Clarithromycin Olikla ve formě prášku pro koncentrát pro infuzní roztok je indikován k léčbě závažných infekcí vyvolaných mikroorganismy citlivými na klarithromycin u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let. K jeho hlavním indikacím patří:

• infekce horních cest dýchacích (např. faryngitida, sinusitida),

• infekce dolních cest dýchacích (např. bronchitida, pneumonie) (viz informace o citlivosti

  možných původců v bodech 4.4 a 5.1),

• infekce kůže a měkkých tkání (např. folikulitida, celulitida, erysipel) (viz informace o

  citlivosti možných původců v bodech 4.4 a 5.1),

• diseminované nebo ohraničené infekce vyvolané bakteriemi Mycobacterium avium a

  Mycobacterium intracellulare,

• ohraničené infekce vyvolané bakteriemi Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum

  a Mycobacterium kansasii.

  Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení pro vhodné používání antibiotik.

Dávkování

Intravenózní podání má být vyhrazeno pro závažně nemocné pacienty a omezeno jen na 2 až 5 dní

s co nejčasnějším přechodem na perorální formu klarithromycinu.

Dospělí

Doporučené dávkování přípravku Clarithromycin Olikla je 1 000 mg denně rozdělených do dvou stejných dávek, podávaných ve 12hodinových intervalech. Každá dávka musí být naředěna příslušným rozpouštědlem pro intravenózní podání a aplikovaná v infuzi během 60 minut.

Pediatrická populace

Děti mladší 12 let: Použití intravenózní formy klarithromycinu se nedoporučuje u dětí ve věku do 12 let. Děti ve věku do 12 let mají užívat formu suspenze klarithromycinu (granule pro perorální suspenzi).

Dospívající nad 12 let: dávkování stejné jako u dospělých.

Zvláštní populace

Dávkování pro pacienty trpící mykobakteriální infekcí

Ačkoli ještě nejsou dostupné údaje o použití klarithromycinu intravenózně u imunosuprimovaných pacientů, jsou k dispozici informace o podávání klarithromycinu v tabletové formě osobám infikovaným HIV. K léčbě diseminované nebo lokální infekce (Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansasii) je doporučeno pro dospělé 1 000 mg/den rozděleno do dvou dávek. Pro podávání dětem není zatím dostatek zkušeností.

Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min) je třeba dávkování snížit na polovinu.

Způsob podání

Po naředění pouze v intravenózní infuzi. Přípravek Clarithromycin Olikla nesmí být podán jako

bolus nebo intramuskulární injekce.

Návod k rekonstituci a ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

• Hypersenzitivita na léčivou látku, makrolidová antibiotika nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku uvedenou v bodě 6.1.

• Klarithromycin je dále kontraindikován u pacientů léčených současně astemizolem, cisapridem, domperidonem, pimozidem, terfenadinem, jelikož to může vést k prodloužení intervalu QT a srdečním arytmiím, včetně komorové tachykardie, fibrilace komor a arytmií typu torsades de pointes (viz bod 4.5).

• Současné podávání klarithromycinu s tikagrelorem, ivabradinem nebo ranolazinem je kontraindikováno.

• Současné podávání klarithromycinu a ergotaminu nebo dihydroergotaminu je kontraindikováno, neboť může dojít k ergotaminové toxicitě.

• Perorálně podávaný midazolam spolu s klarithromycinem je kontraindikován.

• Klarithromycin nesmí být podáván pacientům s výskytem prodloužení intervalu QT (vrozené nebo dokumentované získané prodloužení intervalu QT) nebo komorových arytmií, včetně torsades de pointes v anamnéze (viz body 4.4 a 4.5).

• Klarithromycin nesmí být podáván současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny, tedy s lovastatinem či simvastatinem), které podléhají rozsáhlé metabolizaci CYP3A4, z důvodu zvýšeného rizika vzniku myopatie, včetně rhabdomyolýzy viz (bod 4.5).

• Klarithromycin nesmí být podáván pacientům s poruchami elektrolytové rovnováhy (hypokalemie nebo hypomagnesemie, kvůli riziku prodloužení intervalu QT).

• Klarithromycin nesmí být podáván pacientům, kteří trpí závažným selháním jater a současně postižením funkce ledvin.

• Stejně jako u jiných silných inhibitorů CYP3A4, klarithromycin nesmí být podáván pacientům užívajícím kolchicin.

• Současné podávání klarithromycinu a lomitapidu je kontraindikováno (viz bod 4.5).

Klarithromycin nemá být předepisován těhotným ženám, a to hlavně v prvním trimestru, bez pečlivého zvážení přínosu a rizik (viz bod 4.6).

Porucha funkce ledvin

Opatrnosti je zapotřebí u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Klarithromycin je metabolizován přednostně játry. Zvýšená pozornost má být věnována podání antibiotika pacientům s poruchou funkce jater.

U pacientů léčených klarithromycinem byly hlášeny případy jaterní dysfunkce, včetně zvýšení hodnot jaterních enzymů, hepatocelulární a/nebo cholestatické hepatitidy (se žloutenkou nebo bez ní). Toto postižení jater může být závažné a je obvykle reverzibilní. Byly hlášeny případy fatálního

selhání jater (viz bod 4.8). Je možné, že někteří z těchto pacientů měli preexistující onemocnění jater nebo užívali jiné hepatotoxické léčivé přípravky. Pacienty je třeba poučit, aby ukončili léčbu a ohlásili svému lékaři, pokud se u nich vyskytnou jakékoli známky či příznaky rozvoje onemocnění jater, jako jsou anorexie, žloutenka, tmavě zbarvená moč, pruritus nebo bolesti břicha.

Kolchicin

Byly zaznamenány postmarketingové zprávy týkající se toxicity kolchicinu při současném používání klarithromycinu a kolchicinu, zvláště u starších pacientů. Některé z těchto případů se vyskytly u pacientů s renální insuficiencí. U několika z těchto pacientů byly hlášeny i případy úmrtí (viz bod 4.5; kolchicin). Současné podávání klarithromycinu a kolchicinu je kontraindikováno (viz bod 4.3). Užití kolchicinu je kontraindikováno u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater, kteří současně užívají inhibitory P-glykoproteinů nebo silné inhibitory CYP3A4.

Zkřížená rezistence a zkřížená hypersenzitivita s jinými antibiotiky

Je nutné dávat pozor na možnost zkřížené rezistence mezi klarithromycinem a ostatnímimakrolidy, také linkomycinem a klindamycinem.

Opatrnosti je zapotřebí při současném podávání klarithromycinu a triazolobenzodiazepinů, jako jsou triazolam a intravenózně nebo perorálně podávaný midazolam. Perorálně podávaný midazolam je kontraindikován (viz bod 4.5).

Použití jakékoli antimikrobiální léčby, jako je např. klarithromycin, k léčbě infekce způsobené

bakterií H. pylori může vést k selekci mikroorganismů rezistentních na léčbu.

Pseudomembranózní kolitida byla popsána téměř u všech antibakteriálních přípravků, včetně makrolidových antibiotik; její závažnost se může pohybovat od mírné až po život ohrožující.

Průjem, jehož původcem je Clostridioides difficile (C. difficile associated diarrhea, CDAD), byl hlášen při podávání prakticky všech antibakteriálních léčiv včetně klarithromycinu; jeho závažnost se může pohybovat v rozmezí od mírného průjmu až po fatální kolitidu. Léčba antimikrobiálními léčivy pozměňuje normální střevní flóru, což může vést k přemnožení bakterií C. difficile. Na možnost CDAD je třeba myslet u všech pacientů, u nichž se vyskytl průjem následně po léčbě antibiotiky. Anamnézu je potřeba odebírat velmi pečlivě, protože případy výskytu CDAD byly hlášeny i po dvou měsících po léčbě antibiotiky. Z tohoto důvodu je třeba zvážit přerušení léčby klarithromycinem bez ohledu na jeho indikaci. Je třeba provést mikrobiální vyšetření a zahájit vhodnou léčbu. Je zapotřebí vyhnout se léčivům zpomalujícím peristaltiku.

Dlouhodobé podávání může, stejně jako u ostatních antibiotik, vést ke kolonizaci se zvýšeným množstvím rezistentních bakterií a mykóz. Pokud se objeví superinfekce, je nutné zajistit vhodnou léčbu.

Kardiovaskulární příhody

Při léčbě makrolidy včetně klarithromycinu bylo pozorováno prodloužení srdeční repolarizace a intervalu QT, kde hrozí riziko vzniku srdeční arytmie a torsades de pointes (viz bod 4.8). Protože následující situace mohou vést ke zvýšenému riziku komorových arytmií (včetně torsades de pointes), má být klarithromycin podáván s opatrností u následujících pacientů:

• U pacientů s ischemickou chorobou srdeční, závažnou kardiální insuficiencí, poruchami vedení vzruchu nebo klinicky relevantní bradykardií.

• Klarithromycin nesmí být podán pacientům s poruchami koncentrací elektrolytů jako je hypokalemie a hypomagnesemie (viz bod 4.3).

• U pacientů současně užívajících jiná léčiva, která mohou prodloužení intervalu QT vyvolávat (viz bod 4.5).

• Současné podávání klarithromycinu s astemizolem, cisapridem, domperidonem, pimozidem a terfenadinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

• Klarithromycin nesmí být podáván pacientům s vrozenou či prokázanou získanou prolongací

intervalu QT nebo komorovými arytmiemi v anamnéze (viz bod 4.3).

Epidemiologické studie zkoumající riziko nežádoucích kardiovaskulárních dopadů při užívání makrolidů poskytují variabilní výsledky. Z některých observačních studií však vyplývá vzácné

krátkodobé riziko arytmie, infarktu myokardu a kardiovaskulární mortality spojené s makrolidy, včetně klarithromycinu. Při předepisování klarithromycinu je třeba zvážit tato rizika s ohledem na přínosy léčby.

Pneumonie

S ohledem na výskyt rezistentních kmenů Streptococcus pneumoniae na makrolidová antibiotika je důležité, aby byly při předepisování klarithromycinu k léčbě komunitní pneumonie provedeny testy citlivosti. U nozokomiálních pneumonií má být klarithromycin používán pouze v kombinaci s dalšími vhodnými antibiotiky.

Infekce kůže a měkkých tkání mírné až střední závažnosti

Tyto infekce jsou nejčastěji způsobeny bakteriemi Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes, z nichž oba původci mohou být rezistentní na makrolidy. Z tohoto důvodu je důležité provést vždy test citlivosti. V případech, kdy nemohou být použita beta-laktamová antibiotika (např. alergie), mají být léky první volby jiná antibiotika, jako např. klindamycin. V současné době se předpokládá, že makrolidy hrají roli pouze u některých infekcí měkkých tkání, jako jsou infekce způsobené bakterií Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris a u erysipelu v situacích, kdy není možná léčba penicilinem.

V případě závažných akutních hypersenzitivních reakcí, jako jsou anafylaxe, závažné kožní nežádoucí účinky (např. akutní generalizovaná exantematózní pustulóza, Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza a léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky), je třeba léčbu klarithromycinem okamžitě přerušit a bezodkladně zahájit odpovídající léčbu.

Opatrnosti je zapotřebí, pokud je klarithromycin podáván s léčivy, která indukují enzymy cytochromu CYP3A (viz bod 4.5).

Opatrnosti je zapotřebí při současném podávání klarithromycinu a ostatních ototoxických látek, především aminoglykosidů. V průběhu a po ukončení léčby má být prováděno monitorování vestibulárních funkcí a sluchu.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny)

Současné podávání klarithromycinu spolu s lovastatinem či simvastatinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Opatrnost si vyžaduje podávání klarithromycinu s ostatními statiny. Hlášení o rhabdomyolýze byla zaznamenána u pacientů léčených klarithromycinem současně se statiny. Pacienti mají být monitorováni kvůli příznakům myopatie. V situacích, kdy se použití klarithromycinu se statiny nelze vyhnout, se doporučuje užít nejnižší možnou dávku statinu.

Použití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (např. fluvastatinu) je možné zvážit (viz

bod 4.5).

Perorální antidiabetika/inzulin

Současné podávání klarithromycinu a perorálních antidiabetik (jako jsou deriváty sulfonylurey) a/nebo inzulinu může vést k významné hypoglykemii. Doporučuje se pečlivé sledování glykemie (viz bod 4.5).

Perorální antikoagulancia

Spontánní hlášení z postmarketingového období naznačují, že současné podávání klarithromycinu a perorálních antikoagulancií může účinky perorálních antikoagulancií zvyšovat. Existuje riziko závažné hemoragie a významného prodloužení INR a protrombinového času, pokud je klarithromycin podáván současně s warfarinem. Pokud pacienti užívají současně klarithromycin a perorální antikoagulancia (např. warfarin viz bod 4.4), je zapotřebí u nich pravidelně monitorovat INR a protrombinový čas. Zvýšená opatrnost je zapotřebí při současném podávání klarithromycinu a přímo působících perorálních antikoagulancií, jako jsou dabigatran, rivaroxaban, apixaban a edoxaban, zejména u pacientů s vysokým rizikem krvácení (viz bod 4.5).

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 23 mg sodíku (1 mmol) na 500 mg, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

Užití následujících léčivých přípravků je přísně kontraindikováno z důvodu možných závažných lékových interakcí:

Astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid, a terfenadin

Při současném používání klarithromycinu a cisapridu dochází ke zvýšení koncentrace cisapridu, což může vést k prodloužení intervalu QT a srdečním arytmiím včetně komorové tachykardie, fibrilace komor a torsades de pointes. Podobné účinky byly pozorovány při současném používání klarithromycinu a pimozidu (viz bod 4.3).

Makrolidy ovlivňují metabolismus terfenadinu; výsledkem jsou zvýšené koncentrace této látky, což může být příležitostně spojeno s poruchami srdečního rytmu, jako je prodloužení intervalu QT, tachykardie komor, fibrilace komor a torsades de pointes (viz bod 4.3). Ve studii se 14 zdravými dobrovolníky vedlo současné podávání klarithromycinu a terfenadinu k dvojnásobnému až trojnásobnému vzestupu koncentrace kyselého metabolitu terfenadinu v séru a k prodloužení intervalu QT bez klinicky zjistitelného účinku. Podobné účinky byly pozorovány při současném podání astemizolu a jiných makrolidových antibiotik.

Chinidin, disopyramid

Po uvedení klarithromycinu na trh se při současném používání klarithromycinu a chinidinu nebo disopyramidu vyskytly torsades de pointes. Během léčby klarithromycinem mají být monitorovány koncentrace těchto léků v séru.

Ergotamin/dihydroergotamin

Postmarketingové zprávy ukazují, že současné podávání klarithromycinu s ergotaminem nebo dihydroergotaminem bylo spojeno s akutní námelovou toxicitou charakterizovanou vazospasmem, ischemií končetin nebo tkání včetně centrálního nervového systému.

Současné použití klarithromycinu a těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Perorálně podávaný midazolam

Při současném podávání midazolamu s tabletami klarithromycinu (500 mg dvakrát denně), AUC midazolamu se zvýšil 7krát po jeho perorálním podání. Současné perorální podání midazolamu a klarithromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny)

Současné podávání klarithromycinu spolu s lovastatinem nebo simvastatinem je kontraindikováno (viz bod 4.3), protože tyto statiny podléhají rozsáhlé metabolizaci CYP3A4 a současná léčba klarithromycinem zvyšuje jejich plazmatickou koncentraci, což zvyšuje riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy. Hlášení o rhabdomyolýze byla zaznamenána u pacientů léčených klarithromycinem současně s těmito statiny. Pokud se nelze vyhnout léčbě klarithromycinem, musí být léčba lovastatinem nebo simvastatinem přerušena po dobu užívání klarithromycinu.

Při předepisování klarithromycinu se statiny je třeba dbát opatrnosti. V situacích, kdy se použití klarithromycinu se statiny nelze vyhnout, se doporučuje užít nejnižší možnou dávku. Je možné zvážit užití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (např. fluvastatin). Pacienti mají být monitorováni kvůli známkám a příznakům myopatie.

Kolchicin

Kolchicin je substrátem jednak pro CYP3A a současně i pro membránový efluxní transportér P-glykoprotein (P-gp). Klarithromycin a jiné makrolidy jsou známými inhibitory CYP3A a P-gp. Jestliže jsou klarithromycin a kolchicin užívány společně, může inhibice CYP3A a P-gp vést ke zvýšené expozici kolchicinu. Současné podávání klarithromycinu a kolchicinu je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Lomitapid

Současné podávání klarithromycinu a lomitapidu je kontraindikováno kvůli možnému výraznému zvýšení koncentrací aminotransferáz (viz bod 4.3).

Používání klarithromycinu je také kontraindikováno s námelovými alkaloidy, perorálně podávaným midazolamem, inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizovanými zejména CYP3A4 (např. lovastatin a simvastatin), kolchicinem, tikagrelorem, ivabradinem a ranolazinem (viz bod 4.3).

Vliv jiných léčivých přípravků na klarithromycin

Léčiva, která indukují CYP3A (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka tečkovaná), mohou indukovat také metabolismus klarithromycinu. To může vést ke vzniku subterapeutických koncentrací klarithromycinu, a tím i k jeho nižší účinnosti. Kromě toho může být potřeba sledovat plazmatické koncentrace induktoru CYP3A, protože později mohou být tyto zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A klarithromycinem (viz také odpovídající souhrn údajů o přípravku daného podávaného induktoru CYP3A). Současné užívání rifabutinu a klarithromycinu vedlo k vzestupu a následnému poklesu koncentrací v séru a dále ke zvýšení rizika uveitidy.

O následujících léčivých přípravcích je známo nebo se předpokládá, že ovlivňují koncentrace klarithromycinu v cirkulaci; může být proto zapotřebí upravit dávky klarithromycinu nebo zvážit léčbu jinými přípravky.

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin

Silné induktory metabolismu systému cytochromu P450, jako jsou efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin, mohou urychlovat metabolismus klarithromycinu, a tím snižovat plazmatické koncentrace klarithromycinu, kdežto koncentrace 14-OH-klarithromycinu, tedy metabolitu, který je také mikrobiologicky aktivní, zvyšují. Jelikož mikrobiologické účinky klarithromycinu a

14-OH- klarithromycinu se u různých druhů bakterií liší, může být zamýšlený terapeutický efekt při současném podávání klarithromycinu a induktorů enzymů oslaben.

Etravirin

Etravirin může snižovat expozici klarithromycinu, avšak koncentrace aktivního metabolitu,

14- OH-klarithromycinu, jsou zvýšeny. Jelikož 14-OH-klarithromycin vykazuje sníženou aktivitu vůči Mycobacterium avium complex (MAC), může se to projevit na celkové účinnosti klarithromycinu vůči tomuto patogenu; z tohoto důvodu je při léčbě MAC vhodné zvážit použití jiného antibiotika.

Flukonazol

Současné podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně a klarithromycinu v dávce 500 mg dvakrát denně 21 zdravým dobrovolníkům vedlo ke zvýšení průměrných minimálních koncentrací (Cmin) klarithromycinu v ustáleném stavu o 33 % a plochy pod křivkou (AUC) o 18 %. Koncentrace aktivního metabolitu 14-OH-klarithromycinu v ustáleném stavu nebyly při současném používání s flukonazolem signifikantně ovlivněny. Není nutná úprava dávek klarithromycinu.

Ritonavir

Farmakokinetická studie ukázala, že současné podávání 200 mg ritonaviru každých 8 hodin a 500 mg klarithromycinu každých 12 hodin vedlo k výrazné inhibici metabolismu klarithromycinu. Současné podání ritonaviru vedlo ke zvýšení hodnoty Cmax klarithromycinu o 31 %, Cmin o 182 % a AUC o 77 %. Byla pozorována prakticky úplná inhibice tvorby 14-OH-klarithromycinu. Díky širokému rozsahu terapeutických dávek klarithromycinu u pacientů s normální funkcí ledvin není nutné dávku klarithromycinu snižovat.

U pacientů s poškozením ledvin však mají být provedeny následující úpravy: u pacientů sclearance kreatininu 30–60 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 50 %, což znamená maximální dávka 1 tablety klarithromycinu s řízeným uvolňováním denně. U pacientů s poškozením ledvin však mají být provedeny následující úpravy: u pacientů s CLCR 30–60 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 50 % a u pacientů s CLCR < 30 ml/min o 75 %. Dávky přesahující 1 g/den

nemají být podávány současně s ritonavirem.

Podobnou úpravu dávkování je třeba zvážit u pacientů s poškozením renálních funkcí, kteří užívají ritonavir k potencování farmakokinetického účinku jiných HIV inhibitorů proteázy včetně atazanaviru a sachinaviru (viz bod níže, Obousměrné lékové interakce).

Účinek klarithromycinu na jiné léčivé přípravky

Interakce zprostředkované CYP3A

Je známo, že současné užívání klarithromycinu inhibuje CYP3A, což může být u léků metabolizovaných primárně přes CYP3A spojeno se zvýšením jejich sérových koncentrací, a to může vést ke zvýšení nebo prodloužení terapeutického účinku nebo nežádoucích účinků současně užívaného léčiva. Klarithromycin má tedy být užíván s opatrností u pacientů léčených jinými léčivými přípravky, jež jsou známými substráty enzymu CYP3A, obzvláště pokud má tento substrát úzké bezpečnostní hranice (jako např. karbamazepin) a/nebo je tímto enzymem extenzivně metabolizován. U pacientů léčených současně klarithromycinem, lze zvážit úpravu dávek a pokud je to možné i pečlivě sledovat sérové koncentrace léčiv primárně metabolizovaných prostřednictvím CYP3A.

O následujících léčivých přípravcích je známo nebo se předpokládá, že se metabolizují přes CYP3A izoenzym: alfentanil, alprazolam, astemizol, bromokriptin, karbamazepin, cilostazol, cisaprid, cyklosporin, disopyramid, domperidon, námelové alkaloidy, ibrutinib, lovastatin, methylprednisolon, midazolam, omeprazol, perorální antikoagulancia (např. warfarin, rivaroxaban, apixaban), atypická antipsychotika (např. kvetiapin), pimozid, chinidin, rifabutin, sildenafil, simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam a vinblastin.

Podobný mechanismus lékových interakcí prostřednictvím jiného izoenzymu cytochromového

systému P450 je znám u fenytoinu, theofylinu a valproátu.

Kortikosteroidy

Při současném používání klarithromycinu a systémových nebo inhalačních kortikosteroidů, které jsou primárně metabolizovány CYP3A, je třeba postupovat se zvýšenou opatrností kvůli možné zvýšené systémové expozici kortikosteroidům. Při současném používání mají být pacienti pečlivě sledováni kvůli možnému výskytu nežádoucích účinků systémových kortikosteroidů.

Antiarytmika

Po zavedení přípravku do praxe se vyskytly při současném užívání klarithromycinu a chinidinu nebo disopyramidu arytmie typu torsades de pointes. Při současném používání klarithromycinu s těmito přípravky je třeba kontrolovat elektrokardiogram kvůli možnému prodloužení intervalu QTc. Během léčby klarithromycinem mají být monitorovány koncentrace těchto léků v séru.

Byly hlášeny postmarketingové případy hypoglykemie při současném podávání klarithromycinu a disopyramidu. Proto mají být monitorovány koncentrace glukózy v krvi při současném podávání klarithromycinu a disopyramidu.

Perorální antidiabetika/inzulin

Současné podávání klarithromycinu a perorálních antidiabetik (jako jsou deriváty sulfonylurey) a/nebo inzulinu může vést k významné hypoglykemii. Doporučuje se pečlivé sledování glykemie (viz bod 4.5).

Omeprazol

Klarithromycin (v dávce 500 mg každých 8 hodin) byl podáván v kombinaci s omeprazolem (40 mg denně) zdravým dospělým jedincům. Plazmatické koncentrace omeprazolu v ustáleném stavu byly v důsledku současného užití klarithromycinu zvýšeny (Cmax byla zvýšena o 30 %, AUC0-24 o 89 % a t1/2 o 34 %). Průměrná hodnota žaludečního pH v průběhu 24 hodin byla 5,2 v případě, kdy byl omeprazol užíván samostatně, a 5,7 pokud byl užíván současně s klarithromycinem.

Sildenafil, tadalafil a vardenafil

Každý z těchto inhibitorů fosfodiesterázy je metabolizován alespoň zčásti prostřednictvím CYP3A a CYP3A může být při současném užívání klarithromycinu inhibován. Současné užívání klarithromycinu se sildenafilem, tadalafilem nebo vardenafilem může pravděpodobně vést ke zvýšené expozici inhibitorů fosfodiesterázy. Při současném užívání těchto léčiv spolu s klarithromycinem je potřeba zvážit snížení dávek sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu.

Theofylin, karbamazepin

Výsledky klinických studií ukazují, že dochází k mírnému, avšak statisticky významnému (p ≤ 0,05) zvýšení koncentrací cirkulujícího theofylinu nebo karbamazepinu, pokud byl jeden nebo oba léky podávány současně s klarithromycinem. Lze zvážit snížení dávek.

Tolterodin

Metabolismus tolterodinu probíhá primárně cestou 2D6 izoformy cytochromu P450 (CYP2D6). Nicméně u části populace, jíž CYP2D6 chybí, probíhá metabolismus, jak bylo zjištěno, prostřednictvím CYP3A. U této části populace vede inhibice CYP3A k signifikantně vyšším sérovým koncentracím tolterodinu. U populace pomalých CYP2D6 metabolizátorů může být při užívání inhibitorů CYP3A, jako je klarithromycin, nutné snížení dávek tolterodinu.

Triazolobenzodiazepiny (jako alprazolam, midazolam, triazolam)

Pokud byl midazolam užíván současně s klarithromycinem ve formě tablet (500 mg dvakrát denně), byly AUC midazolamu zvýšeny 2,7krát po intravenózním podání midazolamu a 7krát po jeho perorálním podání. Je třeba vyhnout se současnému užívání perorálně podaného midazolamu a klarithromycinu. Pokud je midazolam podán intravenózně současně s klarithromycinem, je třeba důsledně sledovat odezvu pacienta, aby bylo možno upravit dávku léčiva. Při podání midazolamu cestou vstřebání přes ústní sliznici (bukálně), kdy látka obchází presystémovou eliminaci, bude interakce spíše podobná interakci při intravenózním podání midazolamu než při perorálním podání. Stejná doporučení lze také aplikovat na jiné benzodiazepiny, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, včetně triazolamu a alprazolamu. U benzodiazepinů, jejichž eliminace není závislá na CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), je klinicky významná interakce s klarithromycinem nepravděpodobná.

Byly hlášeny postmarketingové případy lékových interakcí a účinků na centrální nervový systém (CNS) (jako např. somnolence a zmatenost) při současném používání klarithromycinu a triazolamu. Doporučuje se sledovat pacienty z důvodu zvýšeného výskytu farmakologických účinků na CNS.

Jiné lékové interakce

Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC)

Přímo působící perorální antikoagulancia dabigatran a edoxaban jsou substráty efluxního transportéru P-gp. Rivaroxaban a apixaban jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a také jsou substráty P-gp. Při současném podávání klarithromycinu a těchto látek je zejména u pacientů s vysokým rizikem krvácení (viz bod 4.4) zapotřebí zvýšená opatrnost.

Aminoglykosidy

Při současném používání klarithromycinu s jinými ototoxickými léčivy, zejména s aminoglykosidy,

je nutná opatrnost (viz bod 4.4).

Digoxin

Předpokládá se, že digoxin je substrátem efluxního transportéru P-glykoproteinu (P-gp). Klarithromycin je známým inhibitorem P-gp. Pokud jsou klarithromycin a digoxin užívány společně, inhibice P-gp klarithromycinem může vést ke zvýšené expozici digoxinu. Zvýšené sérové koncentrace digoxinu u pacientů dostávajících současně klarithromycin a digoxin, byly také hlášeny z postmarketingového sledování. U některých pacientů se vyskytly klinické známky svědčící pro toxicitu digoxinu, včetně potenciálně fatálních arytmií. Pokud pacienti používají současně klarithromycin a digoxin, mají být sérové koncentrace digoxinu pečlivě kontrolovány.

Zidovudin

Interakční klinické studie klarithromycinu podávaného ve formě tablet s řízeným uvolňováním a zidovudinu nebyly zatím provedeny. Pokud je nutné současné používání klarithromycinu a zidovudinu, je vhodné podávat klarithromycin ve formě tablet s okamžitým uvolňováním.

Současné perorální podávání klarithromycinu s okamžitým uvolňováním a zidovudinu dospělým osobám infikovaným virem HIV může mít za následek snížení koncentrací zidovudinu v ustáleném stavu. Protože se zdá, že klarithromycin interferuje s absorpcí současně perorálně podávaného zidovudinu, lze této interakci zpravidla zabránit rovnoměrným rozložením dávek klarithromycinu a zidovudinu tak, aby mezi oběma léčivy vznikl 4hodinový odstup. Zdá se, že tato interakce se podle všeho neobjevuje u dětí s infekcí HIV, jimž je podáván klarithromycin ve formě suspenze spolu se zidovudinem nebo dideoxyinozinem. Tato interakce je také nepravděpodobná, pokud je klarithromycin podán v intravenózní infuzi.

Fenytoin a valproát

Zprávy o interakcích mezi inhibitory CYP3A, včetně klarithromycinu, s léčivy, která se metabolizují cestou CYP3A, včetně fenytoinu a valproátu, se objevily ve spontánních hlášeních i v literatuře. Doporučuje se vyšetřit koncentrace těchto léčiv v séru, pokud jsou podávána současně s klarithromycinem. Bylo hlášeno zvýšení koncentrací v séru.

Hydroxychlorochin a chlorochin

Klarithromycin se má používat s opatrností u pacientů, kteří dostávají tyto léky, o nichž je známo, že prodlužují interval QT, a to kvůli možnému vyvolání srdeční arytmie a závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod.

Obousměrné lékové interakce

Atazanavir

Oba léčivé přípravky, jak klarithromycin, tak atazanavir, jsou substráty a inhibitory CYP3A a byla u nich prokázána obousměrná léková interakce. Současné užívání klarithromycinu (500 mg denně) spolu

s atazanavirem (400 mg jednou denně) vedlo k 2násobnému vzestupu expozice klarithromycinu a 70% poklesu expozice 14-OH-klarithromycinu, spolu s 28% vzestupem AUC atazanaviru. Z důvodu rozsáhlé terapeutické šíře klarithromycinu nemusí být dávky klarithromycinu u pacientů s normální funkcí ledvin upraveny. U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 až 60 ml/min) mají být dávky klarithromycinu sníženy o 50 %. U pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min mají být dávky klarithromycinu sníženy o 75 % a užita vhodná forma klarithromycinu. Klarithromycin v dávkách vyšších než 1 000 mg za den nesmí být spolu s inhibitory proteázy užíván.

Blokátory kalciových kanálů

Při současném používání klarithromycinu a blokátorů kalciových kanálů metabolizovaných CYP3A4 (např. verapamil, amlodipin, diltiazem) je nutná opatrnost vzhledem k riziku hypotenze. Plazmatické koncentrace klarithromycinu stejně jako blokátorů kalciových kanálů se mohou zvýšit v důsledku vzájemného působení. Hypotenze, bradyarytmie a laktátová acidóza byly pozorovány u pacientů léčených současně klarithromycinem a verapamilem.

Itrakonazol

Obě léčiva, jak klarithromycin, tak itrakonazol, jsou substráty a inhibitory CYP3A, což vede

k obousměrné lékové interakci. Klarithromycin může zvyšovat plazmatické koncentrace itrakonazolu, zatímco itrakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace klarithromycinu. Pacienti dostávající současně itrakonazol a klarithromycin mají být sledováni z hlediska výskytu známek zvýšeného nebo prodlouženého farmakologického účinku.

Sachinavir

Obě léčiva, jak klarithromycin, tak sachinavir, jsou substráty a inhibitory CYP3A, což vede k obousměrné lékové interakci. Současné užívání klarihromycinu (500 mg 2× denně) a sachinaviru (měkké tobolky, 1200 mg 3× denně) vedlo u 12 zdravých dobrovolníků k tomu, že v ustáleném stavu byly hodnoty AUC o 177 % a Cmax o 187 % vyšší než ty, které se vyskytují při samostatném užití sachinaviru. Hodnoty AUC a Cmax klarithromycinu byly přibližně o 40 % vyšší než ty při samostatném užití klarithromycinu. Pokud

jsou tyto léčivé přípravky užívány po omezenou dobu a ve studovaných dávkách a formách, není nutná úprava dávek. Výsledky lékových interakčních studií při užití měkkých tobolek nemusí odpovídat účinkům, které se vyskytují při užití sachinaviru ve formě tvrdých tobolek. Výsledky z lékových interakčních studií provedených se sachinavirem užívaným samostatně nemusí být shodné s účinky, které se vyskytovaly při léčbě kombinací sachinaviru/ritonaviru. Pokud je sachinavir užíván spolu

s ritonavirem, je třeba zvážit možný vliv ritonaviru na klarithromycin (viz bod 4.4).

Těhotenství

Bezpečnost používání klarithromycinu během těhotenství nebyla stanovena.

V preklinických studiích u potkanů při dávce 150 mg/kg/den podávané perorálně byl pozorován velmi nízký výskyt kardiovaskulárních anomálií. Tyto defekty nebyly pozorovány při intravenózní aplikaci v dávce 160 mg/kg/den (studie TA87-485).

Na základě rozdílných výsledků ze studií na zvířatech a zkušeností u člověka nelze vyloučit možnost nežádoucích účinků na embryofetální vývoj. Některé observační studie hodnotící expozici klarithromycinu během prvního a druhého trimestru uvádějí zvýšené riziko spontánního potratu ve srovnání se situací, kdy ve stejném období nebyla podávána žádná antibiotika nebo byla podávána jiná antibiotika. Dostupné epidemiologické údaje o riziku závažných vrozených vad po podávání makrolidů včetně klarithromycinu během těhotenství poskytují protichůdné výsledky.

Proto se nedoporučuje používání během těhotenství bez pečlivého zvážení přínosů oproti riziku.

Kojení

Bezpečnost klarithromycinu pro kojence při užití během kojení nebyla stanovena. Klarithromycin se vylučuje do lidského mateřského mléka v malém množství. Odhaduje se, že dítě, které je výhradně kojeno, dostane přibližně 1,7 % mateřské dávky klarithromycinu (v přepočtu na kg tělesné hmotnosti).

Fertilita

Studie fertility u potkanů neprokázaly žádný škodlivý vliv (viz bod 5.3).

Údaje hodnotící účinky klarithromycinu na schopnost řídit a používat stroje nejsou k dispozici. Pacienti musí před řízením vozidel nebo obsluhou strojů zvážit možnost závratí, točení hlavy, stavu zmatenosti a dezorientace, které se mohou během léčby objevit.

1. Souhrnný bezpečnostní profil

   Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky intravenózně podávaného klarithromycinu byl zánět v místě aplikace, citlivost na dotyk, zánět žil a bolestivost. Nejobvyklejším nežádoucím účinkem nevázaným na i.v. podání byla změna chuťového vnímání.

   Mezi nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými během klinického testování perorálního klarithromycinu jak u dospělých, tak u pediatrických pacientů, byly gastrointestinální obtíže, jako jsou nauzea, dyspepsie, zvracení, bolesti břicha a průjem. Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle nezávažné a jsou v souladu se známým bezpečnostním profilem makrolidových antibiotik (viz část bodu 4.8). Ostatní nežádoucí účinky zahrnovaly bolest hlavy, změny chuti a přechodné zvýšení koncentrací jaterních enzymů.

   V klinických studiích nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl mezi incidencí těchto nežádoucích účinků mezi pacienty s nebo bez přítomné mykobakteriální infekce.

2. Souhrnná tabulka nežádoucích účinků

   Následující tabulka zobrazuje nežádoucí účinky hlášené z provedených klinických studií a z hlášení po uvedení na trh při užívání klarithromycinu ve formě tablet s okamžitým uvolňováním, granulí pro perorální suspenzi, prášku pro infuzní roztok, tablet s prodlouženým uvolňováním a tablet s řízeným uvolňováním.

   Nežádoucí účinky, jejichž výskyt je v souvislosti s klarithromycinem přinejmenším možný, jsou rozděleny dle následující frekvence výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

   V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky členěny dle klesající závažnosti, pokud bylo možno závažnost zhodnotit.

   Třídy orgánových systémů	Velmičasté (≥1/10)	Časté (≥1/100 až <1/10)	Méně časté (≥ 1/1 000až < 1/100)	Není známo (zdostupných údajů nelze určit)
   Infekce a infestace			Flegmóna1, kandidóza, gastroenteritida2,infekce3, vaginální infekce	Pseudomembranózní kolitida, erysipel
   Poruchy krve a lymfatického systému			Leukopenie, neutropenie4, trombocytemie3,eozinofilie4	Agranulocytóza, trombocytopenie
   Poruchyimunitního systému			Anafylaktoidníreakce1, hypersenzitivita	Anafylaktická reakce, angioedém
   Poruchy metabolismu avýživy			Anorexie, sníženíchuti k jídlu
   Psychiatrické poruchy		Insomnie	Úzkost, nervozita3	Psychotické poruchy, stav zmatenosti, depersonalizace, deprese, dezorientace, halucinace, abnormální sny
   Poruchy nervového systému		Dysgeuzie, bolest hlavy	Ztráta vědomí1, dyskineze1, závratě, somnolence6, třes	Křeče, ztráta chuti,parosmie, anosmie, parestezie
   Poruchy ucha a labyrintu			Vertigo, poruchy sluchu, tinitus	Ztráta sluchu
   Srdeční poruchy			Srdeční zástava1, síňové fibrilace1, prodloužení intervalu QT naEKG7, extrasystoly1, palpitace	Torsades de pointes7, komorová tachykardie7, ventrikulární fibrilace
   Cévní poruchy		Vazodilatace1		Krvácení8
   Respirační, hrudní a mediastinální poruchy			Astma1, epistaxe2, plicní embolie1

   Gastrointestinální poruchy		Průjem9, zvracení, dyspepsie, nauzea, bolest břicha	Ezofagitida1, gastroezofageální refluxní choroba2, gastritida, proktalgie2, stomatitida, glositida, distenze břicha4, zácpa, sucho v ústech, říhání, flatulence	Akutní pankreatitida, změny zbarvení jazyka, změny zbarvení zubů
   Poruchy jater ažlučových cest		Abnormální jaterní testy	Cholestáza4, hepatitida4, zvýšení ALT, zvýšení AST, zvýšení GMT1	Selhání jater11, hepatocelulární žloutenka
   Poruchy kůže a podkožní tkáně		Rash, hyperhidróza	Bulózní dermatitida1, pruritus, urtikarie, makulopapulární exantém3	Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza, Stevensův-Johnsonův syndrom5, toxická epidermální nekrolýza5, léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky(DRESS), akné
   Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně			Svalové spasmy3, muskuloskeletální ztuhlost1, myalgie2	Rhabdomyolýza2,12, myopatie
   Poruchy ledvin amočových cest			Zvýšení kreatininuv krvi1, zvýšení urey vkrvi1	Renální selhání, intersticiální nefritida
   Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Flebitida v místě injekčního vpichu1	Bolesti v místě injekčního vpichu1, zánět v místě injekčního vpichu1	Malátnost4, pyrexie3, astenie, bolesti na hrudi4, mrazení4, únava4
   Vyšetření			Abnormální poměr albuminu ke globulinu1, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi4, zvýšenílaktátdehydrogenázy v krvi	Zvýšení INR8, prodloužení protrombinového času8, změny barvy moči

   *Jelikož jsou tyto účinky hlášeny spontánně z populace o neznámé velikosti, není vždy možné spolehlivě určit jejich frekvenci nebo zjistit příčinný vztah k užitému léku. Odhadovaná pacientská expozice klarithromycinu je vyšší než 1 bilion dní užívání.

   1 Nežádoucí účinky hlášené pouze u přípravku ve formě prášku pro koncentrát pro infuzní roztok

   2 Nežádoucí účinky hlášené pouze u přípravku ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním

   3 Nežádoucí účinky hlášené pouze u přípravku ve formě perorální suspenze

   4 Nežádoucí účinky hlášené pouze u přípravku ve formě tablet s okamžitým uvolňováním

   5, 7, 9, 10další informace viz oddíl a)

   6, 11, 12 viz oddíl c)

3. Popis vybraných nežádoucích účinků

   Flebitida v místě injekčního vpichu, bolesti v místě injekčního vpichu, bolesti cévy v místě vpichu

   injekce a zánět v místě injekčního vpichu se týkají injekční formy klarithromycinu.

   V některých případech rhabdomyolýzy byl klarithromycin užíván současně s dalšími léčivými přípravky spojovanými s rhabdomyolýzou (jako jsou statiny, fibráty, kolchicin nebo alopurinol viz body 4.3 a 4.4).

   Z období po uvedení na trh byly hlášeny lékové interakce s účinky na centrální nervový systém (např. somnolence a zmatenost), které se objevily při společném užívání klarithromycinu a triazolamu. Z tohoto důvodu je u pacientů vhodné sledovat možné účinky na CNS (viz bod 4.5).

   Byly zjištěny vzácné případy výskytu zbytků tablet s prodlouženým uvolňováním klarithromycinu ve stolici, z nichž mnoho se vyskytlo u pacientů s anatomickými nebo funkčními gastrointestinálními poruchami, které způsobují zkrácení doby průchodu trávicím ústrojím (včetně ileostomie či kolostomie). V některých případech se rezidua tablet objevila ve stolici při průjmu. Doporučuje se, aby pacienti, kteří objeví rezidua tablet ve stolici a nejeví známky zlepšení stavu, byli převedeni na jinou formu podávání klarithromycinu (např. suspenzi), nebo na jiné antibiotikum.

   Psychotické reakce a afektivní poruchy byly hlášeny u pacientů léčených makrolidovými antibiotiky, včetně klarithromycinu. V případě, že se u pacienta vyskytnou tyto reakce, léčba klarithromycinem musí být ukončena a je potřeba pacienta řádně monitorovat. Opatrnosti při užívání klarithromycinu je zapotřebí v případě, kdy pacient má psychotické poruchy již

   v anamnéze.

   Zvláštní skupiny pacientů: Nežádoucí účinky u imunokompromitovaných pacientů (viz bod e.).

4. Pediatričtí pacienti

   U dětí ve věku od 6 měsíců do 12 let byly provedeny klinické studie s užitím perorální suspenze klarithromycinu. Z tohoto důvodu by děti ve věku do 12 let měly užívat klarithromycin ve formě perorální suspenze. Pro stanovení dávkování pro použití klarithromycinu intravenózně u pacientů ve věku do 18 let není k dispozici dostatek dat.

   Předpokládá se, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí jsou stejné, jako u dospělé populace.

5. Jiné zvláštní skupiny pacientů

Imunokompromitovaní pacienti

U pacientů s AIDS a jiných imunokompromitovaných pacientů léčených z důvodu mykobakteriálních infekcí vyššími dávkami klarithromycinu po dlouhé časové období bylo často obtížné odlišit nežádoucí účinky spojené s užitím klarithromycinu od známek působení HIV nebo od interkurentního onemocnění.

Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými u dospělých pacientů léčených celkovými denními dávkami klarithromycinu od 1 000 mg do 2 000 mg, byly: nauzea, zvracení, změny chuti, bolesti břicha, průjem, exantém, flatulence, bolest hlavy, zácpa, poruchy sluchu, zvýšení aspartátaminotransferázy (AST) v séru a zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) v séru. Dále byly v nízké frekvenci hlášeny i nežádoucí účinky zahrnující dyspnoi, insomnii a sucho v ústech.

Incidence byly srovnatelné jak u pacientů léčených dávkou 1 000 mg, tak u pacientů léčených dávkou 2 000 mg, byly však 3–4krát vyšší u těch pacientů, kteří byli léčeni dávkou 4 000 mg.

U těchto imunokompromitovaných pacientů bylo hodnocení laboratorních hodnot provedeno tak, že byly analyzovány ty hodnoty, které u daného testu překračovaly běžný rozsah abnormálních hodnot (tj. extrémně vysoké nebo naopak nízké limity). Na základě těchto kritérií mělo cca 2–3 % pacientů léčených klarithromycinem v dávkách 1 000 mg nebo 2 000 mg výrazně abnormální

koncentrace AST a ALT a abnormálně nízký počet leukocytů a trombocytů. Nižší procento pacientů v těchto dvou skupinách mělo také zvýšené koncentrace dusíku močoviny v krvi (BUN). Lehce vyšší incidence abnormálních hodnot byla pozorována u pacientů dostávajících dávku

4 000 mg, a to ve všech parametrech, s výjimkou počtu leukocytů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky

případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10

e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

Dostupné zprávy uvádějí, že požití velkého množství klarithromycinu může vyvolat gastrointestinální symptomy. Jeden pacient s anamnézou bipolární afektivní poruchy požil 8 g klarithromycinu výsledkem byla psychická alterace, rozvoj paranoidního chování, hypokalemie a hypoxemie.

Nežádoucí účinky, které doprovázejí předávkování, je nutno řešit rychlým vyloučením nevstřebaného léku a zavedením podpůrných opatření. Podobně jako u jiných makrolidových antibiotik nelze očekávat, že by hemodialýza nebo peritoneální dialýza výrazněji ovlivnila koncentrace klarithromycinu v séru.