ETCAMAH 75MG Potahovaná tableta

Přípravek Etcamah je indikován v kombinaci s inhibitorem CDK4/6 (palbociklib, ribociklib nebo abemaciklib) k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů (ER), negativitou receptorů pro lidský epidermální růstový faktor typu 2 (HER-2), u kterých byla detekována mutace ESR1 a kteří jsou bez progrese onemocnění během první linie endokrinní léčby v kombinaci s inhibitorem CDK4/6 (výběr pacientů na základě biomarkerů viz body 4.2 a 5.1).

U žen v premenopauze nebo perimenopauze a u mužů má být přípravek Etcamah s inhibitorem CDK4/6 kombinován s agonistou nebo antagonistou hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH – luteinizing hormone releasing hormone).

Léčba přípravkem Etcamah má být zahájena lékařem se zkušenostmi s protinádorovou léčbou a léčba má probíhat pod jeho dohledem.

Výběr pacientů

Pacienti s ER-pozitivním, HER-2 negativním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu v první linii endokrinní léčby mají být vybráni k léčbě na základě přítomnosti mutací ESR1

v plazmě nebo vzorku nádoru odebíraném každé 3 měsíce, dokud nebude detekována mutace ESR1, která má být stanovena pomocí in vitro diagnostické metody (IVD) s označením CE s odpovídajícím určeným účelem použití. Pokud není k dispozici IVD s označením CE, má být použit alternativní validovaný test.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Etcamah v kombinaci s inhibitorem CDK4/6 je 75 mg jednou denně. Léčba inhibitorem CDK4/6 při zahájení léčby přípravkem Etcamah má pokračovat ve stejné dávce, jaká byla podávána v době, kdy byla mutace ESR1 detekována.

Informace o doporučeném dávkování naleznete také v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) inhibitoru CDK4/6 nebo agonisty či antagonisty LHRH. Pokud je léčba inhibitorem CDK4/6 trvale ukončena, je třeba ukončit i léčbu přípravkem Etcamah.

Délka léčby

Léčba přípravkem Etcamah má pokračovat, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud nedojde k nepřijatelné toxicitě.

Vynechaná dávka

Pokud dojde k vynechání dávky přípravku Etcamah, lze ji užít ihned do 6 hodin po obvyklém čase užití. Po uplynutí více než 6 hodin má být dávka pro daný den vynechána. Další dávka přípravku Etcamah má být užita v obvyklém čase.

Zvracení

Pokud pacient zvrací, nemá užít dodatečnou doplňující dávku. Následující dávku přípravku Etcamah je třeba užít v obvyklém čase.

Monitorování při kombinované léčbě přípravkem Etcamah s inhibitory CDK4/6

Při kombinované léčbě přípravkem Etcamah s inhibitory CDK4/6 má být provedeno vyšetření EKG, před zahájením léčby, poté přibližně 8. a 15. den prvního cyklu, a dále podle klinické indikace.

Následně má být sledování během kombinované léčby prováděno v souladu s doporučeními uvedenými v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) souběžně podávaného inhibitoru CDK4/6. V případě prodloužení intervalu QTc během léčby se doporučuje častější monitorování EKG.

Kromě toho kombinovaná léčba přípravkem Etcamah s ribociklibem má být zahájena pouze u pacientů s intervalem QTcF méně než 450 ms a před zahájením kombinované léčby má být provedena analýza elektrolytů, kterou je třeba opakovat v 15. dni a dále podle klinické indikace. Pokyny pro úpravu dávkování a další související informace o bezpečnosti naleznete v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) pro ribociklib.

Úpravy dávkování

Léčba přípravkem Etcamah může být dočasně přerušena a/nebo ukončena za účelem zvládnutí nežádoucích účinků podle pokynů pro úpravu dávkování uvedených v tabulce 1.

Tabulka 1 Pokyny pro doporučené úpravy dávkování přípravku Etcamah

CTCAE = společná terminologie pro nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events); NCI = Národní institut pro rakovinu.

1. Bradykardie zahrnuje bradykardii a sinusovou bradykardii.

2. Poruchy zraku zahrnují fotopsii, rozmazané vidění, zhoršení zraku, diplopii a fotofobii z třídy orgánových systémů MedDRA Poruchy oka, a vizuální perseveraci z třídy orgánových systémů MedDRA Poruchy nervového systému.

Při souběžném podávání kamizestrantu s abemaciklibem nebo palbociklibem nebyla pozorována žádná klinicky významná farmakokinetická interakce. Při podávání kamizestrantu v dávce 75 mg v kombinaci s ribociklibem se expozice kamizestrantu zvýšila na úrovně srovnatelné s úrovněmi pozorovanými při monoterapii dávkou 150 mg (viz bod 4.9).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

U starších pacientů není nutná úprava dávkování kamizestrantu (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávkování kamizestrantu. Přípravek Etcamah se nedoporučuje podávat pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (kritéria dle NCI) není nutná úprava dávkování kamizestrantu. Z preventivních důvodů je třeba se vyhnout podávání kamizestrantu pacientům se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater. Pacienti s lehkou poruchou funkce jater mohou užívat kamizestrant (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost kamizestrantu u dětí a dospívajících ve věku 0-18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Tabletu je třeba spolknout celou a zapít vodou. Tablety lze užívat s jídlem nebo na lačno, každý den přibližně ve stejnou dobu. Přípravek Etcamah se nesmí užít, pokud je rozlomený, popraskaný nebo jinak poškozený. Tableta se nesmí žvýkat, drtit, rozpouštět ani dělit, tyto způsoby užití nebyly v klinických studiích zkoumány.

Kojení (viz bod 4.6).

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Bradykardie, v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že zvyšují riziko prodloužení intervalu QTc

U pacientů léčených kamizestrantem v kombinaci s inhibitorem CDK4/6 byla hlášena bradykardie a prodloužení intervalu QTc (viz bod 4.8). V kombinované léčbě kamizestrantem s ribociklibem byl u pacienta s bradykardií a prodlouženým intervalem QTc hlášen případ nefatálního torsades de

pointes. Vzhledem k tomu, že bradykardie může v kontextu potenciálního prodloužení intervalu QTc zvyšovat riziko arytmie, je třeba postupovat opatrně při podávání kamizestrantu v kombinaci

s léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují interval QTc, např. ribociklib. Viz doporučení pro monitorování (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Kamizestrant je metabolizován v játrech. U pacientů s poruchou funkce jater lze předpokládat zvýšenou expozici kamizestrantu. Z preventivních důvodů je třeba se vyhnout podávání kamizestrantu pacientům se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater. Pacienti s lehkou poruchou funkce jater mohou kamizestrant užívat. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (kritéria dle NCI) není nutné upravovat dávkování kamizestrantu (viz body 4.2 a 5.2).

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné potahované tabletě, což znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Kamizestrant je reverzibilní inhibitor CYP3A4/5 a CYP2B6 a způsobuje inhibici lékových transportérů P-gp, BCRP a OATP1B. Kamizestrant je silným, časově závislým ireverzibilním inhibitorem CYP2C9 a CYP2C19. Kamizestrant je substrátem pro CYP3A4/5 a P-gp.

Účinky jiných léčivých přípravků na kamizestrant

Induktory CYP3A4/5

Při souběžném podání středně silných a silných induktorů CYP3A4/5 se očekává snížení expozice kamizestrantu. V klinické praxi vedlo podání jednorázové dávky 75 mg kamizestrantu perorálně společně s opakovanými dávkami karbamazepinu, silného induktoru CYP3A4/5, k podílu hodnot geometrických průměrů 0,41 [90% CI: 0,37; 0,46] pro Cmax kamizestrantu a 0,29 [90% CI: 0,28; 0,32] pro AUC kamizestrantu. Je třeba se vyvarovat souběžnému podávání kamizestrantu a silného induktoru CYP3A4/5 (včetně, ale nejen: karbamazepinu, fenytoinu, rifampicinu a třezalky tečkované). Je třeba zvážit alternativní léčivý přípravek bez potenciálu nebo se slabým potenciálem indukovat CYP3A4/5.

Při současném podávání kamizestrantu v kombinaci s ribociklibem a se středně silným induktorem CYP3A4/5 (včetně, ale nejen: bosentanu, nafcilinu, modafinilu a fenobarbitalu) není nutná žádná úprava dávkování kamizestrantu. Pokud je kamizestrant podáván v kombinované léčbě

s abemaciklibem nebo palbociklibem, pak je třeba se vyhnout konkomitantní léčbě se středně silnými induktory CYP3A4/5 a nahradit je alternativním souběžně podávaným léčivým přípravkem (viz bod 5.2).

Inhibitory CYP3A4/5

V klinické studii vedlo souběžné podávání itrakonazolu, silného inhibitoru CYP3A4/5, ke zvýšení geometrických průměrů Cmax a AUCinf kamizestrantu, a to 1,37násobně, respektive 1,90násobně.U pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A4/5 je třeba se vyvarovat kombinace kamizestrantu s ribociklibem. Kromě toho je třeba postupovat opatrně, pokud je kamizestrant s

ribociklibem podáván v kombinaci se slabými (např. chlorzoxazon a fosaprepitant) a středně silnými (např. aprepitant a diltiazem) inhibitory CYP3A4/5.

Účinky kamizestrantu na jiné léčivé přípravky

Substráty CYP2C9 a CYP2C19

Údaje z in vitro studií ve spojení s mechanistickým statickým modelováním ukazují, že kamizestrant je silný ireverzibilní, časově závislý inhibitor jak CYP2C9, tak CYP2C19. Inhibice je tedy nevratná a k obnovení funkčnosti je nutné enzymy znovu syntetizovat. Proto se očekává, že kamizestrant zvýší expozici léčivých přípravků, které jsou substráty CYP2C9 a/nebo CYP2C19. Nejsou k dispozici žádné klinické údaje z in vivo studií. Léčivé přípravky, které jsou citlivými substráty (včetně, ale nejen: klobazamu, omeprazolu, pantoprazolu a proguanilu) nebo substráty s úzkým terapeutickým oknem pro CYP2C9 a/nebo CYP2C19 (včetně, ale nejen: fenytoinu a warfarinu), mají být vysazeny nejméně

2 týdny před první dávkou přípravku Etcamah a nemají být užívány po dobu nejméně 2 týdnů po poslední dávce přípravku Etcamah.

Současné podávání kamizestrantu a středně citlivých substrátů CYP2C9 ( včetně, ale nejen: flurbiprofenu, siponimodu a glyburidu) a/nebo CYP2C19 ( včetně, ale nejen: esomeprazolu, vorikonazolu a lansoprazolu) je možné s opatrností; pokud je to však možné, je třeba zvážit použití alternativních léčivých přípravků.

Substráty CYP3A4/5

V klinické studii vedlo souběžné podávání kamizestrantu ke zvýšení geometrických průměrů Cmax midazolamu, citlivého substrátu CYP3A4/5, 1,50násobně a AUC 1,99násobně, kamizestrant je tedy slabým inhibitorem CYP3A4/5. Kamizestrant má být používán s opatrností v kombinaci s citlivými substráty CYP3A4/5 (včetně, ale nejen: budesonidu, buspironu, dronedaronu, ivabradinu, lurasidonu, midazolamu, kvetiapinu, sildenafilu a simvastatinu). U substrátů CYP3A4/5 s úzkým terapeutickým oknem (např. alfentanilu a fentanylu) může být nutná úprava dávky a je třeba pacienty pečlivě sledovat.

Substráty citlivé na OATP1B1

Údaje z in vitro studií ukazují, že kamizestrant je inhibitorem OATP1B1. Kamizestrant proto může zvýšit expozici léčivých přípravků, které jsou substráty OATP1B1, včetně, ale nejen glyburidu a lovastatinu. Klinické údaje z in vivo studií nejsou k dispozici. Je třeba se vyvarovat současné léčbě léčivými přípravky, které mají úzké terapeutické okno a jsou citlivými substráty OATP1B1. Léčivé

přípravky, které jsou citlivými substráty OATP1B1, jsou povoleny, je však třeba postupovat opatrně a pacienty pečlivě sledovat z hlediska možných lékových interakcí.

Substráty citlivé na BCRP

Údaje z in vitro studií ukazují, že kamizestrant je inhibitorem proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP; Breast Cancer Resistance Protein). Kamizestrant proto může zvýšit expozici léčivým přípravkům, které jsou substráty BCRP. Nejsou k dispozici žádné klinické údaje in vivo. Léčivé přípravky, které jsou citlivými substráty BCRP, např. rosuvastatin, sulfasalazin a sofosbuvir, jsou povoleny, je však třeba postupovat opatrně a pacienty pečlivě sledovat z hlediska možných lékových interakcí. Je třeba se vyhnout podávání léčivých přípravků s úzkým terapeutickým oknem, které jsou citlivými substráty BCRP.

Substráty citlivé na P-gp

Údaje z in vitro studií ukazují, že kamizestrant je inhibitorem P-glykoproteinu (P-gp). Kamizestrant proto může zvýšit expozici léčivých přípravků, které jsou substráty P-gp, včetně, ale nejen: edoxabanu, digoxinu, fexofenadinu a dabigatran-etexilátu. Nejsou k dispozici žádné klinické údaje z in vivo studií. Je třeba se vyvarovat podávání léčivých přípravků, které mají úzké terapeutické okno a jsou citlivými substráty P-gp. Léčivé přípravky, které jsou citlivými substráty P-gp, jsou povoleny, ale je třeba postupovat opatrně a pacienty pečlivě sledovat z hlediska možných lékových interakcí.

Substráty citlivé na CYP2B6

Údaje z in vitro studií ukazují, že kamizestrant je inhibitorem cytochromu P450 2B6 (CYP2B6).

Kamizestrant proto může zvýšit expozici léčivých přípravků, které jsou substráty CYP2B6. Nejsou

k dispozici žádné klinické údaje in vivo. Léčivým přípravkům, které jsou citlivými substráty CYP2B6, včetně, ale nejen bupropionu, nevirapinu, ketaminu a cyclofosfamidu, je třeba se vyhnout. Všechny ostatní substráty CYP2B6 jsou povoleny, ale je třeba postupovat opatrně a pacienty pečlivě sledovat

z hlediska možných lékových interakcí.

Léčivé přípravky, o nichž je známo, že prodlužují interval QT

Podávání kamizestrantu v kombinaci s ribociklibem bylo klinicky studováno; byl hlášen jeden případ nefatálního torsades de pointes u pacienta s bradykardií a prodloužením intervalu QT v souvislosti

s podáváním kamizestrantu v kombinaci s ribociklibem. Doporučuje se klinické sledování pacientů a úprava dávek podle pokynů ve schváleném souhrnu údajů o přípravku (SmPC) pro ribociklib. Je třeba se vyvarovat souběžného podávání jiných léčivých přípravků, o nichž je známo, že prodlužují interval QT a/nebo představují známé riziko torsades de pointes (např. ciprofloxacin, levofloxacin, ondansetron, escitalopram, venlafaxin, flukonazol, chlorochin, halofantrin, klarithromycin, azithromycin, haloperidol, metadon, moxifloxacin, bepridil a pimozid). Pokud se nelze vyvarovat souběžného užívání, je třeba monitorovat EKG podle klinické indikace (viz bod 4,2).

Ženy ve fertilním věku

Na základě mechanismu účinku a předklinických údajů může kamizestrant při podání těhotné ženě poškodit plod. Ženy ve fertilním věku mají být poučeny, aby se během léčby kamizestrantem vyvarovaly otěhotnění. Před zahájením léčby má být u žen ve fertilním věku proveden těhotenský test s ověřením negativního výsledku a během léčby má být zváženo opakované testování.

Antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku a muži, jejichž partnerky jsou ve fertilním věku, musí během léčby kamizestrantem a po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci, a to po dobu nejméně 4 týdnů u žen a 1 týdne u mužů.

Těhotenství

Neexistují žádné údaje o použití kamizestrantu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu, včetně letality embryí a dystokie (viz bod 5.3). Na základě údajů ze studií na zvířatech a mechanismu účinku se kamizestrant nemá používat během těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu kamizestrantem.

Kojení

Není známo, zda se kamizestrant a jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Na základě údajů ze studií na zvířatech (viz bod 5.3) nelze vyloučit riziko pro kojené dítě. Před zahájením léčby kamizestrantem je třeba přerušit kojení. V kojení se nesmí pokračovat dříve než po uplynutí

4 týdnů od podání poslední dávky (viz bod 4.3). Fertilita

Neexistují žádné údaje o účinku kamizestrantu na fertilitu člověka. Výsledky studií na zvířatech ukázaly, že kamizestrant má výrazný účinek na samčí a samičí reprodukční orgány u myší, potkanů a psů a funkční účinky na fertilitu samic a samců u potkanů (viz bod 5.3).

Přípravek Etcamah v kombinaci s inhibitorem CDK4/6 má malý vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje, protože tato kombinace může způsobit únavu a závratě (viz bod 4.8). Přípravek Etcamah může způsobit přechodné zrakové poruchy v periferním vidění, které spočívají zejména ve fotopsii, která nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla. Pacientům, u kterých se tyto příznaky vyskytnou, však má být doporučeno, aby při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojů postupovali opatrně.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Souhrn bezpečnostního profilu přípravku Etcamah je založen na souhrnných údajích od 263 pacientů, kteří dostávali přípravek Etcamah v kombinaci s inhibitorem CDK4/6 ve studiích fáze III (SERENA-6) a fáze I (SERENA-1).

Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 15 %) přípravku Etcamah v kombinaci s inhibitorem CDK4/6 byly neutropenie (59,7 %), poruchy zraku (40,7 %), infekce (38,4 %), průjem (21,3 %), nauzea (21,3 %), anemie (21,3 %), únava (20,5 %), bradykardie (19,8 %) a leukopenie (15,6 %). Z těchto nežádoucích účinků byly jako nežádoucí účinky identifikované pro přípravek Etcamah stanoveny poruchy zraku (40,7 %) a bradykardie (19,8 %).

Mezi časté nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně (≥ 2 %) u přípravku Etcamah v kombinaci

s inhibitorem CDK4/6 patřily neutropenie (46,4 %), leukopenie (9,1 %), anemie (3,4 %), infekce (3,4 %) a zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (2,3 %).

Mezi časté závažné nežádoucí účinky (≥ 1 %) hlášené u pacientů užívajících přípravek Etcamah v kombinaci s inhibitorem CDK4/6 patřily infekce (3,4 %) a horečka (1,1 %).

Nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby přípravkem Etcamah u pacientů léčených

přípravkem Etcamah v kombinaci s inhibitorem CDK4/6 byly neutropenie (0,4 %) a prodloužení QT intervalu na EKG (0,4 %).

Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 2 %) vedoucími k úpravě dávkování přípravku Etcamah

u pacientů užívajících Etcamah v kombinaci s inhibitorem CDK4/6 byly infekce (6,8 %), neutropenie

(6,5 %), bradykardie (4,2 %), prodloužení intervalu QT na elektrokardiogramu (3,4 %), průjem (2,3 %), zvracení (2,3 %) a poruchy zraku (2,3 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky identifikované u přípravku Etcamah v kombinaci s inhibitory CDK4/6 byly poruchy zraku a bradykardie. Tabulka 2 rovněž obsahuje nežádoucí účinky a jejich příslušnou incidenci identifikované u kombinace přípravku Etcamah a inhibitorů CDK4/6 v souboru pacientů užívajících Etcamah v kombinaci s inhibitorem CDK4/6 (n = 263).

Ve studii SERENA-6 byl medián doby expozice přípravku Etcamah v kombinaci s inhibitorem CDK4/6 15,54 měsíce a medián doby expozice inhibitoru aromatázy (AI) v kombinaci s inhibitorem CDK4/6 byl 7,36 měsíce.

Frekvence nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích vycházejí z frekvencí hlášených nežádoucích účinků ze všech příčin, přičemž část nežádoucích účinků může mít jiné příčiny než studijní léčivé přípravky, například samotné onemocnění, jiné léčivé přípravky nebo nesouvisející příčiny.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů (SOC) databáze MedDRA. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající frekvence a dále podle klesající závažnosti. Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou definovány jako: velmi časté

(≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2 Nežádoucí účinky hlášené pro kombinaci přípravku Etcamah a inhibitoru CDK4/6 (n = 263)^a

a. Hodnoceno podle kritérií National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), verze 5.0.

b. Poruchy zraku zahrnují fotopsii, rozmazané vidění, poruchy zraku, diplopii a fotofobii podle třídy orgánových systémů MedDRA Poruchy oka, a vizuální perseveraci z třídy orgánových systémů MedDRA Poruchy nervového systému. Kromě kamizestrantu je rozmazané vidění nežádoucím účinkem palbociklibu a fotopsie je nežádoucím účinkem abemaciklibu.

.

c. Bradykardie zahrnuje bradykardii a sinusovou bradykardii.

d. Všechny preferované termíny v rámci třídy orgánových systémů Infekce a infestace.

e. Nežádoucí účinky kombinace kamizestrantu a palbociklibu.

f. Nežádoucí účinky kombinace kamizestrantu a abemaciklibu.

g. Nežádoucí účinky kombinace kamizestrantu a ribociklibu.

h. Neutropenie zahrnuje neutropenii a snížený počet neutrofilů.

i. Anémie zahrnuje anémii, makrocytární anémii a anémii z nedostatku železa.

j. Leukopenie zahrnuje leukopenii a snížený počet bílých krvinek.

k. Trombocytopenie zahrnuje trombocytopenii a snížený počet trombocytů.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Bradykardie

Z celkových 19,8 % pacientů, u nichž byla hlášena bradykardie, bylo u 85 % pacientů hlášeno, že se jedná o asymptomatickou bradykardii 1. stupně dle CTCAE, zatímco u zbývajících 15 % pacientů byly hlášeny nežádoucí účinky 2. stupně. Bradykardie vykazovala časově závislý nástup, přičemž postupný pokles srdeční frekvence může dosáhnout stabilního minima přibližně po 14 dnech a obecně se po ukončení léčby stav normalizoval v podobném časovém horizontu.

Bradykardie v kombinaci s prodloužením intervalu QTc vyvolaným léčivem může zvýšit riziko arytmie. Prodloužení intervalu QTc bylo hlášeno jako nežádoucí účinek u 18 pacientů (6,8 %)

v kombinované léčbě přípravkem Etcamah a inhibitorem CDK4/6 (viz tabulka 2). U těchto pacientů bylo 14 případů hlášeno jako 1. nebo 2. stupeň; 3 případy jako 3. stupeň, a torsades de pointes

(4. stupeň) byl hlášen u pacienta s bradykardií a prodloužením intervalu QTc v souvislosti s užíváním kamizestrantu v kombinaci s ribociklibem ve studii fáze 1. Všechny příhody 3. a 4. stupně se vyskytly v kombinaci s ribociklibem. Doporučuje se zvýšené monitorování (viz body 4.2 a 4.4).

Poruchy zraku

Z celkových 40,7 % pacientů, u nichž byly hlášeny poruchy zraku, se u většiny pacientů (92,5 %) vyskytly nežádoucí účinky 1. stupně podle klasifikace CTCAE, u 6,5 % pacientů se vyskytly nežádoucí účinky 2. stupně podle klasifikace CTCAE, a u 0,9 % pacientů se vyskytl nežádoucí účinek

3. stupně podle CTCAE (fotopsie). Nejčastější poruchou zraku byla fotopsie (24,0 %). Medián doby do nástupu první poruchy zraku byl 9 dní. Poruchy zraku byly obvykle přerušované, krátkodobé a nevyskytovaly se nepřetržitě po celý den. U pacientů nebylo hlášeno zhoršení poruch zraku v průběhu času. Oftalmologické vyšetření pacientů, kteří hlásili poruchy zraku, neprokázalo žádné známky strukturálních účinků na oko ani klinicky významné změny ostrosti vidění, které by souvisely

s přípravkem Etcamah (viz bod 5.1). Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Neexistuje žádná specifická léčba v případě předávkování přípravkem Etcamah. Ve studiích fáze I, v nichž pacienti dostávali denní dávku v monoterapii až do 450 mg, nebyla dosažena maximální tolerovaná dávka (MTD). Bezpečnostní profil pacientů léčených dávkou 150 mg přípravku Etcamah jednou denně byl v souladu se známým bezpečnostním profilem přípravku Etcamah při doporučené dávce 75 mg jednou denně (viz bod 4.8). V případě podezření na předávkování mají být pacienti pečlivě sledováni a v případě potřeby léčeni odpovídající symptomatickou terapií.