NERLYNX 40MG Potahovaná tableta

Přípravek Nerlynx je indikován k prodloužené adjuvantní léčbě dospělých pacientů s karcinomem prsu v časném stadiu pozitivním na hormonální receptory s nadměrnou expresí/amplifikací HER2, kteří dokončili adjuvantní léčbu založenou na trastuzumabu před méně než jedním rokem.

Léčbu přípravkem Nerlynx má zahájit a má na ni dohlížet lékař se zkušenostmi s podáváním

protinádorových léčivých přípravků.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Nerlynx je 240 mg (šest 40mg tablet) užívaných perorálně jednou denně, a to nepřetržitě po dobu jednoho roku. Přípravek Nerlynx se má užívat s jídlem, pokud možno ráno. Pacienti mají léčbu zahájit během 1 roku od dokončení léčby trastuzumabem.

Úprava dávky v případě nežádoucích účinků

Úprava dávky přípravku Nerlynx se doporučuje na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti. Léčba některých nežádoucích účinků může vyžadovat přerušení podávání přípravku a/nebo snížení dávky, jak je uvedeno v tabulkách 1, 2, 3 a 4.

Podávání přípravku Nerlynx je nutné přerušit:

• u pacientů, kteří se nezotaví na stupeň 0 nebo 1 z toxicity související s léčbou,

• v případě toxicity, která vede ke zpoždění léčby o více než 3 týdny, nebo

• u pacientů, kteří nejsou schopni snášet dávku 120 mg denně.

K úpravám dávky dle klinické indikace mohou vést také další klinické situace (např. netolerovatelné toxicity, přetrvávající nežádoucí účinky stupně 2 atd.).

Tabulka 1: Úpravy dávky přípravku Nerlynx v případě nežádoucích účinků

Tabulka 2: Úpravy dávky přípravku Nerlynx a postup – obecné toxicity^*

* Postup v případě průjmu a hepatotoxicity naleznete níže v tabulkách 3 a 4.

† Dle kritérií CTCAE v4.0.

Úpravy dávky v případě průjmu

Léčba průjmu vyžaduje správné použití léčivého přípravku proti průjmu, úpravu stravy a náležité úpravy dávky přípravku Nerlynx. Pokyny pro úpravu dávky přípravku Nerlynx v případě průjmu jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Úpravy dávky v případě průjmu

• Průjem stupně 1 [zvýšení o < 4 stolice za den oproti výchozímu stavu]

• Průjem stupně 2 [zvýšení o 4–6 stolic za den oproti výchozímu stavu] trvající

• Průjem stupně 3 [zvýšení o ≥ 7 stolic za den oproti výchozímu stavu; inkontinence, indikována hospitalizace; omezení schopnosti postarat se o sebe v rámci každodenního života] trvající

• Je třeba upravit protiprůjmovou léčbu.

• Úprava stravy

• Je zapotřebí udržovat příjem tekutin ~2 l/den, aby

• Jakmile příhoda odezní na stupeň ≤1 nebo na výchozí stav, je třeba zvážit opětovné zahájení protiprůjmové profylaxe při každém následném podání přípravku Nerlynx, je-li to vhodné (viz bod 4.4).

• Průjem jakéhokoli stupně

• Průjem stupně 2 trvající 5 dnů nebo

• Průjem stupně 3 trvající 2 dny až 3 týdny^‡

• Přerušení léčby přípravkem Nerlynx

• Úprava stravy

• Je zapotřebí udržovat příjem tekutin ~2 l/den, aby

• Pokud se průjem upraví na stupeň ≤1 do jednoho týdne nebo dříve, je třeba znovu zahájit léčbu přípravkem Nerlynx ve stejné dávce.

• Pokud se průjem upraví na stupeň ≤1 za delší dobu než jeden týden, je třeba znovu zahájit léčbu přípravkem Nerlynx v nižší dávce (viz tabulka 1).

• Jakmile příhoda odezní na stupeň ≤1 nebo na výchozí stav, je třeba zvážit opětovné zahájení protiprůjmové profylaxe při každém následném podání přípravku Nerlynx, je-li to vhodné (viz bod 4.4).

• Pokud průjem stupně 3 přetrvává déle než 3 týdny, je třeba trvale ukončit podávání přípravku Nerlynx.

• Průjem stupně 4 [život ohrožující následky; indikována naléhavá intervence]

• Je třeba trvale ukončit léčbu přípravkem Nerlynx.

• Průjem se při dávce 120 mg za den

• Je třeba trvale ukončit léčbu přípravkem Nerlynx.

• Dle kritérií CTCAE v4.0.

  † Komplikace zahrnují dehydrataci, horečku, hypotenzi, renální selhání nebo neutropenii stupně 3 či 4.

  ‡ Navzdory léčbě optimální lékařskou terapií.

  Úpravy dávky v případě hepatotoxicity

  Pokyny pro úpravu dávky přípravku Nerlynx v případě jaterní toxicity jsou uvedeny v tabulce 4 (viz bod 4.4).

  Tabulka 4: Úpravy dávky v případě hepatotoxicity

  Závažnost hepatotoxicity*	Opatření
  	dokud nedojde k zotavení na stupeň ≤1.

  • ALT stupně 3 (> 5–20násobek ULN) NEBO

  • Bilirubin stupně 3 (> 3–10násobek ULN)

  • Je třeba ukončit podávání přípravku Nerlynx,

  • Je nutné vyšetřit alternativní příčiny.

  • Jestliže dojde k zotavení na stupeň ≤1 do 3 týdnů, je třeba znovu zahájit podávání přípravku Nerlynx na nejbližší nižší úrovni dávky. Jestliže se navzdory jednomu snížení dávky znovu objeví ALT nebo bilirubin stupně 3, je třeba trvale ukončit podávání přípravku Nerlynx.

  • Pokud hepatotoxicita stupně 3 přetrvává déle než 3 týdny, je třeba trvale ukončit podávání přípravku Nerlynx.

  • ALT stupně 4 (> 20násobek ULN) NEBO

  • Bilirubin stupně 4 (> 10násobek ULN)

  • Je třeba trvale ukončit léčbu přípravkem Nerlynx.

  • Je nutné vyšetřit alternativní příčiny.

  ULN = horní hranice normálního rozmezí (upper limit of normal); ALT = alaninaminotransferáza

• Dle kritérií CTCAE v4.0.

Vynechaná dávka

Vynechané dávky se nemají nahrazovat a v léčbě se má pokračovat následující plánovanou denní

dávkou (viz bod 4.9).

Grapefruit a granátové jablko

Podávání neratinibu a současná konzumace grapefruitů nebo granátových jablek nebo džusu obsahujícího grapefruity/granátová jablka se nedoporučuje (viz body 4.4 a 4.5).

Podávání inhibitorů CYP3A4/P-gp

Není-li možné vyhnout se podávání inhibitoru, je třeba snížit dávku přípravku Nerlynx:

• na 40 mg (jedna 40mg tableta) užívaných jednou denně se silným inhibitorem CYP3A4/P-gp.

• na 40 mg (jedna tableta) užívaných jednou denně se středně silným inhibitorem CYP3A4/P- gp. V případě dobré tolerance je možné zvýšit dávku na 80 mg alespoň po dobu 1 týdne, pak na 120 mg alespoň po dobu 1 týdne, a poté na maximální denní dávku 160 mg. Pacienta je třeba pečlivě monitorovat, zejména GI účinky včetně průjmu a hepatotoxicity.

Po ukončení podávání silného nebo středně silného inhibitoru CYP3A4/P-gp je nutné se vrátit k podávání předchozí dávky přípravku Nerlynx 240 mg (viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

Antagonisté H2-receptorů a antacida

Při užívání antagonistů H2-receptorů je třeba podat přípravek Nerlynx nejméně 2 hodiny před nebo 10 hodin po užití antagonisty H2-receptorů. Mezi podáním dávky přípravku Nerlynx a antacid se má dodržet odstup alespoň 3 hodiny (viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

Zvláštní skupiny pacientů Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. Přípravek Nerlynx nebyl zkoumán u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů na dialýze. Léčba pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo pacientů na dialýze se nedoporučuje (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater třídy A nebo B dle Childa a Pugha (lehká až středně těžká) není úprava dávky nutná (viz bod 5.2).

Starší pacienti

Úprava dávky není nutná. Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech ve věku ≥ 85 let.

Pediatrická populace

Použití přípravku Nerlynx v indikaci karcinomu prsu u pediatrické populace není relevantní.

Způsob podání

Přípravek Nerlynx je určen k perorálnímu podání. Tablety se mají spolknout celé a pokud možno zapít vodou, nemají se drtit ani rozpouštět. Tablety se mají užívat s jídlem, nejlépe ráno (viz bod 5.2).

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory izoformy CYP3A4/P-gp cytochromu P450, například (viz body 4.5 a 5.2):

• karbamazepin, fenytoin (antiepileptika),

• třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) (rostlinný přípravek),

• rifampicin (antimykobakteriální přípravek).

  Těžká porucha funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) (viz bod 5.2).

Průjem

Během léčby přípravkem Nerlynx byl hlášen průjem (viz body 4.2 a 4.8). Průjem může být těžký

a spojený s dehydratací.

Průjem se obvykle vyskytuje brzy během prvního nebo druhého týdne léčby přípravkem Nerlynx

a může být rekurentní.

Pacienty je třeba informovat, aby zahájili profylaktickou léčbu léčivým přípravkem proti průjmu zároveň s první dávkou přípravku Nerlynx a dodržovali pravidelné dávkování léčivého přípravku proti průjmu během prvních 1–2 měsíců léčby přípravkem Nerlynx s dávkou upravenou tak, aby měli 1–2 stolice za den.

Starší pacienti

Starší pacienti (ve věku ≥ 65 let) jsou vystaveni vyššímu riziku renální insuficience a dehydratace, což může být komplikací průjmu. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat.

Pacienti s významnou chronickou gastrointestinální poruchou

Pacienti s významnou chronickou gastrointestinální poruchou s průjmem jakožto hlavním příznakem

nebyli do pivotní studie zařazeni. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat.

Porucha funkce ledvin

Pacienti s poruchou funkce ledvin jsou vystaveni vyššímu riziku komplikací dehydratace, jestliže se

u nich rozvine průjem. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 5.2).

Jaterní funkce

U pacientů léčených přípravkem Nerlynx byla hlášena hepatotoxicita. Je zapotřebí sledovat výsledky jaterních testů včetně hodnot alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST)

a celkového bilirubinu, a sice po týdnu a poté jednou měsíčně po dobu prvních 3 měsíců a následně každých 6 týdnů, dokud je pacient léčen, nebo dle klinické indikace (viz bod 4.2).

Pacienti, u kterých dojde k průjmu stupně ≥ 3 vyžadujícímu léčbu intravenózními tekutinami nebo k jakýmkoli známkám či příznakům hepatotoxicity, jako je zhoršení únavy, nauzea, zvracení,

žloutenka, bolest nebo citlivost v pravém horním kvadrantu břicha, horečka, vyrážka nebo eozinofilie, mají být vyšetřeni s ohledem na změny v jaterních testech. Během vyšetření hepatotoxicity se má rovněž změřit frakcionovaný bilirubin a protrombinový čas.

Funkce levé komory

Dysfunkce levé komory je spojena s inhibicí HER2. Přípravek Nerlynx nebyl zkoumán u pacientů s LVEF (left ventricular ejection fraction, ejekční frakce levé komory) menší, než je spodní limit normální LVEF, ani u pacientů s významnými onemocněními srdce v anamnéze. U pacientů se

známými rizikovými faktory onemocnění srdce je třeba provést monitorování srdce, včetně posouzení LVEF, dle klinické indikace.

Inhibitory protonové pumpy, antagonisté H2-receptorů a antacida

Přípravky, které zvyšují gastrointestinální pH, mohou snižovat absorpci neratinibu, a tudíž snižovat systémovou expozici. Souběžné podávání s inhibitory protonové pumpy (PPI) se nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.2).

V případě antagonistů H2-receptorů nebo antacid se má upravit podávání (viz body 4.2, 4.5 a 5.2).

Těhotenství

Neratinib může způsobit poškození plodu, pokud se podává těhotným ženám (viz bod 4.6).

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Přípravek Nerlynx je spojen s poruchami kůže a podkožní tkáně. Pacienty se symptomatickými poruchami kůže a podkožní tkáně je třeba pečlivě sledovat (viz bod 4.8).

Souběžná léčba inhibitory CYP3A4 a P-gp

Kvůli riziku zvýšené expozice neratinibu se nedoporučuje souběžná léčba silnými a středně silnými inhibitory CYP3A4 a P-gp. Pokud se podávání inhibitoru nelze vyhnout, je třeba upravit dávku přípravku Nerlynx (viz body 4.2, 4.5 a 5.2).

Grapefruit a granátové jablko

Během léčby přípravkem Nerlynx se nemá konzumovat šťáva z grapefruitů nebo granátových jablek

(viz body 4.2 a 4.5).

Souběžná léčba středně silnými induktory CYP3A4 a P-gp

Souběžná léčba středně silnými induktory CYP3A4 a P-gp se nedoporučuje, protože může vést ke

ztrátě účinnosti neratinibu (viz body 4.5 a 5.2).

Souběžná léčba substráty P-gp

Je zapotřebí pečlivě sledovat pacienty, kteří současně užívají léčivé látky s úzkým terapeutickým oknem, na jejichž absorpci v gastrointestinálním traktu se podílejí P-gp transportéry (viz body 4.5 a 5.2).

Účinky jiných látek na neratinib

Neratinib je primárně metabolizován prostřednictvím CYP/3A4 a je substrátem P-gp.

Induktory CYP3A4/P-gp

Klinická studie prokázala, že při současném užívání silných induktorů CYP3A4/P-gp je signifikantně snížena expozice neratinibu, proto je kontraindikováno souběžné užívání neratinibu a silných induktorů CYP3A4/P-gp (příklady silných induktorů: fenytoin, karbamazepin, rifampicin nebo rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou / Hypericum perforatum).

Souběžné užívání neratinibu a středně silných induktorů CYP3A4/P-gp se nedoporučuje, protože může také vést ke ztrátě účinku (příklady středně silných induktorů: bosentan, efavirenz, etravirin, fenobarbital, primidon, dexamethason) (viz body 4.3 a 5.2).

Inhibitory CYP3A4/P-gp

Klinická studie a modelové předpovědi prokázaly, že při současném užívání silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4/P-gp je signifikantně zvýšena systémová expozice neratinibu; proto se nedoporučuje souběžné podávání neratinibu a silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4/P-gp (příklady silných inhibitorů: atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, lopinavir, ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, troleandomycin, vorikonazol a kobicistat; středně silné inhibitory: ciprofloxacin, cyklosporin, diltiazem, flukonazol, erythromycin, fluvoxamin, a verapamil). Pokud se podání inhibitoru nelze vyhnout, je zapotřebí upravit dávku přípravku Nerlynx (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).

Grapefruit a granátové jablko nebo šťáva obsahující grapefruity/granátová jablka mohou rovněž

zvýšit plazmatické koncentrace neratinibu a je třeba se jich vyvarovat (viz body 4.2 a 4.4).

Inhibitory protonové pumpy, antagonisté H2-receptorů a antacida

Rozpustnost neratinibu in vitro závisí na pH. Při souběžné léčbě látkami, které zvyšují žaludeční pH, se může snížit absorpce neratinibu, a tudíž i jeho systémová expozice. Souběžné podávání s inhibitory protonové pumpy (PPI) (jako je omeprazol nebo lansoprazol) se nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).

Přípravek Nerlynx se má užívat alespoň 2 hodiny před nebo 10 hodin po užití antagonisty H²- receptoru (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).

Přípravek Nerlynx a antacida je třeba podávat s odstupem alespoň 3 hodin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).

Loperamid proti průjmu

V klinické studii bylo prokázáno, že mezi subjekty současně léčenými neratinibem a loperamidem nebo bez loperamidu nejsou žádné klinicky významné rozdíly v expozici neratinibu (viz bod 5.2).

Účinky neratinibu na jiné látky

Hormonální antikoncepce

V současnosti není známo, zda přípravek Nerlynx snižuje účinnost systémově působící hormonální antikoncepce. Proto mají ženy užívající systémově působící hormonální antikoncepci používat také bariérovou metodu (viz bod 4.6).

Efluxní transportéry P-glykoproteinu

Studie in vitro prokázaly, že neratinib je inhibitorem efluxních transportérů P-glykoproteinu (P-gp). Tato skutečnost byla potvrzena v klinické studii využívající digoxin jako zkoumaný substrát, kde ^{došlo ke zvýšení C}max ^{o 54 % a AUC o 32 %. To může být klinicky relevantní u pacientů, kteří jsou} souběžně léčeni látkami s úzkým terapeutickým oknem, na jejichž absorpci v gastrointestinálním traktu se podílejí transportéry P-gp (jako je digoxin, kolchicin, dabigatran, fenytoin, statiny, cyklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus). Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat (viz body 4.4 a 5.2).

Efluxní transportér BCRP (protein rezistence karcinomu prsu)

Jak naznačují studie in vitro, neratinib může inhibovat protein rezistence karcinomu prsu (BCRP, breast cancer resistance protein). Klinické studie se substráty BCRP nebyly provedeny. Protože současné podávání neratinibu a substrátů BCRP může vést ke zvýšení jejich expozice, je zapotřebí pečlivě sledovat pacienty, kteří jsou léčeni substráty BCRP (jako je rosuvastatin, sulfasalazin

a irinotekan) (viz bod 5.2).

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen a mužů

Na základě nálezů u zvířat může neratinib při podání těhotným ženám způsobit poškození plodu. Ženy se musí vyvarovat otěhotnění během užívání přípravku Nerlynx a po dobu až 1 měsíce po ukončení léčby. Ženy ve fertilním věku proto musí používat vysoce účinné antikoncepční opatření během užívání přípravku Nerlynx a po dobu 1 měsíce po ukončení léčby.

V současnosti není známo, zda může neratinib snížit účinnost systémově účinkujících hormonálních antikoncepčních přípravků, a proto mají ženy užívající systémově účinkující hormonální antikoncepci používat také bariérovou metodu.

Muži mají používat bariérovou metodu antikoncepce během léčby a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Nerlynx těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly embryofetální letalitu a fetální morfologické anomálie (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo. Přípravek Nerlynx lze v těhotenství použít pouze tehdy, pokud klinický stav ženy vyžaduje léčbu neratinibem.

Podává-li se neratinib během těhotenství nebo pokud pacientka při užívání neratinibu otěhotní, je třeba pacientku informovat o možném riziku pro plod.

Kojení

Není známo, zda se neratinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Na základě posouzení důležitosti léčby přípravkem Nerlynx pro matku a prospěšnosti kojení pro dítě je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit podávání přípravku Nerlynx.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné studie fertility u žen ani u mužů. Při podávání dávek až 12 mg/kg/den samcům a samicím potkanů nebyly zjištěny žádné významné změny v parametrech fertility (viz bod 5.3).

Přípravek Nerlynx má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Jako nežádoucí účinky neratinibu byly hlášeny únava, závratě, dehydratace a synkopa. Při posuzování schopnosti pacienta vykonávat úkoly, které vyžadují úsudek, motorické nebo kognitivní dovednosti, je nutné vzít v úvahu klinický stav pacienta.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně byly průjem (93,6 %), nauzea (42,5 %), únava (27,3 %), zvracení (26,8 %), bolest břicha (22,7 %), vyrážka (15,4 %), snížená chuť k jídlu (13,7 %), bolest horní poloviny břicha (13,2 %), stomatitida (11,2 %) a svalové spasmy (10,0 %).

Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3–4 byly průjem (stupně 3: 36,9 % a stupně 4: 0,2 %)

a zvracení (stupně 3: 3,4 % a stupně 4: 0,1 %).

Nežádoucí účinky hlášené jako závažné zahrnovaly průjem (1,9 %), zvracení (1,3 %), dehydrataci (1,1 %), nauzeu (0,5 %), zvýšenou hladinu alaninaminotransferázy (0,4 %), zvýšenou hladinu

aspartátaminotransferázy (0,4 %), bolest břicha (0,3 %), únavu (0,3 %) a sníženou chuť k jídlu (0,2 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V tabulce níže jsou uvedeny nežádoucí účinky pozorované při podávání neratinibu na základě vyhodnocení sloučených údajů od 1 710 pacientů.

Ke klasifikaci frekvence bylo použito vyjadřování frekvence a tříd orgánových systémů podle

databáze MedDRA:

velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),

méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000),

není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V rámci každé kategorie frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

1 Zahrnuje stomatitidu, aftózní stomatitidu, ulceraci úst, puchýře ústní sliznice a zánět sliznice.

2 Zahrnuje vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulární vyrážku, generalizovanou vyrážku, svědící vyrážku

a pustulózní vyrážku.

3 Zahrnuje poruchu nehtů, paronychium, lámavost nehtů a změnu zbarvení nehtu.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Průjem

Z 1 660 pacientů léčených v monoterapii přípravkem Nerlynx bez profylaxe loperamidem došlo

u 94,6 % z nich k alespoň 1 epizodě průjmu. Průjem stupně 3 byl hlášen u 37,5 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx. Celkem 0,2 % pacientů měla průjem klasifikovaný jako stupně 4. Průjem vedl k hospitalizaci u 1,9 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx.

Průjem se obvykle objevil v prvním měsíci léčby, přičemž 83,6 % pacientů hlásilo tuto toxicitu

v prvním týdnu, 46,9 % ve druhém týdnu, 40,2 % ve třetím týdnu a 43,2 % ve čtvrtém týdnu (medián doby do prvního nástupu byl 2 dny).

Medián trvání jedné epizody průjmu jakéhokoli stupně byl 2 dny. Medián kumulativního trvání průjmu jakéhokoli stupně byl 59 dnů a medián kumulativního trvání průjmu stupně 3 byl 5 dnů. Průjem byl rovněž nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby, 14,4 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx bez profylaxe loperamidem léčbu ukončilo kvůli průjmu. U 24,7 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx byla snížena dávka.

Vyrážka

Ve skupině s monoterapií přípravkem Nerlynx se u 16,7 % pacientů objevila vyrážka. Incidence vyrážky stupně 1 byla 13,3 % a stupně 2 byla 2,9 %. U 0,4 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx se vyskytla vyrážka stupně 3.

Poruchy nehtů

Ve skupině s monoterapií přípravkem Nerlynx se u 7,8 % pacientů objevily poruchy nehtů. Incidence stupně 1 byla 6,2 % a stupně 2 byla 1,4 %. U 0,2 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx se vyskytla porucha nehtů stupně 3.

Jak vyrážka, tak poruchy nehtů vedly k ukončení léčby u 0,6 % pacientů léčených přípravkem

Nerlynx.

Hepatotoxicita

Nežádoucí účinky související s játry byly v pivotní studii fáze III, ExteNET (3004), hlášeny častěji

v rameni léčeném přípravkem Nerlynx v porovnání s ramenem užívajícím placebo (12,4 % oproti

6,6 %), především kvůli zvýšené hladině alaninaminotransferázy (ALT) (8,5 % oproti 3,2 %), zvýšené hladině aspartátaminotransferázy (AST) (7,4 % oproti 3,3 %) a zvýšené hladině alkalické fosfatázy

v krvi (2,1 % oproti 1,1 %). Nežádoucí účinky stupně 3 byly hlášeny u 1,6 % pacientů léčených

přípravkem Nerlynx oproti 0,5 % pacientů užívajících placebo a nežádoucí účinky stupně 4 u 0,2 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx oproti 0,1 % pacientů užívajících placebo. Zvýšená hladina ALT stupně 3 byla hlášena u 1,1 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx oproti 0,2 % pacientů užívajících placebo a zvýšená hladina ALT stupně 4 u 0,2 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx oproti 0,0 % pacientů užívajících placebo. Zvýšená hladina AST stupně 3 byla hlášena u 0,5 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx oproti 0,3 % pacientů užívajících placebo a zvýšená hladina AST stupně 4 u 0,2 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx oproti 0,0 % pacientů užívajících placebo. Nevyskytly se žádné nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 týkající se zvýšené hladiny bilirubinu v krvi.

Jiné zvláštní populace

Starší pacienti

V pivotní studii fáze III, ExteNET (3004), byl průměrný věk v rameni léčeném přípravkem Nerlynx 52 let, přičemž 1 236 pacientů bylo < 65 let, 172 bylo ≥ 65 let a z nich bylo 25 ve věku 75 let nebo starší.

Ve věkové skupině ≥ 65 let byla frekvence ukončení léčby kvůli nežádoucím účinkům vyšší než ve věkové skupině < 65 let. V rameni léčeném přípravkem Nerlynx činily příslušné procentní podíly 44,8 % v porovnání s 25,2 %.

Incidence závažných nežádoucích účinků v rameni léčeném přípravkem Nerlynx oproti ramenu užívajícímu placebo byla 7,0 % oproti 5,7 % (věk < 65 let) a 9,9 % oproti 8,1 % (věk ≥ 65 let). Nejčastěji hlášené závažné nežádoucí účinky ve věkové skupině ≥ 65 let byly zvracení (2,3 %), průjem (1,7 %), dehydratace (1,2 %) a renální selhání (1,2 %).

Nežádoucí účinky, které se objevily během léčby a vedly k hospitalizaci, byly ve věkové skupině

< 65 let zaznamenány u 6,3 % pacientů v rameni léčeném přípravkem Nerlynx a u 4,9 % pacientů

v rameni užívajícím placebo, zatímco ve věkové skupině ≥ 65 let u 8,7 % pacientů v rameni léčeném přípravkem Nerlynx a u 8,1 % pacientů v rameni užívajícím placebo.

Vliv rasy

V pivotní studii fáze III, ExteNET (3004), byla frekvence nežádoucích příhod, které se objevily během léčby ve třídě orgánových systémů s názvem „poruchy kůže a podkožní tkáně“ u asijských pacientů léčených přípravkem Nerlynx vyšší než u pacientů bělošské rasy (56,4 % oproti 34,5 %), u pacientů užívajících placebo však byla srovnatelná (24,9 % oproti 22,8 %). Sloučené údaje

o bezpečnosti od 1 710 pacientů léčených monoterapií přípravkem Nerlynx prokázaly vyšší incidenci

dermatologických toxicit u asijských pacientů (57,1 %) v porovnání s pacienty bělošské rasy (34,6 %).

V analýze sloučených údajů o bezpečnosti byla většina nežádoucích příhod, které se objevily během léčby ve třídě orgánových systémů s názvem „poruchy kůže a podkožní tkáně“ u asijských pacientů stupně 1 (43,3 %) a stupně 2 (12,3 %), zatímco u pacientů bělošské rasy byla incidence stupně 1 25,6 % a incidence stupně 2 byla 7,8 %. Frekvence příhod stupně 3 byla u asijských a bělošských pacientů podobná (1,6 % oproti 1,0 %). Ve frekvenci závažných nežádoucích příhod ve třídě orgánových systémů s názvem „poruchy kůže a podkožní tkáně“ nebyl mezi asijskými a bělošskými pacienty žádný rozdíl. Nejčastějšími nežádoucími příhodami, které se objevily během léčby ve třídě orgánových systémů s názvem „poruchy kůže a podkožní tkáně“, které se vyskytovaly častěji

u asijských než u bělošských pacientů, byly vyrážka (29,4 % oproti 13,5 %), syndrom palmoplantární erytrodysestezie (9,9 % oproti 1,0 %) a akneiformní dermatitida (6,0 % oproti 1,0 %).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Neexistuje žádná speciální protilátka a přínos hemodialýzy při léčbě předávkování přípravkem Nerlynx není znám. V případě předávkování se má pozastavit podávání přípravku a mají se přijmout obecná podpůrná opatření.

V klinických studiích byly nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s předávkováním průjem

s nauzeou nebo bez ní, zvracení a dehydratace.

Ve studii s postupným zvyšováním dávky u zdravých dobrovolníků byly podávány jednorázové perorální dávky přípravku Nerlynx až do 800 mg. Zdálo se, že frekvence a závažnost gastrointestinálních poruch (průjem, bolest břicha, nauzea a zvracení) souvisejí s dávkou. Jednorázové dávky přípravku Nerlynx vyšší než 800 mg nebyly v klinických studiích podávány.