ERTAPENEM ASH 1G Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, karbapenemy, ATC kód:

J01DH03

Mechanismus účinku

Ertapenem inhibuje syntézu bakteriální buněčné stěny navázaním na proteiny vázající penicilin (penicillin binding proteins, PBPs). V případě bakterie Escherichia coli je afinita nejsilnější u PBPs 2 a 3.

Vztah farmakokinetika/farmakodynamika (FK/FD)

Podobně jako v případě beta-laktamových antimikrobiálních látek bylo v preklinických FK/FD

studiích prokázáno, že doba, kdy plazmatická koncentrace ertapenemu překročí MIC infikujícího mikroorganismu, nejvíce koreluje s účinností.

Mechanismus rezistence

V rámci sledovacích studií prováděných v Evropě byl výskyt rezistence u druhů považovaných za citlivé na ertapenem méně častý. U rezistentních izolovaných patogenů byla rezistence vůči jiným antibakteriálním přípravkům skupiny karbapenemů pozorována pouze u některých izolovaných

patogenů. Ertapenem je účinně stabilní vůči hydrolýze většinou beta-laktamázových skupin včetně penicilináz, cefalosporináz a beta-laktamáz s rozšířeným spektrem, ne však vůči metalo-beta-laktamázám.

Stafylokoky rezistentní vůči meticilinu a enterokoky jsou rezistentní vůči ertapenemu v důsledku necitlivosti na cílové PBP; P. aeruginosa a další nefermentující bakterie jsou většinou rezistentní, pravděpodobně v důsledku limitované penetrace a aktivního efluxu.

Rezistence u enterobakterií není častá a ertapenem je většinou účinný proti producentům

beta−laktamáz s rozšířeným spektrem (extended−spectrum beta−lactamases, ESBL). Rezistence však může být pozorována, jsou-li přítomné ESBL nebo jiné silné beta−laktamázy (např. typy AmpC) ve spojení se sníženou permeabilitou vyplývající ze ztráty jednoho nebo více porinů vnější membrány, nebo se zvýšeně regulovaným efluxem. Rezistence také může nastat při získání beta−laktamáz s

významnou karbapenem hydrolyzující aktivitou (např. metalo−beta−laktamázy IMP a VIM nebo typy KPC), i když jsou vzácné.

Mechanismus účinku ertapenemu se liší od mechanismu dalších skupin antibiotik, jako jsou chinolony, aminoglykosidy, makrolidy a tetracykliny. Mezi ertapenemem a těmito látkami nedochází k žádné zkřížené rezistenci. Mikroorganizmy však mohou vykazovat rezistenci k více než jedné

skupině antibakteriálních látek, kdy mechanismus rezistence je nebo zahrnuje neprostupnost některých sloučenin a/nebo efluxní pumpy.

Hraniční hodnoty testování citlivosti

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti tato kritéria interpretace minimální inhibiční koncentrace (MIC) ertapenemu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Mikrobiologická citlivost

Prevalence získané rezistence se může lišit geograficky a s časem pro vybrané kmeny, a proto

jsou žádoucí místní informace o rezistenci, zvláště při léčbě těžkých infekcí. V Evropské unii

byly popsány lokalizované klastry infekcí způsobených mikroorganismy rezistentními ke karbapenemu. Informace uváděné dále poskytují pouze přibližnou orientaci o pravděpodobnosti, zda bude daný mikroorganismus k ertapenemu citlivý, nebo ne.

* Aktivita byla uspokojivě prokázána v klinických studiích.

† Účinnost ertapenemu při léčbě komunitní pneumonie vyvolané penicilin-rezistentním streptokokem

Streptococcus pneumoniae nebyla stanovena

+ frekvence získané rezistence > 50 % v některých členských státech

# Stafylokoky rezistentní k meticilinu (včetně MRSA) jsou vždy rezistentní na beta-laktamy.

Údaje z klinických studií

Účinnost v pediatrických studiích

Ertapenem byl hodnocen primárně z hlediska bezpečnosti u dětí a sekundárně z hlediska účinnosti v randomizovaných srovnávacích, multicentrických studiích u pacientů ve věku od 3 měsíců do 17 let.

Podíl pacientů s příznivou klinickou odpovědí hodnocenou v rámci prohlídky konané po

ukončení léčby v klinické MITT populaci je znázorněn níže:

† Zahrnuje 9 pacientů ve skupině s ertapenemem (7 CAP a 2 IAI), 2 pacienty ve skupině s ceftriaxonem (2 CAP) a 1 pacienta s IAI ve skupině s tikarcilinem/klavulanátem se sekundární bakteriemií při vstupu do studie.

Absorpce

Průměrné koncentrace ertapenemu v plazmě po jednorázové 30minutové intravenózní infuzi dávky 1 g zdravým mladým dospělým jedincům (ve věku 25 až 45 let) byly 155 µg/ml (Cmax) 0,5 hodiny po podání dávky (konci infuze), 9 µg/ml 12 hodin po podání dávky a 1 µg/ml 24 hodin po podání dávky.

Plocha pod křivkou koncentrace v plazmě (area under the curve, AUC) ertapenemu u dospělých se zvětšuje téměř úměrně dávce v rozmezí dávky od 0,5 do 2 g.

Po opakovaných intravenózních dávkách dospělým v rozmezí od 0,5 do 2 g denně nedochází ke

kumulaci ertapenemu.

Průměrné koncentrace ertapenemu v plazmě po jednorázové 30minutové intravenózní infuzi v dávce

15 mg/kg (až do maximální dávky 1 g) pacientům ve věku 3 až 23 měsíců byly 103,8 µg/ml (Cmax)

0,5 hodiny po podání dávky (konci infuze), 13,5 µg /ml 6 hodin po podání dávky a 2,5 µg/ml 12 hodin po podání dávky.

Průměrné koncentrace ertapenemu v plazmě po jednorázové 30minutové intravenózní infuzi v dávce 15 mg/kg (až do maximální dávky 1 g) pacientům ve věku 2 až 12 let byly 113,2 µg/ml (Cmax)

0,5 hodiny po podání dávky (konci infuze), 12,8 µg/ml 6 hodin po podání dávky a 3,0 µg/ml 12 hodin po podání dávky.

Průměrné koncentrace ertapenemu v plazmě po jednorázové 30minutové intravenózní infuzi v dávce

20 mg/kg (až do maximální dávky 1 g) pacientům ve věku 13 až 17 let byly 170,4 µg/ml (Cmax)

0,5 hodiny po podání dávky (konci infuze), 7,0 µg/ml 12 hodin po podání dávky a 1,1 µg/ml 24 hodin po podání dávky.

Průměrné koncentrace ertapenemu v plazmě po jednorázové 30minutové intravenózní infuzi v dávce 1 g třem pacientům ve věku 13 až 17 let byly 155,9 µg/ml (Cmax) 0,5 hodiny po podání dávky (konci infuze) a 6,2 µg/ml 12 hodin po podání dávky.

Distribuce

Ertapenem se ve vysoké míře váže na proteiny v lidské plazmě. U zdravých mladých dospělých (ve věku 25 až 45 let) se vazba ertapenemu na proteiny snižuje se zvyšováním plazmatických koncentrací, a to přibližně od hodnoty 95 % při přibližné plazmatické koncentraci < 50 µg/ml k přibližně 92 % při přibližné plazmatické koncentraci 155 µg/ml (průměrná koncentrace dosažená na konci infuze po intravenózní aplikaci 1 g).

Distribuční objem (Vdss) ertapenemu u dospělých je přibližně 8 litrů (0,11 l/kg), u pediatrických

pacientů ve věku 3 měsíce až 12 let přibližně 0,2 l/kg a u pediatrických pacientů ve věku 13 až 17 let

přibližně 0,16 l/kg.

Koncentrace ertapenemu dosažené u dospělých v tekutině puchýřů na kůži v každém bodu odběru vzorku třetí den po intravenózní aplikaci 1 g denně vykazovaly poměr AUC v tekutině puchýřů na kůži: AUC v plazmě 0,61.

Studie in vitro ukazují, že účinek ertapenemu na vazbu léčiv vázajících se ve vysoké míře na proteiny v plazmě (warfarin, ethinylestradiol a norethisteron) je malý. Změna velikosti vazby při maximálních plazmatických koncentracích po dávce 1 g byla < 12 %. In vivo probenecid (500 mg každých 6 hodin) snížil velikost vázané frakce ertapenemu v plazmě na konci infuze u jedinců po jednorázové aplikaci 1 g přibližně z 91 % na přibližně 87 %. Předpokládá se, že účinky této změny jsou přechodné.

Klinicky významná interakce v důsledku vytěsňování jiného léčiva ertapenemem nebo ertapenemu jiným léčivem není pravděpodobná.

Studie in vitro ukazují, že ertapenem neinhibuje P-glykoproteinem zprostředkovaný transport digoxinu ani vinblastinu, a že ertapenem není substrátem P-glykoproteinem zprostředkovaného transportu.

Biotransformace

U zdravých mladých dospělých (ve věku 23 až 49 let) po intravenózní infuzi 1 g radioaktivně

značeného ertapenemu připadá převážná část radioaktivity plazmy (94 %) na ertapenem. Hlavním metabolitem ertapenemu je derivát s otevřeným kruhem, vytvořený hydrolýzou beta-laktamového kruhu, zprostředkovanou dehydropeptidázou I.

Studie in vitro lidských jaterních mikrozomů ukazují, že ertapenem neinhibuje metabolizmus zprostředkovaný některou z šesti hlavních izoforem CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4.

Eliminace

Po intravenózním podání dávky 1 g radioaktivně značeného ertapenemu zdravým mladým dospělým (ve věku 23 až 49 let) lze přibližně 80 % aktivity zjistit v moči a 10 % ve stolici. Z 80 % zjištěných v moči se přibližně 38 % ertapenemu vylučuje v nezměněné podobě a přibližně 37 % v podobě metabolitu s otevřeným kruhem.

U mladých zdravých dospělých (ve věku 18 až 49 let) a pacientů ve věku 13 až 17 let je po intravenózní aplikaci dávky 1 g průměrný plazmatický poločas přibližně 4 hodiny. Průměrný

plazmatický poločas u dětí ve věku 3 měsíce až 12 let je přibližně 2,5 hodiny. Průměrné koncentrace ertapenemu v moči překračují v době 0 až 2 hodiny po podání dávky 984 µg/ml a v době 12 až

24 hodin po podání dávky 52 µg/ml.

Zvláštní skupiny pacientů

Pohlaví

Plazmatické koncentrace ertapenemu jsou u mužů a u žen srovnatelné.

Starší pacienti

Plazmatické koncentrace po intravenózní aplikaci ertapenemu v dávce 1 g a 2 g jsou mírně vyšší (přibližně 39 % a 22 %, v uvedeném pořadí) u zdravých starších dospělých (≥ 65 let) než u mladých dospělých (< 65 let). U starších pacientů bez těžkého poškození ledvin není nutné dávku nijak upravovat.

Pediatrická populace

Plazmatické koncentrace ertapenemu jsou u pediatrických pacientů ve věku 13 až 17 let po podání intravenózní dávky 1 g jednou denně srovnatelné s dospělými.

Po podání dávky 20 mg/kg (až do maximální dávky 1 g) byly farmakokinetické hodnoty pacientů ve věku od 13 do 17 let celkově srovnatelné s hodnotami zdravých mladých dospělých. Aby bylo možno odhadnout farmakokinetické údaje, pokud by všem pacientům v uvedené věkové skupině byla podána dávka 1 g, byly farmakokinetické údaje vypočítány s korekcí na 1 g dávku při předpokládané linearitě. Srovnání výsledků ukazuje, že dávka 1 g ertapenemu jednou denně zajišťuje u pacientů ve věku od 13 do 17 let farmakokinetický profil srovnatelný s farmakokinetickým profilem dospělých osob.

Poměry hodnot (13 až 17 let/dospělí) činily 0,99 u AUC, 1,20 u koncentrací na konci infuze a 0,84 u koncentrací uprostřed dávkovacího intervalu.

Plazmatické koncentrace uprostřed dávkovacího intervalu po jednorázové intravenózní dávce ertapenemu 15 mg/kg aplikované pacientům ve věku 3 měsíce až 12 let jsou srovnatelné s

plazmatickými koncentracemi uprostřed dávkovacího intervalu po intravenózní dávce 1 g jednou

denně u dospělých (viz „Absorpce“ výše). Plazmatická clearance (ml/min/kg) ertapenemu u pacientů ve věku 3 měsíce až 12 let je ve srovnání s dospělými přibližně dvojnásobná. Při dávce 15 mg/kg byly hodnoty AUC a plazmatické koncentrace uprostřed dávkovacího intervalu u pacientů ve věku

3 měsíce až 12 let srovnatelné s těmito hodnotami u mladých zdravých dospělých, kteří dostali

intravenózní dávku 1 g ertapenemu.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika ertapenemu u pacientů s poruchou funkce jater nebyla stanovena. Vzhledem k

omezenému metabolizmu ertapenemu v játrech se nepředpokládá, že by jeho farmakokinetika byla poruchou funkce jater ovlivněna. U pacientů s poruchou funkce jater se proto žádná úprava dávky nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin

Po intravenózní jednorázové aplikaci dávky 1 g ertapenemu dospělým jsou hodnoty AUC celkového ertapenemu (vázaného i nevázaného) a nevázaného ertapenemu u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 60 až 90 ml/min/1,73 m²) podobné jako u zdravých jedinců (ve věku 25 až 82 let). Hodnoty AUC celkového ertapenemu a nevázaného ertapenemu jsou u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 31 až 59 ml/min/1,73 m²) ve srovnání se zdravými jedinci zvýšené přibližně 1,5krát, resp. 1,8krát . Hodnoty AUC celkového ertapenemu a

nevázaného ertapenemu jsou u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 5 až 30 ml/min/1,73 m²) ve srovnání se zdravými jedinci zvýšené přibližně 2,6krát, resp. 3,4krát. Hodnoty AUC celkového ertapenemu a nevázaného ertapenemu jsou u pacientů potřebujících hemodialýzu v období mezi procedurami ve srovnání se zdravými jedinci zvýšené přibližně 2,9krát, resp. 6krát. Po

intravenózní jednorázové aplikaci dávky 1 g těsně před hemodialýzou lze přibližně 30 % dávky nalézt

v dialyzátu. Nejsou k dispozici žádné údaje o pediatrických pacientech s poruchou funkce ledvin.

Nejsou k dispozici žádné údaje ohledně bezpečnosti a účinnosti ertapenemu u pacientů s pokročilou poruchou funkce ledvin a pacientů potřebujících hemodialýzu, které by mohly orientačně sloužit při doporučení dávkování. Ertapenem se proto u těchto pacientů nesmí používat.

Hydrogenuhličitan sodný (E 500) Hydroxid sodný (E 524)

Nepoužívejte rozpouštědla ani infuzní tekutiny obsahující glukózu k rekonstituci nebo k aplikaci ertapenemu.

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými

léčivými přípravky, s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

2 roky.

Po rekonstituci: Rekonstituované roztoky je nutné ihned dále naředit.

Po naředění (při teplotě 25 °C): Chemická a fyzikální stabilita před použitím rekonstituovaných a ihned dále naředěných roztoků (přibližně 20 mg/ml ertapenemu) byla prokázána po dobu 6 hodin při teplotě 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření/rekonstituce/naředění nevylučuje riziko mikrobiální kontaminace, má být přípravek použit okamžitě.

Není-li použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání na zodpovědnosti uživatele.

Po naředění (při teplotě 2 °C – 8 °C): Chemická a fyzikální stabilita před použitím rekonstituovaných a ihned dále naředěných roztoků (přibližně 20 mg/ml ertapenemu) byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C (v chladničce). Roztoky je nutno použít do 4 hodin po vyjmutí z chladničky.

Roztoky ertapenemu chraňte před mrazem.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání před použitím na zodpovědnosti uživatele. Doba uchovávání nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, pokud rekonstituce/naředění (atd.) neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci/naředění jsou uvedeny v bodě

6.3.

20 ml bezbarvá injekční lahvička ze skla třídy I s chlorbutylovou pryžovou zátkou a s hliníkovým odtrhovacím krytem.

Dodáváno v baleních po 10 injekčních lahvičkách.

Návod k použití:

Pouze k jednorázovému použití.

Rekonstituované roztoky je nutno okamžitě po přípravě naředit v roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).

Příprava pro intravenózní podání:

Přípravek Ertapenem ASH je nutno před aplikací rekonstituovat a pak naředit.

Dospělí a dospívající (ve věku od 13 do 17 let)

Rekonstituce

Obsah 1g injekční lahvičky přípravku Ertapenem ASH rekonstituujte 10 ml vody pro injekci nebo roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), získáte tak rekonstituovaný roztok o

koncentraci přibližně 100 mg/ml. Dobře protřepejte, aby se prášek rozpustil. (viz bod 6.4.)

Naředění

Pro rozpouštědlo v 50ml vaku: K získání 1 g dávky okamžitě přeneste rekonstituovaný obsah injekční lahvičky do 50ml vaku roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%);

nebo

Pro rozpouštědlo v 50ml injekční lahvičce: K získání 1 g dávky odeberte 10 ml z 50ml lahvičky roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) a znehodnoťte. Přeneste obsah rekonstituované 1g injekční lahvičky přípravku Ertapenem ASH do 50ml lahvičky roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).

Infuze

Infuzi aplikujte po dobu 30 minut.

Děti (věk 3 měsíce až 12 let)

Rekonstituce

Obsah 1g injekční lahvičky přípravku Ertapenem ASH rekonstituujte 10 ml vody pro injekci nebo roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), získáte tak rekonstituovaný roztok o

koncentraci přibližně 100 mg/ml. Dobře protřepejte, aby se prášek rozpustil.

Naředění

Pro vak s rozpouštědlem: Přeneste objem rovnající se dávce 15 mg/kg tělesné hmotnosti (nepřekročit 1 g/den) do vaku s roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) k získání konečné koncentrace 20 mg/ml nebo nižší;

nebo

Pro injekční lahvičku s rozpouštědlem: Přeneste objem rovnající se dávce 15 mg/kg tělesné hmotnosti (nepřekročit 1 g/den) do lahvičky s roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) k

získání konečné koncentrace 20 mg/ml nebo nižší.

Infuze

Infuzi aplikujte po dobu 30 minut.

Kompatibilita přípravku Ertapenem ASH s intravenózními roztoky obsahujícími sodnou sůl heparinu a

chlorid draselný byla prokázána.

Rekonstituované/naředěné roztoky je nutno před aplikací, pokud to vnitřní obal umožní, vizuálně

zkontrolovat, zda neobsahují částice a nedošlo ke změně barvy. Roztoky přípravku Ertapenem ASH jsou bezbarvé až světle žluté. Barevné odstíny v tomto rozmezí neovlivňují účinnost.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.