TEPMETKO 225MG Potahovaná tableta

Přípravek TEPMETKO jako monoterapie je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) se změnami vedoucími ke skipping mutacím exonu 14 (METex14) genu pro faktor mezenchymálně-epiteliálního přechodu, kteří vyžadují systémovou léčbu po předchozí léčbě imunoterapií a/nebo chemoterapií na bázi platiny.

Léčba musí být zahájena lékařem se zkušenostmi v použití protinádorových přípravků a prováděna pod jeho dohledem.

Před zahájením léčby přípravkem TEPMETKO má být přítomnost skipping mutací METex14 potvrzena validovanou testovací metodou (viz bod 4.4 a 5.1).

Dávkování

Doporučená dávka je 450 mg tepotinibu (2 tablety) užívané jednou denně. V léčbě se má pokračovat, dokud je pozorován klinický přínos.

Pokud pacient vynechá denní dávku, může ji užít hned, jakmile si vzpomene, ještě ten samý den, pokud další dávka nemá být podána za dobu kratší než 8 hodin.

Úprava dávkování z důvodu nežádoucích účinků

Doporučená snížená dávka z důvodu zvládnutí nežádoucích účinků je 225 mg (1 tableta) denně. Podrobná doporučení k úpravě dávky jsou uvedena v tabulce níže.

Tabulka 1: Doporučené úpravy dávky přípravku TEPMETKO

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 až 89 ml/min) se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Farmakokinetika a bezpečnost

tepotinibu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min) nebyly zkoumány. Použití přípravku TEPMETKO u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se proto nedoporučuje.

Odhady funkce ledvin založené na hladině kreatininu v séru (clearance kreatininu nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace) je nutné interpretovat s opatrností (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou (třída A podle Childa a Pugha) nebo středně těžkou (třída B podle Childa

a Pugha) poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Farmakokinetika a bezpečnost tepotinibu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa a Pugha) nebyly zkoumány. Použití přípravku TEPMETKO u pacientů s těžkou poruchou funkce jater se proto nedoporučuje.

Starší pacienti

Úprava dávky u pacientů ve věku 65 let a vyšším není nutná (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tepotinibu u pediatrických pacientů ve věku do 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek TEPMETKO je určen k perorálnímu podání. Tableta (tablety) se užívá (užívají) s jídlem a má/mají se spolknout celá/celé, aby bylo zajištěno, že byla podána celá dávka.

Pokud má pacient potíže s polykáním, je možné tablety rozpustit ve 30 ml neperlivé vody. Nemá se používat ani přilévat žádná jiná tekutina. Tablety se vhodí nedrcené do sklenice s vodou a obsah se promíchá, dokud se tablety nerozpadnou na malé kousky, což může trvat několik minut (tablety se nerozpustí úplně). Disperzi je třeba vypít do 1 hodiny. Sklenice se pak má vypláchnout dalšími 30 ml vody, aby v ní nezůstaly žádné zbytky, a obsah ihned vypít.

Je-li nutné podávání nazogastrickou sondou (o průměru min. 8 FG), je třeba tablety rozpustit ve 30 ml neperlivé vody, jak je popsáno výše. Celých 30 ml tekutiny je třeba podat do 1 hodiny podle pokynů výrobce nazogastrické sondy. Poté je třeba ihned vypláchnout jak sklenici, tak injekční stříkačku vždy 30 ml tekutiny, aby v nich nezůstaly žádné zbytky a aby byla podána celá dávka.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Zhodnocení stavu skipping mutací METex14

Při detekování přítomnosti mutací vedoucích ke skippingu METex14 ze vzorku tkáně nebo ze vzorku plazmy je důležité, aby byly zvoleny dostatečně validované a solidní testy, aby se zabránilo falešně negativním či falešně pozitivní výsledkům. Charakteristiky testů použitých v klinických studiích zmiňuje bod 5.1.

Intersticiální plicní onemocnění a pneumonitida

Intersticiální plicní onemocnění (ILD) nebo nežádoucí účinky podobné ILD (včetně pneumonitidy) byly hlášeny u pacientů, kteří užívali tepotinib v monoterapii v doporučeném dávkovacím režimu; tyto nežádoucí účinky mohou být fatální (viz bod 4.8).

Pacienti mají být sledováni z hlediska plicních symptomů ukazujících na nežádoucí účinky podobné ILD. Přípravek TEPMETKO se má vysadit a pacienti musí být okamžitě vyšetřeni pro jinou diagnózu nebo na specifickou etiologii intersticiálního plicního onemocnění. Pokud je intersticiální plicní onemocnění potvrzeno, musí být léčba přípravkem TEPMETKO trvale ukončena a pacient musí být odpovídajícím způsobem léčen.

Monitorování hladin jaterních enzymů

Zvýšení hladin ALT a/nebo AST bylo hlášeno u pacientů, kteří užívali tepotinib v monoterapii v doporučeném dávkovacím režimu (viz bod 4.8).

Hladiny jaterních enzymů (ALT a AST) a bilirubinu mají být monitorovány před zahájením léčby přípravkem TEPMETKO a poté je-li to klinicky indikováno. Pokud dojde ke zvýšení hodnot na stupeň 3 nebo vyšší (ALT a/nebo AST vyšší než 5násobek horní meze normálního rozmezí), doporučuje se úprava dávky nebo ukončení léčby (viz bod 4.2).

Prodloužení intervalu QTc

U omezeného počtu pacientů bylo hlášeno prodloužení intervalu QTc (viz bod 4.8). U pacientů

s rizikem vývoje prodloužení intervalu QTc včetně pacientů se známými poruchami elektrolytů nebo léčených souběžně přípravky, o nichž je známo, že mohou způsobovat prodloužení intervalu QTc, se doporučuje monitorování, jak je klinicky indikováno (např. EKG, elektrolyty).

Embryofetální toxicita

Tepotinib může při podávání těhotným ženám způsobit poškození plodu. U žen ve fertilním věku se před zahájením léčby přípravkem TEPMETKO doporučuje provádění těhotenských testů. Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí během léčby přípravkem TEPMETKO a po dobu nejméně 1 týdne po poslední dávce používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).

Interpretace laboratorních vyšetření

Studie in vitro ukazují, že tepotinib nebo jeho hlavní metabolit inhibuje proteiny renálních tubulárních transportérů, transportéru organických kationtů (OCT) 2 a transportérů pro mnohočetné lékové

a toxinové extruze (MATE) 1 a 2 (viz bod 5.2). Kreatinin je substrát těchto transportérů a pozorované zvýšení hodnoty kreatininu (viz bod 4.8) může být spíše důsledkem inhibice aktivní tubulární sekrece než poškození ledvin. Odhady funkce ledvin založené na hodnotě kreatininu v séru (clearance kreatininu nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace) je nutné interpretovat s opatrností a vzít

v úvahu tento účinek. V případě zvýšení hodnoty kreatininu během léčby se doporučuje provedení dalších vyšetření funkce ledvin, aby byla vyloučena porucha funkce ledvin.

Účinek jiných léčivých přípravků na tepotinib

Induktory CYP a P-gp

Tepotinib je substrát P-glykoproteinu (P-gp). Ve srovnání s podáním samotného tepotinibu snížilo u zdravých pacientů současné podání jedné dávky 450 mg tepotinibu a silného induktoru karbamazepinu (300 mg dvakrát denně po dobu 14 dní) AUCinf tepotinibu o 35 % a Cmax tepotinibu o 11 %. Snížená expozice není klinicky významná.

Silné duální inhibitory CYP3A a inhibitory P-gp

Ve srovnání s podáním samotného tepotinibu zvýšilo u zdravých pacientů současné podání jedné dávky 450 mg tepotinibu a silného inhibitoru CYP3A a inhibitoru P-gp itrakonazolu (200 mg jednou denně po dobu 11 dní) AUCinf tepotinibu o 22 %, hodnotu Cmax tepotinibu však nezměnilo. To je klasifikováno jako slabá interakce a pozorované změny systémové expozice tepotinibu se nepovažují za klinicky významné. Neočekává se tedy, že by inhibitory CYP3A a P-gp měly vliv na expozici tepotinibu.

Látky snižující aciditu

Souběžné podávání omeprazolu pacientům v sytém stavu nemělo klinicky významný účinek na farmakokinetický profil jednorázové dávky 450 mg tepotinibu a jeho metabolitů (geometrický průměrný poměr 110 % tepotinibu na AUCinf (90% interval spolehlivosti: 102; 119) a 104 % na Cmax (90% interval spolehlivosti: 93; 117); podobný účinek byl pozorován u metabolitů).

Účinky tepotinibu na jiné léčivé přípravky

Substráty P-gp

Tepotinib je inhibitor P-gp. Podání 450 mg tepotinibu perorálně jednou denně po dobu 8 dnů zvýšilo ^{AUC senzitivního substrátu P-gp dabigatran-etexilátu o přibližně 50 % a C}max ^{o přibližně 40 %.}

V případě souběžného použití může být nezbytná úprava dávky dabigatran-etexilátu. Opatrnost a monitorování nežádoucích účinků jiných P-gp-dependentních látek s úzkým terapeutickým indexem (např. digoxinu, aliskirenu, everolimu, sirolimu) se doporučuje během souběžného podávání

s přípravkem TEPMETKO.

Substráty BCRP

Tepotinib může inhibovat transport substrátů proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP) in vitro (viz bod 5.2). Monitorování nežádoucích účinků senzitivních substrátů BCRP (např. rosuvastatinu, methotrexátu, topotekanu) se doporučuje během souběžného podávání s přípravkem TEPMETKO.

Substráty OCT a MATE

Na základě údajů in vitro mohou tepotinib nebo jeho metabolity změnit expozici substrátů transportérů OCT 1 a 2 a MATE 1 a 2 (viz bod 5.2). Klinicky nejvýznamnějším příkladem substrátů těchto transportérů je metformin. Během souběžného podávání s přípravkem TEPMETKO se doporučuje monitorování klinických účinků metforminu.

Substráty CYP3A4

Několikanásobná podání 450 mg tepotinibu perorálně jednou denně neměla klinicky významný účinek na farmakokinetiku senzitivního substrátu CYP3A4 midazolamu.

Hormonální antikoncepční přípravky

V současné době není známo, zda může tepotinib snižovat účinnost systémově působících hormonálních antikoncepčních přípravků. Proto ženy používající systémově působící hormonální antikoncepční přípravky musí během léčby přípravkem TEPMETKO a nejméně po dobu 1 týdne po poslední dávce používat navíc bariérovou metodu (viz bod 4.6).

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

U žen ve fertilním věku se před zahájením léčby přípravkem TEPMETKO doporučuje provedení těhotenského testu.

Ženy ve fertilním věku mají během léčby přípravkem TEPMETKO a po dobu nejméně 1 týdne po poslední dávce používat účinnou antikoncepci. Ženy používající systémově působící hormonální antikoncepční přípravky mají během léčby přípravkem TEPMETKO a nejméně po dobu 1 týdne po poslední dávce používat navíc bariérovou metodu (viz bod 4.5).

Mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku mají během léčby přípravkem TEPMETKO a po dobu nejméně 1 týdne po poslední dávce používat bariérovou antikoncepční metodu.

Těhotenství

Údaje o podávaní tepotinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly teratogenitu (viz bod 5.3). Na základě mechanismu účinku a nálezů na zvířatech může tepotinib při podávání těhotným ženám způsobit poškození plodu.

Přípravek TEPMETKO lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu tepotinibem. Ženy, které mohou otěhotnět, nebo mužští pacienti s partnerkami, které mohou otěhotnět, mají být informováni o potenciálním riziku pro plod.

Kojení

Neexistují žádné údaje o vylučování tepotinibu nebo jeho metabolitů do lidského mléka, ani o jeho účincích na kojené dítě či na tvorbu mléka. Kojení má být během léčby přípravkem TEPMETKO a na dobu nejméně 1 týdne po poslední dávce přerušeno.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné údaje o účinku tepotinibu na lidskou fertilitu. Ve studiích toxicity po opakovaných dávkách na potkanech a psech nebyly zjištěny žádné morfologické změny na samčích ani samičích reprodukčních orgánech, kromě snížené sekrece semenných váčků potkaních samců při expozici srovnatelné s klinickou expozicí u člověka (viz bod 5.3).

Přípravek TEPMETKO nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky u ≥ 20 % pacientů s expozicí tepotinibu v doporučené dávce v posuzované indikaci (n = 313) jsou edém (81,5 % pacientů), hlavně periferní edém (72,5 %),

hypalbuminemie (32,9 %), nauzea (31,0 %), zvýšení hladiny kreatininu (29,1 %) a průjem (28,8 %).

Nejčastější závažné nežádoucí účinky u ≥ 1 % pacientů jsou periferní edém (3,2 %), generalizovaný edém (1,9 %) a ILD (1,0 %).

Procentuální podíl pacientů, u kterých se vyskytly nežádoucí účinky vedoucí k trvalému ukončení léčby, je 24,9 %. Nejčastější nežádoucí účinky vedoucí k trvalému ukončení léčby u ≥ 1 % pacientů jsou periferní edém (5,4 %), edém (1,3 %), genitální edém (1,0 %) a ILD (1,0 %).

Procentuální podíl pacientů, u kterých se vyskytly nežádoucí účinky vedoucí k dočasnému přerušení léčby, je 52,7 %. Nejčastější nežádoucí účinky vedoucí k dočasnému přerušení léčby u ≥ 2 % pacientů jsou periferní edém (19,8 %), zvýšení hladiny kreatininu (5,8 %), generalizovaný edém (4,8 %), edém (3,8 %), zvýšení hladiny ALT (2,9 %), nauzea (3,2 %) a zvýšení hladiny amylázy (1,6 %).

Procentuální podíl pacientů, u kterých se vyskytly nežádoucí účinky vedoucí ke snížení dávky, je 36,1 %. Nejčastější nežádoucí účinky vedoucí ke snížení dávky u ≥ 2 % pacientů jsou periferní edém (15,7 %), zvýšení hladiny kreatininu (2,9 %), generalizovaný edém (3,2 %) a edém (2,6 %).

Seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky uvedené v seznamu níže reflektují expozici tepotinibu u 506 pacientů s různými solidními tumory zařazených do pěti otevřených studií, ve kterých pacienti dostávali tepotinib jako jedinou látku v dávce 450 mg jednou denně.

Frekvence nežádoucích účinků vychází z frekvence nežádoucích účinků ze všech příčin zjištěných u 313 pacientů s expozicí tepotinibu v doporučené dávce v posuzované indikaci a frekvence změn laboratorních parametrů vychází ze zhoršení o nejméně 1 stupeň oproti výchozímu stavu a posun na stupeň ≥ 3. Medián trvání léčby byl 7,5 měsíce (rozmezí 0 až 72).

Uvedené frekvence nemusí plně souviset pouze s tepotinibem, ale mohou k nim přispět i základní onemocnění či jiné souběžně podávané léčivé přípravky.

Závažnost nežádoucích účinků byla stanovena na základě obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE), která definují stupeň 1 = lehké, stupeň 2 = závažné, stupeň 3 = závažné, stupeň 4 = život ohrožující

a stupeň 5 = úmrtí.

Pro terminologii frekvencí použitou níže platí tyto definice:

Velmi časté (≥ 1/10) Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) Velmi vzácné (< 1/10 000)

Frekvence není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Tabulka 2: Nežádoucí účinky u pacientů s NSCLC s přítomností skipping mutací METex14 (VISION)

Popis vybraných nežádoucích účinků

Intersticiální plicní onemocnění

Intersticiální plicní onemocnění (ILD) nebo účinky podobné ILD byly hlášeny u 8 pacientů (2,6 %) včetně 1 případu stupně 3 nebo vyššího; závažné případy se vyskytly u 4 pacientů (1,3 %), 1 případ byl fatální. Léčba byla trvale ukončena u 5 pacientů a dočasně přerušena u 3 pacientů. Medián doby do nástupu ILD byl 9,4 týdne. Klinická doporučení viz body 4.2 a 4.4.

Zvýšení hladin jaterních enzymů

Zvýšení hladin ALT a/nebo AST vedlo k trvalému ukončení léčby u 1 pacienta a méně často vedlo k dočasnému přerušení léčby (3,2 %) nebo ke snížení dávky (0,3 %) tepotinibu. Medián doby do prvního výskytu zvýšení ALT a/nebo AST jakéhokoli stupně hlášeného zkoušejícími jako nežádoucí účinek byl 9,1 týdne. Medián doby do odeznění byl 3,6 týdne, 86 % příhod odeznělo. Klinická doporučení viz body 4.2 a 4.4.

Zvýšení hladiny AF nevedlo ke snížení dávky, k dočasnému přerušení léčby ani k trvalému ukončení léčby. Pozorované zvýšení AF nebylo spojeno s cholestázou. Medián doby do prvního výskytu zvýšení AF jakéhokoli stupně hlášeného zkoušejícími jako nežádoucí účinek byl 9,1 týdne. Medián doby do odeznění byl 9,1 týdne, 80 % příhod odeznělo.

Edém

Nejčastěji hlášené příhody byly periferní edém (72,5 % pacientů), dále edém (8,3 %) a generalizovaný edém (6,7 %). Medián doby do výskytu edémů jakéhokoli stupně byl 9,1 týdne. Medián doby do odeznění byl 71 týdnů, 39,2 % příhod odeznělo. Osm procent pacientů mělo příhody edémů vedoucí

k trvalému ukončení léčby, a z nich 5,4 % mělo periferní edém. U 28,4 % pacientů byla dočasně přerušena léčba a u 21,7 % pacientů byla snížena dávka z důvodu edémů. Periferní edémy vedly nejčastěji k dočasnému přerušení léčby (19,8 %) a ke snížení dávky (15,7 %). Příhody generalizovaných edémů vedly ke snížení dávky u 3,2 %, k dočasnému přerušení léčby u 4,8 % a k trvalému ukončení léčby u 0,6 % pacientů.

Zvýšení hladiny kreatininu

Zvýšení hladiny kreatininu vedlo k trvalému ukončení léčby u 2 pacientů (0,6 %), u 5,8 % pacientů vedlo k přechodnému přerušení léčby a u 2,9 % pacientů byla snížena dávka. Medián doby do zvýšení hladiny kreatininu hlášeného zkoušejícími jako nežádoucí účinek byl 3,4 týdne. Medián doby do odeznění byl 9,1 týdne, 78 % příhod odeznělo. Předpokládá se, že k pozorovanému zvýšení hladiny kreatininu došlo hlavně v důsledku inhibice renální tubulární sekrece (viz bod 4.4).

Hypalbuminemie

Hypalbuminemie se zdála být dlouhotrvající, ale nevedla k trvalému ukončení léčby. Snížení dávky (1,6 %) a dočasné přerušení léčby (1,9 %) nebyly časté. Medián doby do výskytu hypalbuminemie jakéhokoli stupně hlášené zkoušejícími jako nežádoucí účinek byl 9,4 týdne. Medián doby do odeznění byl 28,9 týdne, 48 % příhod odeznělo.

Zvýšení hladin amylázy nebo lipázy

Zvýšení hladin amylázy nebo lipázy hlášená zkoušejícími jako nežádoucí účinek byla asymptomatická a nebyla spojena s pankreatitidou. U 3,2 % pacientů byla dočasně přerušena léčba; nedošlo k trvalému ukončení léčby ani ke snížení dávky. Medián doby do výskytu zvýšení hladin lipázy/amylázy jakéhokoli stupně byl 15 týdnů. Medián doby do odeznění byl 6,1 týdne, 83 % příhod odeznělo.

Prodloužení intervalu QTc

Prodloužení intervalu QTcF na > 500 ms bylo pozorováno u 8 pacientů (2,6 %) a prodloužení intervalu QTcF o alespoň 60 ms oproti výchozímu stavu u 19 pacientů (6,1 %) (viz bod 4.4). Nálezy byly izolované a asymptomatické; klinický význam není znám.

Další informace o zvláštních skupinách pacientů

Starší pacienti

Ze 313 pacientů s METex14 skipping mutací ve studii VISION, kteří dostávali 450 mg tepotinibu jednou denně bylo 79 % ve věku 65 let nebo vyšším a 8 % bylo ve věku 85 let nebo vyšším. Výskyt příhod stupně ≥ 3 vzrůstal s věkem. Závažné účinky související s léčbou byly v porovnání s pacienty mladšími než 65 let (10,4 %) častější u pacientů ve věku ≥ 75 let a < 85 let (21 %) nebo u pacientů ve věku ≥ 85 let (20,8 %), ačkoli toto porovnání je omezené malou velikostí vzorku pacientů ve věku

≥ 85 let.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Tepotinib byl zkoumán v dávkách do 1 261 mg, ale zkušenosti s dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené.

Předpokládá se, že symptomy předávkování budou v rozsahu známých nežádoucích účinků (viz bod 4.8). U přípravku TEPMETKO neexistuje žádné specifické antidotum. Léčba předávkování je zaměřena na symptomy.