FYLREVY 14,2MG Potahovaná tableta

Hormonální substituční léčba (HST) příznaků nedostatku estrogenu u postmenopauzálních žen, které prodělaly hysterektomii.

Hormonální substituční léčba (HST) příznaků nedostatku estrogenu u postmenopauzálních žen, které mají dělohu a které jsou více než 12 měsíců po menopauze.

Přípravek Fylrevy obsahuje samotný estrogen. Dávkování

Užívá se jedna tableta perorálně jednou denně přibližně ve stejnou dobu, s jídlem nebo bez jídla, v případě potřeby s malým množstvím vody.

Doporučuje se kontinuální podávání.

Při zahájení léčby postmenopauzálních symptomů a při jejím pokračování je třeba použít nejnižší účinnou dávku po co nejkratší dobu (viz také bod 4.4).

Ženy s dělohou

Léčba má být zahájena přípravkem FYLREVY v dávce 14,2 mg. Pokud nedojde k dostatečné odpovědi v podobě zmírnění příznaků, může být dávka zvýšena přípravkem FYLREVY v dávce 18,9 mg.

Progestogen schválený jako přídatná léčba k léčbě estrogenem má být přidávám kontinuálně.

Ženy po hysterektomii

Dávka má být 18,9 mg přípravku FYLREVY.

Pokud nebyla dříve diagnostikována endometrióza, nedoporučuje se přidávat progestogen u žen po hysterektomii.

Zahájení nebo změna léčby

U žen, které neužívají HST, nebo u žen, které přecházejí z přípravku HST obsahujícího pouze estrogen nebo z kombinovaného přípravku HST, lze léčbu zahájit v kterýkoli vhodný den. U žen, které přecházejí z cyklického nebo sekvenčního režimu HST, má být léčba zahájena den po ukončení předchozího režimu.

Postup při vynechání tablet

Pokud žena zapomene užít tabletu, má ji užít co nejdříve. Pokud uplyne více než 12 hodin, má se pokračovat v léčbě další tabletou, aniž by se užívala zapomenutá tableta.

Vynechané tablety mohou u žen s dělohou zvýšit pravděpodobnost krvácení z průniku nebo špinění.

Porucha funkce jater

Estetrol je kontraindikovaný u žen s těžkou poruchou funkce jater, dokud se hodnoty jaterních funkcí nevrátí k normálním hodnotám (viz bod 4.3).

U pacientek s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není potřeba žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Estetrol není doporučený u žen se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin.

U pacientek s lehkou poruchou funkce ledvin není potřeba žádná úprava dávky (viz bod 5.2)

Pediatrická populace

Užívání estetrolu u pediatrické populace v indikaci HST pro příznaky nedostatku estrogenu u postmenopauzálních žen není relevantní.

Starší pacientky

Nebyla studována bezpečnost a účinnost estetrolu u žen začínajících léčbu ve věku 65 let a více. Pro tuto populaci nelze stanovit doporučené dávkování.

Způsob podání

Perorální podání.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;

• Známý, v anamnéze uváděný nebo suspektní karcinom prsu;

• Známé, v anamnéze uváděné nebo suspektní estrogenně podmíněné maligní tumory (např. karcinom endometria);

• Nediagnostikované krvácení z genitálií;

• Neléčená hyperplazie endometria;

• Dřívější či současný žilní tromboembolismus (trombóza hlubokých žil, plicní embolie);

• Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod 4.4);

• Aktivní nebo nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt myokardu);

• Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy nevrátily k normálním hodnotám;

• Porfyrie.

Procento vaginálního krvácení bylo 66,8 % a procento poruch proliferace endometria bylo 5,4 % v pivotní studii fáze 3 u žen bez hysterektomie, u kterých uplynulo od poslední menstruace nejméně 12 měsíců a které byly léčeny estetrolem v dávce 18,9 mg v kombinaci s kontinuálně podávaným progesteronem (P4) v dávce 100 mg (viz také bod 4.8). Lze použít vyšší dávky P4 nebo jiný progestogen schválený jako přídatná léčba k léčbě estrogenem, avšak údaje o bezpečnosti a snášenlivosti v kombinaci s estetrolem nejsou k dispozici.

Léčba postmenopauzálních symptomů estetrolem má být zahájena pouze tehdy, pokud symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba podrobně zvážit rizika a přínosy léčby, a to alespoň jednou ročně, a pokračovat v HST pouze tehdy, pokud přínosy převažují nad riziky.

Údaje týkající se rizik souvisejících s HST v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření/kontroly

Před zahájením nebo obnovením HST je nutno zjistit kompletní osobní a rodinnou zdravotní anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) se má řídit informacemi vycházejícími z anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HST. V průběhu léčby se doporučuje provádět pravidelná kontrolní vyšetření, jejichž frekvence a charakter jsou individuální s ohledem na

stav každé pacientky. Ženy je třeba upozornit na to, jaké změny v prsech mají hlásit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže „Karcinom prsu“). Vyšetření, včetně vhodných zobrazovacích metod, např. mamografie, je třeba provádět v souladu s aktuálně přijímanou screeningovou praxí, upravenou s ohledem na klinické potřeby individuálních pacientek.

Stavy vyžadující dohled

Pokud je přítomen jakýkoliv z následujících stavů, nebo se vyskytl v minulosti a/nebo se zhoršil v průběhu těhotenství či předchozí hormonální léčby, je třeba pacientku bedlivě sledovat. Je nutno vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou vyskytnout opakovaně nebo se mohou během léčby estetrolem zhoršit, především následující:

• Leiomyom (děložní fibroidy) nebo endometrióza;

• Rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže);

• Rizikové faktory estrogenně podmíněných tumorů, např. dědičná zátěž karcinomu prsu v první linii;

• Hypertenze;

• Porucha funkce jater (např. adenom jater);

• Diabetes mellitus s vaskulárním postižením nebo bez něj;

• Cholelitiáza;

• Migréna nebo (silné) bolesti hlavy;

• Systémový lupus erythematodes;

• Hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže);

• Epilepsie;

• Astma;

• Otoskleróza.

  Důvody okamžitého vysazení léčby

  Léčbu je třeba vysadit v případě zjištění kontraindikací a v následujících situacích:

• Žloutenka nebo zhoršení funkce jater;

• Významné zvýšení krevního tlaku;

• Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy;

• Těhotenství.

Hyperplazie a karcinom endometria

U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se estrogeny podávají samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u uživatelek samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oproti ženám, které samotné estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může riziko zůstat zvýšené po dobu minimálně 10 let.

Přidání progestagenu do kontinuální kombinované léčby estrogenem a progestagenem u žen, které neprodělaly hysterektomii, předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HST obsahující samotný estrogen.

V prvních měsících léčby může dojít ke krvácení z průniku a špinění. Pokud ke krvácení z průniku nebo špinění dojde po určité době, kdy pacientka užívá léčbu, nebo pokud krvácení pokračuje po přerušení léčby, je třeba vyšetřit jeho příčinu, což může zahrnovat i biopsii endometria k vyloučení endometriální malignity.

Neoponovaná stimulace estrogenem může vést ke vzniku prekanceróz nebo malignit v reziduálních ohniscích endometriózy. Proto je třeba u žen, které prodělaly hysterektomii z důvodu endometriózy, zvážit přidání progestagenů k estrogenové HST, pokud je známo, že se u nich vyskytuje reziduální endometrióza.

Karcinom prsu

Celkové údaje ukazují na zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-progestagen a možná i HST obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HST.

Léčba samotným estrogenem

V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika karcinomu prsu u žen, které absolvovaly hysterektomii a užívaly HST obsahující samotný estrogen. Z observačních studií bylo převážně zjištěno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu, které je významně nižší, než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen (viz bod 4.8).

Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá a doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HST. Pokud byla HST užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.

HST, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu mamografických nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.

Karcinom ovarií

Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu.

Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen, které užívají HST obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogenu a progestagenu. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje.

Některé jiné studie, včetně studie WHI, naznačují, že užívání kombinované HST může být spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Žilní tromboembolismus

HST je spojována s 1,3-3násobným zvýšením rizika rozvoje žilní tromboembolie (VTE), tj. hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. Výskyt takových příhod je pravděpodobnější v prvním roce užívání HST než později (viz bod 4.8).

Pacientky se známou trombofilií mají zvýšené riziko VTE a HST může k tomuto riziku přispívat. U těchto pacientek je proto HST kontraindikována (viz bod 4.3).

Mezi všeobecně uznávané rizikové faktory VTE patří užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace, prodloužená imobilizace, obezita (BMI > 30 kg/m²), těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematodes (SLE) a zhoubná nádorová onemocnění. Ohledně možné úlohy varixů při vzniku VTE neexistuje jednotný názor.

Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku pooperační VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší imobilizace, doporučuje se

dočasně HST vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léčba se nemá obnovit dříve, než bude žena opět plně mobilní.

U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného v první linii, který trpěl trombózou v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí pouze část trombofilních poruch). Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o „závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S, proteinu C nebo kombinace defektů), je HST kontraindikována.

U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik léčby HST.

Pokud dojde ke vzniku VTE po zahájení léčby, léčivý přípravek má být vysazen. Pacientky je třeba poučit, aby se okamžitě spojily se svým lékařem, jestliže si všimnou příznaků potenciální tromboembolie (např. bolestivý otok dolní končetiny, náhlá bolest na hrudi či dyspnoe).

Ischemická choroba srdeční (ICHS)

Randomizovaná kontrolovaná klinická hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u žen se stávající ICHS nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo HST obsahující samotný estrogen.

Samotný estrogen

Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika ICHS u žen po hysterektomii, které se léčí samotným estrogenem.

Ischemická cévní mozková příhoda

Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným zvýšením rizika vzniku ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko cévní mozkové příhody je značně závislé na věku, celkové riziko vzniku cévní mozkové příhody u žen užívajících HST se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8).

Další stavy

Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba pacientky s kardiální nebo renální insuficiencí pečlivě sledovat.

Během hormonální substituční terapie nebo během substituce estrogeny je nutné pečlivě sledovat ženy s preexistující hypertriacylglycerolemií, protože při léčbě estrogeny byly u těchto žen pozorovány vzácné případy výrazného vzestupu hladin plazmatických triacylglycerolů vedoucích k pankreatitidě.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

Estrogeny zvyšují hladiny tyroxin vázajícího globulinu (TBG), což vede ke zvýšení hladin celkových hormonů štítné žlázy v cirkulaci na základě stanovení jódu vázaného na bílkoviny (PBI), hladin T4 (stanoveno chromatograficky či radioimunoanalýzou) nebo hladin T3 (stanoveno radioimunoanalýzou). Vychytávání T3 pryskyřicí je snížené, což svědčí pro zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a T3 nejsou alterovány. Může dojít k elevaci i dalších vázajících proteinů v séru, tj. kortikoidy vázajícího globulinu (CBG), pohlavní hormony vázajícího globulinu (SHBG),

což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů a pohlavních steroidních hormonů v cirkulaci. Koncentrace volných a biologicky aktivních hormonů se nemění. Jiné plazmatické bílkoviny mohou být zvýšeny (angiotenzinogen/reninový substrát, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin).

Užíváním HST nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje o zvýšeném riziku pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HST nebo HST obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.

Zvýšení hladin alaninaminotransferázy (ALT)

V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Kromě toho bylo také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména u žen užívajících přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu měly zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s následujícími kombinovanými léčbami léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez něj a glekaprevir/pibrentasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Viz bod 4.5. Pomocné látky

Laktóza

Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Účinky jiných léčivých přípravků na estetrol

Estetrol je převážně glukuronizován enzymem UDP- glukuronosyltransferáza 2B7 (UGT2B7). Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní interakce estetrolu a silného inhibitoru UGT kyselinou valproovou. Enzymy cytochromu P450 (CYP450) nehrají významnou roli v metabolismu estetrolu.

Interakce estetrolu s látkami, o nichž je známo, že indukují nebo inhibují enzymy CYP450, je proto nepravděpodobná.

Účinky estetrolu na jiné léčivé přípravky

Na základě in vitro inhibičních studií je interakce estetrolu s metabolismem jiných léčivých látek nepravděpodobná.

Farmakodynamické interakce

Během klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez ribavirinu bylo zvýšení ALT více než 5krát nad horní hranicí normálu významně častější u žen užívajících léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou CHC. Kromě toho bylo zvýšení ALT pozorováno také u žen užívajících léky obsahující ethinylestradiol, jako jsou CHC, v kombinaci s glekaprevirem/pibrentasvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem.

U žen užívajících léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je estradiol, a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez něj, byla míra zvýšení ALT podobná jako u žen, které neužívaly žádné estrogeny; vzhledem k omezenému počtu žen užívajících tyto jiné estrogeny je však třeba opatrnosti při současném podávání s následujícími kombinovanými léčebnými režimy: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez něj, glekaprevir/pibrentasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.4).

Těhotenství

Přípravek Fylrevy není indikován během těhotenství. Pokud během užívání přípravku dojde k otěhotnění, jeho další užívání musí být ihned ukončeno.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Na základě zkušeností získaných na zvířatech nelze vyloučit nežádoucí hormonální působení léčivé látky.

Výsledky většiny dosavadních epidemiologických studií týkajících se neúmyslné expozice plodu estrogenům neprokázaly žádné teratogenní nebo fetotoxické účinky.

Kojení

Přípravek Fylrevy není indikován v období kojení. Fertilita

Přípravek Fylrevy není indikován u žen ve fertilním věku.

Přípravek Fylrevy nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými u žen po menopauze bez hysterektomie, u kterých uplynulo od poslední menstruace alespoň 12 měsíců a které byly vystaveny estetrolu spolu s progesteronem, bylo ztluštění endometria (> 4 mm, 71,3 %), vaginální krvácení (66,8 %) a porucha proliferativního endometria (DPE) (5,4 %). Dalšími nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými u žen s dělohou nebo bez ní byla citlivost prsů (8,7 %) a bolest prsů (5,6 %). Kromě nežádoucích účinků souvisejících s dělohou nebyl zaznamenán žádný další rozdíl v bezpečnostním profilu u žen s dělohou nebo bez ní.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Bezpečnost estetrolu byla hodnocena v jedné klinické studii fáze 2 a dvou klinických studiích fáze 3 (studie 1 a studie 2), do kterých bylo zařazeno 2 606 žen po menopauze (1 290 bylo léčeno samotným estetrolem v dávce 14,2 mg nebo 18,9 mg, 463 bylo léčeno placebem a 853 žen, u nichž uplynulo od poslední menstruace nejméně 12 měsíců, bylo léčeno estetrolem v dávce 18,9 mg v kombinaci s P4

v dávce 100 mg).

Nežádoucí účinky pozorované během klinických studií uvedené v tabulce 1 jsou klasifikovány podle frekvence a třídy orgánového systému. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka č. 1: Seznam nežádoucích účinků

avčetně bolesti v oblasti pánve

bvčetně děložního krvácení a intermenstuačního krvácení

cvčetně cervikálních polypů a děložních polypů

dvčetně fyloidního tumoru, cyst prsu, abnormálnho prsního skenu

evčetně zvětšení prsů, nadměrného prokrvení prsů Popis vybraných nežádoucích účinků

Riziko karcinomu prsu

• U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující 5 let bylo hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.

• Jakékoliv zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je výrazně nižší než riziko pozorované u pacientek užívajících kombinace estrogenu a progestagenu.

• Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).

• Dále jsou uvedeny odhady absolutního rizika založené na výsledcích největšího randomizovaného, placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI) a největší metaanalýzy prospektivních epidemiologických studií.

  Největší metaanalýza prospektivních epidemiologických studií

  Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m²)

  Věk při zahájení HST (roky)	Incidence na 1 000 žen, které HST nikdy neužívaly, v pětiletém období (50-54 let)a	Poměr rizik	Další případy na 1 000 žen, které užívaly HST po pětiletém období
  HST obsahující samotný estrogen
  50	13,3	1,2	2,7
  Kombinace estrogen-progestagen
  50	13,3	1,6	8,0

  a Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m²).

  Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší, počet dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

  Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po desetiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m²)

  Věk při zahájení HST (roky)	Incidence na 1 000 žen, které HST nikdy neužívaly,v desetiletém období(50-59 let) *	Poměr rizik	Další případy na 1 000 žen, které užívaly HST podesetiletém období
  HST obsahující samotný estrogen
  50	26,6	1,3	7,1
  Kombinace estrogen-progestagen
  50	26,6	1,8	20,8

  * Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m²).

  Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší, počet dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

  Americká studie WHI – dodatečné riziko rakoviny prsu po pětiletém užívání

  Věkové rozmezí (roky)	Incidence na 1 000 žen ve skupině užívající placebo po dobu 5 let	Poměr rizik a 95% CI	Další případy na 1 000 žen, které užívaly HST v pětiletém období(95% CI)
  Samotné estrogeny (CEE)
  50-79	21	0,8 (0,7-1,0)	-4 (-6-0) *
  Estrogen + progestogen (CEE+MPA) ‡
  50-79	17	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)

  *Studie WHI u žen bez dělohy, u nichž se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu.

  ‡ Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HST, nebylo patrné žádné zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen, které HST neužívaly.

  Riziko karcinomu endometria

• Postmenopauzální ženy s dělohou

  Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1 000 žen s dělohou, které nepoužívají HST.

  U žen s dělohou se používání HST obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože zvyšuje riziko karcinomu endometria (viz bod 4.4).

  V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a na dávce estrogenu se zvýšení rizika v epidemiologických studiích pohybovalo od 5 do 55 dalších případů diagnostikovaných na každých 1 000 žen ve věku od 50 do 65 let.

  Doplněním léčby samotným estrogenem o progestagen po minimální dobu 12 dní v každém cyklu lze zvýšení tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované (sekvenční či kontinuální) HST ve studii MWS nezvýšilo toto riziko karcinomu endometria (RR 1,0 (0,8-1,2)).

  Riziko karcinomu ovarií

  Užívání HST obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogenu a progestagenu je spojováno s mírně zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4).

  Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HST, zvýšené riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které HST nikdy neužívaly (RR 1,43; 95% CI 1,31– 1,56). U žen ve věku 50–54 let, které užívaly HST po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na 2 000 pacientek. U žen ve věku 50–54 let, které HST neužívají, bude během 5letého období diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z 2 000.

  Riziko žilního tromboembolismu

  HST je spojována s 1,3-3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v prvním roce užívání hormonální léčby (viz bod 4.4). Výsledky studií WHI jsou uvedeny v tabulce:

  Studie WHI – Dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání

  Věkové rozmezí (roky)	Incidence na 1 000 žen ve skupině užívající placebopo dobu 5 let	Poměr rizik a 95% CI	Další případy na 1 000 žen, které užívaly HST
  Samotný perorální estrogen*
  50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3-10)
  Perorální kombinace estrogen/progestagen
  50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

  * Studie u žen bez dělohy

  Riziko ischemické choroby srdeční (ICHS)

• Riziko ischemické choroby srdeční u žen ve věku nad 60 let užívajících HST obsahující kombinaci estrogenu a progestagenu se mírně zvyšuje (viz bod 4.4).

  Riziko ischemické cévní mozkové příhody

• Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogenu a progestagenu je spojována až s 1,5násobným zvýšením relativního rizika vzniku ischemické cévní mozkové příhody. Riziko hemoragické cévní mozkové příhody se během léčby HST nezvyšuje.

• Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko do značné míry na věku závisí, bude se celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST s přibývajícím věkem zvyšovat, viz bod 4.4.

Studie WHI – Dodatečné riziko vzniku ischemické cévní mozkové příhody* při pětiletém užívání

* Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou cévní mozkovou příhodou. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.*

Příznaky předávkování přípravky obsahujícími estrogen mohou zahrnovat nauzeu, zvracení, citlivost prsů, závratě, bolest břicha, ospalost/únavu a může dojít ke krvácení z vysazení. Na základě studií provedených s jednorázovou dávkou 94,4 mg a opakovanými dávkami 37,8 mg estetrolu se mohou objevit také příznaky citlivosti bradavek a bolesti v pánevní oblasti.

Neexistují žádná antidota a další léčba má být symptomatická.