Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, jiné cefalosporiny a penemy, ATC kód: J01DI54.

Mechanismus účinku

Ceftolozan patří mezi antimikrobiální látky ze skupiny cefalosporinů. Ceftolozan vykazuje baktericidní aktivitu díky vazbě na důležité proteiny vázající penicilin (penicillin-binding proteins, PBP), což vede k inhibici syntézy bakteriální buněčné stěny a následně k buněčné smrti.

Tazobaktam je beta-laktam strukturálně podobný penicilinům. Je to inhibitor mnoha beta-laktamáz molekulární třídy A, včetně enzymů CTX-M, SHV a TEM. Viz níže.

Mechanismy rezistence

Mechanismy bakteriální rezistence na ceftolozan/tazobaktam zahrnují:

1. Tvorbu beta-laktamáz, které mohou hydrolyzovat ceftolozan, ale nejsou inhibovány tazobaktamem (viz níže)

2. Modifikaci PBP

Tazobaktam neinhibuje všechny enzymy třídy A.

Kromě toho tazobaktam neinhibuje následující typy beta-laktamáz:

1. enzymy typu AmpC (produkované bakteriemi řádu Enterobacterales)

2. Serinové karbapenemázy (tj. Klebsiella pneumoniae karbapenemázy [KPC])

3. Metalo-beta-laktamázy (např. New Delhi metallo-beta-laktamáza [NDM])

4. Beta-laktamázy třídy D dle Amblerova členění (OXA- karbapenemázy)

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Pro ceftolozan se doba, kdy plazmatická koncentrace ceftolozanu překročí minimální inhibiční koncentraci pro infikující organismus, ukázala jako nejlepší prediktor účinnosti na zvířecích modelech infekce.

Pro tazobaktam byl FD index spojený s účinností stanoven jako procentní podíl dávkovacího intervalu, během kterého plazmatická koncentrace tazobaktamu překročí prahovou hodnotu (% T > prahová hodnota). Čas nad prahovou koncentrací byl stanoven jako parametr, který nejlépe předpoví účinnost

tazobaktamu v neklinických modelech in vitro a in vivo.

Hraniční hodnoty testování citlivosti

Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace stanovené Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) jsou následující:

*Na základě 1 g ceftolozanu/0,5 g tazobaktamu intravenózně každých 8 hodin.

**Na základě 2 g ceftolozanu/1 g tazobaktamu intravenózně každých 8 hodin.

Klinická účinnost proti specifickým patogenům

V klinických studiích byla in vitro prokázána účinnost přípravku Zerbaxa proti citlivým patogenům

uvedeným pod každou indikací.

Komplikované intraabdominální infekce

Gramnegativní bakterie Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa

Grampozitivní bakterie Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius

Komplikované infekce močových cest včetně pyelonefritidy

Gramnegativní bakterie Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis

Nozokomiální pneumonie, včetně ventilátorové pneumonie

Gramnegativní bakterie Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens

Klinická účinnost proti následujícím patogenům nebyla stanovena, přestože in vitro studie naznačují, že bez získaných mechanismů rezistence budou tyto patogeny k přípravku Zerbaxa citlivé: Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Klebsiella (Enterobacter) aerogenes Morganella morganii

Proteus vulgaris Serratia liquefaciens

Údaje získané in vitro naznačují, že následující druhy nejsou citlivé k ceftolozanu/tazobaktamu:

Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis Enterococcus faecium

Pediatrická populace

Přípravek Zerbaxa byl hodnocen ve dvou zaslepených, randomizovaných, aktivně kontrolovaných klinických studiích u pediatrických pacientů od narození (definované jako > 32 týdnů gestačního věku a ≥ 7 postnatálních dnů) do méně než 18 let, jednou u pacientů s komplikovanými intraabdominálními infekcemi (v kombinaci s metronidazolem) a další u pacientů s komplikovanými infekcemi močových cest a akutní pyelonefritidou. Primárními cíli v těchto studiích bylo zhodnotit bezpečnost a snášenlivost ceftolozanu/tazobaktamu; sekundárním popisným cílem byla účinnost. Pacienti mladší 18 let s eGFR < 50 ml/min/1,73 m² (odhadováno podle Bedside Schwartzovy rovnice) byli vyloučeni z těchto klinických hodnocení. Kromě toho jsou údaje u pacientů mladších 3 měsíců

s komplikovanými intraabdominálními infekcemi velmi omezené (jeden pacient v rameni

s přípravkem Zerbaxa). Míra klinického vyléčení při TOC (MITT) byla 80 % (56/70) u přípravku Zerbaxa ve srovnání se 100 % (21/21) u meropenemu u pediatrických pacientů s komplikovanými intraabdominálními infekcemi. Míra mikrobiologické eradikace při TOC (mMITT) byla 84,5 % (60/71) u přípravku Zerbaxa ve srovnání s 87,5 % (21/24) u meropenemu u pediatrických pacientů s akutní pyelonefritidou a komplikovanými infekcemi močových cest.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Zerbaxa u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci nozokomiální pneumonie, včetně ventilátorové pneumonie (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

^{Hodnoty C}max ^{a AUC ceftolozanu/tazobaktamu se zvyšují přibližně úměrně dávce při jednorázových} dávkách ceftolozanu v rozmezí 250 mg až 3 g a při jednorázových dávkách tazobaktamu v rozmezí 500 mg až 1,5 g. Po opakovaných intravenózních infuzích ceftolozanu/tazobaktamu v dávce 1 g/0,5 g nebo 2 g/1 g ceftolozanu/tazobaktamu trvajících 1 hodinu podávaných zdravým dospělým osobám

s normální funkcí ledvin každých 8 hodin po dobu až 10 dnů nebyla pozorována žádná zjevná

akumulace. Eliminační poločas (t½^{) ceftolozanu nebo tazobaktamu je nezávislý na dávce.}

Distribuce

Vazba ceftolozanu a tazobaktamu na lidské plazmatické bílkoviny je nízká (přibližně 16 % až 21 %, resp. 30 %). Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu (variační koeficient CV%) ceftolozanu/tazobaktamu u zdravých dospělých mužů (n=51) po jedné intravenózní dávce 1 g/0,5 g

byl 13,5 l (21 %) pro ceftolozan a 18,2 l (25 %) pro tazobaktam, což přibližně odpovídá objemu extracelulární tekutiny.

Po intravenózních infuzích ceftolozanu/tazobaktamu v dávce 2 g/1 g trvajících 1 hodinu nebo upravených dle funkce ledvin každých 8 hodin u dospělých pacientů na umělé plicní ventilaci s potvrzenou pneumonií nebo podezřením na pneumonii (N=22), koncentrace ceftolozanu

a tazobaktamu v tekutině plicní epiteliální výstelky byly vyšší než 8 µg/ml, resp. 1 µg/ml ve 100 %

dávkovacího intervalu. Průměrné poměry AUC ceftolozanu a tazobaktamu plicní epiteliální výstelky k volné plazmě byly přibližně 50 %, resp. 62 % a jsou podobné těm u zdravých dospělých jedinců (přibližně 61 %, resp. 63 %) dostávajících ceftolozan/tazobaktam v dávce 1 g/0,5 g.

Biotransformace

Ceftolozan se eliminuje močí ve formě nezměněné mateřské látky a nezdá se, že by byl významně metabolizován. Beta-laktamový kruh tazobaktamu se hydrolyzuje za vzniku farmakologicky inaktivního metabolitu tazobaktamu M1.

Eliminace

Ceftolozan, tazobaktam a metabolit tazobaktamu M1 se eliminují ledvinami. Po jednorázovém intravenózním podání ceftolozanu/tazobaktamu v dávce 1 g/0,5 g zdravým dospělým mužům se více než 95 % ceftolozanu vyloučilo močí ve formě nezměněné mateřské látky. Více než 80 % tazobaktamu se vyloučilo ve formě mateřské látky, přičemž zbytek se vyloučil ve formě metabolitu

tazobaktamu M1. Po jednorázové dávce ceftolozanu/tazobaktamu byla renální clearance ceftolozanu (3,41-6,69 l/h) podobná plazmatické clearance (4,10–6,73 l/h) a míře glomerulární filtrace nevázané frakce, což naznačuje, že ceftolozan se eliminuje ledvinami prostřednictvím glomerulární filtrace.

U zdravých dospělých osob s normální funkcí ledvin je průměrný terminální poločas eliminace

ceftolozanu přibližně 3 hodiny a tazobaktamu 1 hodina. Linearita/nelinearita

Hodnoty Cmax a ^{AUC ceftolozanu/tazobaktamu se zvyšují úměrně dávce. Plazmatické hladiny}

ceftolozanu/tazobaktamu se zjevně nezvyšují po opakovaných intravenózních infuzích v dávce až

2,0 g/1,0 g podávaných zdravým dospělým osobám s normální funkcí ledvin každých 8 hodin po dobu

až 10 dnů. Eliminační poločas (t½^{) ceftolozanu je nezávislý na dávce.}

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Ceftolozan/tazobaktam a metabolit tazobaktamu M1 se vylučují ledvinami.

Podle dávky normalizovaný geometrický průměr AUC ceftolozanu se zvýšil až 1,26násobně

u dospělých s lehkou poruchou funkce ledvin; 2,5násobně u dospělých se středně těžkou poruchou funkce ledvin a 5násobně u dospělých s těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání se zdravými

dospělými s normální funkcí ledvin. Podle odpovídající dávky normalizovaný geometrický průměr

AUC tazobaktamu se zvýšil přibližně 1,3násobně, 2násobně, resp. 4násobně. K dosažení systémových expozic podobných systémovým expozicím u osob s normální funkcí ledvin je nutná úprava dávky (viz bod 4.2).

U dospělých v terminálním stadiu renálního onemocnění na hemodialýze se přibližně dvě třetiny

podané dávky ceftolozanu/tazobaktamu odstraní hemodialýzou. Doporučená dávka u dospělých

v terminálním stadiu renálního onemocnění na hemodialýze s komplikovanými intraabdominálními infekcemi nebo komplikovanými infekcemi močových cest (včetně akutní pyelonefritidy) je jedna úvodní dávka 500 mg/250 mg ceftolozanu/tazobaktamu následovaná udržovací dávkou 100 mg/50 mg ceftolozanu/tazobaktamu podávanou každých 8 hodin po zbytek léčebného období. Doporučená dávka u dospělých v terminálním stadiu renálního onemocnění na hemodialýze s nozokomiální pneumonií, včetně ventilátorové pneumonie je jedna úvodní dávka 1,5 g/0,75 g ceftolozanu/tazobaktamu následovaná udržovací dávkou 300 mg/150 mg ceftolozanu/tazobaktamu podávanou každých 8 hodin po zbytek léčebného období. Ve dnech, kdy pacient podstupuje hemodialýzu, se má dávka podat okamžitě po ukončení dialýzy (viz bod 4.2).

Zvýšená renální clearance

Po jedné intravenózní infuzi ceftolozanu/tazobaktamu v dávce 2 g/1 g trvající 1 hodinu u kriticky nemocných dospělých s CrCL větší nebo rovnající se 180 ml/min (N=10), průměrné hodnoty terminálního poločasu ceftolozanu a tazobaktamu byly 2,6 hodiny a 1,5 hodiny. Koncentrace volného ceftolozanu v plazmě byly vyšší než 8 µg/ml během 70 % 8hodinového období; koncentrace volného

tazobaktamu byly vyšší než 1 µg/ml během 60 % 8hodinového období. Není doporučena žádná úprava dávky ceftolozanu/tazobaktamu u dospělých s nozokomiální pneumonií, včetně ventilátorové pneumonie se zvýšenou renální clearance.

Porucha funkce jater

Protože ceftolozan/tazobaktam nejsou metabolizovány v játrech, neočekává se, že porucha funkce

jater bude mít vliv na jejich systémovou clearance. U subjektů s poruchou funkce jater není

doporučena žádná úprava dávkování ceftolozanu/tazobaktamu (viz bod 4.2).

Starší osoby

V populační farmakokinetické analýze ceftolozanu/tazobaktamu nebyly v expozici pozorovány žádné klinicky významné rozdíly vzhledem k věku. Není doporučena žádná úprava dávkování ceftolozanu/tazobaktamu vzhledem k samotnému věku.

Pediatričtí pacienti

Doporučené dávky přípravku Zerbaxa pro pediatrické pacienty s komplikovanými intraabdominálními infekcemi a komplikovanými infekcemi močových cest, včetně pyelonefritidy viz tabulka 2

v bodě 4.2.

Farmakokinetika ceftolozanu a tazobaktamu u pediatrických pacientů (mladších 18 let) byla hodnocena v jedné studii fáze 1 (u prokázané nebo suspektní gramnegativní infekce) a dvou studiích fáze 2 (u komplikovaných intraabdominálních infekcí a u komplikovaných infekcí močových cest,

včetně pyelonefritidy). Údaje z těchto 3 studií byly sloučeny a bylo provedeno populační

farmakokinetické modelování za účelem odhadu pediatrických individuálních ustálených hodnot AUC a Cmax^{, stejně jako provedení simulací pro posouzení} FK/F^{D pravděpodobnosti dosažení cíle} (PTA ^– probability of target attainment).

^{Individuální ustálené hodnoty AUC a C}max ^{pro ceftolozan a tazobaktam u pediatrických pacientů ve} věku od 2 do méně než 18 let s komplikovanými intraabdominálními infekcemi nebo komplikovanými infekcemi močových cest byly obecně podobné hodnotám u dospělých. Zkušenosti s použitím ceftolozanu a tazobaktamu u pediatrických pacientů mladších 2 let jsou omezené. Doporučené dávkovací režimy u těchto pediatrických pacientů byly založeny na simulacích prováděných pomocí populačních farmakokinetických modelů a neočekávají se žádné klinicky relevantní rozdíly AUC

a Cmax v ustáleném stavu mezi pediatrickými pacienty do 2 let a ^{staršími dětmi a dospělými}.

U pediatrických pacientů s eGFR ≤ 50 ml/min/1,73 m² s komplikovanými intraabdominálními infekcemi nebo komplikovanými infekcemi močových cest nebyly k dispozici dostatečné klinické farmakokinetické údaje pro doporučení dávkovacího režimu pro pediatrické pacienty s eGFR

≤ 50 ml/min/1,73 m².

Pohlaví

V populační farmakokinetické analýze ceftolozanu/tazobaktamu nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v AUC ceftolozanu ani tazobaktamu. Není doporučena žádná úprava dávkování vzhledem k pohlaví.

Etnická příslušnost

V populační farmakokinetické analýze ceftolozanu/tazobaktamu nebyly u osob bělošského etnika pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v AUC ceftolozanu/tazobaktamu ve srovnání s osobami ostatních etnických příslušností. Není doporučena žádná úprava dávkování vzhledem k rase.

Chlorid sodný Arginin

Kyselina citronová

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou

uvedeny v bodě 6.6.

3 roky.

Po rekonstituci a naředění byla chemická a fyzikální stabilita před použitím prokázána po dobu 24 hodin při pokojové teplotě nebo po dobu 4 dnů při teplotě 2 °C - 8 °C. Léčivý přípravek je fotosenzitivní a má být chráněn před světlem, pokud není uložen v původním obalu.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba delší než 24 hodin při teplotě 2 °C–8 °C, pokud rekonstituce/naředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny

v bodě 6.3.

Injekční lahvička o objemu 20 ml (čiré sklo třídy I) s brombutylovou pryžovou zátkou a odtrhovacím

uzávěrem.

Balení po 10 injekčních lahvičkách.

Každá injekční lahvička je pouze k jednorázovému použití.

Při přípravě infuzního roztoku je nutné dodržet aseptický postup. Příprava dávek

Rekonstituujte prášek pro koncentrát pro infuzní roztok v 10 ml vody pro injekci nebo 0,9% roztoku chloridu sodného pro injekci (9 mg/ml) na jednu injekční lahvičku; po rekonstituci injekční lahvičku jemně protřepejte, aby se prášek rozpustil. Konečný objem je přibližně 11,4 ml na jednu injekční lahvičku. Výsledná koncentrace je přibližně 132 mg/ml (ceftolozan 88 mg/ml a tazobaktam

44 mg/ml).

UPOZORNĚNÍ: REKONSTITUOVANÝ ROZTOK NENÍ URČEN K PŘÍMÉMU PODÁNÍ.

Infuzní roztok přípravku Zerbaxa je čirý a bezbarvý až nažloutlý.

Barevné variace v tomto rozsahu nemají vliv na účinnost přípravku.

Viz bod 4.2 pro doporučené dávkovací režimy přípravku Zerbaxa na základě indikace a funkce ledvin.

Příprava každé dávky je napsána níže.

Instrukce pro přípravu dávek pro dospělé v INFUZNÍM VAKU:

Příprava dávky 2 g ceftolozanu/1 g tazobaktamu: Do injekční stříkačky pomocí jehly natáhněte celý objem (přibližně 11,4 ml na jednu injekční lahvičku) dvou rekonstituovaných obsahů injekčních lahviček a přidejte ho do infuzního vaku obsahujícího 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného pro

injekci (fyziologického roztoku) nebo 5% roztoku glukózy pro injekci.

Příprava dávky 1,5 g ceftolozanu/0,75 g tazobaktamu: Do injekční stříkačky pomocí jehly natáhněte celý objem (přibližně 11,4 ml na injekční lahvičku) rekonstituovaného obsahu injekční lahvičky

a 5,7 ml z druhé rekonstituované injekční lahvičky a přidejte ho do infuzního vaku obsahujícího

100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného pro injekci (fyziologického roztoku) nebo 5% roztoku glukózy pro injekci.

Příprava dávky 1 g ceftolozanu/0,5 g tazobaktamu: Do injekční stříkačky pomocí jehly natáhněte celý objem (přibližně 11,4 ml) rekonstituovaného obsahu injekční lahvičky a přidejte ho do infuzního vaku obsahujícího 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného pro injekci (fyziologického roztoku) nebo 5%

roztoku glukózy pro injekci.

Příprava dávky 500 mg ceftolozanu/250 mg tazobaktamu: Do injekční stříkačky natáhněte 5,7 ml

z objemu rekonstituovaného obsahu injekční lahvičky a přidejte ho do infuzního vaku obsahujícího 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného pro injekci (fyziologického roztoku) nebo 5% roztoku glukózy pro injekci.

Příprava dávky 300 mg ceftolozanu/150 mg tazobaktamu: Do injekční stříkačky natáhněte 3,5 ml

z objemu rekonstituovaného obsahu injekční lahvičky a přidejte ho do infuzního vaku obsahujícího 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného pro injekci (fyziologického roztoku) nebo 5% roztoku glukózy pro injekci.

Příprava dávky 250 mg ceftolozanu/125 mg tazobaktamu: Do injekční stříkačky natáhněte 2,9 ml

z objemu rekonstituovaného obsahu injekční lahvičky a přidejte ho do infuzního vaku obsahujícího 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného pro injekci (fyziologického roztoku) nebo 5% roztoku glukózy pro injekci.

Příprava dávky 100 mg ceftolozanu/50 mg tazobaktamu: Do injekční stříkačky natáhněte 1,2 ml

z objemu rekonstituovaného obsahu injekční lahvičky a přidejte ho do infuzního vaku obsahujícího 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného pro injekci (fyziologického roztoku) nebo 5% roztoku glukózy pro injekci.

Instrukce pro přípravu pediatrických dávek v INFUZNÍM VAKU nebo v INFUZNÍ STŘÍKAČCE:

POZNÁMKA: Následující postup popisuje kroky k přípravě 100 ml zásobního roztoku o konečné koncentraci 10 mg/ml ceftolozanu/5 mg/ml tazobaktamu. Objem tohoto zásobního roztoku, který má být podán pediatrickému pacientovi, bude založen na výpočtu odpovídající dávky podle tělesné hmotnosti pacienta (viz bod 4.2). Podrobné kroky a výpočty jsou uvedeny.

1. Příprava zásobního roztoku (100 ml 10 mg/ml ceftolozanu/5 mg/ml tazobaktamu):

   Odeberte celý obsah (přibližně 11,4 ml) rekonstituovaného obsahu injekční lahvičky injekční stříkačkou a přidejte jej do infuzního vaku obsahujícího 89 ml 0,9% injekčního roztoku chloridu sodného (normální fyziologický roztok) nebo 5% injekčního roztoku glukózy.

2. Příprava požadovaného objemu zásobního roztoku pro infuzi:

   1. Vypočítejte odpovídající množství přípravku Zerbaxa (v mg) pro podání požadované dávky pro pediatrického pacienta. Na základě této dávky v mg vypočítejte odpovídající objem zásobního roztoku 10 mg/ml ceftolozanu/5 mg/ml tazobaktamu, který má být

      podán. Pro potvrzení výpočtů viz tabulka 5 níže. Všimněte si, že tabulka NEZAHRNUJE všechny možné vypočitatelné dávky, ale lze ji použít k odhadu přibližného objemu pro ověření výpočtu.

   2. Přeneste náležitě vypočítaný objem zásobního roztoku do adekvátně velkého infuzního vaku nebo infuzní stříkačky. Hodnoty uvedené v tabulce 5 jsou přibližné a pro menší objemy může být nutné zaokrouhlit na nejbližší dělicí značku vhodné velikosti stříkačky.

Tabulka 5: Příprava přípravku Zerbaxa pro pediatrické pacienty (od narození* do méně než

18 let) ze 100 ml zásobního roztoku o koncentraci 10 mg/ml ceftolozanu/5 mg/ml tazobaktamu

*Definováno jako > 32 týdnů gestačního věku a ≥ 7 postnatálních dnů.

**Děti a dospívající s tělesnou hmotností > 50 kg a s eGFR > 50 ml/min/1,73 m² nemají přesáhnout

maximální dávku 1 g ceftolozanu/0,5 g tazobaktamu.

Pokud se dostane jedna z léčivých látek, ceftolozan, do vodního prostředí, může pro něj představovat riziko (viz bod 5.3). Nevyhazujte žádný nepoužitý léčivý přípravek nebo jeho zbytek do odpadních vod. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.