EXELON 9,5MG/24H Transdermální náplast
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - EXELON 9,5MG/24H
Léčba by měla být zahájena a vedena lékařem, který má zkušenosti v diagnostice a léčbě Alzheimerovy demence. Diagnóza by měla být provedena podle současně platných směrnic. Podobně jako jakákoliv léčba zahájená u pacientů s demencí by měla léčba rivastigminem začít pouze v případě, pokud je k dispozici ošetřovatel(ka), který/á bude pravidelně podávat a sledovat léčbu.
Dávkování
| Transdermální náplasti | Rivastigmin in vivo množství uvolněné látky za 24 h |
| Exelon 4,6 mg/24 h | 4,6 mg |
| Exelon 9,5 mg/24 h | 9,5 mg |
| Exelon 13,3 mg/24 h | 13,3 mg |
Zahajovací dávka
Léčba se zahajuje náplastí Exelon 4,6 mg/24 h.
Udržovací dávka
Po minimálně čtyřech týdnech léčby a podle uvážení ošetřujícího lékaře, že je léčba dobře snášená, měla by být dávka Exelon 4,6 mg/24 h zvýšena na Exelon 9,5 mg/24 h, doporučenou denní účinnou dávku, která by měla pokračovat tak dlouho, dokud existuje léčebný prospěch pro pacienta.
Zvyšování dávky
Exelon 9,5 mg/24 h je doporučená denní účinná dávka, která by měla pokračovat tak dlouho, dokud existuje léčebný prospěch pro pacienta. Pokud je Exelon dobře snášen a pouze po minimálně 6 měsících léčby Exelonem 9,5 mg/24 h, může ošetřující lékař zvážit zvýšení dávky na Exelon 13,3 mg/24 h u pacientů, kteří prokazují významné zhoršení kognitivních funkcí (např. pokles v MMSE testu) a/nebo funkční pokles (na základě lékařského posouzení) během léčby doporučenou denní účinnou dávkou
9,5 mg/24 h (viz bod 5.1).
Klinický přínos rivastigminu by měl být pravidelně přehodnocován. Přerušení podávání by mělo být také zváženo, pokud při podávání optimální dávky již neexistuje léčebný prospěch pro pacienta.
Pokud se objeví gastrointestinální nežádoucí účinky, měla by být léčba dočasně přerušena, dokud tyto nežádoucí účinky trvají. Opět zahájit léčbu transdermální náplastí lze ve stejné dávce, pokud léčba nebyla přerušena více než 3 dny. Jinak by se měla zahájit léčba znovu náplastí Exelon 4,6 mg/24 h.
Převedení léčby z tobolek nebo perorálního roztoku na transdermální náplasti
Na základě srovnatelné expozice mezi perorálním a transdermálním rivastigminem (viz bod 5.2) pacienti léčení Exelonem tobolkami nebo perorálním roztokem mohou být převedeni na Exelon transdermální náplasti následovně:
-
Pacient, který užíval dávku rivastigminu 3 mg/den perorálně, může být převeden na
transdermální náplasti 4,6 mg/24 h.
-
Pacient, který užíval dávku rivastigminu 6 mg/den perorálně, může být převeden na
transdermální náplasti 4,6 mg/24 h.
-
Pacient, který stabilně užíval a dobře toleroval dávku rivastigminu 9 mg/den perorálně, může být převeden na transdermální náplasti 9,5 mg/24 h. Jestliže dávka rivastigminu 9 mg/den perorálně nebyla užívána stabilně a nebyla dobře tolerována, doporučuje se převedení na transdermální náplasti 4,6 mg/24 h.
-
Pacient, který užíval dávku rivastigminu 12 mg/den perorálně, může být převeden na
transdermální náplasti 9,5 mg/24 h.
Po převedení na transdermální náplasti 4,6 mg/24 h, které jsou dobře tolerovány po dobu nejméně čtyř týdnů léčby, lze dávku zvýšit na 9,5 mg/24 h, což je doporučená účinná dávka.
První transdermální náplast se doporučuje aplikovat následující den po užití poslední perorální dávky. Zvláštníní populace
-
Pediatrická populace: Neexistuje žádné relevantní použití Exelonu u pediatrické populace
při léčbě Alzheimerovy demence.
-
Pacienti s tělesnou hmotností nižší než 50 kg: Zvláštní pozornost by měla být věnována titraci dávky nad doporučenou účinnou dávku 9,5 mg/24 h (viz bod 4.4) u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg. Tito pacienti mohou mít více nežádoucích účinků a spíše budou vysazovat léčbu kvůli nežádoucím účinkům.
-
Porucha funkce jater: Vzhledem ke zvýšené expozici u lehké až středně těžké poruchy funkce
jater, jak bylo pozorováno u perorálních forem, by však u těchto pacientů měla být přísně dodržována individuální úprava dávkování s titrací dávky v závislosti na individuální toleranci. Pacienti s klinicky signifikantní poruchou funkce jater mohou mít v závislosti na dávce větší výskyt nežádoucích účinků. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyly klinické studie provedeny. Zvláštní pozornost by měla u těchto pacientů být věnována titraci dávky (viz body 4.4 a 5.2).
-
Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná (viz bod
5.2).
Způsob podání
Transdermální náplasti se aplikují jednou denně na čistou, suchou, holou, nepoškozenou zdravou kůži na horní nebo spodní část zad, horní část paže nebo hrudi, na místa, kde nebude docházet ke tření prádla o kůži. Přiložit transdermální náplast na stehno nebo břicho se nedoporučuje z důvodu snížené biologické dostupnosti rivastigminu, která byla zjištěna při aplikaci transdermální náplasti na tyto části těla.
Transdermální náplast se nesmí přikládat na kůži, která je zarudlá, podrážděná nebo poraněná. Během 14 dnů je třeba se vyvarovat nalepení náplasti na stejné místo, aby se tak snížilo riziko podráždění kůže.
Pacienti a ošetřovatelé by měli být poučeni o důležitých instrukcích podávání:
-
Každý den před nanesením nové náplasti musí být nejprve odstraněna stará náplast z předchozího
dne (viz bod 4.9).
-
Náplast by měla být nahrazena za novou po 24 hodinách. Používá se pouze jedna náplast najednou
(viz bod 4.9).
-
Náplast je nutné pevně přitisknout po dobu nejméně 30 sekund pomocí dlaně ruky, aby dobře přilnula i v rozích.
-
Pokud se náplast odlepí, je potřeba nalepit po zbytek dne novou, která bude odstraněna jako obvykle ve stejný čas další den.
-
Náplast může být použita v každodenních situacích, včetně koupání a během horkého počasí.
-
Náplast by neměla být vystavena žádným vnějším zdrojům tepla (např. nadměrné sluneční záření,
sauny, solárium) na dlouhou dobu.
-
Náplast se nesmí stříhat na kusy.
Hypersenzitivita na léčivou látku rivastigmin, jiné deriváty karbamátu nebo na kteroukoli pomocnou
látku uvedenou v bodě 6.1.
Předchozí reakce v místě aplikace rivastigminu transdermálních náplastí připomínající alergickou
kontaktní dermatitidu (viz bod 4.4).
Výskyt a závažnost nežádoucích účinků se obecně zvyšují při vyšších dávkách, zejména při změnách dávkování. Pokud je léčba přerušena na více než 3 dny, měla by být znovu zahájena dávkou
4,6 mg/24 h.
Nesprávné použití léčivého přípravku a chyby v dávkování způsobující předávkování
Nesprávné použití léčivého přípravku a chyby v dávkování přípravku Exelon transdermální náplast mají za následek závažné nežádoucí účinky, některé případy vyžadovaly hospitalizaci a vzácně vedly k úmrtí (viz bod 4.9). Většina případů nesprávného použití léčivého přípravku nebo chyb v dávkování zahrnovaly neodstranění staré náplasti při aplikaci nové náplasti a použití více náplastí najednou.
Pacienti a jejich ošetřovatelé musí být poučeni o důležitých instrukcích podávání přípravku Exelon
transdermální náplast (viz bod 4.2). Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální poruchy jako je nauzea, zvracení a průjem souvisí s dávkováním a mohou se vyskytnout při zahájení léčby a/nebo při zvýšení dávky (viz bod 4.8). Tyto nežádoucí účinky se vyskytují častěji u žen. Projevy dehydratace u pacientů v důsledku dlouhodobého zvracení nebo průjmu mohou být zvládnuty intravenózním podáním tekutin a snížením dávky nebo přerušením léčby, pokud jsou rozpoznány a léčeny včas. Dehydratace může mít závažné důsledky.
Ztráta tělesné hmotnosti
Pacienti s Alzheimerovou demencí mohou ubývat na váze, jestliže užívají inhibitory cholinesterázy včetně rivastigminu. Během léčby Exelon transdermálními náplastmi je třeba sledovat tělesnou hmotnost pacienta.
Bradykardie
U pacientů léčených některými inhibitory cholinesterázy včetně rivastigminu se může na elektrokardiogramu objevit prodloužení QT intervalu. Rivastigmin může vyvolat bradykardii, která představuje rizikový faktor pro výskyt torsade de pointes, převážně u pacientů s rizikovými faktory. Doporučuje se opatrnost u pacientů s již existujícím prodloužením QTc intervalu nebo prodloužením QTc intervalu v rodinné anamnéze nebo s vyšším rizikem vzniku torsade de pointes; například u pacientů s nekompenzovaným srdečním selháním, u pacientů, kteří nedávno prodělali infarkt myokardu, u pacientů s bradyarytmii, u pacientů, kteří mají predispozici k hypokalémii nebo hypomagnezémii, nebo kterým jsou současně podávány léčivé přípravky vyvolávající prodloužení QT intervalu a/nebo torsade de pointes. Může být také nutné klinické sledování (EKG) (viz bod 4.5 a 4.8).
Další nežádoucí účinky
Opatrnost musí být věnována při předepisování Exelon transdermálních náplastí:
-
u pacientů se syndromem nemocného sinu nebo poruchami srdečního převodu (sinoatriální blok,
atrio-ventrikulární blokáda) (viz bod 4.8);
-
u pacientů s aktivním žaludečním nebo duodenálním vředem nebo u pacientů s predispozicí k těmto stavům, protože rivastigmin může vyvolat zvýšení sekrece žaludeční kyseliny (viz bod 4.8);
-
u pacientů s predispozicí k obstrukci močových cest a epileptickým záchvatům, protože cholinomimetika mohou indukovat nebo vyvolat recidivu těchto onemocnění;
-
u pacientů s anamnézou astmatu nebo obstrukční plicní nemoci.
Kožní reakce v místě aplikace
U rivastigminu ve formě náplastí se můžou objevit reakce v místě aplikace, které jsou obvykle mírné až střední intenzity. Pacienti a ošetřovatelé musí být adekvátně poučeni.
Tyto reakce nejsou samy o sobě známkou senzibilizace. Nicméně podávání rivastigminu ve formě náplastí může vést k alergické kontaktní dermatitidě.
Za alergická kontatkní dermatitidu by měla být považována reakce v místě aplikace, která je rozšířená za hranici náplasti pokud je zřejmá intenzivnější místní reakce (např. zvýšený erytém, edém, papuly, puchýřky) a pokud se příznaky výrazně nezlepší do 48 hodin po odstranění náplasti. V těchto případech by měla být léčba přerušena (viz bod 4.3).
Pacienti, u kterých se objeví reakce v místě aplikace připomínající alergickou kontaktní dermatitidu po podání rivastigminu ve formě náplastí a kteří stále vyžadují léčbu rivastigminem, by měli být převedeni na perorální léčbu rivastigminem pouze po negativním alergickém testování a pod přísným lékařským dohledem. Je možné, že někteří pacienti citliví na rivastigmin ve formě náplastí nemusí být schopni užívat rivastigmin v jakékoliv formě.
Vzácně byly z postmarketingových sledování hlášeny případy pacientů, u kterých došlo k alergické dermatitidě (diseminované) po podání rivastigminu bez ohledu na způsob podání (perorální, transdermální). V těchto případech by měla být léčba přerušena (viz bod 4.3).
Další upozornění a opatření
Rivastigmin může exacerbovat nebo indukovat extrapyramidové příznaky.
Po manipulaci s Exelon transdermálními náplastmi je nutno se vyvarovat kontaktu s očima (viz bod 5.3). Po odstranění náplasti je potřeba si umýt ruce mýdlem a vodou. V případě kontaktu s očima nebo pokud jsou oči zarudlé po manipulaci s náplastí, okamžitě důkladně vypláchněte oči vodou a v případě, že symptomy nezmizí, vyhledejte lékařskou pomoc.
Zvláštní populace
-
Pacienti s tělesnou hmotností nižší než 50 kg mohou mít více nežádoucích účinků a spíše budou vysazovat léčbu kvůli nežádoucím účinkům (viz bod 4.2). U těchto pacientů je nutná opatrná titrace a sledování nežádoucích účinků (např. nadměrná nauzea nebo zvracení) a pokud se takové nežádoucí účinky objeví, je potřeba zvážit snížení udržovací dávky na Exelon
4,6 mg/24 h transdermální náplast.
-
Porucha funkce jater: Pacienti s klinicky signifikantní poruchou funkce jater mohou mít větší výskyt nežádoucích účinků. Dávkování s titrací musí být pečlivě sledováno v závislosti na individuální snášenlivosti. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nebyli sledováni. Zvláštní pozornost musí být u těchto pacientů věnována titraci dávky (viz body 4.2 a 5.2).
Žádné studie interakcí nebyly s Exelon transdermálními náplastmi provedeny.
Jako inhibitor cholinesterázy může rivastigmin během anestezie zvýšit účinky myorelaxancií sukcinylcholinového typu. Je doporučena obezřetnost při výběru anestetik. V případě potřeby může být zvážena úprava dávkování nebo dočasné pozastavení léčby.
Vzhledem ke svým farmakodynamickým účinkům a možným aditivním účinkům by rivastigmin neměl být podáván současně s jinými cholinomimetickými látkami. Rivastigmin může také ovlivňovat
účinky anticholinergních léčivých přípravků (např. oxybutynin, tolterodin).
Aditivní účinky vedoucí k bradykardii (což může vést k synkopám) byly hlášeny při kombinovaném použití různých betablokátorů (včetně atenololu) s rivastigminem. U kardiovaskulárních betablokátorů se očekává, že budou spojeny s největším rizikem, ale dle dosavadních obdržených zpráv byly hlášeny i u pacientů užívajících jiné betablokátory. Proto je nutná opatrnost, pokud se rivastigmin podává v kombinaci s betablokátory, a také dalšími bradykardizujícími látkami (např. antiarytmika třídy III, antagonisté kalciových kanálů, glykosid digitalis, pilokarpin).
Vzhledem k tomu že bradykardie představuje rizikový faktor pro vznik torsades de pointes, kombinace rivastigminu s léčivými přípravky indukujícími prodloužení QT intervalu nebo torsades de pointes, jako jsou antipsychotika, tedy některé fenothiaziny (chlorpromazin, levomepromazin), benzamidy (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erythromycin i.v., halofantrin, mizolastin, methadon, pentamidin a moxifloxacin, je třeba podávat s opatrností a může být také nutné klinické sledování včetně (EKG).
Ve studiích u zdravých dobrovolníků nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce mezi perorálním rivastigminem a digoxinem, warfarinem, diazepamem nebo fluoxetinem. Prodloužení protrombinového času vyvolané warfarinem není podáním perorálního rivastigminu ovlivněno. Při současném podávání digoxinu a perorálního rivastigminu nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na převodní srdeční systém.
Souběžná léčba rivastigminem s běžně předepisovanými léčivými přípravky, jako jsou antacida, antiemetika, antidiabetika, centrálně působící antihypertensiva, blokátory kalciového kanálu, inotropní léky, antianginózní léky, nesteroidní protizánětlivé léky, estrogeny, analgetika, benzodiazepiny a antihistaminika, nesouvisela se změnou v kinetice rivastigminu nebo se zvýšeným rizikem klinicky významných neobvyklých účinků.
Ačkoli rivastigmin může inhibovat metabolismus jiných látek, zprostředkovaný butyrylcholinesterázou, jeví se metabolické interakce s jinými léčivými přípravky podle způsobu metabolismu rivastigminu jako nepravděpodobné.
Těhotenství
U zvířat rivastigmin a/nebo metabolity přecházejí přes placentu. Není známo, zda k tomu dochází i u lidí. Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání během těhotenství. V peri-/postnatálních studiích na potkanech bylo pozorováno prodloužení gestační doby. Rivastigmin by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.
Kojení
U zvířat se rivastigmin vylučuje do mléka. Není známo, zda se rivastigmin vylučuje do mateřského
mléka. Proto by ženy užívající rivastigmin neměly kojit.
Fertilita
U potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky rivastigminu na plodnost ani reprodukční
schopnost (viz bod 5.3). Účinky rivastigminu na lidskou fertilitu nejsou známy.
Alzheimerova demence může způsobit postupné zhoršování schopnosti řídit, nebo ohrozit schopnost obsluhovat stroje. Kromě toho může rivastigmin vyvolat mdloby nebo mentální narušení. Následkem je malý nebo mírný vliv rivastigminu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Proto by schopnost řídit nebo obsluhovat složité stroje u pacientů s demencí léčených rivastigminem měla být pravidelně vyhodnocována ošetřujícím lékařem.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Kožní reakce v místě aplikace (obvykle mírný až střední erytém v místě aplikace) jsou nejčastější nežádoucí účinky porozované při použití Exelonu transdermální náplasti. Další nejčastější nežádoucí účinky jsou gastrointestinální poruchy, včetně nauzey a zvracení.
Nežádoucí účinky v tabulce 1 jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a četnosti výskytu. Četnost výskytu je definována s použitím následující konvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u 1670 pacientů s Alzheimerovou demencí léčených v randomizovaných dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích s přípravkem Exelon transdermální náplasti po dobu 24-48 týdnů a z postmarketingových dat.
Tabulka 1
Infekce a infestace
Časté Infekce močových cest
Poruchy metabolismu a výživy
Časté Anorexie, snížená chuť k jídlu
Méně časté Dehydratace
Psychiatrické poruchy
Časté Úzkost, deprese, delirium, agitovanost
Méně časté Agresivita
Není známo Halucinace, neklid, noční můry
Poruchy nervového systému
Časté Bolest hlavy, synkopa, závratě
Méně časté Psychomotorická hyperaktivita Velmi vzácné Extrapyramidové příznaky
Není známo Zhoršení Parkinsonovy choroby, epileptické záchvaty, tremor, somnolence, pleurototonus (Pisa syndrom)
Srdeční poruchy
Méně časté Bradykardie
Není známo Atrioventrikulární blokáda, fibrilace síní, tachykardie, sick sinus syndrom
Cévní poruchy
Není známo Hypertenze
Gastrointestinální poruchy
Časté Nauzea, zvracení, průjem, dyspepsie, bolest břicha
Méně časté Žaludeční vředy
Není známo Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo Hepatitida, zvýšení jaterních testů
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Vyrážka
Není známo Pruritus, erytém, kopřivka, puchýře, alergická dermatitida
(diseminovaná)
Poruchy ledvin a močových cest
Časté Inkontinence moči
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté Kožní reakce v místě aplikace (např. erytém v místě aplikace*, pruritus v místě aplikace*, edém v místě aplikace*, dermatitida v místě aplikace, podráždění v místě aplikace), stavy slabosti (např. únava, astenie), pyrexie, snížení tělesné hmotnosti
Vzácné Pády
* Ve 24týdenní kontrolované studii u japonských pacientů byly označeny erytém v místě aplikace,
pruritus v místě aplikace a edém v místě aplikace jako „velmi časté“. Popis vybraných nežádoucích účinků
Při podání dávek vyšších než 13,3 mg/24 h (ve výše uvedené placebem kontrolované studii) byly častěji pozorovány insomnie a srdeční selhání, než při podávání dávky 13,3 mg/24 h nebo placeba, což naznačuje souvislost mezi výskytem nežádoucích účinků a velikostí dávky. Tyto příhody se však neobjevily u dávky Exelon 13,3 mg/24 h transdermální náplasti častěji než u placeba.
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány při léčbě Exelon tobolkami a perorálním roztokem, avšak nevyskytly se v klinických studiích s Exelon transdermální náplasti: malátnost, zmatenost, zvýšené pocení (často); duodenální vředy, angina pectoris (vzácně); gastrointestinální krvácení (velmi vzácně); a několik případů silného zvracení spojeného s rupturou jícnu (není známo).
Kožní podráždění
V dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii byly většinou reakce v místě aplikace mírné až střední závažnosti.Výskyt kožních reakcí v místě aplikace vedoucích k přerušení léčby byl ≤2,3 % u pacientů léčených přípravkem Exelon transdermální náplasti.Výskyt kožních reakcí v místě aplikace vedoucích k přerušení léčby byl vyšší u asijské resp. čínské a japonské populace s 4,9 % a 8,4 %.
Ve dvou 24týdenních dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studií byly při každé návštěvě měřeny kožní reakce použitím stupnice pro posouzení kožního podráždění. U pacientů léčených přípravkem Exelon transdermální náplasti bylo podráždění kůže většinou minimální nebo mírné závažnosti. V těchto studiích bylo hodnoceno jako závažné u ≤2,2 % pacientů a v japonské studii u ≤3,7 % pacientů léčených přípravkem Exelon transdermální náplasti.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Příznaky
Většina případů náhodného předávkování perorálním rivastigminem nebyla spojena s žádnými klinickými známkami nebo příznaky a téměř všichni pacienti se rozhodli pokračovat v léčbě rivastigminem 24 hodin po předávkování.
Byla hlášena cholinergní toxicita s muskarinovými symptomy, které jsou pozorovány při mírné otravě, jako jsou mióza, návaly horka, poruchy trávení včetně bolesti břicha, nauzey, zvracení a průjmu, bradykardie, bronchospasmus a zvýšená bronchiální sekrece, nadměrné pocení, mimovolní močení a/nebo defekace, slzení, hypotenze a zvýšená tvorba slin.
V závažnějších případech mohou nikotinové účinky vytvářet svalovou slabost, fascikulace, křeče a respirační zástavu s možnými fatálními důsledky.
Po uvedení na trh se vyskytly případy závratě, tremoru, bolesti hlavy, somnolence, stavu zmatenosti, hypertenze, halucinací a malátnosti. Z postmarketingového sledování a vzácně z klinických studií bylo hlášeno předávkování přípravkem Exelon transdermální náplast následkem nesprávného použití/dávkovací chyby (použití mnoha náplastí najednou).
Léčba
Jelikož plazmatický poločas rivastigminu je přibližně 3,4 hodiny a délka trvání inhibice acetylcholinesterázy je kolem 9 hodin, doporučuje se, aby v případě asymptomatického předávkování byly okamžitě odstraněny všechny Exelon transdermální náplasti a žádná další transdermální náplast by se neměla aplikovat po dobu příštích 24 hodin. Při předávkování doprovázeném závažnou nauzeou a zvracením by se mělo zvážit podání antiemetik. Symptomatická léčba dalších nežádoucích účinků by se měla provádět podle potřeby.
V případě těžkého předávkování lze použít atropin. Doporučuje se úvodní dávka atropinsulfátu 0,03 mg/kg, podaná intravenózně, s následnými dávkami podle klinické odpovědi. Použití skopolaminu jako antidota se nedoporučuje.
Farmakologické vlastnosti - EXELON 9,5MG/24H
Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptika, anticholinesterázy, ATC kód: N06DA03
Rivastigmin je inhibitor acetyl- a butyrylcholinesterázy karbamátového typu, který usnadňuje cholinergní přenos tím, že zpomaluje odbourávání acetylcholinu uvolněného funkčně intaktními cholinergními neurony. Rivastigmin může proto zlepšovat poruchy kognitivních funkcí, které jsou u demence spojené s Alzheimerovou chorobou způsobenou deficitem cholinergního přenosu.
Rivastigmin se kovalentne váže na svůj cílový enzym, se kterým tvoří komplex, čímž tento enzym dočasně inaktivuje. U zdravých mladých mužů snižuje během první 1,5 hodiny po podání perorální dávky 3 mg rivastigminu aktivitu acetylcholinesterázy (AChE) v mozkomíšním moku (CSF) přibližně 40%. Aktivita enzymu se navrací k výchozí hodnotě přibližně za 9 hodin po dosažení maximálního inhibičního účinku. U pacientů s Alzheimerovou chorobou byla inhibice AChE v CSF vyvolaná perorálním rivastigminem závislá na dávce, a to až do 6 mg podávaných dvakrát denně, což byla nejvyšší testovaná dávka. Inhibice aktivity butyrylcholinesterázy v CSF byla u 14 pacientů s Alzheimerovou chorobou, léčených perorálním rivastigminem podobná inhibici aktivity AChE.
Klinické studie u Alzheimerovy demence
Účinnost léčby Exelon transdermální náplasti u pacientů s Alzheimerovou demencí byla prokázána ve 24týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované základní studii a její otevřené prodloužené fázi a ve 48týdenní dvojitě zaslepené srovnávací studii.
24týdenní placebem kontrolovaná studie
Pacienti zařazení v placebem kontrolované studii měli MMSE (Mini-Mental State Examination) skóre 10-20. Účinnost byla stanovena při použití nezávislých hodnotících testů pro jednotlivé oblasti, testy byly prováděny v pravidelných intervalech během 24týdenního léčebného období. Patří sem ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, měření rozpoznávání, založené na výkonu) a ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, komplexní hodnocení pacienta lékařem při zohlednění názoru ošetřovatele), a ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, hodnocení činností každodenního života, provedené ošetřovatelem, zahrnující osobní hygienu, přijímání potravy, oblékání, činnosti v domácnosti jako nakupování, zachování schopnosti orientovat se v okolí, rovněž zapojení se do činnosti souvisících s penězi). Výsledky ze tří hodnotících testů po 24 týdnech léčby jsou shrnuty v tabulce 2.
Tabulka 2
| ITT-LOCF populace | Exelon transdermální náplasti9,5 mg/24 hn = 251 | Exelon tobolky 12 mg/denn = 256 | Placebon = 282 |
| ADAS-Cog | |||
| (n=248) | (n=253) | (n=281) | |
| Průměrná výchozí hodnota± SD | 27,0 ± 10,3 | 27,9 ± 9,4 | 28,6 ± 9,9 |
| Průměrná změna po24 týdnech ± SD | -0,6 ± 6,4 | -0,6 ± 6,2 | 1,0 ± 6,8 |
| p-hodnota versus placebo | 0,005*1 | 0,003*1 | |
| ADCS-CGIC | |||
| (n=248) | (n=253) | (n=278) | |
| Průměrné skóre ± SD | 3,9 ± 1,20 | 3,9 ± 1,25 | 4,2 ± 1,26 |
| p-hodnota versus placebo | 0,010*2 | 0,009*2 | |
| ADCS-ADL | |||
| (n=247) | (n=254) | (n=281) | |
| Průměrná výchozí hodnota± SD | 50,1 ± 16,3 | 49,3 ± 15,8 | 49,2 ± 16,0 |
| Průměrná změna po24 týdnech ± SD | -0,1 ± 9,1 | -0,5 ± 9,5 | -2,3 ± 9,4 |
| p-hodnota versus placebo | 0,013*1 | 0,039*1 |
* p≤0,05 versus placebo
ITT: všichni pacienti zařazení do studie (Intent-To-Treat); LOCF: pacienti, u kterých bylo provedeno poslední sledování (Last Observation Carried Forward)
1 Podle ANCOVA s léčbou a zemí jako faktory a výchozí hodnotou jako kovariací. Negativní ADAS-Cog změny signalizující zlepšení. Pozitivní ADCS-ADL změny signalizující zlepšení.
2 Podle CMH testu (van Elteren test) uzavřeného pro zemi. ADCS-CGIC skóre <4 signalizující
zlepšení.
Výsledky klinicky významných odpovědí z 24týdenní placebem kontrolované studie jsou uvedeny v tabulce 3. Klinicky významné zlepšení bylo definováno jako zlepšení nejméně o 4 body v porovnání s dřívějším stavem na ADAS-Cog, žádné zhoršení na ADCS-CGIC a žádné zhoršení na ADCS-ADL.
Tabulka 3
| Pacienti s klinicky významnou odpovědí (%) | |||
| ITT-LOCF populace | Exelon transdermální náplasti9,5 mg/24 hn = 251 | Exelon tobolky 12 mg/denn = 256 | Placebon = 282 |
| ADAS-Cog zlepšení nejméně | 17,4 | 19,0 | 10,5 |
| o 4 body s žádným zhoršením | |||
| na ADCS-CGIC a ADCS- | |||
| ADL | |||
| p-hodnota versus placebo | 0,037* | 0,004* | |
*p<0,05 versus placebo
Kompartmentový model naznačil, že použití 9,5 mg/24 h transdermální náplasti prokázalo podobnou
účinnost jako užívání perorální dávky 12 mg/den.
48týdenní srovnávací aktivní léčbou kontrolovaná studie
Pacienti zařazeni ve srovnávací aktivní léčbou kontrolované studii měli MMSE (Mini-Mental State Examination) skóre 10-24. Studie byla navržena tak, aby srovnávala účinnost Exelon 13,3 mg/24 h transdermálních náplastí s Exelon 9,5 mg/24 h transdermálními náplastmi během 48týdenního dvojitě zaslepeného léčebného období u pacientů trpící Alzheimerovou chorobou, kteří prokázali kognitivní a funkční pokles během léčby udržovací dávkou Exelon 9,5 mg/24 h transdermálními náplastmi po počátečních 24-48 týdnech otevřené léčebné fáze. Funkční pokles byl hodnocen zkoušejícím a kognitivní pokles byl definován jako pokles MMSE skóre o více jak 2 body oproti předchozí návštěvě nebo snížení o více jak 3 body oproti výchozí hodnotě. Účinnost byla stanovena při použití ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, měření rozpoznávání, založené na výkonu) a ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living, hodnocení pomocných činnosti každodenního života) hodnotící pomocné činnosti, které zahrnují činnosti související s pěnězi, přípravou jídla, nakupováním, zachováním schopnosti orientovat se v okolí a schopností být ponechán bez dozoru). Výsledky ze dvou hodnotících testů po 48 týdnech léčby jsou shrnuty v tabulce 4.
Tabulka 4
Populace/Návštěva
Exelon 15 cm2 n = 265 Exelon 10 cm2 n = 271 Exelon 15 cm2 Exelon 10 cm2 ADAS-Cog LOCF Výchozíhodnota
n průměr n průměr DLSM 95% CI p- hodnota264 34,4 268 34,9
48. týden Hodnota 264 38,5 268 39,7
| dvojitě zaslepené fáze | ||||||||
| Změna | 264 | 4,1 | 268 | 4,9 | -0,8 | (-2,1, 0,5) | 0,227 | |
| ADCS-IADL | ||||||||
| LOCF | Výchozí hodnota | 265 | 27,5 | 271 | 25,8 | |||
| 48. týden | Hodnota | 265 | 23,1 | 271 | 19,6 | |||
| Změna | 265 | -4,4 | 271 | -6,2 | 2,2 | (0,8, 3,6) | 0,002* | |
CI – interval spolehlivosti.
DLSM – metoda nejmenších čtverců.
LOCF – metoda extrapolace posledních získaných údajů.
ADAS-Cog skóre: záporný rozdíl hodnoty DLSM znamená větší zlepšení u Exelonu 15 cm2 ve srovnání s Exelonem 10 cm2.
ADCS-IADL skóre: kladný rozdíl hodnoty DLMS znamená větší zlepšení u Exelonu 15 cm2 ve srovnání s Exelonem 10 cm2.
N je počet pacientů s hodnocením na začátku (poslední hodnocení v počáteční otevřené fázi) a s minimálně jedním hodnocením po počáteční fázi (pro LOCF).
DLSM, 95% interval spolehlivosti (CI) a p-hodnota jsou založeny na modelu ANCOVA (analýza
kovariace) upravené pro zemi a výchozí hodnotu ADAS-Cog skóre.
* p<0,05
Zdroje: Studie D2340-tabulka 11-6 a tabulka 11-7
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Exelon u všech podskupin pediatrické populace v léčbě Alzheimerovy demence (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Absorpce
Absorpce rivastigminu z Exelon transdermálních náplastí je pomalá. Plazmatické koncentrace jsou po první dávce zjistitelné po 0,5-1 hodině. Vrcholové koncentrace Cmax je dosaženo po 10-16 hodinách. Po dosažení vrcholu plazmatické koncentrace během 24 hodin po aplikaci pomalu klesají. Při vícečetném dávkování (jako při rovnovážném stavu), kdy předchozí transdermální náplast je nahrazena novou, plazmatické koncentrace zpočátku pomalu klesají průměrně asi 40 minut, posléze absorpce z nově aplikované transdermální náplasti je rychlejší než eliminace, a plazmatické hladiny začnou znovu stoupat a dosáhnou nového vrcholu přibližně za 8 hodin. Při rovnovážném stavu dosahují průměrné hladiny na konci dávkovacího intervalu přibližně 50% vrcholových hladin oproti perorálnímu podávání, při kterém koncentrace na konci dávkovacího intervalu klesají prakticky až na nulu. Expozice rivastigminu (Cmax a AUC) se při eskalaci dávky z dávky 4,6 mg/24 h na 9,5 mg/24 h a na 13,3 mg/24 h, v tomto pořadí, zvýšila neproporcionálně (faktorem 2,6 a 4,9). Toto neproporcionální zvýšení je však u náplasťové formy méně vyjádřeno než u formy perorální. Fluktuační index (FI), míra relativního rozdílu mezi vrcholovými koncentracemi a koncentracemi na konci dávkovacího intervalu ((Cmax-Cmin)/Cavg), byl 0,58 u Exelon 4,6 mg/24 h transdermální náplasti, 0,77 u Exelon 9,5 mg/24 h transdermální náplasti a 0,72 u Exelon 13,3 mg/24 h transdermální náplati, což představuje mnohem menší fluktuaci než mezi koncentracemi na konci dávkovacího intervalu a vrcholovými koncentracemi u perorální lékové formy (FI = 3,96 (6 mg/den) a 4,15 (12 mg/den)).
Dávka rivastigminu, která se uvolní z transdermální náplasti za 24 hodin (mg/24 h), nemůže být přímo srovnávána s množstvím (mg) rivastigminu obsaženého v tobolkách vzhledem k vývoji plazmatické koncentrace během 24 hodin.
Interindividuální variabilita farmakokinetických parametrů (normalizovaných na dávku/kg tělesné hmotnosti) jednorázově podaného rivastigminu byla 43% (Cmax) a 49% (AUC0-24h) po transdermálním podání oproti 74% a 103% po perorální lékové formě. Interindividuální variabilita ve studii rovnovážného stavu u Alzheimerovy demence byla maximálně 45% (Cmax) a 43% (AUC0-24h) po aplikaci transdermální náplasti, a 71% a 73% po podání perorální lékové formy.
U pacientů s Alzheimerovou demencí byla vypozorována souvislost mezi expozicí léčivé látky v rovnovážném stavu (rivastigminu a metabolitu NAP226-90) a tělesnou hmotností. Koncentrace rivastigminu v rovnovážném stavu byly u pacientů s tělesnou hmotností 35 kg dvojnásobné oproti pacientům s tělesnou hmotností 65 kg, kdežto u pacientů s tělesnou hmotností 100 kg byly koncentrace přibližně poloviční. Vliv tělesné hmotnosti na expozici léčivé látky znamená, že je třeba věnovat zvláštní pozornost pacientům s velmi nízkou tělesnou hmotností během titrování léku (viz bod 4.4).
Expozice (AUC∞) rivastigminu (a metabolitu NAP266-90) byla vyšší, pokud se transdermální náplast aplikovala na horní část zad, hrudníku nebo horní část paže, a přibližně o 20-30% nižší při aplikaci na břicho nebo stehna.
Akumulace rivastigminu nebo metabolitu NAP226-90 v plazmě nebyla u pacientů s Alzheimerovou chorobou významná kromě toho, že plazmatické hladiny byly vyšší druhý den léčby transdermální náplastí oproti prvnímu dni léčby.
Distribuce
Rivastigmin se slabě váže na bílkoviny (přibližně 40%). Snadno přechází hematoencefalickou bariérou a jeho distribuční objem se pohybuje v rozmezí 1,8 až 2,7 l/kg.
Biotransformace
Rivastigmin je rychle a rozsáhle metabolizován s plazmatickým poločasem eliminace přibližně
3,4 hodiny po odstranění transdermální náplasti. Eliminace vykazovala závislost na míře absorpce (flip-flop kinetika), což vysvětluje delší t½ při transdermální náplasti (3,4 h) oproti perorálnímu nebo intravenóznímu podávání (1,4 až 1,7 h). Metabolismus probíhá primárně hydrolýzou zprostředkovanou cholinesterázou na metabolit NAP226-90. In vitro tento metabolit jen minimálně inhibuje acetylcholinesterázu (<10%).
Na základě studie in vitro se neočekává žádná farmakokinetická interakce s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány těmito izoenzymy cytochromů: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, nebo CYP2B6. Na základě výsledků studií na zvířatech se hlavní izoenzymy cytochromu P450 podílejí na metabolismu rivastigminu jen minimálně. Celková plazmatická clearance rivastigminu byla po intravenózní dávce 0,2 mg přibližně 130 l/h a po intravenózní dávce
2,7 mg se snížila na 70 l/h, což je v souladu s nelineární farmakokinetikou rivastigminu v důsledku saturace jeho eliminačních mechanismů.
AUC∞ poměr metabolitu k účinné látce byl okolo 0,7 po aplikaci transdermální náplasti oproti 3,5 po perorálním podání, což značí, nižší výskyt metabolitů po dermální aplikaci oproti perorální léčbě.
Nižší výskyt metabolitu NAP226-90 při použití transdermální náplasti oproti perorálnímu podávání je
pravděpodobně důsledkem chybění presystémového metabolismu (první průchod játry).
Eliminace
Nezměněný rivastigmin se v moči vyskytuje ve stopovém množství; vylučování metabolitů močí představuje hlavní cestu eliminace po aplikaci transdermální náplasti. Po podání perorálního 14C-rivastigminu byla renální eliminace rychlá a v podstatě úplná (>90%) během 24 hodin. Méně než 1% podané dávky se vyloučí stolicí.
Populační farmakokinetická analýza ukázala, že užívání nikotinu zvyšuje perorální clearance rivastigminu o 23% u pacientů s Alzheimerovou chorobou (n = 75 kuřáků a 549 nekuřáků) po dávkách rivastigminu v perorálních tobolkách až do 12 mg/den.
Zvláštní populace
Starší lidé
Věk neměl vliv na expozici rivastigminu u pacientů s Alzheimerovou demencí léčených Exelon
transdermálními náplastmi.
Porucha funkce jater
Studie s Exelon transdermálními náplastmi u pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny. Po perorálním podávání rivastigminu ve srovnání se zdravými subjekty byla u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater Cmax rivastigminu přibližně o 60% vyšší a AUC rivastigminu více než dvakrát vyšší.
Po jedné 3 mg nebo 6 mg perorální dávce je průměrná perorální clearance rivastigminu přibližně o 46-63% nižší u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (n = 10, Child-Pugh skóre 5-12, biopticky prokázáno), než u zdravých subjektů (n = 10).
Porucha funkce ledvin
Studie s Exelon transdermálními náplastmi u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny. Na základě analýzy populace clearance kreatininu neprokázala žádný zřetelný vliv na ustálenou koncentraci rivastigminu nebo jeho metabolitu. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nezbytná úprava dávky (viz bod 4.2).
Farmaceutické údaje - EXELON 9,5MG/24H
Krycí vrstva
Vápenatý lak pegoterátu
Vrstva s léčivou látkou
Tokoferol alfa
Kopolymer methyl- a butylmethakrylátu Akrylátový kopolymer
Adhesivní vrstva
Tokoferol alfa Silikonový olej Dimetikon
Odnímatelná fólie
Fluorpolymerovaná pegoterátová fólie
K zamezení interference s adhezivními vlastnostmi transdermální náplasti nesmí být v oblasti kůže, kde je přípravek aplikován, použity žádné krémy, pleťová mléka nebo zásypy.
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Až do použití uchovávejte transdermální náplast v sáčku.
Exelon 9 mg/5 cm2, 18 mg/10 cm2 a 27 mg/15 cm2 transdermální náplasti jsou jednotlivě baleny
v dětských bezpečnostních sáčcích, tepelně svařených, vyrobených z vícevrstevného materiálu obsahujícího papír/polyetylen tereftalát/aluminum/polyakrylonitril (PAN) (papír/PET/Al/PAN) nebo v dětských bezpečnostních sáčcích, tepelně svařených, vyrobených z vícevrstevného materiálu obsahujícího papír/polyetylen tereftalát/polyetylen/aluminum/polyamid (papír/PET/PE/Al/PA).
Exelon 4,6 mg/24 h transdermální náplast
Dostupné balení obsahuje 7, 30 nebo 42 sáčků a vícečetné balení obsahuje 60, 84 nebo 90 sáčků.
Exelon 9,5 mg/24 h transdermální náplast
Dostupné balení obsahuje 7, 30 nebo 42 sáčků a vícečetné balení obsahuje 60, 84 nebo 90 sáčků.
Exelon 13,3 mg/24 h transdermální náplast
Dostupné balení obsahuje 7 nebo 30 sáčků a vícečetné balení obsahuje 60 nebo 90 sáčků. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Použité transdermální náplasti se mají přeložit napůl, adhezivní stranou dovnitř, vrátit do původního sáčku, aby byly bezpečně odloženy a byly mimo dosah a dohled dětí. Použité nebo nepoužité transdermální náplasti mají být zneškodněny podle místních požadavků nebo vráceny do lékárny.