DEGARELIX ACCORD 120MG Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, jiní antagonisté hormonů a příbuzné látky; ATC kód: L02BX02

Mechanismus účinku

Degarelix je selektivní antagonista gonadoliberinu (GnRH), který se kompetitivně a reverzibilně váže na hypofyzární receptory GnRH, a tím rychle redukuje uvolňování gonadotropinů, luteinizačního hormonu (LH) a folikulostimulačního hormonu (FSH), čímž snižuje sekreci testosteronu (T) ve varlatech. Je známo, že karcinom prostaty je citlivý na androgeny a reaguje na léčbu, která zdroj androgenů odstraňuje. Na rozdíl od agonistů GnRH nenavozují antagonisté GnRH po zahájení léčby náhlý vzestup LH s následným prudkým vzestupem hladin testosteronu provázeným stimulací nádoru a potenciálním vzplanutím symptomů.

Jedna dávka 240 mg degarelixu následovaná udržovací dávkou 80 mg měsíčně rychle vyvolá pokles hladin LH, FSH a poté i testosteronu. Podobně jako hladiny testosteronu klesají v séru i koncentrace dihydrotestosteronu (DHT).

Degarelix efektivně dosahuje a udržuje snížené koncentrace testosteronu bezpečně pod hladinou medikamentozní kastrace 0,5 ng/ml. Podávání měsíční udržovací dávky 80 mg vedlo u 97% pacientů k setrvale sníženým hladinám testosteronu po dobu nejméně jednoho roku. Během léčby degarelixem nebyly po reinjekci pozorovány žádné náhlé vzestupy hladin testosteronu. Střední hladiny testosteronu po jednoroční léčbě byly 0,087 ng/ml (v interkvartilním rozsahu 0,06-0,15) n=167.

Výsledky konfirmační studie fáze III:

Účinnost a bezpečnost degarelixu byly hodnoceny v otevřené, multicentrické, randomizované, aktivním komparátorem kontrolované studii s paralelními skupinami. Studie zkoumala účinnost a bezpečnost degarelixu podávaného ve dvou různých režimech při zahajovací dávce 240 mg (40 mg/ml), po níž každý měsíc následovaly subkutánně aplikované dávky 160 mg (40 mg/ml) nebo 80 mg (20 mg/ml) oproti měsíčním, nitrosvalovým dávkám 7,5 mg leuprorelinu u pacientů s rakovinou prostaty vyžadující léčbu metodou androgenní deprivace. Celkem 620 pacientů bylo randomizovaně rozděleno do tří terapeutických skupin; z tohoto počtu 504 (81 %) mužů studii dokončilo. Ve skupině léčené degarelixem 240/80 mg přerušilo studii 41 (20 %) pacientů ve srovnání s 32 (16 %) pacienty ve skupině užívající leuprorelin.

Z těchto 610 léčených pacientů

• 31 % mělo lokalizovanou rakovinu prostaty

• 29 % mělo místně pokročilou rakovinu prostaty

• 20 % mělo metastatickou rakovinu prostaty

• 7 % mělo neznámý stav metastatického postižení

• 13 % už dříve prodělalo kurativně cílenou operaci nebo ozařování a mělo stoupající PSA

Základní demografické údaje byly u všech podobné. Střední věk byl 74 let (v rozmezí 47 až 98). Primárním cílem bylo doložit, že degarelix je během 12 měsíců léčby účinný se zřetelem na dosažení a udržení suprese tvorby testosteronu pod hladinou 0,5 ng/ml. Zvolena byla nejnižší účinná udržovací dávka 80 mg degarelixu.

Dosahování sérových hladin testosteronu (T) ≤ 0,5 ng/ml

Degarelix účinně a rychle potlačuje tvorbu testosteronu, viz Tab. 3.

Tab. 3: Procento pacientů dosahujících T ≤ 0,5 ng/ml po zahájení léčby.

Prevence náhlého vzestupu testosteronu

Náhlý vzestup byl definován jako stav, kdy hladina testosteronu přestoupila během prvních dvou týdnů výchozí hodnotu o ≥ 15 %. U žádného z pacientů léčených degarelixem k náhlému vzestupu testosteronu nedošlo; v den 3 byl zaznamenán průměrný pokles testosteronu o 94 %. U většiny pacientů užívajících leuprorelin k náhlému vzestupu hladiny testosteronu došlo; v den 3 byl zaznamenán průměrný vzestup hladiny testosteronu o 65 %. Tento rozdíl byl statisticky významný (p < 0,001).

Změna v procentech

Obr.1: Změna hladiny testosteronu v jednotlivých léčebných skupinách (v %) během prvních 28 dnů (střední hodnota s interkvartilními rozsahy).

Primární end-point studie bylo potlačení hladiny testosteronu po jednoroční léčbě degarelixem nebo leuprorelinem. Klinický přínos pro degarelix ve srovnání s leuprorelinem plus antiandrogenem v počáteční fázi léčby nebyl zjištěn.

Reverzibilita testosteronu

Ve studii s pacienty, u nichž po lokální léčbě (zejména radikální prostatektomii a ozařování) došlo ke zvýšení antigenu PSA, byl po dobu sedmi měsíců podáván degarelix; poté následovalo dalších sedm měsíců monitorování. Střední čas obnovení hladin testosteronu (> 0,5 ng/ml, nad úroveň kastrace) po vysazení léčby byl 112 dnů (počítáno od začátku monitorovacího období, tj. od doby 28 dnů po poslední ínjekci). Střední čas pro dosažení hladiny > 1,5 ng/ml (nad dolní hranici normálního rozmezí) byl 168 dnů.

Dlouhodobý účinek

Za úspěšnou léčebnou odpověď bylo v klinickém hodnocení považováno dosažení medikamentózní kastrace ke dni 28 a její udržení až do dne 364, kdy ani jednou hladina testosteronu nepřestoupila hodnotu 0,5 ng/ml.

Tab. 4: Kumulativní pravděpodobnost udržení testosteronu ≤ 0,5 ng/ml ode dne 28 do dne 364.

* Odhad ve skupině podle Kaplana a Meiera

Dosažení redukované hodnoty prostatického specifického antigenu (PSA)

Velikost nádoru se neměřila přímo v rámci programu klinického hodnocení, nicméně nádor nepřímo vykazoval příznivou odezvu na léčbu, jak naznačuje po 12 měsících 95% redukce střední hodnoty PSA u degarelixu.

Výchozí hodnoty PSA (medián) ve studii činil:

• u skupiny léčené degarelixem 240/80 mg - 19,8 ng/ml (interkvartilní rozmezí : P25 9,4 ng/ml, P75 46,4 ng/ml)

• u skupiny léčené leuprorelinem 7,5 mg – 17,4 ng/ml (interkvartilní rozmezí: P25 8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml)

Obr. 2: Změna PSA (v %) oproti výchozímu stavu v jednotlivých léčebných skupinách do dne 56 (medián s interkvartilním rozmezím)

Tento rozdíl byl při předem specifikované analýze ke dni 14 a ke dni 28 statisticky významný (p < 0,001).

Hladiny prostatického specifického antigenu (PSA) byly po dvou týdnech léčby degarelixem sníženy o 64 %, po jednom měsíci o 85 %, po třech měsících o 95 % a zůstaly potlačené (přibližně o 97 %) po celou dobu jednoho roku léčby.

Pokud jde o snížení oproti výchozím hodnotám (v %) nebyly ode dne 56 do dne 364 zjištěny žádné

významné rozdíly mezi degarelixem a komparátorem (srovnávací látkou).

Účinek na objem prostaty, mortalitu související s onemocněním a prodloužení doby přežití bez onemocnění

Ukázalo se, že neoadjuvantní androgen-deprivační terapie před radioterapií má vliv na zmenšení objemu prostaty, snížení mortality související s onemocněním a prodloužení doby přežití bez onemocnění u pacientů s vysoce rizikovým lokalizovaným nebo lokálně pokročilým karcinomem prostaty (RTOG 86-10, TROG 96-01, RTOG 92-02 a Manson M et al. Clinical Oncology 2013).

V randomizované, aktivně kontrolované, otevřené studii s paralelním ramenem provedené u 244 mužů s UICC karcinomem prostaty TNM kategorie T2 (b nebo c)/T3/T4, N0, M0, Gleasonovým skóre > 7 nebo specifickým prostatickým antigenem > 10 ng/ml a celkovým objemem prostaty > 30 bylo po třech měsících léčby degarelixem (v dávkovacím režimu 240/80 mg) dosaženo 37% redukce objemu prostaty, měřené metodou TRUS (transrektální ultrazvukové snímkování), a to jak u pacientů vyžadujících hormonální léčbu před ozařováním, tak u pacientů vybraných za kandidáty farmakologické kastrace. Zmenšení objemu prostaty bylo podobné hodnotám dosaženým při podávání goserelinu spolu s prevencí androgenního flare-up fenoménu pomocí antiandrogenů (Mason M et al. Clinical Oncology 2013).

Kombinace s radioterapií

Účinek degarelixu v kombinaci s radioterapií je založen na nepřímém srovnání s údaji o účinnosti agonistů LHRH za použití náhradních cílových parametrů klinické účinnosti; suprese testosteronu a redukce PSA prokazující noninferioritu vůči agonistům LHRH a nepřímo stanoví účinnost.

1. pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty poskytuje několik randomizovaných dlouhodobých klinických studií důkaz prospěšnosti androgen-deprivační léčby (ADT) v kombinaci s radioterapií (RT) ve srovnání s RT samotnou (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863).

   Údaje z klinické studie fáze III (EORTC 22961) u 970 pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty (hlavně T2c-T4 s některými pacienty s T1c až T2b s patologickým regionálním uzlinovým onemocněním) ukázala, že radioterapie následovaná dlouhodobou terapií (3 roky) je vhodnější než krátkodobá terapie (6 měsíců). Celková úhrnná mortalita po 5 letech ve skupině s krátkodobou hormonální léčbou byla 19 % a ve skupině s dlouhodobou hormonální léčbou byla 15,2 %, s relativním rizikem 1,42 (horní jednostranný 95,71% CI = 1,79; nebo oboustranný 95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 pro noninferioritu a p = 0,0082 pro post-hoc test rozdílu mezi skupinami léčby). Pětiletá mortalita specificky související s rakovinou prostaty ve skupině s krátkodobou hormonální léčbou byla 4,78 % a ve skupině s dlouhodobou hormonální léčbou 3,2 %, s relativním rizikem 1,71 (95% CI = [1,14 až 2,57], p = 0,002).

   Doporučená délka androgen-deprivační léčby v lékařských doporučeních pro pacienty s T3-T4 léčených radioterapií je 2–3 roky.

   Důkazy pro indikaci vysoce rizikového lokalizovaného karcinomu prostaty jsou založeny na řadě publikovaných studií radioterapie kombinovaných s analogy GnRH. Byly analyzovány klinické údaje z pěti publikovaných studií (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 a D'Amico et al., JAMA 2004), které všechny prokazují přínos pro kombinaci analoga GnRH s radioterapií.

2. publikovaných studiích nebyl jasný rozdíl příslušných populací studie pro indikace lokálně pokročilého karcinomu prostaty a vysoce rizikového lokalizovaného karcinomu prostaty.

Vliv na QT/QTc intervaly

V rámci konfirmační studie porovnávající degarelix s leuprorelinem byly periodicky pořizovány elektrokardiogramy. U obou terapií se ukázalo, že u zhruba 20 % pacientů byly QT/QTc intervaly delší než 450 ms. Počítáno od výchozí hodnoty do konce klinického hodnocení, činila střední hodnota změny u degarelixu 12,0 ms, u leuprorelinu 16,7 ms.

Protilátky proti degarelixu

Po jednoroční léčbě degarelixem byl u 10 % pacientů pozorován rozvoj tvorby protilátek proti degarelixu a u 29 % pacientů léčených degarelixem po dobu až pěti a půl roku. Nic však nenaznačuje, že tvorbou protilátek je nějak dotčena účinnost či bezpečnost léčby degarelixem po pěti a půlleté léčbě.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím degarelix u všech podskupin pediatrické populace (viz

bod 4.2 Pediatrická populace).

Absorpce

Poté, co v pivotní studii CS21 bylo pacientům s rakovinou prostaty podkožně aplikováno 240 mg degarelixu při koncentraci 40 mg/ml, byla zjištěna hodnota AUC0-28 dnů 635 (602-

668) den*ng/ml, hodnota Cmax 66,0 (61,0-71,0) ng/ml byla naměřena při tmax 40 (37-42) hodin. Střední minimální hodnoty byly přibližně 11-12 ng/ml po zahajovací dávce a 11-16 ng/ml po udržovací dávce 80 mg při koncentraci 20 mg/ml. Cmax plasmatické hladiny degarelixu se dvoufázově snižuje tak, že střední terminální poločas (t1/2)při udržovací dávce je 29 dnů. Dlouhý poločas u podkožní aplikace je důsledkem velmi pomalého uvolňování degarelixu z úložiště, které se vytvoří na místě vpichu /místech vpichů. Farmakokinetické chování léku je ovlivňováno jeho koncentrací v injekčním roztoku. V důsledku toho mají Cmax a biologická dostupnost tendenci klesat s rostoucí koncentrací dávky za současného prodlužování poločasu. Z toho důvodu se nemá používat jiných než doporučených koncentrací.

Distribuce

Distribuční objem u zdravých starších mužů je přibližně 1 l/kg. Vazba na plasmatické proteiny je

odhadem asi 90 %. Biotransformace

Při průchodu hepatobiliární soustavou podléhá degarelix obvyklé peptidové degradaci a vylučuje se převážně v podobě peptidových fragmentů stolicí. Po subkutánní aplikaci se ve vzorcích plasmatu neobjevily žádné významné metabolity. Jak vyplývá ze studií in vitro, degarelix netvoří substrát pro lidský CYP450 systém.

Eliminace

U zdravých mužů se zhruba 20-30 % jednotlivé nitrožilně podané dávky vyloučí močí; z toho plyne, že 70-80 % se vyloučí přes hepatobiliární soustavu. Bylo zjištěno, že clearance degarelixu podaného zdravým starším mužům v jednotlivých intravenózních dávkách (0,864-49,4µg/kg) je 35-50 ml/h/kg.

Zvláštní skupiny populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Nebyly uskutečněny žádné farmakokinetické studie u pacientů s renálním postižením. Pouze asi 20-30 % aplikované dávky degarelixu se v nezměněné podobě vylučuje renální cestou. Z populačně farmakokinetického rozboru údajů z konfirmační studie fáze III. vyplývá, že pacienti s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin mají clearance degarelixu sníženou o přibližně 23 %; z toho důvodu se u pacientů s mírným až středně poruchou funkce ledvin úprava dávkování nedoporučuje. Vzhledem k tomu, že údajů o pacientech s těžkými poruchami renálních funkcí je málo, je u této skupiny pacientů na místě opatrnost.

Pacienti s poruchou funkce jater

Degarelix byl zkoumán v rámci farmakokinetické studie u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkcí jater. Ve srovnání se zdravými osobami nebyly u pacientů s poruchou jaterních funkcí pozorovány žádné známky zvýšené expozice. U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkcí jater není nutno dávkování upravovat. Pacienti s těžkou poruchou jaterních funkcí nebyli předmětem zkoumání, a z toho důvodu je u této skupiny na místě opatrnost.

Prášek

Mannitol (E 421)

Rozpouštědlo

Voda pro injekci

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky.

2 roky.

Po naředění

Chemická a fyzikální stabilita přípravku po otevření před použitím byla prokázána na dobu 4 hodin při 25 ºC. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob rekonstituce nevyloučí riziko mikrobiální kontaminace, přípravek má být použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

Degarelix Accord 80 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Injekční lahvička ze skla (třída I) s bromobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovoplastovým uzávěrem obsahující 80 mg prášku pro injekční roztok.

Hlavice předplněné injekční stříkačky ze skla (třída I) s konektorem typu luer a uzávěrem s víčkem, pístem z bromobutylové gumy potaženým fluoropolymerem, obsahující 4,2 ml rozpouštědla.

Zarážka

Táhlo pístu.

Adaptér pro injekční lahvičky.

Sterilní hypodermická jehla k jednorázovému použití (25 G 0,50 x 25 mm). Degarelix Accord 120 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Injekční lahvička z neutrálního borosilikátového skla s bromobutylovou pryžovou zátkou a

hliníkovoplastovým uzávěrem obsahující 120 mg prášku pro injekční roztok.

Hlavice předplněné injekční stříkačky s konektorem typu luer a uzávěrem s víčkem, pístem

z bromobutylové gumy potaženým fluoropolymerem, obsahující 3 ml rozpouštědla. Zarážka

Táhlo pístu.

Adaptér pro injekční lahvičky.

Sterilní hypodermická jehla k jednorázovému použití (25 G 0,50 x 25mm). Velikost balení

Degarelix Accord 80 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Balení s 1 tvarovanou plastovou vložkou obsahuje 1 injekční lahvičku (prášek), 1 předplněnou injekční stříkačku (rozpouštědlo), 1 táhlo pístu, 1 adaptér pro injekční lahvičku a 1 jehlu.

Balení s 3 tvarovanými plastovými vložkami obsahuje 3 injekční lahvičky (prášek), 3 předplněné injekční stříkačky (rozpouštědlo), 3 táhla pístu, 3 adaptéry pro injekční lahvičky a 3 jehly.

Degarelix Accord 120 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Balení s 2 tvarovanými plastovými vložkami obsahuje 2 injekční lahvičky (prášek), 2 předplněné injekční stříkačky (rozpouštědlo), 2 táhla pístu, 2 adaptéry pro injekční lahvičky a 2 jehly.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Návodem pro rozředění je třeba se pečlivě řídit.

Podávat lék v jiných koncentracích se nedoporučuje, protože tvorbu depotního gelu ovlivňuje právě koncentrace. Rozředěný roztok musí být čirá tekutina bez nerozpuštěného prášku.

POZNÁMKA: INJEKČNÍMI LAHVIČKAMI SE NESMÍ TŘEPAT

Balení obsahuje jednu injekční lahvičku prášku a jednu předplněnou injekční stříkačku rozpouštědla, které je nutno připravit pro podkožní injekci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.