánního podání jednou týdně nebo jednou za 2 týdny.

Je nutné provést vhodnou úpravu dávky a intervalů mezi dávkami za účelem udržení koncentrace hemoglobinu na požadované úrovni: hemoglobin mezi 10 g/dl a 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l).

Prodloužení intervalu mezi dávkami může vyžadovat zvýšení dávky.

Maximální dávkování nemá překročit 150 IU/kg 3krát týdně, 240 IU/kg (až do maxima 20 000 IU) jednou týdně nebo 480 IU/kg (až do maxima 40 000 IU) jednou za 2 týdny.

Dospělí pacienti na peritoneální dialýze

U pacientů bez snadno dostupného intravenózního přístupu lze přípravek Silapo podávat subkutánně.

Korekční fáze

Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně.

Udržovací fáze

Doporučená udržovací dávka je od 25 IU/kg do 50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných injekcích.

Je nutné provést vhodnou úpravu dávky za účelem udržení koncentrace hemoglobinu na požadované úrovni mezi 10 g/dl a 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l).

Léčba dospělých pacientů s anémií indukovanou chemoterapií

Příznaky a následky anémie se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkových obtížích způsobených chorobou; průběh léčby a stav jednotlivých pacientů musí hodnotit lékař.

Přípravek Silapo se podává pacientům s anémií (tj. koncentrace hemoglobinu ≤ 10 g/dl [6,2 mmol/l]). Počáteční dávka je 150 IU/kg subkutánně 3krát týdně.

Alternativně lze přípravek Silapo podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně.

Je nutné provést vhodnou úpravu dávky za účelem udržení koncentrací hemoglobinu v požadovaném rozmezí mezi 10 g/dl a 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l).

Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé koncentracehemoglobinu vyšší a nižší, než je požadované rozmezí koncentrace hemoglobinu. Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na požadované cílové rozmezí koncentrace hemoglobinu mezi 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině koncentraci vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Postup, pro vhodnou úpravu dávky v případě, kdy koncentrace hemoglobinu přesáhne 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže.

• Zvýšila-li se koncentrace hemoglobinu alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu po 4 týdnech léčby, měla by dávka zůstat na 150 IU/kg 3krát týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně.

• Zvýšila-li se koncentrace hemoglobinu alespoň o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/µl nad referenční hodnotu, zvyšte dávku na 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se po dalších 4 týdnech léčby dávkou 300 IU/kg 3krát týdně zvýšila koncentrace hemoglobinu o ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o ≥ 40 000 buněk/µl, měla by dávka zůstat na úrovni 300 IU/kg 3krát týdně.

• Zvýšila-li se koncentrace hemoglobinu o < 1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytů o

< 40 000 buněk/µl nad počáteční hodnotu, je odpověď na léčbu nepravděpodobná a léčba by se měla přerušit.

Úprava dávky za účelem udržení koncentrací hemoglobinu mezi 10 g/dl až 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l)

Pokud koncentrace hemoglobinu narůstá o více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo pokud koncentrace hemoglobinu přesáhne 12 g/dl (7,5 mmol/l), snižte dávku přípravku Silapo o přibližně 25 až 50 %.

Pokud koncentrace hemoglobinu přesáhne 13 g/dl (8,1 mmol/l), přerušte léčbu, dokud koncentrace neklesne pod 12 g/dl (7,5 mmol/l), a poté znovu zahajte léčbu přípravkem Silapo v dávce o 25 % nižší, než byla předchozí dávka.

Doporučený režim dávkování je popsán v následujícím diagramu*:

* 1 g/dl = 0,62 mmol/l; 12 g/dl = 7,5 mmol/l

150 IU/kg 3x/týden

nebo 450 IU/kg jednou týdně

Pacienti mají být důkladně monitorováni, aby byla zajištěna adekvátní kontrola příznaků anémie při použití nejnižší možné dávky ESA.

Léčba přípravkem Silapo má pokračovat ještě jeden měsíc po skončení chemoterapie.

Léčba dospělých chirurgických pacientů, kteří si připravili autologní krevní transfuzi

Mírně anemičtí pacienti (hematokrit 33- až 39%), u kterých je nutné předzásobení ≥ 4 jednotkami krve, by měli být léčeni přípravkem Silapo 600 IU/kg intravenózně 2krát týdně po dobu 3 týdnů před chirurgickým zákrokem. Přípravek Silapo se má podávat po skončení odběru krve.

Léčba dospělých pacientů, kteří mají podstoupit velkou plánovanou ortopedickou operaci Doporučená dávka přípravku Silapo je 600 IU/kg podávaná subkutánně jednou týdně, po dobu tří týdnů před operačním výkonem (21, 14 a 7 dnů před výkonem), a v den výkonu.

V případech, kdy je z lékařského hlediska nutné zkrátit čas před výkonem na méně než tři týdny, má být jednou denně subkutánně podáván přípravek Silapo 300 IU/kg po dobu 10 po sobě jdoucích dní před výkonem, v den výkonu a po dobu čtyř dnů bezprostředně po výkonu.

Pokud dosáhne koncentrace hemoglobinu hodnoty 15 g/dl (9,38 mmol/l) nebo vyšší během období před operací, podávání přípravku Silapo by mělo být ukončeno a další dávky by se neměly podávat.

Léčba dospělých pacientů s MDS s nízkým nebo středním I rizikem

Silapo se podává pacientům se symptomatickou anémií (např. koncentrací hemoglobinu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)).

Doporučená počáteční dávka přípravku Silapo je 450 IU/kg (maximální celková dávka je 40 000 IU), Podává se subkutánně jednou týdně tak, aby mezi jednotlivými dávkami byl odstup minimálně 5 dní.

Dávku je třeba upravit vhodným způsobem tak, aby se koncentrace hemoglobinu udržovaly v cílovém rozmezí 10 g/dl až 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l). Po 8 až 12 týdnech od zahájení léčby se doporučuje vyhodnotit počáteční erytroidní odpověď. Zvýšení a snížení dávky se provádí postupně po jednotlivých dávkovacích stupních (viz diagram níže). Je třeba se vyhnout koncentracím hemoglobinu vyšším než 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Zvyšování dávky

Dávka nemá překročit maximální hodnotu 1 050 IU/kg (celkovou dávku 80 000 IU) za týden. Pokud dojde ke ztrátě odpovědi pacienta na léčbu nebo koncentrace hemoglobinu klesne po snížení dávky o

≥ 1 g/dl, dávku je třeba navýšit o jeden dávkovací stupeň. Mezi zvýšením dávek musí být odstup minimálně 4 týdny.

Udržení a snížení dávky

Podávání přípravku Silapo se má pozastavit, jestliže koncentrace hemoglobinu překročí 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Po poklesu hladiny hemoglobinu na < 11 g/dl lze obnovit dávkování ve stejné výši nebo o jeden dávkovací stupeň nižší (dle uvážení lékaře). Pokud dojde k rychlému nárůstu hemoglobinu

337,5 IU/kg

Stupně zvyšování dávky

Stupně snižování dávky

(> 2 g/dl během 4 týdnů), je třeba zvážit snížení dávky o jeden dávkovací stupeň.

Příznaky a následky anémie se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a dalších komorbiditách; je zapotřebí, aby lékař individuálně u každého pacienta.zhodnotil klinický stav a průběh onemocnění.

Pediatrická populace

Léčba symptomatické anémie u pacientů s chronickým renálním selháním na hemodialýze Příznaky a následky anémie se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví pacienta a dalších komorbiditách, proto je zapotřebí, aby lékař individuálně u každého pacienta zhodnotil klinický stav a průběh onemocnění.

U pediatrických pacientů je doporučené rozmezí koncentrace hemoglobinu mezi 9,5 g/dl a 11 g/dl (5,9 až 6,8 mmol/l). Přípravek Silapo se podává za účelem zvýšení koncentrace hemoglobinu nejvýše na 11 g/dl (6,8 mmol/l). Je třeba vyhnout se nárůstu koncentrace hemoglobinu vyššímu než 2 g/dl

(1,25 mmol/l) v období čtyř týdnů. Pokud k němu dojde, je třeba provést odpovídající úpravu dávky tak, jak je dále uvedeno.

Pacienti musí být důkladně monitorováni, aby byla zajištěna adekvátní kontrola anémie a příznaků anémie při použití nejnižší možné dávky přípravku Silapo.

Léčba přípravkem Silapo je rozdělena do dvou etap – korekční a udržovací fáze.

U pediatrických pacientů na hemodialýze, u kterých je snadno dostupný intravenózní přístup se preferuje podání intravenózní cestou.

Korekční fáze

Počáteční dávka je 50 IU/kg intravenózně 3krát týdně.

V případě potřeby dávku zvyšujte nebo snižujte o 25 IU/kg (3krát týdně) až do dosažení požadovaného rozmezí koncentrace hemoglobinu mezi 9,5 g/dl až 11 g/dl (5,9 až 6,8 mmol/l) (tuto úpravu je nutno provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů).

Udržovací fáze

Je třeba provést vhodnou úpravu za účelem udržení koncentrace hemoglobinu v požadovaném rozmezí mezi 9,5 g/dl až 11 g/dl (5,9 až 6,8 mmol/l).

Děti s hmotností do 30 kg vyžadují obecně vyšší udržovací dávky než děti s hmotností vyšší než 30 kg a dospělí. V klinických studiích po 6 měsících léčby byly zaznamenány následující udržovací dávky.

Pediatričtí pacienti s velmi nízkými počátečními koncentracemi hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo

< 4.25 mmol/l) mohou vyžadovat vyšší udržovací dávky než pacienti s vyšší počáteční koncentrací hemoglobinu (> 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l).

Anémie u pacientů s chronickým renálním selháním před zahájením dialýzy nebo na peritoneální dialýze

Bezpečnost a účinnost přípravku Silapo u pacientů s chronickým renálním selháním s anémií před zahájením dialýzy nebo na peritoneální dialýze nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje

o subkutánním použití epoetinu alfa v těchto populacích jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Léčba pediatrických pacientů s anémií indukovanou chemoterapií

Bezpečnost a účinnost Silpao u pediatrických pacientů dostávajících chemoterapii nebyla stanovena (viz bod 5.1).

Léčba pediatrických chirurgických pacientů v programu přípravy autologní krevní transfuze Bezpečnost a účinnost Silapo u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Léčba pediatrických pacientů, kteří mají podstoupit velkou plánovanou ortopedickou operaci Bezpečnost a účinnost Silapo u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním.

Před použitím nechte injekční stříkačku s přípravkem Silapo odstát, dokud nedosáhne pokojové teploty. To obvykle trvá 15 až 30 minut.

Léčba symptomatické anémie u dospělých pacientů s chronickým renálním selháním

U pacientů s chronickým renálním selháním, u kterých je intravenózní přístup běžně k dispozici (pacienti na hemodialýze), se preferuje podání přípravku Silapo intravenózní cestou.

U pacientů bez snadno dostupného intravenózního přístupu (dosud nedialyzovaní pacienti a pacienti na peritoneální dialýze) lze přípravek Silapo podávat subkutánní injekcí.

Léčba dospělých pacientů s anémií indukovanou chemoterapií

Přípravek Silapo se podává jako subkutánní injekce.

Léčba dospělých chirurgických pacientů v programu přípravy autologní krevní transfuze

Přípravek Silapo se podává intravenózní cestou.

Léčba dospělých pacientů, kteří mají podstoupit velkou plánovanou ortopedickou operaci

Přípravek Silapo se podává jako subkutánní injekce.

Léčba dospělých pacientů s MDS s nízkým nebo středním I rizikem

Přípravek Silapo se podává jako subkutánní injekce.

Léčba symptomatické anémie u pediatrických pacientů s chronickým renálním selháním na hemodialýze

U pediatrických pacientů s chronickým renálním selháním, u kterých je intravenózní přístup běžně k dispozici (pacienti na hemodialýze), se preferuje podání přípravku Silapo intravenózní cestou.

Intravenózní podání

Dávku podávejte po dobu alespoň jedné až pěti minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů na hemodialýze lze podat bolusovou injekci během samotné dialýzy přes vhodný žilní vstup dialyzační linky. Alternativně lze injekci podat na konci samotné dialýzy kanylou zavedené dialyzační soupravy; poté má následovat aplikace 10 ml izotonického fyziologického roztoku k vypláchnutí hadičky

a zajištění bezpečného průniku léčivého přípravku do krevního oběhu (viz Dávkování, Dospělí pacienti na hemodialýze).

U pacientů, kteří reagují na léčbu příznaky podobnými chřipce se preferuje pomalejší podání přípravku (viz bod 4.8).

Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí ani společně s roztoky dalších léčivých přípravků (další informace viz bod 6.6).

Subkutánní podání

Obecně se v jednom místě vpichu nemá překročit maximální objem 1 ml. V případě větších objemů je zapotřebí pro injekci zvolit více míst vpichu.

Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny.

V situacích, kdy lékař rozhodne, že pacient nebo pečovatel dokáže bezpečně a účinně podávat přípravek Silapo subkutánně sám, je nutné poskytnout pokyny ke správnému dávkování a podávání.

Stejně jako u všech dalších injekčně podávaných přípravků zkontrolujte, zda nejsou v roztoku žádné částice a nedošlo ke změně barvy roztoku.

Pokyny „Jak podat injekci přípravku Silapo sám/sama“ jsou uvedeny na bodě 3 příbalové informace.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4).

Nekontrolovaná hypertenze

Je třeba respektovat všechny kontraindikace spojené s programem přípravy autologní krevní transfuze u pacientů se suplementací přípravkem Silapo.

Použití přípravku Silapo u pacientů, kteří mají podstoupit velkou plánovanou ortopedickou operaci a neúčastní se programu přípravy autologní krevní transfuze, je kontraindikováno u pacientů se závažným onemocněním koronárních arterií, periferních arterií, karotid, nebo cerebrovaskulární onemocnění, včetně pacientů, kteří nedávno prodělali infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

Chirurgičtí pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi.

Obecné informace

U všech pacientů používajících Silapo je třeba pečlivě sledovat krevní tlak a podle potřeby jej upravovat. Silapo se má používat s opatrností při existující neléčené, nedostatečně léčené nebo špatně kontrolovatelné hypertenzi. Může být nutné zavést nebo zvýšit léčbu antihypertenzivy. Nelze-li krevní tlak dostat pod kontrolu, měla by se léčba Silapo přerušit.

Během léčby epoetinem alfa u pacientů s dříve normálním nebo nízkým krevním tlakem se rovněž objevila hypertenzní krize s encefalopatií a záchvaty vyžadující okamžitou pomoc lékaře a intenzivní lékařskou péči. Zvláštní pozornost je třeba věnovat náhlým bodavým migrenózním bolestem hlavy jako možnému varovnému signálu (viz bod 4.8).

Silapo by se měl používat s opatrností u pacientů s epilepsií, záchvaty v anamnéze nebo zdravotním stavem spojeným s predispozicemi k záchvatům, jako jsou infekce CNS a mozkové metastázy.

Silapo se má používat s opatrností u pacientů s chronickým selháním jater. Bezpečnost Silapo nebyla stanovena u pacientů s jaterní dysfunkcí.

U pacientů užívající ESA byl pozorován zvýšený výskyt trombotických vaskulárních příhod (TVE) (viz bod 4.8). Patří mezi ně žilní a arteriální trombóza a embolie (včetně případů s fatálními následky), jako jsou hluboká žilní trombóza, plicní embolie, trombóza sítnice a infarkt myokardu. Rovněž byly hlášeny cévní mozkové příhody (včetně ischemické cévní mozkové příhody, krvácení do mozku

a tranzitorní ischemické ataky).

Hlášené riziko těchto TVE je třeba pečlivě zvážit a porovnat s přínosy plynoucími z léčby Silapo, a to zejména u pacientů s již existujícími rizikovými faktory TVE, včetně obezity a TVE v anamnéze (např. hluboké žilní trombózy, plicní embolie a cévní mozkové příhody).

U všech pacientů je třeba pečlivě sledovat koncentraci hemoglobinu kvůli potenciálně zvýšenému riziku tromboembolických příhod a fatálních následků, pokud jsou pacienti léčeni při hladinách hemoglobinu vyšších, než je rozmezí koncentrace pro indikace k použití.

Během léčby Silapo u pacientů s dříve normálním nebo nízkým krevním tlakem se rovněž objevila hypertenzní krize s encefalopatií a záchvaty vyžadující okamžitou pomoc lékaře a intenzivní lékařskou péči. Zvláštní pozornost je třeba věnovat náhlým bodavým migrenózním bolestem hlavy jako možnému varovnému signálu (viz bod 4.8).

Před zahájením léčby Silapo a při rozhodování o zvýšení dávky je třeba vyhodnotit veškeré další příčiny anémie (nedostatek železa, folátů nebo vitaminu B12, intoxikaci hliníkem, infekci nebo zánět, ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli původu) a léčit je. Ve většině případů poklesnou hodnoty feritinu v séru současně se zvýšením hodnot hematokritu. Aby byla zajištěna optimální odpověď na Silapo, je třeba zajistit adekvátní zásoby železa a v případě potřeby doplnit železo (viz bod 4.2):

• u pacientů s chronickým renálním selháním, jejichž hladina feritinu v séru je nižší než 100 ng/ml, se doporučuje doplňování železa (elementární železo 200 až 300 mg/denně perorálně u dospělých a 100 až 200 mg/denně perorálně u pediatrických pacientů);

• u pacientů s nádorovým onemocněním, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje doplňování železa (elementární železo 200 až 300 mg/denně perorálně);

• u pacientů v programu přípravy autologní krevní transfuze se má doplňovat železo (elementární železo 200 mg/denně perorálně) několik týdnů před zahájením autologního odběru, aby se vytvořily vysoké zásoby železa před zahájením léčby Silapo, a po celou dobu léčby Silapo;

• u pacientů, kteří mají podstoupit velkou plánovanou ortopedickou operaci, je třeba po celou dobu léčby Silapo doplňovat železo (elementární železo 200 mg/denně perorálně). Doplňování železa má být pokud možno zahájeno před započetím léčby Silapo, aby se vytvořily dostatečné zásoby železa.

  Velmi vzácně byl u pacientů léčených epoetinem alfa pozorován rozvoj nebo zhoršení porfyrie. Silapo se má používat s opatrností u pacientů s porfyrií.

  V souvislosti s léčbou epoetinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Závažnější případy byly pozorovány u dlouhodobě působících epoetinů.

  V okamžiku předepsání léků mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích kožních reakcí

  a pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky svědčící o těchto reakcích, musí být přípravek Silapo okamžitě vysazen a zvážena jiná možnost léčby.

  Pokud se u pacienta rozvinula v souvislosti s používáním přípravku Silapo závažná kožní reakce, jako je SJS nebo TEN, nesmí být léčba přípravkem Silapo u tohoto pacienta již nikdy znovu zahájena.

  Aby se zlepšila sledovatelnost přípravků ESA, měl by se obchodní název a číslo šarže podávaného přípravku ESA zřetelně zaznamenat (uvést) v pacientově složce.

  Pacienty lze převádět z jednoho přípravku ESA na jiný jen pod řádným dohledem. Čistá aplazie červené krevní řady (PRCA)

  Po měsících až letech léčby epoetiny byla hlášena čistá aplazie červené krevní řady (PRCA)

  zprostředkovaná protilátkami. Byly hlášeny i případy u pacientů s hepatitidou C léčených interferonem a ribavirinem při současném používání přípravků ESA. Silapo není schválen k léčbě anémie spojené s hepatitidou C.

  U pacientů s náhlým vznikem nedostatečné účinnosti, která se definuje jako pokles hemoglobinu (1 až 2 g/dl za měsíc) se zvýšenou nutností transfuze, je třeba stanovit počet retikulocytů a vyšetřit obvyklé příčiny nedostatečné odpovědi (např. nedostatek železa, folátů, vitaminu B12, intoxikace hliníkem, infekce nebo zánět, ztráta krve, hemolýza a fibróza kostní dřeně jakéhokoli původu).

  Paradoxní snížení hemoglobinu a rozvoj závažné anémie související s nízkým počtem retikulocytů musí vést k přerušení léčby epoetinem zeta a provedení testů na přítomnost protilátek proti erytropoetinu. Pro potřeby diagnózy PRCA je třeba také zvážit vyšetření kostní dřeně.

  Z důvodu rizika zkřížené reakce nesmí být zahájena žádná jiná léčba přípravky ESA.

  Léčba symptomatické anémie u dospělých a pediatrických pacientů s chronickým renálním selháním Pacientům s chronickým renálním selháním léčeným Silapo je nutné pravidelně měřit koncentraci hemoglobinu, dokud nebude dosaženo stabilní hladiny, a v pravidelných intervalech i poté.

  U pacientů s chronickým renálním selháním má být rychlost nárůstu koncentrace hemoglobinu přibližně 1 g/dl (0,62 mmol/l) za měsíc a nemá překročit 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, aby se minimalizovalo riziko zvýšení hypertenze.

  U pacientů s chronickým renálním selháním nemá udržovací koncentrace hemoglobinu překročit horní limit rozmezí koncentrace hemoglobinu doporučený v bodě 4.2. V klinických studiích bylo při podávání přípravků ESA k dosažení koncentrace hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l) pozorováno vyšší riziko úmrtí a závažných kardiovaskulárních příhod.

  Kontrolované klinické studie neprokázaly významný přínos, který by souvisel s podáváním epoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu, která je nutná ke kontrole příznaků anémie a pro vyhnutí se krevní transfuzi.

  Při zvyšování dávek přípravku Silapo u pacientů s chronickým renálním selháním je nutná opatrnost, jelikož vysoké kumulativní dávky epoetinu mohou být spojené se zvýšeným rizikem úmrtí, závažných kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod. U pacientů se slabou odpovědí koncentrace

  hemoglobinu na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz body 4.2 a 5.1).

  Pacienti s chronickým renálním selháním léčení Silapo subkutánní cestou mají být pravidelně monitorováni z hlediska ztráty účinnosti definované jako neexistující nebo snížená odpověď na léčbu Silapo u pacientů, kteří dříve na tuto léčbu reagovali. Toto je charakterizováno dlouhodobým poklesem koncentrace hemoglobinu i přes nárůst dávky Silapo (viz bod 4.8).

  Někteří pacienti, kteří mají delší intervaly dávkování (méně často než jednou týdně) Silapo, nemusí být schopni udržet dostatečné hladiny hemoglobinu (viz bod 5.1) a mohou vyžadovat zvýšení dávky Silapo. Hladiny hemoglobinu je třeba pravidelně monitorovat.

  U pacientů na hemodialýze, zejména u těch s tendencí k hypotenzi nebo s komplikacemi

  v arteriovenózních píštělích (např. stenózami, aneurysmaty atd.), se vyskytla trombóza shuntu.

  U těchto pacientů je doporučována například časná revize shuntu a profylaxe trombózy podáváním kyseliny acetylsalicylové.

  V ojedinělých případech byla pozorována hyperkalemie, ale její příčina nebyla stanovena. U pacientů s chronickým renálním selháním je třeba sledovat elektrolyty v séru. V případě zjištění zvýšené nebo zvyšující se hladiny draslíku v séru je kromě vhodné léčby hyperkalemie také třeba zvážit zastavení podávání Silapo dokud nedojde k úpravě hladiny draslíku v séru.

  Při léčbě Silapo je během hemodialýzy často nutné v důsledku zvýšení hematokritu zvýšit dávku heparinu. Není-li heparinizace optimální, může dojít k okluzi dialyzačního systému.

  Na základě aktuálně dostupných informací nezvyšuje úprava anémie pomocí Silapo u dosud nedialyzovaných dospělých pacientů s renální insuficiencí rychlost progrese renální insuficience.

  Léčba pacientů s anémií indukovanou chemoterapií

  Pacientům s nádorovým onemocněním léčeným Silapo je nutné pravidelně měřit koncentraci hemoglobinu dokud nebude dosaženo stabilní hladiny, a v pravidelných intervalech i poté.

  Epoetiny jsou růstové faktory, které primárně stimulují tvorbu erytrocytů. Receptory erytropoetinu mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech růstových faktorů i zde panuje domněnka, že epoetiny mohou stimulovat růst nádorů.

  Úlohu přípravků ESA při progresi nádoru nebo při sníženém přežití bez progrese nelze vyloučit. V kontrolovaných klinických studiích bylo použití epoetinu alfa a dalších přípravků ESA spojeno s oslabenou lokoregionální kontrolou nádoru a zkráceným celkovým přežitím:

• oslabená lokoregionální kontrola u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním hlavy

  a krku léčených radiační terapií při podání dávky k dosažení koncentrace hemoglobinu vyšší než 14 g/dl (8,7 mmol/l),

• zkrácení celkového přežití a zvýšená četnost úmrtí v souvislosti s progresí onemocnění po

  4 měsících u pacientů s metastazujícím nádorovým onemocněním prsu léčených chemoterapií při podání dávky k dosažení koncentrace hemoglobinu v rozmezí 12 až 14 g/dl (7,5 až

  8,7 mmol/l),

• zvýšené riziko úmrtí při podání dávky k dosažení koncentrace hemoglobinu 12 g/dl

  (7,5 mmol/l) u pacientů s aktivním maligním onemocněním neléčených ani chemoterapií, ani radiační terapií. Přípravky ESA nejsou indikovány k použití u této skupiny pacientů,

• pozorovaný 9% nárůst rizika PD nebo úmrtí ve skupině s epoetinem alfa při standardní péči (SOC) podle primární analýzy a 15% nárůst rizika, který nelze statisticky vyloučit u pacientů s metastazujícím nádorovým onemocněním prsu léčených chemoterapií, při podání dávky

k dosažení koncentrace hemoglobinu v rozmezí 10 až 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l).

Vzhledem k výše uvedenému má být krevní transfuze v určitých klinických situacích preferovanou metodou léčby anémie u pacientů s nádorovým onemocněním. Rozhodnutí o podání rekombinantních erytropoetinů má vycházet ze zhodnocení poměru přínosů a rizik s účastí konkrétního pacienta, při

kterém je třeba vzít v úvahu specifický klinický kontext. Faktory, které je třeba při tomto hodnocení zvážit, mají zahrnovat typ nádoru a jeho stadium, stupeň anémie, očekávanou délku života, prostředí, v němž je pacient léčen a preference pacienta (viz bod 5.1).

U pacientů s nádorovým onemocněním, kteří podstupují chemoterapii, se má při posuzování vhodnosti léčby Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti transfuze) vzít v úvahu 2- až 3týdenní prodleva mezi podáním přípravku ESA a výskytem erytrocytů v důsledku podání erytropoetinu.

Chirurgičtí pacienti v programu přípravy autologní krevní transfuze

Je třeba dodržovat veškerá zvláštní upozornění a opatření související s programem přípravy autologní krevní transfuze, zvláště rutinní náhradu objemu.

Pacienti, kteří mají podstoupit velkou plánovanou ortopedickou operaci

V rámci perioperační péče je nutné vždy dodržovat správnou praxi nakládání s krví.

Pacientům, kteří mají podstoupit velkou plánovanou ortopedickou operaci, zejména pacientům s kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze,musí být podávána adekvátní antitrombotická profylaxe, neboť u pacientů podstupujících chirurgické výkony se mohou vyskytnout trombotické a vaskulární příhody. Dále je zapotřebí dbát zvýšené opatrnosti u pacientů s predispozicí rozvoje hluboké žilní trombózy. U pacientů s výchozí koncentrací hemoglobinu > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l) nelze navíc vyloučit zvýšené riziko pooperačních trombotických a vaskulárních příhod ve spojitosti s léčbou Silapo. Z těchto důvodů by Silapo neměl být podáván pacientům s výchozí koncentrací

hemoglobinu > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l).

Tento léčivý přípravek obsahuje až do 0,5 mg fenylalaninu v jedné jednotce dávky. Fenylalanin může být škodlivý pro pacienty s fenylketonurii, což je vzácné genetické onemocnění, při kterém se v těle hromadí fenylalanin, protože ho tělo nedokáže správně odstranit.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednotce dávky, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých přípravků.

Léčivé přípravky snižující erytropoézu mohou zeslabovat odpověď na Silapo.

Jelikož erytrocyty váží cyklosporin, existuje potenciál pro lékovou interakci. V případě současného podávání Silapo s cyklosporinem je třeba sledovat hladinu cyklosporinu v krvi a v případě, že dojde k nárůstu hematokritu, je třeba dávku cyklosporinu upravit.

Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi Silapo a G-CSF nebo GM-CSF pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci bioptického vzorku nádoru in vitro.

U dospělých pacientek s metastastazujícím nádorovým onemocněním prsu nemělo společné subkutánní podávání 40 000 IU/ml epoetinu alfa s trastuzumabem 6 mg/kg žádný účinek na farmakokinetiku trastuzumabu.

Těhotenství

Údaje o podávání epoetinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Proto by se Silapo měl v těhotenství používat pouze

v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko pro plod. Podávání Silapo se nedoporučuje u těhotných chirurgických pacientek účastnících se přípravy autologní krevní transfuze.

Kojení

Není známo, zda se exogenní epoetin zeta vylučuje do lidského mateřského mléka. Silapo se má

u kojících žen používat s opatrností. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Silapo.

Použití Silapo se nedoporučuje u kojících chirurgických pacientek účastnících se programu přípravy autologní krevní transfuze.

Fertilita

Neexistují žádné studie hodnotící možný vliv Silapo na mužskou či ženskou fertilitu.

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Spouhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějším nežádoucím účinkem během léčby epoetinem alfa je na dávce závislé zvýšení krevního tlaku nebo zhoršení již přítomné hypertenze. Krevní tlak je nutné monitorovat, a to zejména na začátku léčby (viz bod 4.4).

Nejčastěji se vyskytujícím nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích epoetinu alfa jsou průjem, nauzea, zvracení, pyrexie a bolest hlavy. Zejména na začátku léčby se může objevit onemocnění podobné chřipce.

Ve studiích s prodlouženým intervalem dávkování u dosud nedialyzovaných dospělých pacientů s renální insuficiencí byla zaznamenána kongesce dýchacího traktu, která zahrnovala případy kongesce horních cest dýchacích, nosní kongesce a nazofaryngitidy.

U pacientů léčených přípravky ESA byl pozorován zvýšený výskyt trombotických vaskulárních příhod (TVE) (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Z celkového počtu 3 417 subjektů ve 25 randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem nebo standardní léčbou kontrolovaných studiích, byl vyhodnocen celkový bezpečnostní profil epoetinu alfa u 2 094 pacientů s anémií. Celkem bylo do analýzy zahrnuto 228 subjektů s CRF (chronickým selháním ledvin) léčených epoetinem alfa ve 4 studiích zahrnujících pacienty s hronickým selháním ledvin (2 studie zahrnující pacienty před dialýzou [n = 131 léčených subjektů s CRF] a 2 studie zahrnující dialyzované pacienty [n = 97 léčených subjektů s CRF]; 1 404 léčených subjektů s onkologickým onemocněním v 16 studiích hodnotících anémii indukovanou chemoterapií, 147 léčených subjektů ve 2 studiích hodnotících pacienty v programu autologního dárcovství krve; a 213 léčených subjektů v 1 studii hodnotící pacienty v perioperačním období; a 102 léčených subjektů ve 2 studiích MDS. Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 1 % subjektů léčených epoetinem alfa v těchto studiích jsou uvedeny v následující tabulce.

Frekvence jsou definovány následovně: Velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

1 Časté u dialýzy

2 Zahrnuje arteriální a venózní, fatální a nefatální příhody, jako hluboká žilní trombóza, plicní embolie, trombóza sítnice, arteriální trombóza (včetně infarktu myokardu), cévní mozková příhoda (včetně trombotické cévní mozkové příhody a krvácení do mozku), tranzitorní ischemická ataka, trombóza shuntu (včetně dialyzačních zařízení) a trombóza v rámci arteriovenózního shuntu při aneurysmatu

3 Viz podbod níže a/nebo bod 4.4.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Byly hlášeny hypersenzitivní reakce včetně případů vyrážky (včetně kopřivky), anafylaktických reakcí a angioneurotického edému (viz bod 4.4).

V souvislosti s léčbou epoetiny byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být život ohrožující nebo fatální (viz bod 4.4).

Během léčby epoetinem alfa u pacientů s dříve normálním nebo nízkým krevním tlakem se rovněž objevila hypertenzní krize s encefalopatií a záchvaty vyžadující okamžitou pomoc lékaře a intenzivní lékařskou péči. Zvláštní pozornost je třeba věnovat náhlým bodavým migrenózním bolestem hlavy jako možnému varovnému signálu (viz bod 4.4).

Velmi vzácně byla hlášena čistá aplazie červené krevní řady zprostředkovaná protilátkami, vyskytla se u < 1/10 000 případů na pacientorok po měsících až letech léčby epoetiny (viz bod 4.4). Více případů bylo hlášeno při subkutánním podání ve srovnání s intravenózním podáním (i.v.).

Dospělí pacienti s MDS s nízkým nebo středním I rizikem

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii nastaly u 4 (4,7 %) subjektů trombotické vaskulární příhody (náhlá smrt, ischemická cévní mozková příhoda, embolie

a flebitida). Všechny trombotické vaskulární příhody se vyskytly ve skupině s epoetinem alfa a během prvních 24 týdnů studie. Tři byly potvrzené trombotické vaskulární příhody a u zbylého případu (náhlá smrt) nebyla tromboembolická příhoda potvrzena. U dvou subjektů byly přítomny významné rizikové faktory (fibrilace síní, srdeční selhání a tromboflebitida).

Pediatrická populace s chronickým renálním selháním na hemodialýze

Zkušenosti s expozicí pediatrických pacientů s chronickým renálním selháním na hemodialýze

v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh jsou omezené. Pro pediatrickou populaci nebyly hlášeny žádné jiné specifické nežádoucí účinky, než ty, které jsou uvedeny v tabulce výše nebo které odpovídají základnímu onemocnění.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Terapeutická rezerva erytropoetinu je velice široká. Předávkování erytropoetinem může vyvolat účinky, které budou nástavbou farmakologických účinků hormonu. Bude-li hladina hemoglobinu příliš vysoká, je možné provést flebotomii. V případě potřeby je nutné poskytnout dodatečnou podpůrnou péči.