LYNKUET 60MG Měkká tobolka
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - LYNKUET 60MG
Dávkování
Doporučená denní dávka je 120 mg (dvě 60mg tobolky) elinzanetantu užívaného večer před spaním.
Přínos symptomatické léčby má být pravidelně vyhodnocován (např. při pravidelných kontrolních návštěvách nebo kontrolních návštěvách v rámci onkologického sledování), neboť potřeba léčby se může individuálně lišit nebo se v čase měnit.
Současné podávání se středně silnými inhibitory CYP3A4
Doporučená denní dávka při použití se středně silnými inhibitory CYP3A4 je 60 mg (jedna 60mg tobolka) elinzanetantu večer před spaním (viz bod 4.5). Po vysazení středně silného inhibitoru (po 3 až 5 poločasech inhibitoru) se má elinzanetant užívat v obvyklé dávce 120 mg jednou denně.
Vynechaná dávka
Při vynechání dávky je třeba užít další plánovanou dávku následující den. Pacientky nemají užívat 2 dávky ve stejný den, aby nahradily vynechanou dávku.
Starší pacienti
Bezpečnost a účinnost elinzanetantu u žen ve věku nad 65 let nebyly stanoveny. U této populace nelze stanovit doporučené dávkování.
Porucha funkce jater
U pacientek s lehkou chronickou poruchou funkce jater (třída A dle Childa a Pugha) není nutná úprava dávky.
Používání elinzanetantu se nedoporučuje u pacientek se středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) nebo těžkou (třída C dle Childa a Pugha) chronickou poruchou funkce jater (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientek se středně těžkou až těžkou (eGFR nižší než 60 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin je doporučená denní dávka 60 mg (jedna 60mg tobolka) elinzanetantu večer před spaním (viz bod 5.2).
U pacientek se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 60‑89 ml/min/1,73 m2) není úprava dávky nutná.
Pediatrická populace
Použití elinzanetantu v indikacích středně těžkých až těžkých VMS spojených s menopauzou nebo způsobených AET není u pediatrické populace relevantní.
Způsob podání
Přípravek Lynkuet je určen k perorálnímu podání.
Tobolky se užívají perorálně jednou denně večer před spaním.
Tobolky se polykají celé a zapíjejí vodou. Tobolky se nesmí krájet, žvýkat nebo drtit, protože obsahují olejovitý roztok.
Tobolky lze užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2), nemají se však užívat s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou (viz bod 4.5).
-
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
-
Zjištěné těhotenství nebo podezření na něj (viz bod 4.6).
Současné užívání s jinými léčivými přípravky
Inhibitory izoformy 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4) mohou snížit clearance elinzanetantu, což vede k vyšší expozici. Současné užívání elinzanetantu se silnými inhibitory CYP3A4 se nedoporučuje. Při současném užívání s mírnými inhibitory CYP3A4 se má dávka elinzanetantu snížit (viz bod 4.5).
Elinzanetant v kombinaci s jinými způsoby léčby karcinomu prsu
Užívání elinzanetantu bylo hodnoceno v kombinaci s AET zahrnující inhibitory aromatázy nebo tamoxifen, s agonisty GnRH nebo bez nich. Rozhodnutí podávat elinzanetant ženám, které užívají jiné léky než ty, které byly posuzovány v klinických studiích, má být založeno na individuálním posouzení přínosu a rizika.
Souběžné použití hormonální substituční terapie (HRT) obsahující estrogeny k léčbě VMS spojených s menopauzou).
Souběžné užívání elinzanetantu a HRT nebylo zkoumáno, a proto se současné užívání nedoporučuje. Lze použít lokální vaginální přípravky.
Pomocné látky se známým účinkem
Sorbitol
Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou. Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně.
Účinky jiných léčivých přípravků na elinzanetant
Elinzanetant je metabolizován prostřednictvím CYP3A4 a je substrátem pro transportní protein P-glykoprotein (P-gp).
Inhibitory CYP3A4 (látky zvyšující expozici elinzanetantu)
Současné podávání vícečetných denních dávek itrakonazolu (200 mg), silného inhibitoru CYP3A4, a 120 mg elinzanetantu vedlo k přibližně 3,3násobnému zvýšení Cmax a 4,6násobnému až 6,3násobnému zvětšení plochy pod křivkou (AUC) elinzanetantu.
Předpovědi vycházející z fyziologicky založených farmakokinetických modelů (PBPK) po současném podání 120 mg elinzanetantu se středně silným inhibitorem CYP3A4 erythromycinem ukázaly 3násobné zvýšení AUC a 2násobné zvýšení Cmax elinzanetantu. PBPK predikce po současném podání 60 mg elinzanetantu se středně silným inhibitorem CYP3A4 erythromycinem ukázaly 1,4násobné zvýšení AUC a nulové zvýšení Cmax ve srovnání s podáním 120 mg elinzanetantu samotného. PBPK predikce po současném podání 120 mg elinzanetantu se slabým inhibitorem CYP3A4 cimetidinem ukázaly 1,5násobné zvýšení AUC a 1,3násobné zvýšení Cmax elinzanetantu.
Elinzanetant se nemá užívat současně se silnými inhibitory CYP3A4 (např. itrakonazolem, klarithromycinem, ritonavirem, kobicistatem nebo ribociklibem) (viz bod 4.4).
Nedoporučuje se současné užívání elinzanetantu s grapefruity (grapefruitovou šťávou). Při současném užívání se středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. s erythromycinem,
ciprofloxacinem, flukonazolem, verapamilem) je denní dávka elinzanetantu 60 mg (viz bod 4.2).
U slabých inhibitorů CYP3A4 není nutná úprava dávky.
Účinky elinzanetantu na jiné léčivé přípravky
Elinzanetant je slabým inhibitorem CYP3A4. Současné podávání midazolamu, citlivého substrátu CYP3A4, a vícečetných denních dávek 120 mg elinzanetantu vedlo k 1,5násobnému zvýšení Cmax a 1,8násobnému zvýšení AUC midazolamu.
Při současném podávání elinzanetantu s citlivými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem (např. cyklosporin, fentanyl nebo takrolimus) je nutná opatrnost. Je třeba dodržovat příslušná doporučení uvedená v informacích o přípravku pro tyto substráty CYP3A4.
Těhotenství
Přípravek Lynkuet je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby přípravkem Lynkuet, je nutno léčbu ukončit.
Údaje o podávání elinzanetantu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat účinnou antikoncepci. Pro tuto populaci se doporučuje nehormonální antikoncepce.
Kojení
Není známo, zda se elinzanetant/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Farmakokinetické údaje dostupné u zvířat prokázaly vylučování elinzanetantu/metabolitů do mléka (viz bod 5.3).
Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.
Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Lynkuet.
Fertilita
K dispozici nejsou žádné údaje o vlivu elinzanetantu na lidskou fertilitu.
Ve studii fertility u samic potkanů neměl elinzanetant vliv na fertilitu (viz bod 5.3).
Elinzanetant má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Možnými nežádoucími účinky elinzanetantu jsou somnolence a únava. Pokud tedy ženy během léčby elinzanetantem pociťují takové účinky, je třeba je poučit, aby byly při řízení nebo obsluze strojů opatrné (viz bod 4.8).
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥5 %) elinzanetantu jsou:
-
u VMS spojených s menopauzou: bolest hlavy (7,8 %) a únava (5,0 %)
-
u VMS způsobených AET: únava (14,2 %), somnolence (9,5 %), průjem (7,1 %), deprese (6,2 %) a svalový spazmus (5,2 %).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Bezpečnostní profil elinzanetantu je založen na údajích od žen, které dostaly alespoň 1 dávku 120 mg elinzanetantu:
-
1 113 léčených žen s VMS spojenými s menopauzou ve 3 klinických studiích fáze III (OASIS 1, OASIS 2, OASIS 3) a 1 klinické studii fáze II (SWITCH 1) a
-
465 léčených žen s VMS způsobenými AET v samostatné klinické studii fáze III (OASIS 4).
Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 1. Jsou rozděleny do kategorií podle tříd orgánových systémů MedDRA. Nežádoucí účinky jsou rozděleny do skupin podle frekvence. Skupiny frekvencí jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 1: Nežádoucí účinky
Třída orgánových systémů Frekvence VMS spojené s menopauzou VMS způsobené AET Psychiatrické poruchy Časté Deprese Depresivní nálada Poruchy nervového systému Časté Závrať Bolest hlavySomnolence Závrať SomnolenceVertigo Gastrointestinální poruchy Časté Bolest břicha Průjem Průjem Poruchy jater a žlučových cest Časté Zvýšená hodnotaalaninaminotransferázy (ALT) * Méně časté Zvýšená hodnota alaninaminotransferázy (ALT) *Zvýšená hodnota aspartátaminotransferázy(AST) * Zvýšená hodnota aspartátaminotransferázy (AST) * Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka Alopecie Méně časté Fotosenzitivní reakce * Fotosenzitivní reakce * Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté Svalové spazmy Svalové spazmy Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Únava Časté Únava * Viz popis vybraných nežádoucích účinků
Popis vybraných nežádoucích účinků
Fotosenzitivní reakce
Ve sdružených datech o bezpečnosti za maximálně 52 týdnů byly fotosenzitivní reakce hlášeny u 0,4 % pacientek léčených elinzanetantem a u 0,1 % pacientek, které dostávaly placebo.
Ve studii OASIS 4 byly za maximálně 52 týdnů hlášeny fotosenzitivní reakce u 0,9 % pacientek léčených elinzanetantem a u 0,6 % pacientek, které dostávaly placebo.
Zvýšená hodnota ALT a AST
Ve sdružených datech o bezpečnosti za maximálně 52 týdnů byla zvýšená hodnota ALT hlášena u 0,6 % pacientek léčených elinzanetantem a u 0,5 % pacientek, které dostávaly placebo. Zvýšená hodnota AST byla hlášena u 0,4 % pacientek léčených elinzanetantem a u 0,5 % pacientek, které dostávaly placebo. Ve studii OASIS 4 byla za maximálně 52 týdnů hlášena zvýšená hodnota ALT u 1,1 % pacientek léčených elinzanetantem a u 0,6 % pacientek, které dostávaly placebo. Zvýšená hodnota AST byla hlášena u 0,6 % pacientek léčených elinzanetantem a u žádné pacientky z těch, které dostávaly placebo.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
V klinických studiích se zdravými dobrovolníky byly hodnoceny jednorázové dávky elinzanetantu až do 600 mg.
Nežádoucí účinky při vyšších dávkách byly podobné těm, které byly pozorovány u terapeutické dávky, ale vyskytovaly se o něco častěji a s mírně vyšší intenzitou. Bezpečnost a snášenlivost vícečetných denních dávek ve výši do 240 mg podávaných během 5 dnů byly podobné ve srovnání s doporučenou denní dávkou 120 mg elinzanetantu.
V případě předávkování je třeba pacienta pečlivě sledovat a na základě známek a příznaků zvážit podpůrnou léčbu.
Pro přípravek Lynkuet neexistuje žádné specifické antidotum.
Farmakologické vlastnosti - LYNKUET 60MG
Farmakoterapeutická skupina: Jiná gynekologika, jiná gynekologika, ATC kód: G02CX07 Mechanismus účinku
Elinzanetant je nehormonální selektivní antagonista receptorů neurokininu 1 (NK‑1) a 3 (NK‑3). Blokuje signalizaci receptorů NK‑1 a NK‑3 na neuronech kisspeptinu / neurokininu B / dynorfinu (KNDy), o čem se předpokládá, že tím normalizuje aktivitu neuronů při regulaci teploty a spánku.
Farmakodynamické účinky
Po jednorázovém perorálním podání elinzanetantu v dávkách až do 5násobku maximální doporučené dávky nebylo pozorováno žádné klinicky významné prodloužení intervalu QTc.
U zdravých žen před menopauzou, které dostávaly elinzanetant po dobu 21 dnů, výsledky prokázaly změny koncentrace pohlavních hormonů v plazmě (tj. snížení LH, estradiolu a progesteronu
v závislosti na dávce) a prodloužení menstruačního cyklu. Pozorované změny ženských pohlavních hormonů odpovídají předpokládaným farmakologickým účinkům elinzanetantu na hypotalamické neurony kisspeptinu, neurokininu B a dynorfinu.
U postmenopauzálních žen léčených elinzanetantem bylo pozorováno přechodné snížení hladiny luteinizačního hormonu (LH). V této populaci nebyly zaznamenány žádné výrazné změny hladiny estrogenu, folikulostimulačního hormonu (FSH) a testosteronu. Tyto účinky nejsou klinicky relevantní.
Klinická účinnost a bezpečnost
Léčba středně těžkých až těžkých VMS spojených s menopauzou (OASIS 1‑3)
Účinnost a bezpečnost elinzanetantu při léčbě středně těžkých až těžkých VMS spojených
s menopauzou byly hodnoceny ve 3 randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných multicentrických studiích fáze III (OASIS 1, 2 a 3).
Ve studii OASIS 1 a 2 bylo celkem 796 postmenopauzálních žen randomizováno v poměru 1:1
k podávání 120 mg elinzanetantu nebo placeba jednou denně před spaním po dobu 12 týdnů, poté následovalo podávání elinzanetantu po dobu 14 týdnů, celkem tedy léčba trvala až 26 týdnů. Do studie OASIS 1 a 2 byly zařazeny ženy, které měly nejméně 50 středně těžkých až těžkých VMS, včetně nočních VMS, za týden.
Ve studii OASIS 3 bylo celkem 628 postmenopauzálních žen randomizováno v poměru 1 : 1
k podávání 120 mg elinzanetantu nebo placeba jednou denně před spaním po dobu 52 týdnů. Zařazení nevyžadovalo minimální počet VMS.
Ve studiích OASIS 1 a 2 byly vyrovnané následující demografické charakteristiky pacientek
v jednotlivých léčebných skupinách. Průměrný věk žen byl 54,6 roku (rozmezí 40-65 let). Většina žen byla bělošské etnicity (80,4 %), 17,1 % černošské nebo afroamerické etnicity, 0,5 % asijské etnicity
a 8,5 % žen hispánské nebo latinskoamerické etnicity. Hodnocená populace zahrnovala postmenopauzální ženy se spontánní amenoreou po dobu ≥ 12 po sobě následujících měsíců (62,1 %), se spontánní amenoreou / hysterektomií po dobu ≥ 6 měsíců s hodnotou FSH > 40 IU/l (29,4 %) nebo s prodělanou uni‑ či bilaterální ooforektomií (20,6 %). Celkem 34,1 % z nich už podstoupilo hormonální substituční terapii (HRT).
Primárními cílovými parametry účinnosti ve studiích OASIS 1 a 2 byla průměrná změna frekvence středně těžkých až těžkých VMS od výchozího stavu do 4. a 12. týdne, včetně denních a nočních VMS určovaných s pomocí deníku návalů horka (hot flash daily diary, HFDD).
Ve studiích OASIS 1 a 2 bylo u žen léčených elinzanetantem ve srovnání s placebem zaznamenáno statisticky významné snížení frekvence středně těžkých až těžkých VMS od výchozího stavu do
4. a 12. týdne. Výsledky změny průměrné frekvence středně těžkých až těžkých VMS za 24 hodin ze studií OASIS 1 a 2 jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2: Průměrná změna frekvence středně těžkých až těžkých VMS od výchozího stavu do
4. a 12. týdne (OASIS 1 a 2)
| OASIS 1 | OASIS 2 | Sdružené studie (OASIS 1 a 2) | ||||
| Parametr | Elinzanetant 120 mg(n = 199) | Placebo (n = 197) | Elinzanetant 120 mg(n = 200) | Placebo (n = 200) | Elinzanetant 120 mg(n = 399) | Placebo (n = 397) |
| Za 24 hodin | ||||||
| Výchozí stav | ||||||
| Průměr (SD) | 13,38 (6,57) | 14,26 (13,94) | 14,66 (11,08) | 16,16 (11,15) | 14,02 (9,12) | 15,22 (12,63) |
| Změna od výchozího stavu do 4. týdne | ||||||
| Průměr dle metody LS(SE) c | −7,60 (0,43) | −4,31 (0,43) | −8,58 (0,49) | −5,54 (0,49) | −8,05 (0,34) | −4,94 (0,34) |
| V průměru dle metody LS rozdíl meziplacebem (SE) | −3,29 (0,61) | −3,04 (0,69) | −3,11 (0,48) | |||
| 95% CI | −4,47; -2,10 | −4,40; −1,68 | −4,06; -2,16 | |||
| Hodnota p a | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 b | |||
| Změna od výchozího stavu do 12. týdne | ||||||
| Průměr dlemetody LS (SE) | −8,66 (0,58) | −5,44 (0,59) | −9,72 (0,50) | −6,48 (0,49) | −9,16 (0,39) | −5,97 (0,39) |
| V průměru dle metody LS rozdíl meziplacebem (SE) | −3,22 (0,81) | −3,24 (0,69) | −3,19 (0,54) | |||
| 95% CI | −4,81; -1,63 | −4,60; −1,88 | −4,26;−2,13 | |||
| Hodnota p a | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 b | |||
a jednostranná hodnota p (α = 0,025)
b nominální hodnota p
CI: interval spolehlivosti, LS-průměr: metoda nejmenších čtverců odhadnutý průměr ze smíšeného modelu pro analýzu kovariance s opakovanými měřeními, SD: směrodatná odchylka, SE: standardní chyba
Ve studiích OASIS 1 a 2 vykazovaly ženy léčené elinzanetantem ve srovnání s placebem statisticky významné výsledky u klíčových sekundárních cílových parametrů:
-
snížení frekvence středně těžkých až těžkých VMS od výchozího stavu do 1. týdne,
-
snížení závažnosti středně těžkých až těžkých VMS od výchozího stavu do 4. a 12. týdne,
-
zlepšení celkového T‑skóre v dotazníku PROMIS SD SF 8b (poruchy spánku) od výchozího stavu do 12. týdne,
-
zlepšení celkového skóre v dotazníku MENQOL (kvalita života v souvislosti s menopauzou) od výchozího stavu do 12. týdne.
Výsledky ze studií OASIS 1 a 2 jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3: Klíčové sekundární cílové parametry (OASIS 1 a 2)
| OASIS 1 | OASIS 2 | Sdružené studie (OASIS 1 a 2) | ||||
| Parametr | Elinzanetant 120 mg(n = 199) | Placebo (n = 197) | Elinzanetant 120 mg(n = 200) | Placebo (n = 200) | Elinzanetant 120 mg(n = 399) | Placebo (n = 397) |
| Za 24 hodin | ||||||
| Frekvence VMS – ve výchozím stavu | ||||||
| Průměr (SD) | 13,38 (6,57) | 14,26 (13,94) | 14,66 (11,08) | 16,16 (11,15) | 14,02 (9,12) | 15,22 (12,63) |
| Frekvence VMS – změna od výchozího stavu do 1. týdne | ||||||
| Průměr dle metody LS(SE) | −5,13 (0,33) | −2,68 (0,33) | −4,93 (0,39) | −3,28 (0,39) | −5,01 (0,26) | −2,98 (0,26) |
| V průměru dle metody LSrozdíl meziplacebem (SE) | −2,45 (0,46) | −1,66 (0,55) | −2,03 (0,37) | |||
| 95% CI | −3,36; −1,55 | −2,73; −0,58 | −2,75; −1,31 | |||
| Hodnota pa | < 0,0001 | 0,0013 | < 0,0001 b | |||
| Závažnost VMS – ve výchozím stavu | ||||||
| Průměr (SD) c | 2,56 (0,22) | 2,53 (0,23) | 2,53 (0,24) | 2,54 (0,24) | 2,54 (0,23) | 2,53 (0,24) |
| Závažnost VMS – změna od výchozího stavu do 4. týdne | ||||||
| Průměr dle metody LS(SE) | −0,55 (0,04) | −0,17 (0,054) | −0,56 (0,05) | −0,30 (0,05) | −0,55 (0,03) | −0,24 (0,03) |
| V průměru dle metody LS rozdíl mezi placebem(SE) | −0,38 (0,06) | −0,25 (0,07) | −0,32 (0,05) | |||
| 95% CI | −0,51; −0,26 | −0,39; −0,11 | −0,41; −0,22 | |||
| Hodnota pa | < 0,0001 | 0,0002 | < 0,0001 b | |||
| Závažnost VMS – změna od výchozího stavu do 12. týdne | ||||||
| Průměr dle metody LS(SE) | −0,80 (0,06) | −0,33 (0,06) | −0,71 (0,07) | −0,41 (0,06) | −0,80 (0,04) | −0,37 (0,05) |
| V průměru dle metody LS rozdíl meziplacebem (SE) | −0,47 (0,08) | −0,38 (0,09) | −0,42 (0,06) | |||
| 95% CI | −0,64; −0,31 | −0,56; −0,20 | −0,55; −0,30 | |||
| Hodnota pa | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 b | |||
| Za 7 dní | ||||||
| Celkové T-skóre PROMIS SD SF 8b – výchozí stav | ||||||
| Průměr (SD) | 61,0 (7,7) | 60,2 (7,2) | 61,7 (6,2) | 60,7 (7,2) | 61,4 (7,0) | 60,5 (7,2) |
| Celkové T-skóre PROMIS SD SF 8b – změna od výchozího stavu do 12. týdne | ||||||
| Průměr dle metody LS(SE) | −10,41 (0,60) | −4,83 (0,62) | −10,28 (0,54) | −5,97 (0,53) | −10,33 (0,40) | −5,39 (0,41) |
| V průměru dle metody LS rozdíl mezi placebem(SE) | −5,58 (0,82) | −4,32 (0,74) | −4,94 (0,55) | |||
| 95% CI | −7,18; −3,98 | −5,77; −2,86 | −6,02; −3,85 | |||
| Hodnota pa | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 b | |||
| Celkové skóre MENQOL – výchozí stav | ||||||
| Průměr (SD) | 4,56 (1,27) | 4,49 (1,31) | 4,48 (1,14) | 4,49 (1,17) | 4,52 (1,20) | 4,49 (1,24) |
| Celkové skóre MENQOL – změna od výchozího stavu do 12. týdne | ||||||
| Průměr dlemetody LS (SE) | −1,36 (0,08) | −0,94 (0,08) | −1,29 (0,09) | −1,00 (0,08) | −1,32 (0,06) | −0,96 (0,06) |
| V průměru dle metody LS rozdíl mezi placebem(SE) | −0,42 (0,11) | −0,30 (0,12) | −0,36 (0,08) | |||
| 95% CI | −0,64; −0,20 | −0,53; −0,07 | −0,52; −0,20 | |||
| Hodnota pa | < 0,0001 | 0,0059 | < 0,0001 b | |||
a jednostranná hodnota p (α=0,025)
b nominální hodnota p
c hlášeno na stupnici od 1 (mírné) až 3 (závažné); data z post hoc analýzy s použitím středně těžké až těžké VMS
CI: interval spolehlivosti, LS průměr: metoda nejmenších čtverců odhadnutý průměr ze smíšeného modelu pro analýzu kovariance s opakovanými měřeními, MENQOL: kvalita života specifická pro menopauzu,
PROMIS SD SF 8b: stručný dotazník 8b pro hodnocení pacientem hlášených výsledků poruch spánku, SD: směrodatná odchylka, SE: standardní chyba.
Léčba středně těžkých až těžkých VMS způsobených adjuvantní endokrinní terapií (OASIS 4) Účinnost a bezpečnost elinzanetantu při léčbě středně těžkých až těžkých VMS způsobených adjuvantní endokrinní terapií byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii fáze III (OASIS 4) u žen s karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů nebo s vysokým rizikem jeho vzniku. V poměru 2 : 1 bylo randomizováno celkem 474 žen, a to k podávání 120 mg elinzanetantu nebo placeba jednou denně večer před spaním
po dobu 12 týdnů. Pak následovalo podávání elinzanetantu po dobu 40 týdnů, celkem tedy léčba trvala až 52 týdnů. Z uvedeného počtu mělo 473 žen v anamnéze karcinom prsu a 1 žena měla vysoké riziko vzniku karcinomu prsu. Do studie OASIS 4 byly zařazeny ženy, které měly nejméně 35 středně těžkých až těžkých VMS, včetně nočních VMS, za týden. Všechny ženy současně absolvovaly adjuvantní endokrinní terapii tamoxifenem (55.4 %) nebo inhibitory aromatázy (44.6 % např. anastrozolem), a to jak s použitím analogů GnRH, tak bez nich.
Demografické charakteristiky pacientek byly v léčebných skupinách obecně vyrovnané. Průměrný věk žen byl 51 roku (rozmezí 28-70 let), přičemž 18 žen (3,8 %) bylo ve věku 65 let nebo starších. Většina žen byla bělošské etnicity (88,2 %), 1,5 % černošské nebo afroamerické etnicity, 0,4 % asijské etnicity a 2,5 % žen hispánské nebo latinskoamerické etnicity. Hodnocená populace zahrnovala ženy
s prodělanou hysterektomií (12,4 %) nebo s prodělanou uni‑ či bilaterální ooforektomií (12,2 %).
Ze 474 žen jich bylo 321 (67,7 %) klasifikováno jako ženy, které nejsou ve fertilním věku,
a 153 (32,3 %) jako ženy ve fertilním věku (women of child-bearing potential, WOCBP). Ženy klasifikované jako WOCBP musely používat vysoce účinné antikoncepční metody.
Primárními cílovými parametry účinnosti byla průměrná změna frekvence středně těžkých až těžkých VMS od výchozího stavu do 4. a 12. týdne, včetně denních a nočních VMS určovaných s pomocí deníku HFDD.
Ve studii OASIS 4 bylo u žen léčených elinzanetantem ve srovnání s placebem zaznamenáno statisticky významné snížení frekvence středně těžkých až těžkých VMS od výchozího stavu do
4. a 12. týdne se stabilním účinkem až do 50. týdne. Výsledky změny průměrné frekvence středně těžkých až těžkých VMS za 24 hodin ze studie OASIS 4 jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4: Průměrná změna frekvence středně těžkých až těžkých VMS od výchozího stavu do
4. a 12. týdne (OASIS 4)
| Parametr | OASIS 4 | |
| Elinzanetant 120 mg(n = 316) | Placebo (n = 158) | |
| Za 24 hodin | ||
| Výchozí stav | ||
| Průměr (SD) | 11,41 (6,89) | 11,52 (6,43) |
| Změna od výchozího stavu do 4. týdne | ||
| Průměr dle metody LS (SE) | −6,47 (0,26) | −2,99 (0,36) |
| V průměru dle metody LS rozdílmezi placebem (SE) | −3,48 (0,44) | |
| 95% CI | −4,35; −2,61 | |
| Hodnota p a | < 0,0001 | |
| Změna od výchozího stavu do 12. týdne | ||
| Průměr dle metody LS (SE) | −7,53 (0,25) | −4,16 (0,35) |
| V průměru dle metody LS rozdílplacebem (SE) | −3,38 (0,43) | |
| 95% CI | −4,21; −2,54 | |
| Hodnota p a | < 0,0001 | |
a jednostranná hodnota p (α = 0,025)
CI: interval spolehlivosti, LS průměr: metoda nejmenších čtverců odhadnutý průměr ze smíšeného modelu pro analýzu kovariance s opakovanými měřeními, SD: směrodatná odchylka, SE: standardní chyba
Ve studii OASIS 4 vykazovaly ženy léčené elinzanetantem ve srovnání s placebem statisticky významné výsledky u klíčových sekundárních cílových parametrů:
-
zlepšení celkového T‑skóre v dotazníku PROMIS SD SF 8b (poruchy spánku) od výchozího stavu do 12. týdne,
-
zlepšení celkového skóre v dotazníku MENQOL (kvalita života v souvislosti s menopauzou) od výchozího stavu do 12. týdne.
Příslušné výsledky ze studie OASIS 4 byly v souladu s výsledky prokázanými u pacientek se středně těžkými až těžkými VMS spojenými s menopauzou (studie OASIS 1 a 2). Výsledky klíčových sekundárních cílových parametrů ze studie OASIS 4 jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 5: Klíčové sekundární cílové parametry (OASIS 4)
| Parametr | OASIS 4 | |
| Elinzanetant 120 mg(n = 316) | Placebo (n = 158) | |
| Za 7 dní | ||
| Celkové T-skóre PROMIS SD SF 8b – výchozí stav | ||
| Průměr (SD) | 60,60 (6,33) | 60,74 (6,80) |
| Změna od výchozího stavu do 12. týdne | ||
| Průměr dle metody LS (SE) | −10,06 (0,41) | −3,94 (0,57) |
| V průměru dle metody LS rozdílmezi placebem (SE) | −6,12 (0,70) | |
| 95% CI | −7,49; −4,75 | |
| Hodnota p a | < 0,0001 | |
| Celkové skóre MENQOL – výchozí stav | ||
| Průměr (SD) | 4,82 (1,17) | 4,77 (1,25) |
| Změna od výchozího stavu do 12. týdne | ||
| Průměr dle metody LS (SE) | −1,23 (0,06) | −0,55 (0,08) |
| V průměru dle metody LS rozdílmezi placebem (SE) | −0,68 (0,10) | |
| 95% CI | −0,88; −0,48 | |
| Hodnota p a | < 0,0001 | |
a jednostranná hodnota p (α=0,025)
CI: interval spolehlivosti, LS průměr: metoda nejmenších čtverců odhadnutý průměr ze smíšeného modelu pro analýzu kovariance s opakovanými měřeními, MENQOL: kvalita života specifická pro menopauzu,
PROMIS SD SF 8b: stručný dotazník 8b pro hodnocení pacientem hlášených výsledků poruch spánku, SD: směrodatná odchylka, SE: standardní chyba
Bezpečnost endometria při léčbě
Endometriální bezpečnost elinzanetantu byla hodnocena především v klinické studii OASIS 3 pomocí transvaginálního ultrazvuku a 142 endometriálních biopsií odebraných po 52 týdnech léčby elinzanetantem. Transvaginální ultrazvuk neodhalil zvýšenou tloušťku endometria. Na základě endometriálních biopsií nebyly zjištěny žádné případy hyperplazie nebo malignity endometria.
Bezpečnost prsu při léčbě
Ve studii OASIS 4 byla hlášená míra recidivy rakoviny prsu u pacientek užívajících tamoxifen 0,4 % a u pacientek užívajících inhibitory aromatázy 1,9 % ve srovnání s 3,4 %, respektive 2,1 % uváděnými v publikované literatuře.
Bezpečnost kostní tkáně při léčbě
Bezpečnost kostní tkáně při léčbě elinzanetantem byla hodnocena u 343/628 žen v klinické studii OASIS 3 pomocí měření hustoty kostních minerálů (bone mineral density, BMD). Po 52 týdnech léčby byla pozorovaná průměrná procentuální změna BMD oproti výchozí hodnotě u elinzanetantu srovnatelná s placebem a pohybovala se v rámci očekávaných změn na rok, k nimž dochází
v souvislosti s věkem. Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Lynkuet u všech podskupin pediatrické populace při léčbě středně těžkých až těžkých VMS spojených s menopauzou nebo způsobených adjuvantní endokrinní terapií v souvislosti
s karcinomem prsu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Měkké želatinové tobolky elinzanetantu vykazují v dávkovém rozmezí 25 mg až 600 mg úměrné zvýšení Cmax. AUC se zvyšuje úměrně dávce v dávkovém rozmezí 25 mg až 120 mg a více než úměrně dávce v dávkovém rozmezí 160 mg až 600 mg.
Plazmatických koncentrací elinzanetantu v ustáleném stavu bylo při každodenním podávání dosaženo za 5‑7 dní s < 2násobnou kumulací.
Absorpce
Absolutní biologická dostupnost elinzanetantu činí 52 %.
Podání 120 mg elinzanetantu s jídlem snižuje Cmax o 60–70 % a AUC(0,24) o 20–40 %, ale nebyl pozorován žádný vliv na AUC. Tmax se posunul z 1-1,5 hodiny nalačno na 3-4 hodiny po jídle. Neočekává se, že by vliv jídla byl klinicky významný pro účinnost. Přípravek Lynkuet lze podávat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 4.2).
Distribuce
Vazba elinzanetantu na plazmatické proteiny je vysoká (> 99 %) a má na ni vliv cirkadiánní fluktuace. Poměr v krvi a plazmě se pohybuje mezi 0,6 a 0,7. Průměrný distribuční objem elinzanetantu po intravenózním podání v ustáleném stavu (Vss) je 137 l, což ukazuje na rozsáhlou extravaskulární distribuci. Expozice elinzanetantu v lidském mozku byla prokázána klinickými studiemi využívajícími pozitronovou emisní tomografii (PET).
Biotransformace
Elinzanetant je primárně metabolizován enzymem CYP3A4 za vzniku 3 aktivních metabolitů (M30/34 [13,7 %], M27 [7,6 %], M18/21 [4,9 %]). V menší míře je elinzanetant metabolizován také CYP3A5
a UGT.Tyto aktivní metabolity mají vůči lidským receptorům NK‑1 a NK‑3 podobně silnou afinitu jako elinzanetant a na farmakologickém účinku se podílejí < 50 %. Poměr těchto metabolitů k původní látce v plazmě je přibližně 0,39.
Eliminace
Elinzanetant je eliminován především metabolismem. Clearance elinzanetantu po jednorázové intravenózní dávce činí 8,77 l/h. Po perorálním podání elinzanetantu se přibližně 90 % dávky vyloučilo stolicí (hlavně v podobě metabolitů) a méně než 1 % močí. Poločas rozpadu elinzanetantu je u žen s VMS po opakovaném podaní přibližně 45 hodin a u zdravých dobrovolníků po jednorázové dávce 11,2 až 33,8 hodin.
Transportér
Elinzanetant je in vitro substrátem transportního proteinu P‑glykoproteinu (P‑gp). Vzhledem k tomu, že elinzanetant výrazně prostupuje membránami a hlavní cestou jeho eliminace je metabolismus, neočekávají se žádné klinicky významné interakce s inhibitory a induktory P‑gp.
Porucha funkce jater
V klinické farmakokinetické studii se po vícečetném podání dávky 120 mg elinzanetantu pacientkám s chronickou poruchou funkce jater třídy A dle Childa a Pugha (lehká) zvýšila průměrná Cmax elinzanetantu 1,2krát a AUC(0‑24) vzrostla 1,5krát ve srovnání se zdravými dobrovolníky s normální funkcí jater. U pacientek s chronickou poruchou funkce jater třídy B dle Childa a Pugha (středně těžká) se průměrná Cmax a AUC(0‑24) elinzanetantu zvýšila 2,3krát.
Elinzanetant nebyl hodnocen u pacientek s chronickou poruchou funkce jater třídy C dle Childa a Pugha (těžká).
Porucha funkce ledvin
V klinické farmakokinetické studii se po podání jedné dávky 120 mg elinzanetantu pacientkám se středně těžkou (eGFR 30‑59 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin zvýšila průměrná Cmax, unbound elinzanetantu 2,3krát a AUCunbound vzrostla 2,2krát. U pacientek s těžkou (eGFR nižší než
30 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin se průměrná Cmax, unbound a AUCunbound elinzanetantu zvýšila 1,9krát.
Elinzanetant nebyl hodnocen u pacientek v konečném stádiu renálního onemocnění (eGFR
< 15 ml/min/1,73 m2).
Vliv věku, rasy a tělesné hmotnosti
Věk (22 až 75 let), rasa (bělošská, černošská nebo afroamerická, asijská) a tělesná hmotnost (45 až 129 kg) nemají klinicky významné účinky na farmakokinetiku elinzanetantu.
Inhibiční a indukční potenciál vůči enzymům a transportérům
Studie in vitro ukázaly, že při maximálních koncentracích ve střevě je elinzanetant inhibitorem CYP3A4 a transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a BCRP. Při maximálních koncentracích v portální žíle je elinzanetant inhibitorem OATP1B1 a 1B3. Při maximálních systémových koncentracích je elinzanetant přímým a časově závislým inhibitorem CYP3A4 a inhibitorem transportérů P-gp, BCRP, OATP1B3 a MATE1. Elinzanetant není induktorem AhR, CAR ani PXR v klinicky relevantních koncentracích.
Byly provedeny klinické studie zkoumající inhibiční potenciál elinzanetantu vůči CYP3A4 (jednorázové a opakované podávání elinzanetantu) a transportérům P-gp (dabigatran-etexilát) a BCRP, OATP1B1 a 1B3 (rosuvastatin). Elinzanetant je slabý inhibitor CYP3A4 při použití midazolamu jako indexového substrátu (Cmax se zvýšila 1,1 až 1,5krát a AUC se zvýšila 1,4 až 1,8krát). Elinzanetant neovlivnil farmakokinetiku dabigatran-etexilátu, který byl použit jako referenční substrát P-gp.
Elinzanetant zvýšil farmakokinetiku rosuvastatinu (substrát BCRP, OATP1B1 a 1B3) 1,2 až 1,3krát. Nebyla provedena žádná specializovaná klinická studie DDI zaměřená na MATE1. V klinické studii při supraterapeutických dávkách 600 mg však nebyl pozorován žádný vliv na clearance kreatininu. Celkově to naznačuje, že pozorovaný interakční potenciál in vitro není klinicky relevantní. Ve studii OASIS 4 bylo odebráno omezené množství vzorků krve a byly zkoumány koncentrace tamoxifenu a jeho metabolitů (N-desmethyltamoxifen, 4-hydroxytamoxifen a endoxifen). Při současném podávání s elinzanetantem nebyl pozorován žádný vliv na plazmatické koncentrace tamoxifenu a jeho metabolitů v ustáleném stavu.
Farmaceutické údaje - LYNKUET 60MG
Náplň tobolky
Tokoferol‑alfa (E 307) Glyceromakrogol-oktanodekanoáty Glycerol-monooktanodekanoát Glycerol-monooleát (E 471)
Polysorbát 80 (E 433) Tobolka
Želatina
Tekutý částečně dehydratovaný sorbitol (E 420) a glycerol (E 422) Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Triacylglyceroly se středně dlouhým řetězcem Roztok sójového lecithinu 53%
Oxid titaničitý (E 171) Potiskový inkoust
Makrogol 400 (E 1521) Poly (vinyl-acetát)-ftalát Propylenglykol (E 1520) Oxid titaničitý (E 171)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním blistru, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Blistr z PVC/PCTFE-Al/PET/papíru obsahující 12 měkkých tobolek (6 × 2 jako jednotlivou dávku). Jedno balení obsahuje 24 nebo 60 měkkých tobolek.
Jedno vícečetné balení obsahuje 180 měkkých tobolek (3 balení po 60 tobolkách). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.