MOUNJARO 15MG Injekční roztok v předplněném peru

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetika, léky snižující glykémii, kromě inzulinů, ATC kód: A10BX16

Mechanismus účinku

Tirzepatid je dlouhodobě účinkující agonista receptorů pro GIP a GLP-1, vysoce selektivní pro lidské receptory GIP a GLP-1. Tirzepatid má vysokou afinitu k receptorům pro GIP a pro GLP-1. Účinek tirzepatidu na receptor pro GIP je podobný účinku přirozeného hormonu GIP. Účinek tirzepatidu na receptor pro GLP-1 je nižší, než je účinek přirozeného hormonu GLP-1. Oba receptory se nachází v α-a β-endokrinních buňkách pankreatu, srdci, cévním systému, buňkách imunitního systému (leukocytech), střevě a v ledvinách. Receptory GIP se nachází také na adipocytech.

Kromě toho jsou receptory pro GIP i GLP-1 exprimovány v oblastech mozku důležitých pro regulaci chuti k jídlu. Studie na zvířatech ukazují, že tirzepatid je distribuován k neuronům a aktivuje je

v oblastech mozku, podílejících se na regulaci chuti k jídlu a příjmu potravy. Studie na zvířatech ukazují, že tirzepatid může modulovat využití tuku prostřednictvím receptoru pro GIP. V lidských adipocytech kultivovaných in vitro působí tirzepatid na receptory pro GIP a tím reguluje vychytávání glukózy a moduluje vychytávání lipidů a lipolýzu.

Kontrola glykémie

Tirzepatid zlepšuje kontrolu glykémie tím, že u pacientů s diabetem 2. typu několika mechanizmy snižuje glykémii nalačno a postprandiální glykémii.

Regulace chuti k jídlu a energetický metabolismus

Tirzepatid snižuje tělesnou hmotnost a množství tělesného tuku. Při snížení tělesné hmotnosti

z převážné části dochází ke snížení hmoty tukové tkáně. Mechanismy spojené se snižováním tělesné hmotnosti a množství tělesného tuku zahrnují snížení příjmu potravy prostřednictvím regulace chuti k jídlu. Klinické studie ukazují, že tirzepatid snižuje příjem energie a chuť k jídlu tím, že zvyšuje pocity sytosti a plnosti a snižuje pocit hladu. Tirzepatid také snižuje intenzitu chutí na jídlo a preference potravin s vysokým obsahem cukru a tuku. Tirzepatid moduluje využití tuku.

Farmakodynamické účinky

Sekrece inzulinu

Tirzepatid zvyšuje citlivost β-buněk pankreatu na glukózu. Zvyšuje první a druhou fázi sekrece inzulinu v závislosti na glykémii.

Ve studii s hyperglykemickým zámkem (clamp) u dospělých pacientů s diabetem 2. typu byl tirzepatid porovnáván s placebem a selektivním agonistou receptoru GLP-1 semaglutidem v dávce 1 mg

v účinku na sekreci inzulinu. Tirzepatid v dávce 15 mg zvýšil první fázi sekrece inzulinu o 466 %

a druhou fázi o 302 % oproti výchozí hodnotě. V případě placeba nebyla v první ani druhé fázi sekrece inzulinu pozorována žádná změna.

Inzulinová senzitivita

Tirzepatid zlepšuje inzulinovou senzitivitu.

U dospělých zlepšil tirzepatid v dávce 15 mg inzulinovou senzitivitu celého těla o 63 % dle stanovení pomocí hodnoty M, což je parametr vychytávání glukózy tkání stanovený pomocí euglykemického hyperinzulinového zámku. Hodnota M se v případě placeba neměnila.

Tirzepatid u pacientů s obezitou a nadváhou a u pacientů s diabetem 2. typu (bez ohledu na tělesnou hmotnost) snižuje tělesnou hmotnost, což může přispět ke zlepšení inzulinové senzitivity.

Koncentrace glukagonu

Tirzepatid snižoval koncentraci glukagonu nalačno a postprandiálně v závislosti na glykémii.

U dospělých snížil tirzepatid v dávce 15 mg koncentraci glukagonu nalačno o 28 % a AUC glukagonu po smíšeném jídle o 43 % v porovnání s placebem, u kterého nebyla žádná změna.

Vyprazdňování žaludku

Tirzepatid zpomaluje vyprazdňování žaludku, což může zpomalit vstřebávání glukózy po jídle a mít tak příznivý účinek na postprandiální glykémii. Zpomalení vyprazdňování žaludku vyvolané tirzepatidem se zeslabuje v průběhu času.

Vliv na srdeční strukturu

V podstudii srdeční magnetické rezonance u pacientů s HFpEF a obezitou bylo při léčbě tirzepatidem pozorováno snížení hmotnosti levé komory (LK) a parakardiálního tuku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Diabetes mellitus 2.typu u dospělých

Zlepšení kontroly glykemie, snížení kardiovaskulární morbidity a mortality, úbytek hmotnosti a zachování funkce ledvin jsou nedílnou součástí léčby diabetu 2. typu.

Bezpečnost a účinnost tirzepatidu byla hodnocena v pěti celosvětových randomizovaných, kontrolovaných studiích fáze 3 (studie SURPASS 1–5), které jako primární cíl posuzovaly kontrolu glykémie a kardiovaskulární výsledkové studii (SURPASS-CVOT), která zahrnovala celkem

19 557 pacientů s diabetem mellitem 2. typu (10 846 z nich bylo léčeno tirzepatidem).

SURPASS 1-5

Do studií bylo zahrnuto 6 263 pacientů s diabetem 2. typu (4 199 léčených tirzepatidem). Mezi sekundární cíle patřila tělesná hmotnost, procento pacientů, kteří dosáhli cílů snížení tělesné hmotnosti, koncentrace glukózy v séru nalačno (Fasting Serum Glucose, FSG) a procento pacientů, kteří dosáhli cílové hodnoty HbA1c. Všech pět studií fáze 3 hodnotilo tirzepatid v dávce 5 mg, 10 mg a 15 mg. Všichni pacienti léčení tirzepatidem léčbu zahájili dávkou 2,5 mg po dobu 4 týdnů. Poté byla dávka tirzepatidu zvyšována o 2,5 mg každé 4 týdny, dokud nebylo dosaženo předem stanovené dávky.

Ve všech studiích bylo při léčbě tirzepatidem prokázáno trvající, statisticky signifikantní a klinicky významné snížení HbA1c oproti výchozí hodnotě v rámci primárního cíle v porovnání buď

s placebem, nebo aktivní kontrolní léčbou (semaglutidem, inzulin-degludekem a inzulin-glarginem) po dobu až 1 roku. V jedné studii přetrvávaly tyto účinky až 2 roky. Dále byla prokázána statisticky signifikantní a klinicky významná snížení tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě. Výsledky ze studií fáze 3 jsou uvedeny níže na základě údajů o léčbě bez záchranné léčby v populaci mITT (modified Intent-To-Treat, modifikovaná populace se záměrem léčit), která sestává ze všech přiřazených randomizovaných pacientů vystavených alespoň 1 dávce hodnocené léčby, bez pacientů, kteří užívání hodnocené léčby ukončili z důvodu chybného zařazení.

Studie SURPASS 1 – Monoterapie

Ve 40týdenní dvojitě zaslepené studii kontrolované placebem bylo 478 pacientů s neadekvátní kontrolou glykémie pomocí úpravy stravy a pohybu randomizováno k užívání tirzepatidu v dávce

5 mg, 10 mg nebo 15 mg jednou týdně nebo k užívání placeba. Průměrný věk pacientů byl 54 let a 52 % pacientů byli muži. Na počátku studie byla u pacientů průměrná doba trvání diabetu 5 let a průměrný BMI byl 32 kg/m².

Tabulka 2. Studie SURPASS 1: výsledky ve 40. týdnu

* p <0,05; ** p <0,001 pro superioritu, upraveno na mnohonásobné testování.

† p <0,05; †† p <0,001 v porovnání s placebem, bez úpravy na mnohonásobné testování.

# p <0,05; ## p <0,001 v porovnání s výchozí hodnotou, bez úpravy na mnohonásobné testování.

Obrázek 1. Průměrná hodnota HbA1c (%) a průměrná tělesná hmotnost (kg) od počátku studie do 40. týdne

Studie SURPASS 2 – Kombinovaná léčba s metforminem

Ve 40týdenní otevřené studii s aktivní kontrolou (dvojitě zaslepené ve smyslu přiřazené dávky tirzepatidu) bylo 1 879 pacientů randomizováno k užívání tirzepatidu 5 mg, 10 mg nebo 15 mg jednou týdně nebo k užívání semaglutidu 1 mg jednou týdně. Vše bylo podáváno v kombinaci

s metforminem. Průměrný věk pacientů byl 57 let a 47 % pacientů byli muži. Na počátku studie byla u pacientů průměrná doba trvání diabetu 9 let a průměrný BMI byl 34 kg/m².

Tabulka 3. Studie SURPASS 2: výsledky ve 40. týdnu

* p <0,05; ** p <0,001 pro superioritu, upraveno na mnohonásobné testování.

† p <0,05; †† p <0,001 v porovnání se semaglutidem 1 mg, bez úpravy na mnohonásobné testování.

# p <0,05; ## p <0,001 v porovnání s výchozí hodnotou, bez úpravy na mnohonásobné testování.

Obrázek 2. Průměrná hodnota HbA1c (%) a průměrná tělesná hmotnost (kg) od počátku studie do 40. týdne

Studie SURPASS 3 – Kombinovaná léčba s metforminem, s nebo bez inhibitoru SGLT2

V 52týdenní otevřené kontrolované studii s aktivní kontrolou bylo 1 444 pacientů randomizováno k užívání tirzepatidu 5 mg, 10 mg nebo 15 mg jednou týdně nebo k užívání inzulin-degludeku. Vše

bylo podáváno v kombinaci s metforminem a s inhibitorem SGLT2 nebo bez něj. Na počátku studie užívalo inhibitor SGLT2 32 % pacientů. Na počátku studie byla u pacientů průměrná doba trvání diabetu 8 let a průměrný BMI byl 34 kg/m², průměrný věk byl 57 let a 56 % pacientů byli muži.

Pacienti léčení inzulin-degludekem začali na dávce 10 jednotek/den. Tato dávka byla pomocí algoritmu upravena na cílovou glykémii nalačno <5 mmol/l. Průměrná dávka inzulin-degludeku byla v 52. týdnu 49 jednotek/den.

Tabulka 4. Studie SURPASS 3: výsledky v 52. týdnu

* p <0,05; ** p <0,001 pro superioritu, upraveno na mnohonásobné testování.

† p <0,05; †† p <0,001 v porovnání s inzulin-degludekem, bez úpravy na mnohonásobné testování.

# p <0,05; ## p <0,001 v porovnání s výchozí hodnotou, bez úpravy na mnohonásobné testování.

Obrázek 3. Průměrná hodnota HbA1c (%) a průměrná tělesná hmotnost (kg) od počátku studie do

52. týdne

Kontinuální monitorování glykémie (CGM – Continuous glucose monitoring)

Podskupina pacientů (n = 243) se zúčastnila hodnocení 24hodinových glykemických profilů zachycených pomocí zaslepeného CGM. Po 52 týdnech strávili pacienti léčení tirzepatidem (sloučeno 10 mg a 15 mg) signifikantně více času (73 %) s hodnotami glukózy v euglykemickém rozmezí definovaném jako 71 až 140 mg/dl (3,9 až 7,8 mmol/l) ve srovnání s pacienty léčenými inzulinem degludec (48 %) ve 24hodinovém období.

Studie SURPASS 4 –Kombinovaná léčba s 1–3 perorálními antidiabetickými léčivými přípravky: metforminem, deriváty sulfonylmočoviny nebo inhibitorem SGLT2

V otevřené studii s aktivní kontrolou trvající až 104 týdnů (primární cílový parametr v 52. týdnu) bylo 2 002 pacientů s diabetem 2. typu a zvýšeným kardiovaskulárním rizikem randomizováno k užívání tirzepatidu 5 mg, 10 mg nebo 15 mg jednou týdně nebo k užívání inzulin-glarginu jednou denně při základní léčbě metforminem (95 %) a/nebo deriváty sulfonylmočoviny (54 %) a/nebo inhibitorem SGLT2 (25 %). Na počátku studie byla u pacientů průměrná doba trvání diabetu 12 let a průměrný BMI byl 33 kg/m², průměrný věk byl 64 let a 63 % pacientů byli muži. Pacienti léčení inzulin-glarginem začali na dávce 10 jednotek/den. Tato dávka byla pomocí algoritmu upravena na cílovou glykémii nalačno <5,6 mmol/l. Průměrná dávka inzulin-glarginu byla v 52. týdnu 44 jednotek/den.

Tabulka 5. Studie SURPASS 4: výsledky v 52. týdnu

* p <0,05; ** p <0,001 pro superioritu, upraveno na mnohonásobné testování.

† p <0,05; †† p <0,001 v porovnání s inzulin-glarginem, bez úpravy na mnohonásobné testování.

# p <0,05; ## p <0,001 v porovnání s výchozí hodnotou, bez úpravy na mnohonásobné testování.

Obrázek 4. Průměrná hodnota HbA1c (%) a průměrná tělesná hmotnost (kg) od počátku studie do 52. týdne

Studie SURPASS 5 – Kombinovaná léčba s titrovaným bazálním inzulinem s metforminem nebo bez něj

Ve 40týdenní, dvojitě zaslepené studii kontrolované placebem bylo 475 pacientů s neadekvátní kontrolou glykémie užívajících inzulin-glargin s metforminem nebo bez něj randomizováno k užívání tirzepatidu 5 mg, 10 mg nebo 15 mg jednou týdně nebo k užívání placeba. Dávky inzulin-glarginu byly upraveny pomocí algoritmu tak, aby cílová glykémie nalačno byla <5,6 mmol/l. Na počátku studie byla u pacientů průměrná doba trvání diabetu 13 let a průměrný BMI byl 33 kg/m², průměrný věk byl 61 let a 56 % pacientů byli muži. Medián celkové odhadované dávky inzulin-glarginu byl na počátku studie 34 jednotek/den. Medián dávky inzulin-glarginu byl ve 40. týdnu 38, 36 a 29 jednotek/den pro tirzepatid 5 mg, 10 mg, respektive 15 mg a 59 jednotek/den pro placebo.

Tabulka 6. Studie SURPASS 5: výsledky ve 40. týdnu

* p <0,05; ** p <0,001 pro superioritu, upraveno na mnohonásobné testování.

† p <0,05; †† p <0,001 v porovnání s placebem, bez úpravy na mnohonásobné testování.

# p <0,05; ## p <0,001 v porovnání s výchozí hodnotou, bez úpravy na mnohonásobné testování.

Obrázek 5. Průměrná hodnota HbA1c (%) a průměrná tělesná hmotnost (kg) od počátku studie do 40. týdne

Diabetes mellitus 2. typu u dětí a dospívajících ve věku od 10 do méně než 18 let

Bezpečnost a účinnost tirzepatidu 5 mg a 10 mg podávaného jednou týdně byla hodnocena

u 99 pacientů ve věku 10 až méně než 18 let s diabetem 2. typu užívajících metformin (68,7 %) nebo bazální inzulin (8,1 %), nebo obojí (23,2 %), ve 30týdenní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3, následované 22týdenním otevřeným prodloužením (SURPASS-PEDS). Po dobu otevřené studie byli všichni účastníci, kteří dostávali placebo převedeni na tirzepatid v udržovací dávce 5 mg, zatímco účastníci randomizovaní k tirzepatidu pokračovali v léčbě ve stejné dávce 5 nebo 10 mg.

Na začátku studie byl průměrný věk pacientů 14,7 roku a 61 % bylo žen. Průměrná doba trvání diabetu 2. typu byla 2,4 roku. Všichni účastníci měli nadváhu nebo obezitu, protože kritériem pro zařazení byl BMI nad 85. percentilem obecné populace věkově a pohlavím odpovídající dané zemi nebo regionu. Po 30 týdnech byly tirzepatid 5 mg a 10 mg, jak sloučeně, tak jednotlivě, superiorní vůči placebu ve snížení HbA1c, FSG a BMI. Účinnost na hodnoty glykémie byla udržena a snížení BMI pokračovalo až do 52. týdne.

Tabulka 7. SURPASS-PEDS: Výsledky ve 30. týdnu

*p <0,05, ** p <0,001 pro superioritu, upraveno na mnohonásobné testování.

Obrázek 6. Průměrná hodnota HbA1c (%) a změna BMI (%) od výchozí hodnoty do týdne 30

SURPASS-CVOT – Studie kardiovaskulárních výsledků u dospělých s diabetem mellitem 2. typu a kardiovaskulárním onemocněním

V randomizované, dvojitě zaslepené, aktivním komparátorem kontrolované studii kardiovaskulárních výsledků (SURPASS-CVOT) bylo randomizováno celkem 13 299 dospělých pacientů s nedostatečně kontrolovaným diabetem mellitem 2. typu a prokázaným kardiovaskulárním onemocněním (anamnéza infarktu myokardu, koronární revaskularizace, cévní mozkové příhody, revaskularizace karotidy nebo onemocnění periferních tepen) až do maximální tolerované dávky tirzepatidu (MTD) jednou týdně

15 mg oproti 1,5 mg dulaglutidu jednou týdně. Primárním cílem studie byl čas od randomizace do

prvního výskytu složeného cílového parametru závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (major adverse cardiovascular events, MACE): kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda. Medián doby sledování ve studii byl 4,0 roku. Celkem 99,0 % pacientů dokončilo klinické hodnocení a vitální stav byl znám u 99,7 % pacientů.

Na začátku studie byl průměrný věk pacientů 64,1 roku a 29,0 % bylo žen. Průměrná hodnota BMI byla 32,6 kg/m². Průměrná doba trvání diabetu mellitu 2. typu byla 14,7 roku a průměrná hodnota HbA1c byla 8,4 %. Procento pacientů s vysokým nebo velmi vysokým rizikem progrese chronického onemocnění ledvin (chronic kidney disease, CKD) ve studii bylo 23 %.

Tirzepatid byl non-inferiorní vůči dulaglutidu pro snížení výskytu MACE s poměrem rizik 0,92

(95,3 % IS: 0,83, 1,01; hranice non-inferiority byla nastavena na 1,05) (viz obr. 7 a 8). Tento výsledek prokázal přínos snížení kardiovaskulárního rizika tirzepatidem.

Superiority tirzepatidu vůči dulaglutidu, která byla definována jako druhý krok v přístupu grafického testování, nebylo dosaženo.

Obrázek 7. Kaplanův-Meierův graf doby do prvního výskytu složeného parametru MACE: kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda.

Obrázek 8: Účinek léčby na první výskyt MACE a úmrtí z jakékoli příčiny

U pacientů se souběžným užíváním SGLT2i nebo bez něj byly pozorovány konzistentní výsledky.

Ve 36. měsíci bylo pozorováno významně menší snížení eGFR u účastníků s vysokým nebo velmi vysokým rizikem CKD v léčebné skupině s tirzepatidem (-4,50 ml/min/1,73 m²) ve srovnání s léčebnou skupinou s dulaglutidem (-8,40 ml/min/1,73 m²). Odhadovaný rozdíl byl

3,90 ml/min/1,73 m² (95 % IS: 2,90 až 5,00), což prokázalo klinicky významnou pomalejší progresi poklesu eGFR u skupiny s tirzepatidem ve srovnání s dulaglutidem.

Kontrola hmotnosti

Účinnost a bezpečnost tirzepatidu v regulaci hmotnosti v kombinaci se sníženým kalorickým příjmem a zvýšenou fyzickou aktivitou u pacientů s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) nebo nadváhou (BMI

≥ 27 kg/m² až < 30 kg/m²) a alespoň jednou komorbiditou související s tělesnou hmotností (jako je léčená nebo neléčená dyslipidemie, hypertenze, obstrukční spánková apnoe nebo kardiovaskulární onemocnění) a s prediabetem nebo normoglykémií, ale bez diabetu mellitu 2. typu, byla hodnocena ve třech randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studiích fáze 3 (SURMOUNT 1, SURMOUNT 3, SURMOUNT 4). Celkem bylo do těchto studií zařazeno 3 900 dospělých pacientů (2 518 randomizovaných k léčbě tirzepatidem).

Léčba tirzepatidem prokázala klinicky významné a trvalé snížení hmotnosti v porovnání s placebem. Navíc bylo při léčbě tirzepatidem dosaženo snížení tělesné hmotnosti u vyššího procentního podílu pacientů ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % a ≥ 20 % v porovnání s placebem.

Účinnost a bezpečnost tirzepatidu v kontrole tělesné hmotnosti u pacientů s diabetem 2. typu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 (SURMOUNT 2) a u subpopulace pacientů s BMI ≥ 27 kg/m² v pěti randomizovaných klinických studiích fáze 3 (SURPASS-1 až -5). Do těchto klinických studií bylo celkem zahrnuto 6 330 pacientů

s BMI ≥ 27 kg/m² (4 249 pacientů bylo randomizováno k léčbě tirzepatidem). Ve studii SURMOUNT 2 prokázala léčba tirzepatidem klinicky významné a trvalé snížení tělesné hmotnosti ve srovnání s placebem. Kromě toho vyšší procento pacientů dosáhlo ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % a ≥ 20 % snížení tělesné hmotnosti při léčbě tirzepatidem v porovnání s placebem. Analýzy podskupin pacientů

s obezitou nebo nadváhou v klinických studiích SURPASS (tvořily 86 % celkové populace klinických

studiích SURPASS 1 až 5) ukázaly trvalé snížení hmotnosti a vyšší procentuální podíl pacientů, kteří dosáhli cílů snížení hmotnosti, v porovnání s aktivním komparátorem/placebem.

Ve všech studiích SURMOUNT bylo použito stejné schéma zvyšování dávky tirzepatidu jako

v programu SURPASS (počínaje dávkou 2,5 mg po dobu 4 týdnů, s následným zvyšováním dávky

o 2,5 mg každé 4 týdny až do dosažení stanovené dávky).

SURMOUNT 1

V 72týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii bylo 2 539 dospělých pacientů s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) nebo s nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m² až <30 kg/m²) a alespoň jedním komorbidním onemocněním souvisejícím s hmotností, randomizováno k léčbě tirzepatidem 5 mg, 10 mg nebo 15 mg jednou týdně, nebo placebu. Všem pacientům bylo v průběhu studie poskytováno poradenství a doporučení týkající se diety se sníženým obsahem kalorií a zvýšení fyzické aktivity. Na počátku studie byl průměrný věk pacientů 45 let, 67,5 % byly ženy a 40,6 % pacientů mělo prediabetes. Průměrná výchozí hodnota BMI byla 38 kg/m².

Tabulka 8. SURMOUNT 1: výsledky v 72. týdnu

††p <0,001 oproti výchozí hodnotě.

**p <0,001 oproti placebu, upraveno na mnohonásobné testování.

##p <0,001 oproti placebu, bez úpravy na mnohonásobné testování.

Obrázek 9. Průměrná změna tělesné hmotnosti (%) od výchozí hodnoty do 72. týdne

Ve studii SURMOUNT 1 vedly sloučené dávky tirzepatidu 5 mg, 10 mg a 15 mg ve srovnání

s placebem k významnému zlepšení u systolického krevního tlaku (-8,1 mmHg vs. -1,3 mmHg), triacylglycerolů (-27,6 % vs -6,3 %), non-HDL cholesterolu (-11,3 % vs. -1,8 %), HDL cholesterolu (7,9 % vs. 0,3 %) a inzulinu nalačno (-46,9 % vs. -9,7 %).

Pacienti s prediabetem na počátku studie pokračovali v léčbě po dobu až 176 týdnů k vyhodnocení dlouhodobých účinků na tělesnou hmotnost a nástup diabetes mellitus 2. typu potvrzeného posouzením.

Tabulka 9. SURMOUNT-1: Výsledky ve 176. týdnu (pacienti s prediabetem na počátku studie)

†p <0,05, ††p <0,001 oproti výchozí hodnotě.

**p <0,001 oproti placebu, upraveno na mnohonásobné testování.

##p <0,001 oproti placebu, bez úpravy na mnohonásobné testování.

Obrázek 10. Průměrná změna tělesné hmotnosti (%) od výchozí hodnoty do 176. týdne (pacienti s prediabetem na počátku studie)

Mezi pacienty ve studii SURMOUNT-1 s prediabetem na počátku studie (N = 1032) došlo u 95,3 % pacientů léčených tirzepatidem k návratu normoglykémie v 72. týdnu v porovnání s 61,9 % pacientů ve skupině s placebem. Na konci 176 týdnů u 94,5 % pacientů léčených tirzepatidem došlo k návratu normoglykémie ve srovnání s 60,4 % pacientů ve skupině s placebem a 1,2 % pacientů léčených tirzepatidem progredovalo do diabetu mellitu 2. typu ve srovnání s 12,6 % pacientů ve skupině

s placebem.

SURMOUNT 2

V 72týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii bylo 938 dospělých pacientů s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) nebo nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m² až <30 kg/m²) a diabetem 2. typu randomizováno do skupiny s tirzepatidem 10 mg nebo 15 mg jednou týdně nebo s placebem. Pacienti zařazení do studie měli HbA1c 7-10 % a byli léčeni buď samotnou dietou a cvičením, nebo jedním nebo více perorálními antihyperglykemickými látkami. Všem pacientům byla v průběhu studie poskytováno poradenství a doporučení týkající se diety se sníženým obsahem kalorií a zvýšení fyzické aktivity.

Průměrný věk pacientů byl 54 let a 51 % z nich byly ženy. Průměrná výchozí hodnota BMI byla 36,1 kg/m².

Tabulka 10. SURMOUNT 2: výsledky v 72. týdnu

†p <0,05 oproti výchozí hodnotě.

††p <0,001 oproti výchozí hodnotě.

**p <0,001 oproti placebu, upraveno na mnohonásobné testování.

##p <0,001 oproti placebu, bez úpravy na mnohonásobné testování.

Obrázek 11. Průměrná změna tělesné hmotnosti (%) od výchozí hodnoty do 72. týdne

Ve studii SURMOUNT 2 vedly sloučené dávky tirzepatidu 10 mg a 15 mg k významnému zlepšení systolického krevního tlaku (-7,2 mmHg vs. -1,0 mmHg), triglyceridů (-28,6 % vs. -5,8 %),

non-HDL-C (-6,6 % vs. 2,3 %) a HDL-C (8,2 % vs. 1,1 %).

SURMOUNT-3

V 84týdenní studii vstoupilo 806 dospělých pacientů s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) nebo s nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m² až <30 kg/m²) a alespoň s jedním komorbidním stavem souvisejícím s tělesnou hmotností do 12týdenního období intenzivní intervence v oblasti životního stylu, které se skládalo z nízkokalorické diety (1 200 – 1 500 kcal/den), zvýšené fyzické aktivity a častého behaviorálního poradenství. Na konci 12týdenního úvodního (lead-in) období bylo 579 pacientů, kteří dosáhli snížení tělesné hmotnosti ≥ 5,0 %, randomizováno do skupin s maximální tolerovanou dávkou (MTD – maximum tolerated dose) tirzepatidu 10 mg nebo 15 mg jednou týdně nebo do skupiny s placebem, po dobu 72 týdnů (dvojitě zaslepená fáze). Pacienti byli na dietě se sníženým obsahem kalorií a zvýšenou fyzickou aktivitou po celou dobu dvojitě zaslepené fáze studie. Při randomizaci byl průměrný věk pacientů 46 let a 63 % z nich byly ženy. Průměrný BMI při randomizaci byl 35,9 kg/m².

Tabulka 11. SURMOUNT 3: Výsledky v 72. týdnu

1Randomizace (týden 0)

††p <0,001 oproti výchozí hodnotě1.

**p <0,001 oproti placebu, upraveno na mnohonásobné testování.

##p <0,001 oproti placebu, bez úpravy na mnohonásobné testování.

Obrázek 12. Průměrná změna tělesné hmotnosti (%) od 12. týdne do 72. týdne

SURMOUNT 4

V 88týdenní studii bylo 783 dospělých pacientů s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) nebo s nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m² až <30 kg/m²) a alespoň jedním komorbidním stavem souvisejícím s tělesnou hmotností zařazeno do 36týdenní otevřené fáze podávání tirzepatidu. Na začátku úvodního období

měli zařazení pacienti průměrnou tělesnou hmotnost 107,0 kg a průměrný BMI 38,3 kg/m². Na konci úvodního období bylo 670 pacientů, kteří dosáhli MTD tirzepatidu 10 mg nebo 15 mg, randomizováno k léčbě tirzepatidem jednou týdně nebo k převedení na placebo, na dobu 52 týdnů (dvojitě zaslepená fáze). Pacientům bylo v průběhu studie poskytováno poradenství a doporučení týkající se diety se sníženým obsahem kalorií a zvýšené fyzické aktivity. Při randomizaci (36. týden) byl průměrný věk pacientů 49 let a 71 % z nich byly ženy. Průměrná tělesná hmotnost při randomizaci byla 85,2 kg a průměrný BMI byl 30,5 kg/m².

Pacienti, kteří pokračovali v léčbě tirzepatidem dalších 52 týdnů (až do celkem 88 týdnů) si udrželi a dále pokračovali ve snižování tělesné hmotnosti po počátečním snížení hmotnosti dosaženém během 36týdenní úvodní fáze. Snížení hmotnosti bylo lepší a klinicky významné ve srovnání se skupinou s placebem, ve které byl pozorován podstatný opětovný nárůst tělesné hmotnosti snížené během úvodní fáze (viz tabulka 12 a obrázek 13). Nicméně pozorovaná průměrná tělesná hmotnost u pacientů léčených placebem byla v 88. týdnu nižší než na začátku úvodní fáze (viz obrázek 13).

Tabulka 12. SURMOUNT 4: Výsledky v 88. týdnu

††p <0,001 oproti výchozí hodnotě.

**p <0,001 oproti placebu, upraveno na mnohonásobné testování.

##p <0,001 oproti placebu, bez úpravy na mnohonásobné testování.

Obrázek 13. Průměrná změna tělesné hmotnosti (%) od výchozí hodnoty (týden 0) do 88. týdne

Riziko opětovného nárůstu tělesné hmotnosti na> 95 % výchozí hodnoty (týden 0) v 88. týdnu

Analýza doby do události ukázala, že pokračující léčba tirzepatidem během dvojitě zaslepeného období snížila riziko návratu na více než 95 % tělesné hmotnosti pozorované v týdnu 0 u těch, kteří již od týdne 0 ztratili alespoň 5 %, přibližně o 99 % ve srovnání s placebem (poměr rizik 0,013 [95% CI, 0,004 až 0,046]; p <0,001).

SURMOUNT 5

V 72týdenní studii bylo 751 dospělých pacientů s obezitou (BMI ≥30 kg/m²) nebo nadváhou

(BMI ≥²→ kg/m²až <30 kg/m²) a alespoň 1 komorbidním onemocněním souvisejícím s hmotností, randomizováno k léčbě tirzepatidem 15 mg nebo semaglutidem 2,4 mg jednou týdně. Pokud pacienti tuto dávku netolerovali, byla dávka snížena na tirzepatid 10 mg nebo semaglutid 1,7 mg jednou týdně. Pacientům bylo v průběhu studie poskytováno poradenství a doporučení týkající se diety se sníženým obsahem kalorií a zvýšení fyzické aktivity. Průměrný věk účastníků byl 44,7 let a průměrný BMI byl 39,4 kg/m2. Celkově bylo 64,7 % žen.

Léčba tirzepatidem po dobu 72 týdnů vedla k lepšímu a klinicky významnému snížení tělesné hmotnosti ve srovnání se semaglutidem. Procentuální změna oproti výchozí hodnotě v 72. týdnu (primární cílový parametr) byla -21,6 % pro tirzepatid a -15,4 % pro semaglutid (rozdíl oproti semaglutidu: -6,2 %; 95% CI [-7,8, -4,6]; p <0,001). Tirzepatid také dosáhl superiority ve srovnání se semaglutidem v klíčových sekundárních cílových parametrech v 72. týdnu, tj. podíl pacientů dosahujících snížení tělesné hmotnosti ≥10 %, ≥15 %, ≥20 % a ≥25 % a snížení obvodu pasu.

Vliv na složení těla

Změny složení těla byly hodnoceny v dílčí studii v SURMOUNT 1 pomocí dvouenergiové rentgenové absorpciometrie (DEXA; dual energy X-ray absorptiometry). Výsledky hodnocení DEXA ukázaly, že

léčba tirzepatidem byla spojena s větším snížením tukové hmoty než ostatní netukové hmoty (lean body mass), což vedlo ke zlepšení složení těla v porovnání s placebem po 72 týdnech. Snížení celkové hmotnosti tukové tkáně bylo navíc doprovázeno snížením viscerálního tuku. Tyto výsledky naznačují, že většina celkového úbytku tělesné hmotnosti byla způsobena redukcí tukové tkáně, včetně viscerálního tuku.

Zlepšení fyzického fungování

Pacienti s obezitou nebo nadváhou bez diabetu, kteří dostávali tirzepatid, vykazovali malé zlepšení kvality života související se zdravím, včetně fyzického fungování. Zlepšení bylo větší u pacientů léčených tirzepatidem než u těch, kteří dostávali placebo. Kvalita života související se zdravím byla hodnocena pomocí obecného dotazníku Short Form-36v2 Health Survey Acute, Version (SF-36v2).

Obstrukční spánková apnoe

Účinnost a bezpečnost tirzepatidu při léčbě středně těžké až těžké (AHI>15) obstrukční spánkové apnoe (OSA) v kombinaci s dietou a cvičením u pacientů s obezitou byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 (studie 1 SURMOUNT-OSA a studie 2). Do těchto studií bylo zahrnuto celkem 469 dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou OSA a obezitou (234 randomizovaných k léčbě tirzepatidem). Pacienti s T2DM byli vyloučeni. Do studie 1 byli zařazeni pacienti, kteří nebyli schopni nebo ochotni používat terapii pozitivním tlakem v dýchacích cestách (Positive Airway Pressure, PAP). Do studie 2 byli zařazeni pacienti na terapii PAP. Studie 2 neumožňuje žádný závěr o potenciálně přidaném přínosu tirzepatidu navíc k terapii PAP, protože užívání PAP bylo pozastaveno 7 dní před měřením cílového parametru. Všichni pacienti byli léčeni maximální tolerovanou dávkou (MTD; 10 mg nebo 15 mg) tirzepatidu nebo placebem jednou týdně po dobu 52 týdnů.

V obou studiích prokázala léčba tirzepatidem statisticky významné a klinicky významné snížení indexu apnoe-hypopnoe (AHI) ve srovnání s placebem (viz tabulka 13). Mezi pacienty léčenými tirzepatidem dosáhl větší podíl pacientů alespoň 50% snížení AHI ve srovnání s placebem.

SURMOUNT-OSA, studie 1 a studie 2

Ve dvou 52týdenních dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích bylo 469 dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou OSA a obezitou randomizováno do skupin léčených tirzepatidem MTD v dávce 10 mg nebo 15 mg jednou týdně nebo placebem jednou týdně. Ve studii 1 byl průměrný věk pacientů 48 let, 33 % byly ženy, 35 % mělo středně těžkou OSA, 63 % mělo těžkou OSA, 65 % mělo prediabetes, 76 % mělo hypertenzi, 10 % mělo srdeční poruchy a 81 % mělo dyslipidemii.

Pacienti měli na Epworthské spánkové stupnici (ESS) průměr 10,5.

Ve studii 2 byl průměrný věk pacientů 52 let, 28 % byly ženy, 31 % mělo středně těžkou OSA, 68 % těžkou OSA, 57 % mělo prediabetes, 77 % mělo hypertenzi, 11 % mělo srdeční poruchy a 84 % mělo dyslipidemii. Pacienti měli průměrnou hodnotu na ESS 10,0.

Tabulka 13. SURMOUNT-OSA, studie 1 a studie 2: výsledky v týdnu 52

† p <0,05, ††p <0,001 oproti výchozí hodnotě.

* p <0,05, **p <0,001 oproti placebu, upraveno na mnohonásobné testování.

a Analyzováno s použitím dat transformovaných pomocí logaritmů

b Krevní tlak byl hodnocen ve 48. týdnu, protože vysazení PAP v 52. týdnu může zkreslovat hodnocení krevního tlaku.

Srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí

Účinnost a bezpečnost tirzepatidu při léčbě chronického srdečního selhání (New York Heart Association [NYHA] II-IV) s ejekční frakcí levé komory ≥50 % byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 (SUMMIT) zahrnující 731 dospělých s obezitou (364 randomizovaných k léčbě tirzepatidem). Dva primární cílové parametry (dual primary endpoints) byly složené z posouzením potvrzených kardiovaskulárních úmrtí nebo událostí srdečních selhání, analyzovaných jako čas do prvního výskytu události, a změna od výchozí hodnoty do 52.

týdne v klinickém souhrnném skóre Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score (KCCQ-CSS). Pacienti byli léčeni MTD až do 15 mg tirzepatidu nebo placebem, jednou týdně, a byli sledováni po dobu s mediánem 104 týdnů.

Průměrný věk pacientů byl 65,2 let, 21,0 % bylo ve věku 75 let a více a 53,8 % byly ženy. Při randomizaci bylo 72,5 % pacientů klasifikováno jako NYHA třída II, 27,5 % jako třída III/IV a 48,2 % mělo DMT2. Průměrná výchozí hodnota BMI byla 38,2 kg/m² a medián eGFR byl

62,0 ml/min/1,73 m². Léčba srdečního selhání při vstupu do studie zahrnovala inhibitory renin-angiotensinového systému (80,4 %), diuretika (73,6 %), beta-blokátory (69,5 %), antagonisty mineralokortikoidních receptorů (35,0 %) a 17,2 % užívalo SGLT2i.

Tirzepatid prokázal superioritu ve srovnání s placebem při snižování rizika zhoršení srdečního selhání, hodnocené jako souhrn kardiovaskulárních úmrtí nebo událostí srdečního selhání, definované jako hospitalizace pro srdeční selhání, urgentní návštěvy kvůli srdečnímu selhání nebo intenzifikace perorální diuretické léčby pro zhoršující se srdeční selhání (viz Obrázek 14 a Tabulka 14).

Obrázek 14: Analýza času do první události pro složený cílový parametr posouzením potvrzených kardiovaskulárních úmrtí nebo událostí srdečních selhání během sledování s mediánem 104 týdny

Tabulka 14. SUMMIT: Složený cílový parametr a jeho složky během sledování s mediánem 104 týdny

a Srdeční selhání bylo definováno jako hospitalizace pro srdeční selhání, urgentní návštěva kvůli srdečnímu selhání nebo intenzifikace perorální diuretické léčby (ODI) při zhoršujícím se srdečním selhání. Na základě analýzy času do první události u všech randomizovaných pacientů bez ohledu na adherenci ke studijnímu léku; může být pacient počítán ve více složkách.

Léčba tirzepatidem vedla ke statisticky významnému zlepšení příznaků srdečního selhání a fyzických omezení ve srovnání s placebem, dle hodnocení pomocí KCCQ-CSS. Léčba tirzepatidem také významně zlepšila kapacitu pro cvičení ve srovnání s placebem, jak bylo hodnoceno vzdáleností 6minutové chůze (6-minute walk distance - 6MWD) (viz tabulka 15).

Tabulka 15. SUMMIT: Výsledky v 52. týdnu

** p <0,001 oproti placebu, upraveno na mnohonásobné testování.

## p <0,001 oproti placebu, bez úpravy na mnohonásobné testování.

1 Významné v rámci prahové hodnoty zlepšení pacienta o ≥20 bodů.

2 Významné v rámci prahové hodnoty zlepšení pacienta ≥25 metrů.

Kardiovaskulární hodnocení

Kardiovaskulární (KV) riziko bylo hodnoceno pomocí metaanalýzy pacientů s alespoň jednou posouzením potvrzenou závažnou kardiovaskulární nežádoucí příhodou (Major Adverse Cardiac Event, MACE). Složený cílový parametr MACE-4 zahrnoval úmrtí z KV příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu nebo hospitalizaci kvůli nestabilní angině pectoris.

V primární metaanalýze registračních studií fáze 2 a 3 u pacientů s diabetem 2. typu se u celkem

116 pacientů (tirzepatid: 60 [n = 4 410], všechny komparátory: 56 [n = 2 169]) objevila alespoň jedna posouzením potvrzená MACE-4. Výsledky ukázaly, že tirzepatid nebyl spojen se zvýšením rizika KV příhod v porovnání se sdruženými komparátory (HR: 0,81; CI: 0,52 až 1,26).

Byla provedena dodatečná analýza specificky pro studii SURPASS-4, do níž byli zařazeni pacienti s diagnostikovaným KV onemocněním. Celkem u 109 pacientů (tirzepatid: 47[n = 995]; inzulin-

glargin: 62 [n = 1 000]) se objevila alespoň jedna posouzením potvrzená příhoda MACE-4. Výsledky ukázaly, že tirzepatid nebyl spojen s zvýšením rizika KV příhod v porovnání s inzulin-glarginem (HR: 0,74; CI: 0,51 až 1,08).

Ve studii SURPASS-CVOT u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a prokázaným kardiovaskulárním onemocněním se u celkem 1 663 pacientů (tirzepatid: 801 [n = 6 586]; dulaglutid: 862 [n = 6 579]) vyskytla alespoň jedna adjudikací potvrzená příhoda MACE-3, zahrnující kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozkovou příhodu. Výsledky ukázaly, že tirzepatid byl non-inferiorní vůči dulaglutidu pro snížení výskytu MACE-3 (HR: 0,92; IS: 0,83 až 1,01).

Ve 3 placebem kontrolovaných studiích fáze 3 s kontrolou hmotnosti (SURMOUNT 1-3) se u celkem 27 účastníků vyskytla alespoň jedna MACE potvrzená adjudikací (TZP: 17 (n = 2 806); placebo: 10 (n = 1 250)); výskyt příhod byl u placeba a tirzepatidu podobný.

Krevní tlak

Ve studiích fáze 3 kontrolovaných placebem u dospělých pacientů s DM2T došlo při léčbě tirzepatidem k průměrnému poklesu systolického a diastolického tlaku krve o 6 až 9 mmHg, respektive o 3 až 4 mmHg. U pacientů léčených placebem došlo jak u systolického, tak diastolického tlaku krve k průměrnému poklesu o 2 mmHg.

Ve studii SURPASS-CVOT vedla léčba tirzepatidem k maximálnímu průměrnému snížení systolického a diastolického krevního tlaku o 9 mmHg, respektive 3 mmHg.

Ve 3 placebem kontrolovaných studiích kontroly tělesné hmotnosti fáze 3 (SURMOUNT 1-3), došlo u léčby tirzepatidem k průměrnému poklesu systolického a diastolického tlaku krve o 7 mmHg a

• 4 mmHg v daném pořadí. U pacientů léčených placebem byl průměrný pokles jak systolického, tak diastolického tlaku krve <1 mmHg.

  Ve dvou placebem kontrolovaných studiích OSA fáze 3 se sloučenou analýzou bezpečnosti vedla léčba tirzepatidem k průměrnému snížení systolického krevního tlaku o 9,0 mmHg a diastolického krevního tlaku o 3,8 mmHg v 52. týdnu. V 52. týdnu došlo u pacientů léčených placebem

  k průměrnému poklesu systolického krevního tlaku o 2,5 mmHg a diastolického krevního tlaku

• 1,0 mmHg.

V placebem kontrolované studii fáze 3 HFpEF vedla léčba tirzepatidem k průměrnému snížení systolického krevního tlaku o 4 mmHg a diastolického krevního tlaku o 1 mmHg. Průměrné změny systolického a diastolického krevního tlaku byly u pacientů léčených placebem <1 mmHg.

Další informace

Sérová koncentrace glukózy nalačno

Napříč studiemi SURPASS 1 až 5 vedla léčba tirzepatidem k významnému snížení FSG oproti výchozí hodnotě (změny od výchozí hodnoty do primárního cílového parametru byly -2,4 mmol/l až - 3,8 mmol/l). Významné snížení FSG oproti výchozí hodnotě bylo možné pozorovat již po 2 týdnech. Další zlepšení FSG bylo pozorováno až do 42 týdnů, poté se udrželo po dobu trvání nejdelší studie 104 týdnů.

Postprandiální glykémie

Napříč studiemi SURPASS 1 až 5 vedla léčba tirzepatidem k významnému snížení průměrné postprandiální glykémie 2 hodiny po jídle (průměr 3 hlavní jídla denně) z výchozí hodnoty (změny z výchozí hodnoty do primárního cílového parametru byly -3,35 mmol/l až -4,85 mmol/l).

Triacylglyceroly

V hodnoceních SURPASS 1–5 vedl tirzepatid v dávce 5 mg, 10 mg a 15 mg ke snížení hladin sérových triacylglycerolů o 15-19 %, 18-27 %, respektive 21-25 %.

Ve 40týdenní studii oproti semaglutidu 1 mg vedl tirzepatid 5 mg, 10 mg a 15 mg k 19%, 24%, respektive 25% snížení hladin sérových triacylglacerolů ve srovnání s 12% snížením u semaglutidu 1 mg.

V 72týdenní placebem kontrolované studii fáze 3 s pacienty s obezitou nebo nadváhou bez DM2T (SURMOUNT 1) došlo ke snížení sérových hladin triacylglycerolů při léčbě tirzepatidem 5 mg, 10 mg a 15 mg o 24 %, 27 % a 31 % v tomto pořadí, ve srovnání s 6 % snížení s placebem.

V 72týdenní placebem kontrolované studii fáze 3 s pacienty s obezitou nebo nadváhou s DM2T (SURMOUNT 2) došlo ke snížení sérových hladin triacylglycerolů při léčbě tirzepatidem 10 mg a 15 mg o 27 % a 31 % v tomto pořadí, ve srovnání s 6 % snížení s placebem.

Ve studii SURPASS-CVOT vedla léčba tirzepatidem MTD ve 24. měsíci k 27% snížení hladin triglyceridů v séru ve srovnání s 11 % snížením u dulaglutidu.

Podíl pacientů, kteří dosáhli HbA1c <5,7 % bez klinicky významné hypoglykémie

Ve 4 studiích, v nichž tirzepatid nebyl kombinován s bazálním inzulinem (SURPASS 1 až 4), bylo 93,6 % až 100 % pacientů, kteří dosáhli normální glykémie HbA1c <5,7 % (≤ 39 mmol/mol) na návštěvě v rámci primárního cílového parametru, bez klinicky významné hypoglykémie. Ve studii SURPASS-5 bylo 85,9 % pacientů léčených tirzepatidem, kteří dosáhli HbA1c <5,7 %

(≤ 39 mmol/mol), bez klinicky významné hypoglykémie.

Zvláštní populace

Účinnost tirzepatidu v léčbě DM2T nebyla ovlivněna věkem, pohlavím, rasou, etnickým původem, oblastí nebo výchozím BMI, HbA1c, délkou trvání diabetu nebo mírou poruchy funkce ledvin.

Účinnost tirzepatidu při kontrole hmotnosti nebyla ovlivněna věkem, pohlavím, rasou, etnickou příslušností, regionem, výchozí hodnotou BMI, ani přítomností či nepřítomností prediabetu.

Účinnost tirzepatidu v léčbě středně těžké až těžké OSA u pacientů s obezitou nebyla ovlivněna věkem, pohlavím, etnickým původem, výchozím BMI nebo výchozí závažností OSA.

Účinnost tirzepatidu při léčbě HFpEF u pacientů s obezitou nebyla ovlivněna věkem, pohlavím, rasou, etnickým původem, regionem ani výchozími hodnotami BMI, třídou NYHA, hladinami NT-proBNP, funkcí ledvin, užíváním SGLT2i a přítomností či absencí DMT2.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Mounjaro u jedné či více podskupin pediatrické populace pro léčbu diabetu mellitu

2. typu a kontrolu tělesné hmotnosti (informace o použití u dětí viz bod 4.2, 4,8 a 5,1).

Tirzepatid se skládá ze 39 aminokyselin a obsahuje C20 mastnou dikyselinu, která umožňuje vazbu na albumin a prodlužuje poločas.

Absorpce

Maximální koncentrace tirzepatidu je dosaženo 8 až 72 hodin po dávce. Expozice v ustáleném stavu je dosaženo po 4 týdnech podávání jednou týdně. Expozice tirzepatidu se zvyšuje úměrně dávce.

Podobné expozice bylo dosaženo při subkutánním podání tirzepatidu do břicha, stehna a horní části paže.

Absolutní biologická dostupnost subkutánně podávaného tirzepatidu byla 80 %. Distribuce

Průměrný zdánlivý distribuční objem tirzepatidu v ustáleném stavu po subkutánním podáním u pacientů s diabetem 2. typu je přibližně 10,3 l a 9,7 l u pacientů s obezitou.

Tirzepatid se vysoce váže na plazmatický albumin (99 %). Biotransformace

Tirzepatid je metabolizován proteolytickým štěpením peptidového řetězce, beta-oxidací části obsahující dvě C20 mastné kyseliny a hydrolýzou amidů.

Eliminace

Zdánlivá populační průměrná hodnota clearance tirzepatidu je přibližně 0,06 l/h s eliminačním poločasem přibližně 5 dní, což umožňuje podání jednou týdně.

Tirzepatid je vylučován prostřednictvím metabolismu. Metabolity tirzepatidu se vylučují převážně močí a stolicí. Nezměněný tirzepatid nebyl v moči či stolici pozorován.

Zvláštní populace

Věk, pohlaví, rasa, etnický původ, tělesná hmotnost

Věk, pohlaví, rasa, etnický původ nebo tělesná hmotnost nemají klinicky relevantní účinek na farmakokinetiku (PK) tirzepatidu. Na základě populační farmakokinetické analýzy se expozice tirzepatidu zvyšuje s klesající tělesnou hmotností; účinek tělesné hmotnosti na farmakokinetiku tirzepatidu se však nezdá být klinicky významný.

Porucha funkce ledvin

Porucha funkce ledvin neovlivňuje PK tirzepatidu. PK tirzepatidu po jedné 5mg dávce byla hodnocena u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin (mírnou, středně těžkou, těžkou, ESRD)

v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin a nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly. Toto bylo na základě údajů z klinických studií prokázáno i pro pacienty s diabetem mellitem

2. typu a poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater

Porucha funkce jater neovlivňuje PK tirzepatidu. PK tirzepatidu po jedné 5mg dávce byla hodnocena u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater (mírnou, středně těžkou, těžkou) v porovnání se subjekty s normální funkcí jater. Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly.

Pediatrická populace

Expozice u pediatrických pacientů ve věku 10 až méně než 18 let s DM2T léčenými tirzepatidem 5 mg a 10 mg byla srovnatelná s doporučenými dávkami u dospělé populace.

Předplněné pero, jednodávkové; injekční lahvička, jednodávková

Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného (E 339) Chlorid sodný

Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH) Hydroxid sodný (pro úpravu pH)

Voda pro injekci

Předplněné pero (KwikPen), vícedávkové

Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného (E 339) Benzylalkohol (E 1519)

Glycerol Fenol

Chlorid sodný

Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH) Hydroxid sodný (pro úpravu pH)

Voda pro injekci

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

Předplněné pero, jednodávkové; injekční lahvička, jednodávková

Před použitím

2 roky

Přípravek Mounjaro může být uchováván mimo chladničku po celkovou dobu až 21 dní při teplotě do 30 °C, poté musí být předplněné pero nebo injekční lahvička zlikvidovány.

Předplněné pero (KwikPen), vícedávkové

Předplněné pero KwikPen může být pacientovi distribuováno chlazené (2 °C–8 °C) nebo nechlazené při teplotě pod 30 °C po dobu až 72 hodin.

Před použitím

3 roky

Po prvním použití

30 dnů. Předplněné pero KwikPen může být uchováváno v chladničce (2 °C–8 °C) nebo mimo chladničku při teplotě do 30 ºC. Předplněné pero KwikPen musí být zlikvidováno 30 dní po prvním použití.

Uchovávejte v chladničce (2 ºC – 8 ºC). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Předplněné pero (KwikPen), vícedávkové

Podmínky uchovávání po prvním použití léčivého přípravku viz bod 6.3.

Předplněné pero, jednodávkové

Skleněná injekční stříkačka uzavřená v jednorázovém předplněném peru.

Předplněné pero má skrytou jehlu, která je automaticky zavedena do kůže při stisknutí tlačítka pro injekci.

Jedno předplněné pero obsahuje 0,5 ml roztoku.

Velikosti balení: 2 předplněná pera, 4 předplněná pera a vícečetné balení obsahující 12 (3 balení po 4) předplněných per. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Injekční lahvička, jednodávková

Injekční lahvička z čirého skla s těsnící zátkou. Jedna injekční lahvička obsahuje 0,5 ml roztoku.

Velikosti balení: 1 injekční lahvička, 4 injekční lahvičky, 12 injekčních lahviček, vícečetné balení obsahující 4 (4 balení po 1) nebo 12 (12 balení po 1) injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Předplněné pero (KwikPen), vícedávkové

Zásobní vložka z čirého skla uzavřená ve vícedávkovém předplněném peru.

Jedno předplněné pero KwikPen obsahuje 2,4 ml injekčního roztoku (4 dávky po 0,6 ml). Každé pero má objem navíc pro prostříknutí. Pokus o injekci jakéhokoli zbývajícího množství léčivého přípravku však bude mít za následek neúplnou dávku, i když v peru stále zbývá léčivý přípravek. Jehly nejsou součástí balení

Velikosti balení: 1 a 3 předplněná pera KwikPen. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Návod k použití

Před použitím přípravek Mounjaro prohlédněte, a pokud obsahuje částice nebo je jinak zbarvený, zlikvidujte jej.

Přípravek Mounjaro, který byl zmrazen, se nesmí použít.

Předplněné pero, jednodávkové

Předplněné pero je určeno pouze k jednorázovému použití.

Pokyny k použití pera, které jsou součástí příbalové informace, musí být pečlivě dodržovány.

Injekční lahvička, jednodávková

Injekční lahvička je určena pouze k jednorázovému použití.

Pokyny v příbalové informaci, jak aplikovat přípravek Mounjaro z injekční lahvičky, je třeba pečlivě dodržovat.

Předplněné pero (KwikPen), vícedávkové

Předplněné pero KwikPen je určeno pro více dávek. Jedno pero KwikPen obsahuje 4 dávky. Pero zlikvidujte po 4 týdenních dávkách.

Je třeba pečlivě dodržovat návod k použití předplněného pera KwikPen, který je součástí příbalové informace.

Malé množství injekčního roztoku přípravku Mounjaro může zůstat v peru KwikPenu i po správném podání všech 4 dávek. Pacienti mají být instruováni, aby se nepokoušeli použít zbývající injekční roztok Mounjaro, ale aby pero KwikPen správně zlikvidovali.

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.