BRAMITOB 300MG/4ML Roztok k rozprašování

Léčba chronických plicních infekcí vyvolaných Pseudomonas aeruginosa při cystické fibróze (CF) u pacientů ve věku 6 let a starších.

Při použití přípravku je třeba dbát oficiálních doporučení pro správné používání antibakteriálních léčivých

látek.

BRAMITOB je dodáván jako léčivý přípravek k inhalačnímu použití a není určen k parenterálnímu

podání.

.

Léčbu má zahajovat lékař se zkušenostmi s léčbou cystické fibrózy.

Doporučená dávka pro dospělé a děti starší 6 let je jedna ampulka (300 mg) dvakrát denně (ráno a večer) po dobu 28 dnů. Interval mezi dávkami se má co nejvíce blížit 12 hodinám. Pacienti mají užívat přípravek BRAMITOB 28 dní, poté léčbu na dalších 28 dnů přerušit. Cyklus 28 dnů léčby a 28 dnů přerušení léčby je třeba přesně dodržovat.

Děti mladší 6 let

Účinnost a bezpečnost přípravku BRAMITOB nebyla u dětí mladších 6 let prokázána. Starší pacienti

Tobramycin má být podáván starším pacientům, kteří mohou mít snížené renální funkce (viz bod 4.4), se zvýšenou opatrností.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Tobramycin má být podáván s opatrností pacientům s dysfunkcí ledvin nebo při podezření na ni. Léčení přípravkem Bramitob má být přerušeno v případě nefrotoxicity, dokud sérová koncentrace tobramycinu neklesne pod 1 µg/ml (viz bod 4.4).

Pacienti s jaterní insuficiencí

Při jaterní insuficienci není třeba upravovat dávku přípravku Bramitob.

Dávkování se neupravuje podle tělesné hmotnosti. Všichni pacienti mají užívat jednu ampulku přípravku BRAMITOB (300 mg tobramycinu) dvakrát denně.

Cyklická léčba přípravkem BRAMITOB má probíhat pouze po takovou dobu, po kterou je začlenění přípravku BRAMITOB do léčebného režimu podle názoru lékaře pro pacienty klinickým přínosem. Pokud dochází ke klinickému zhoršení plicních funkcí, je třeba zvážit ještě další léčbu pseudomonádové infekce.

Způsob podání

Jednodávková ampulka se má otevřít těsně před použitím. Zbytek okamžitě nepoužitého roztoku se nesmí uchovávat pro další použití a má být zlikvidován.

Přípravek BRAMITOB je třeba užívat za přísných hygienických podmínek. Přístroj musí být čistý a musí správně pracovat. Nebulizér smí používat pouze jedna osoba, musí být uchováván v čistotě a musí být pravidelně desinfikován.

Čištění a dezinfekce nebulizéru viz návod k použití nebulizéru.

Maximální denní dávka

Nejvyšší tolerovaná denní dávka přípravku Bramitob nebyla stanovena.

Návod na otevření ampulky:

1/ ohněte (vyviklejte) připojení ampulky (v pruhu 4 ampulí) v obou směrech 2/ oddělte ampulku od stripu, nejprve nahoře, pak ve středu

3/ otevřete ampuli otočením křídla v horní části ampule, jak je naznačeno šipkou

4/ vyviňte dostatečný tlak na stěnu ampulky, aby se veškerý roztok v ampulce vyprázdnil do skleněné tuby

nebulizéru

Celý obsah jednodávkové ampule (300 mg) vylitý do nebulizéru má být podáván inhalací po dobu přibližně 15 minut. Během farmaceutického vývoje přípravku Bramitob byla hodnocena účinnost přípravku pomocí nebulizéru k opakovanému použití PARI LC PLUS s kompresorem PARI TURBO BOY

(průtok 6,2 mg/min, celková dávka 92,8 mg, střední aerodynamický průměr: D10 0,65 µm, D50 3,15µm, D90

8,99µm) nebo PARI LC SPRINT opatřený kompresorem PARI BOY Sx (průtok 6,7 mg/min, celková dávka 99,8 mg, střední aerodynamický průměr: D10 0,70 µm, D50 3,36µm, D90 9,41µm)

Bezpečnost a účinnost přípravku Bramitob podaného za použití jiného nebulizačního systému (systémů)

nebyla stanovena.

Přípravek BRAMITOB se inhaluje ve vzpřímené poloze vsedě nebo vestoje a pacient přitom normálně dýchá náustkem rozprašovače. Dýchání ústy může usnadnit použití nosních svorek. Pacienti mají pokračovat ve standardní fyzikální léčbě dýchacích cest. Podle klinického stavu pacienta je třeba pokračovat v užívání vhodných bronchodilatancií. Pacientům využívajícím různé způsoby léčby

dýchacích cest se doporučuje následující pořadí léčby: bronchodilatační přípravek, fyzikální léčba dýchacích cest, další inhalované léčivé přípravky a jako poslední přípravek BRAMITOB. BRAMITOB se nemá mísit s jinými inhalačními léčivými přípravky.

Podávání přípravku BRAMITOB je kontraindikováno u všech pacientů s hypersenzitivitou na tobramycin, na ostatní aminoglykosidy nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Přípravek je také kontraindikován u pacientů, kteří užívají silná diuretika, jako je furosemid nebo kyselina

etakrynová, které jsou ototoxické.

Pacienti s renální, sluchovou, vestibulární nebo neuromuskulární poruchou, či s masivní hemoptýzou nebo s podezřením na uvedené poruchy mají přípravek BRAMITOB užívat se zvýšenou opatrností.

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo podezřením na ni, nebo tam, kde byly renální funkce zpočátku

v normě, ale zhoršily se v průběhu léčby, je třeba sledovat renální funkce a funkci 8. hlavového nervu. Pokud se objeví renální, vestibulární a/nebo neuromuskulární poruchy, je třeba léčbu přerušit nebo upravit

dávkování.

Sérovou koncentraci tobramycinu je třeba monitorovat z krve získané venepunkcí a nikoliv odběrem krve z prstu. Bylo totiž zjištěno, že kontaminace kůže prstu tobramycinem z přípravku přímo nebo při

nebulizaci může zapříčinit falešně vyšší naměřenou sérovou hladinu tobramycinu. Toto zvýšení nelze stoprocentně vyloučit mytím rukou před testem.

Při inhalaci léků může dojít k bronchospasmu a jeho výskyt byl hlášen také při léčbě tobramycinem

podávaným nebulizátorem. První dávka přípravku BRAMITOB má být aplikována v přítomnosti lékaře a před vlastní nebulizací má být podáno bronchodilatans, pokud ho pacient užívá. Před nebulizací a po jejím skončení je třeba provést měření FEV1. Pokud jsou známky bronchospasmu vyvolaného léčbou zjištěny u pacienta, který neužívá bronchodilatans, je nezbytné zopakovat test jiný den s použitím

bronchodilatancia. Rozvoj bronchospamu u pacienta, který užívá bronchodilatační léky, může být

vyvolán alergickou reakcí. Pokud je podezření na alergickou reakci, je přípravek BRAMITOB nutno

vysadit. Bronchospasmus má být léčen v souladu s běžnými medicínskými postupy.

Pacienti s neuromuskulárními poruchami, např. s parkinsonismem nebo jinými onemocněními, které se projevují myastenií včetně myasthenia gravis, mají tobramycin užívat s maximální opatrností, protože aminoglykosidy mohou vést ke zhoršení svalové slabosti v důsledku potenciálního kurareformního účinku na neuromuskulární funkce.

I když se uvádí, že léčba parenterálními aminoglykosidy může vést k rozvoji nefrotoxicity, nebyly v

klinických studiích s tobramycinem žádné nefrotoxické účinky zjištěny. Nicméně po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno akutní poškození ledvin (AKI) při inhalačním podání tobramycinu (viz bod 4.8).

Pacientům s poruchou funkce ledvin nebo s podezřením na tuto poruchu má být přípravek Bramitob podáván se zvýšenou opatrností. U těchto pacientů mají být monitorovány sérové koncentrace tobramycinu. Hladiny mají být změřeny po dvou nebo třech dávkách a také ve 3 – až 4 denních

intervalech, aby mohla být podle potřeby upravena dávka. V případě, že se renální funkce mění, je třeba zjišťovat hladiny častěji a upravit dávku nebo intervaly dávkování. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin, tj s hladinou sérového kreatininu nad 2 mg/dl (176,8 µmol/ l) nebyli zařazeni do uvedených klinických studií.

Před zahájením léčby by se v souladu se současnými klinickými poznatky měly vyšetřit základní renální funkce. Koncentrace urey a kreatininu je třeba vyšetřit vždy nejméně po šesti dokončených cyklech léčby tobramycinem (180 dnů léčby nebulizovaným tobramycinem). Při zjištění známek nefrotoxicity je třeba léčbu tobramycinem ukončit a nezahajovat ji do té doby, než se minimální sérové koncentrace léčivé látky sníží pod 2 µg/ml. Poté je v léčbě tobramycinem možno podle uvážení lékaře pokračovat. Pacienti, kteří jsou současně léčeni parenterálními aminoglykosidy, mají být pečlivě monitorováni, vzhledem k riziku kumulativní toxicity.

Monitorování renálních funkcí je zvláště důležité u starších pacientů, kteří mohou mít snížené renální funkce, což nemusí být zjevné z rutinních screeningových testů, jako je urea v krvi a sérový kreatinin.

Větší výpovědní hodnotu by mohlo mít vyšetření clearance kreatininu. Je třeba vyšetřit moč na přítomnost proteinů, buněk a válců (odlitky). Hladina kreatininu v séru a clearance kreatininu (spíše než urea v krvi) by měly být měřeny pravidelně.

Po podání parenterálních aminoglykosidů byla zjištěna ototoxicita, která se manifestuje jako kochleární i vestibulární toxicita. Vestibulární toxicita se může projevit vertigem, ataxií nebo závratí.

V průběhu kontrolovaných klinických studií s tobramycinem byly pozorovány mírná hypakusie a vertigo,

zatímco u ostatních přípravků obsahujících nebulizovaný tobramycin se ušní toxicita zjišťovaná stěžováním na ztrátu sluchu nebo audiometrickým vyšetřením v průběhu klinických studií neobjevila.

V otevřených studiích a ve fázi 4 (poregistrační) došlo u některých pacientů s anamnézou déletrvajícího nebo současného podávání intravenózních aminoglykosidů, ke ztrátě sluchu.

Lékaři proto mají v průběhu léčby přípravkem BRAMITOB brát v úvahu, že aminoglykosidy mohou způsobit poškození vestibulárního nebo kochleárního ústrojí, a provést odpovídající vyšetření sluchu. U predisponovaných pacientů, kteří mají v důsledku předcházející déletrvající systémové léčby

aminoglykosidy zvýšené riziko ototoxicity, může být nezbytné provést před zahájením léčby

tobramycinem audiologické vyšetření. Při objevení se tinnitu je třeba postupovat velmi opatrně, neboť se jedná o varovný signál ototoxicity. Pokud si pacient v průběhu léčby aminoglykosidy stěžuje na tinnitus nebo nedoslýchavost, má lékař zvážit jeho odeslání na odborné audiologické vyšetření.

Kde je to možné, doporučuje se, aby se u pacientů na kontinuální terapii kteří mají zvláště vysoké riziko

toxicity, provedly seriové audiogramy.

Pacienti léčení aminoglykosidy zároveň parenterálně mají být klinicky vhodným způsobem monitorováni a při jejich léčení je třeba brát v úvahu riziko kumulativní toxicity.

Inhalace nebulizovaných roztoků může vyvolat kašlací reflex. Aplikace přípravku Bramitob u pacientů s aktivní závažnou hemoptýzou je indikována pouze v případě, že přínos léčby převýší riziko vyvolání dalšího krvácení.

V klinických studiích bylo u některých pacientů léčených nebulizovaným tobramycinem ve vyšetřených izolátech zjištěno zvýšení minimálních inhibičních koncentrací (MIC) pro

Pseudomonas aeruginosa. Existuje teoretické riziko, že u pacientů může v průběhu léčení nebulizovaným tobramycinem dojít ke vzniku kmenů P. aeruginosa rezistentních na intravenózně podaný tobramycin. (viz bod 5.1. Farmakologické vlastnosti). O citlivosti tobramycinu k infekcím vyvolaných Burkholderia cepacia nebyly v klinických studiích zjištěny žádné údaje.

Informace o podávání přípravku v průběhu těhotenství a kojení viz bod 4.6. Těhotenství a kojení.

Je třeba se vyvarovat současného anebo postupného použití přípravku Bramitob s ostatními léčivými přípravky, které mohou vyvolat nefrotoxické nebo ototoxické účinky. Některá diuretika mohou zvyšovat toxicitu aminoglykosidů změnou koncentrace antibiotika v séru a tkáni. Bramitob by se neměl podávat současně s furosemidem, kyselinou etakrynovou, ureou nebo intravenózně a orálně podaným manitolem.

Léčiva, u nichž bylo zjištěno, že potenciálně zvyšují toxicitu parenterálně podaných aminoglykosidů, jsou: amfotericin B, cefalotin, cyklosporin, takrolimus, polymyxiny (zvýšené nefrotoxické riziko); sloučeniny platiny (zvýšené riziko nefrotoxicity a ototoxicity), anticholinesterázy, botulotoxin (neuromuskulární

účinky).

V klinických studiích byly u pacientů léčených nebulizovaným tobramycinem současně s alfa dornázou,

mukolytiky, beta-agonisty, inhalačními kortikoidy a jinými parenterálními antibiotiky k léčbě pseudomonádových infekcí zjištěny podobné nežádoucí účinky, které byly zjištěny i v kontrolní, placebem kontrolované skupině.

BRAMITOB nemá být užíván v průběhu těhotenství nebo kojení s výjimkou případů, kdy přínos léčby pro matku převýší riziko pro plod nebo novorozence.

Těhotenství

U těhotných žen nejsou o použití tobramycinu ve formě inhalací k dispozici dostatečné údaje. Studie provedené na zvířatech pro teratogenní účinky tobramycinu nesvědčí (viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Aminoglykosidy však mohou způsobit poškození plodu (např. vrozenou hluchotu), pokud jsou u těhotné ženy při léčbě dosaženy vysoké systémové koncentrace. Pokud je BRAMITOB užíván v průběhu těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní v průběhu aplikace přípravku BRAMITOB, je třeba ji informovat o možnosti poškození plodu.

Kojení

Tobramycin je vylučován do mateřského mléka. Není známo, zda inhalační podávání tobramycinu

kojícím ženám vede k takovým sérovým koncentracím, které vedou k jeho průkazu v mateřském mléce. Vzhledem k možnosti ototoxického a nefrotoxického účinku tobramycinu u kojenců je třeba rozhodnout, zda ukončit kojení nebo přerušit léčbu přípravkem BRAMITOB.

Nebyly provedeny žádné studie týkající se vlivu tobrymycinu na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Na základě hlášených nežádoucích účinků se zdá nepravděpodobné, že by tobramycin ovlivňoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně vzhledem k tomu, že se může objevit závrať a/nebo vertigo, je třeba pacienty, kteří se chystají řídit nebo obsluhovat stroje, na tuto skutečnost upozornit.

V kontrolovaných klinických studiích (4) a nekontrolovaných klinických studiích (1) s Bramitobem (565 léčených pacientů) byly nejčastěji hlášeny nežádoucí reakce týkající se respiračního ústrojí (kašel, a dysfonie) .

Nežádoucí účinky byly klasifikovány jako: časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V kontrolovaných klinických studiích s jinými přípravky obsahujícími nebulizovaný tobramycin byly jediné nežádoucí reakce hlášené u signifikantně více pacientů léčených tobramycinem dysfonie a tinnitus (13 % tobramycin vs 7 % kontrola) a (3 % tobramycin vs 0 % kontrola). Episody tinnitu byly přechodné a odezněly bez přerušení léčby tobramycinem a na audiogramu nebyla zjištěna permanentní ztráta sluchu. Riziko tinnitu se s opakujícími se cykly léčby tobramycinem nezvýšilo. Další nežádoucí reakce, z nichž některé jsou následky přidružených nemocí, nicméně kauzální vztah k tobramycinu nemůže být vyloučen, byly: zbarvení sputa, infekce respiračního traktu, myalgie, nazální polypy, otitis media.

V post-marketingových studiích bylo dále zjištěno, že léčivé přípravky obsahující nebulizovaný tobramycin může vyvolat následující nežádoucí účinky:

V otevřených studiích a po uvedení léčivé látky na trh se u některých pacientů s anamnézou dlouhodobého předchozího nebo současného používání intravenózně podávaných aminoglykosidů objevila ztráta sluchu (viz bod 4.4).

Parenterální podání aminoglykosidů je spojeno s výskytem přecitlivělosti, ototoxicity a nefrotoxicity (viz bod 4.3 Kontraindikace, 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické

pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře

sukl.gov.cz/nezadouciucinky

případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10

e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

Podávání ve formě inhalací je spojeno s nízkou systémovou biologickou dostupností tobramycinu.

Předávkování aerosolem se může projevit silným chrapotem.

Vzhledem k tomu, že se tobramycin z nepoškozeného zažívacího ústrojí špatně vstřebává, je v případě náhodného požití přípravku BRAMITOB rozvoj toxicity nepravděpodobný.

V případě neúmyslného intravenózního podání přípravku BRAMITOB se mohou objevit známky a příznaky předávkování parenterálně podaným tobramycinem, k nimž patří závratě, tinitus, vertigo, ztráta sluchu, dechové potíže a/nebo neuromuskulární blokáda a porucha funkce ledvin.

Léčba akutních toxických účinků má spočívat v okamžitém vysazení přípravku BRAMITOB a ve vyšetření základních renálních funkcí. Monitorování předávkování usnadňuje stanovení sérových

koncentrací tobramycinu. V případě jakéhokoli předávkování je třeba zvážit možnost lékových interakcí, které mohly zhoršit vylučování přípravku BRAMITOB nebo jiných současně užívaných léků.