Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, jiná cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FG01

Abevmy je biologicky podobný přípravek. Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku

Bevacizumab se váže na protein zvaný vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), klíčový mediátor vaskulogeneze a angiogeneze, a tím inhibuje vazbu VEGF na jeho receptory, receptor Flt-1 (VEGFR-1) a KDR (VEGFR-2) na povrchu endotelových buněk. Neutralizace biologické aktivity vede k regresi nádorové cévní sítě, normalizuje přetrvávající cévní síť a brání vzniku nových nádorových cév, a tím inhibuje růst nádoru.

Farmakodynamické účinky

Podávání bevacizumabu nebo jeho původní myší protilátky v modelech s xenotransplantáty nádorů u nahých myší mělo za následek extenzivní protinádorovou aktivitu proti lidským malignitám, včetně karcinomu tlustého střeva, prsu, slinivky břišní a prostaty. Byla inhibována progrese metastazujícího onemocnění a snížena mikrovaskulární permeabilita.

Klinická účinnost

Metastazující karcinom tlustého střeva nebo konečníku

Bezpečnost a účinnost doporučené dávky (5 mg/kg TH jednou za dva týdny) při léčbě metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku se zkoumaly ve třech randomizovaných aktivně kontrolovaných klinických studiích v kombinaci s chemoterapií první linie založené na podávání fluorpyrimidinu. Bevacizumab byl kombinován se dvěma chemoterapeutickými režimy:

• AVF2107g: Týdenní režim dávkování irinotekan/bolus fluoruracil/kyselina folinová (IFL) po

  dobu 4 týdnů během každého 6týdenního cyklu (režim Saltz).

• AVF0780g: V kombinaci s fluoruracilem/kyselinou folinovou ve formě bolusu (5-FU/LV) po

  dobu 6 týdnů během každého 8týdenního cyklu (režim Roswell Park).

• AVF2192g: V kombinaci s 5-FU/FA ve formě bolusu po dobu 6 týdnů během každého 8týdenního cyklu (režim Roswell Park) u pacientů, kteří nebyli vhodnými kandidáty pro léčbu první linie irinotekanem.

  Byly provedeny další tři studie s bevacizumabem u pacientů s kolorektálním karcinomem: v první (NO16966), ve druhé linii bez předchozí léčby bevacizumabem (E3200) a ve druhé linii po progresi onemocnění v první linii při předchozí léčbě bevacizumabem (ML18147). V těchto studiích byl bevacizumab podáván v níže uvedených dávkách v kombinaci s režimy FOLFOX-4(5FU/LV/oxaliplatina), XELOX (kapecitabin/oxaliplatina) a fluoropyrimidin/irinotekan a fluoropyrimidin/oxaliplatina:

• NO16966: Bevacizumab 7,5 mg/kg TH každé 3 týdny v kombinaci s orálním kapecitabinem a

  intravenózní oxaliplatinou (XELOX) nebo bevacizumab 5 mg/kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu, a s intravenózní oxaliplatinou (FOLFOX-4).

• E3200: Bevacizumab 10 mg/kg TH každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu, a s intravenózní oxaliplatinou (FOLFOX-4) u pacientů dosud neléčených bevacizumabem.

• ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg TH každé 2 týdny nebo bevacizumab 7,5 mg/kg TH každé 3 týdny v kombinaci s fluoropyrimidinem/irinotekanem nebo fluoropyrimidinem/oxaliplatinou u pacientů s progresí nemoci po léčbě bevacizumabem v první linii. Použití režimu s irinotekanem nebo oxaliplatinou bylo zvoleno v závislosti na použití oxaliplatiny nebo irinotekanu v první linii.

  AVF2107g

  Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii fáze III. s účinnou léčbou jako kontrolou hodnotící působení bevacizumabu v kombinaci s IFL jako léčby první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Osm set třináct pacientů bylo randomizováno do tří skupin: kombinace IFL + placebo (skupina 1), nebo kombinace IFL + bevacizumab (5 mg/kg jednou za2 týdny, skupina 2). Třetí skupina 110 pacientů užívala kombinaci bolus 5-FU/FA + bevacizumab (skupina 3). Tak, jak bylo stanoveno na začátku, do skupiny 3 se již nezařazovali noví pacienti, jakmile byla stanovena bezpečnost léčby bevacizumabem s režimem IFL a následně uznána za přijatelnou. Léčba pokračovala až do progrese onemocnění. Celkový průměrný věk zúčastněných pacientů byl 59,4 let; celkový stav pacienta hodnocený podle škály ECOG byl u 56,6 % pacientů 0, u 43 % hodnota 1 a u 0,4 % hodnota 2. 15,5 % pacientů podstoupilo předchozí radioterapii a 28,4 % podstoupilo chemoterapii.

  Primární proměnnou účinnosti ve studii bylo celkové přežití (overall survival – OS). Přidání bevacizumabu k IFL způsobilo statisticky významné prodloužení OS, doby přežití bez progrese (progression-free survival – PFS) a celkové četnosti odpovědí (overall response rate – ORR) (viz tabulka 4). Klinický přínos, měřeno OS, byl zaznamenán u všech předem specifikovaných podskupin pacientů, včetně těch rozdělených podle věku, pohlaví, stupně ovlivnění běžných denních aktivit závažností onemocnění, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání metastazujícího onemocnění.

  Výsledky týkající se účinnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií IFL jsou uvedeny v tabulce

  4.

  Tabulka 4: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení AVF2107g

  	AVF2107g
  	Rameno 1 IFL + placebo	Rameno 2IFL + bevacizumaba
  Počet pacientů	411	402
  Celkové přežití
  Medián (měsíce)	15,6	20,3
  95% interval spolehlivosti	14,29 – 16,99	18,46 – 24,18
  Poměr rizikb	0,660(p-hodnota = 0,00004)
  Doba přežití bez progrese
  Medián (měsíce)	6,2	10,6
  Poměr rizik	0,54(p-hodnota < 0,0001)
  Celková četnost odpovědí na léčbu
  Četnost (%)	34,8	44,8
  	(p-hodnota = 0,0036)

  a 5 mg/kg každé 2 týdny

  b Vztažený ke kontrolní skupině

  U 110 pacientů, kteří byli randomizováni do léčebné skupiny 3 (5-FU/FA + bevacizumab), byl před ukončením tohoto ramene medián OS 18,3 měsíce a medián PFS 8,8 měsíců.

  AVF2192g

  Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, aktivně kontrolovanou klinickou studii fáze II hodnotící účinnost a bezpečnost léčby bevacizumabem v kombinaci s 5-FU/FA jako léčby první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku u pacientů, kteří nebyli vhodnými kandidáty k léčbě první linie irinotekanem. Sto pět pacientů bylo náhodně rozděleno do skupiny dostávající kombinaci 5-FU/FA + placebo a 104 pacienti v druhé skupině dostávali kombinaci 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg jednou za 2 týdny). Léčba pokračovala až do progrese onemocnění. Přidání bevacizumabu v dávce 5 mg/kg jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních odpovědí na léčbu, významně delší PFS a trend k prodloužení doby přežití v porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA.

  AVF0780g

  Jednalo se o randomizovanou, s účinnou léčbou jako kontrolou, otevřenou klinickou studii fáze II. zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s 5-FU/LV jako léčbu první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Medián věku byl 64 let. 19 % pacientů podstoupilo předchozí chemoterapii a 14 % předchozí radioterapii. Sedmdesát jedna pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď 5-FU/FA ve formě bolusu nebo 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg jednou za 2 týdny). Třetí skupina 33 pacientů dostávala 5-FU/FA ve formě bolusu + bevacizumab (10 mg/kg jednou za 2 týdny). Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění. Primárními cílovými parametry studie byly četnost objektivních odpovědí na léčbu a PFS. Přidání bevacizumab v dávce 5 mg/kg jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních odpovědí na léčbu, delší PFS a trend k prodloužení období přežití v porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA (viz tabulka 5). Tyto výsledky týkající se účinnosti odpovídají výsledkům získaným z klinického hodnocení AVF2107g.

  Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g a AVF2192g

  zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií 5-FU/FA jsou shrnuty v tabulce 5.

  Tabulka 5: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g a AVF2192g

  	AVF0780g			AVF2192g
  	5-FU/FA	5-FU/FA +bevacizumaba	5-FU/FA +bevacizumabb	5-FU/FA +placebo	5-FU/FA +bevacizumab
  Počet pacientů	36	35	33	105	104
  Celkové přežití
  Medián (měsíce)	13,6	17,7	15,2	12,9	16,6
  95% interval spolehlivosti				10,35 -16,95	13.63 -19,32
  Poměr rizik	-	0,52	1,01		0,79
  p-hodnota		0,073	0,978		0,16
  Doba přežití bez progrese
  Medián (měsíce)	5,2	9,0	7,2	5,5	9,2
  Poměr rizik		0,44	0,69		0,5
  p-hodnota	-	0,0049	0,217		0,0002
  Celková četnost odpovědí na léčbu
  Četnost (procenta)	16,7	40,0	24,2	15,2	26
  95% interval spolehlivosti	7,0 – 33,5	24,4 – 57,8	11,7 – 42,6	9,2 – 23,9	18,1 – 35,6
  p-hodnota		0,029	0,43		0,055
  Trvání odpovědí na léčbu
  Medián (měsíce)	NR	9,3	5,0	6,8	9,2
  25.–75. percentil(měsíce)	5,5 NR	6,1 NR	3,8 – 7,8	5,59 – 9,17	5,88 – 13,01

  a 5 mg/kg každé 2 týdny.

  b 10 mg/kg každé 2 týdny.

  c Vztažený ke kontrolní skupině NR = nedosaženo

  NO16966

  Randomizovaná, dvojitě zaslepená (pro bevacizumab) klinická studie fáze III hodnotila bevacizumab v dávce 7,5 mg/kg v kombinaci s perorálním kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou (XELOX) podávanými v třítýdenním režimu nebo bevacizumab 5 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou (FOLFOX-4) podávanými ve dvoutýdenním režimu. Klinické hodnocení mělo dvě části: úvodní nezaslepenou část se dvěma rameny (část I), ve které byli pacienti randomizováni do dvou různých léčebných skupin (XELOX a FOLFOX-4) a následné části 2x2 faktoriálové se 4 rameny (část II), v níž byli pacienti randomizováni do čtyř léčebných skupin (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). V části II byla léčba týkající se bevacizumabu dvojitě zaslepená.

  V části II klinického hodnocení bylo do každého ze 4 ramen randomizováno kolem 350 pacientů.

  Tabulka 6: Léčebné režimy v klinickém hodnocení NO16966 (metastazující karcinom tlustého střeva a konečníku)

  	Léčba	Úvodní dávka	Režim
  FOLFOX-4nebo FOLFOX-4 +bevacizumab	OxaliplatinaLeukovorin	85 mg/m2intravenózně 2 h200 mg/m2intravenózně 2 h	Oxaliplatina den 1Leukovorin den 1 a 2
  	fluoruracil	400 mg/m2intravenózní bolus, 600mg/m2intravenózně 22 h	fluoruracil intravenózní bolus/infuze, obojí den 1 a 2
  	Placebo nebo bevacizumab	5 mg/kg intravenózně30-90 min	Den 1, před FOLFOX-4, každé 2 týdny
  XELOX neboXELOX +bevacizumab	Oxaliplatina	130 mg/ m2intravenózně 2 h	Oxaliplatina den 1
  	Kapecitabin	1000 mg/m2 perorálně dvakrát denně	Kapecitabin orálně po dobudvou týdnů (následně jeden týden bez léčby)
  	Placebo nebo bevacizumab	7,5 mg/kgintravenózně 30-90 min	Den 1, před XELOX, každé 3 týdny
  Fluoruracil: intravenózní bolus bezprostředně po leukovorinu

  Primárním parametrem hodnocení účinnosti byla doba PFS. Toto klinické hodnocení mělo dva primární cíle: prokázat, že režim XELOX nemá nižší účinnost než FOLFOX-4, a prokázat, že bevacizumab v kombinaci s chemoterapií FOLFOX-4 nebo XELOX je účinnější než chemoterapie samotná. Oba tyto primární cíle byly splněny:

• Byla prokázána non-inferiorita ramen s režimem XELOX ve srovnání s rameny s režimem FOLFOX-4 při celkovém porovnání PFS a OS u hodnotitelné populace, která dokončila studii podle protokolu.

• Superiorita ramen obsahujících bevacizumab ve srovnání se samotnou chemoterapií byla prokázána při zhodnocení PFS všech registrovaných (intent-to-treat) pacientů (tabulka 7).

Sekundární analýzy doby přežití bez progrese založené na hodnocení odpovědi „na léčbě“ potvrdily významně vyšší klinický prospěch pro pacienty léčené bevacizumabem (analýza je uvedena v tabulce 7), což je v souladu se statisticky významným prospěchem pozorovaným při souhrnné analýze.

Tabulka 7: Klíčové výsledky pro průkaz superiority (ITT populace, klinické hodnocení NO16966)

* Analýza OS dle klinických dat ke dni 31. ledna 2007

** Primární analýza dle klinických dat ke dni 31. ledna 2006

a ve vztahu ke kontrolnímu rameni

V podskupině léčené režimem FOLFOX činil medián doby přežití bez progrese 8,6 měsíce při podávání placeba a 9,4 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem, poměr rizik = 0,89; 97,5 % interval spolehlivosti 0,73; 1,08, p = 0,1871, odpovídající hodnoty v podskupině léčené režimem XELOX byly 7,4 versus 9,3 měsíce, poměr rizik 0,77; 97,5 % interval spolehlivosti 0,63; 0,94, p=0,0026.

Medián doby OS činilo 20,3 měsíce při podávání placeba a 21,2 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem v podskupině s režimem FOLFOX, poměr rizik 0,94; 97,5 % interval spolehlivosti 0,75; 1,16, p = 0,4937, odpovídající hodnoty v podskupině s režimem XELOX jsou 19,2 versus 21,4

měsíce, poměr rizik 0,84; 97,5 % interval spolehlivosti 0,68; 1,04, p = 0,0698.

ECOG E3200

Toto otevřené klinické hodnocení fáze III s aktivním kontrolním ramenem hodnotilo bevacizumab 10 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou (FOLFOX-4) podávanými každé 2 týdny u již dříve léčených pacientů (druhá linie) s pokročilým karcinomem tlustého střeva nebo konečníku. V ramenech s chemoterapií byla použita kombinace FOLFOX-4 ve stejných dávkách a režimu, jak je uvedeno v tabulce 6 pro klinické hodnocení NO16966.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo OS definované jako doba od randomizace do úmrtí z jakýchkoli příčin. Bylo randomizováno 829 pacientů (292 FOLFOX-4, 293 bevacizumab + FOLFOX-4 a 244 bevacizumab monoterapie). Přidání bevacizumabu k režimu FOLFOX-4 vedlo ke statisticky významnému prodloužení doby přežití. Bylo pozorováno rovněž statisticky významné prodloužení PFS a zvýšení četnosti objektivních odpovědí (viz tabulka 8).

Tabulka 8: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení E3200

a 10 mg/kg TH každé 2 týdny

b Vztažený ke kontrolní skupině

Nebyl nalezen významný rozdíl doby OS u pacientů léčených bevacizumabem v monoterapii ve srovnání s pacienty léčenými režimem FOLFOX-4. PFS a četnost objektivních odpovědí byly v rameni s bevacizumabem v monoterapii horší při porovnání s ramenem FOLFOX-4.

ML18147

Toto randomizované, kontrolované otevřené klinické hodnocení fáze III hodnotilo bevacizumab 5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s režimem chemoterapie s fluorpyrimidinem ve srovnání se samotným režimem chemoterapie s fluorpyrimidinem u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem obsahujícím bevacizumab.

Pacienti s histologicky potvrzeným metastazujícím kolorektálním karcinomem a s progresí nemoci byli randomizováni v poměru 1:1 do 3 měsíců od ukončení léčby bevacizumabem v první linii k léčbě chemoterapií s fluorpyrimidinem/oxaliplatinou nebo fluorpyrimidinem/irinotekanem (režim chemoterapie zvolen v závislosti na chemoterapii v první linii) s bevacizumabem nebo bez bevacizumabu. Léčba byla podávána do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým parametrem bylo OS, které bylo definováno jako doba od randomizace do úmrtí z jakýchkoli příčin.

Bylo randomizováno celkem 820 pacientů. Přidání bevacizumabu k režimu chemoterapie s fluorpyrimidinem vedlo ke statisticky významnému prodloužení přežití pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem obsahujícím bevacizumab (hodnoceno 819 randomizovaných pacientů = ITT) (viz tabulka 9).

Tabulka 9: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení ML18147 (ITT populace)

a 5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny

Bylo zaznamenáno rovněž statisticky významné zlepšení PFS. Četnost objektivních odpovědí byla v

obou léčebných ramenech nízká a rozdíl nebyl statisticky významný.

Ve studii E3200 byl u pacientů bevacizumabem dosud neléčených použit bevacizumab v dávce odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden, zatímco ve studii ML18147 u pacientů bevacizumabem již dříve léčených byl použit bevacizumab v dávce odpovídající ekvivalentu 2,5 mg/kg/týden. Možnost vzájemného srovnání údajů o účinnosti a bezpečnosti mezi studiemi je omezena rozdíly studií, zejména rozdílnými populacemi pacientů, předchozí expozicí bevacizumabu a režimy chemoterapie. Obojí dávkování bevacizumabu odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden a 2,5 mg/kg/týden vedlo ke statisticky významnému přínosu v celkovém přežití (poměr rizik 0,751 ve studii E3200 a poměr rizik 0,81 ve studii ML18147) a přežití bez progrese (poměr rizik 0,518 ve studii E3200 a poměr rizik 0,68 ve studii ML18147). Co se týká bezpečnosti, ve srovnání se studií ML18147 byla ve studii E3200 celkově vyšší incidence nežádoucích účinků stupně 3-5.

Metastazující karcinom prsu

Byly provedeny dvě velké studie fáze III, ve kterých byla hodnocena účinnost bevacizumabu v kombinaci se dvěma individuálními chemoterapeutiky měřená dobou přežití bez progrese, což byl primární cílový parametr účinnosti těchto studií. V obou studiích bylo pozorováno klinicky a statisticky významné zlepšení přežití bez progrese.

Níže jsou shrnuty výsledky přežití bez progrese pro individuální chemoterapeutika zahrnutá v indikaci:

• Studie E2100 (paklitaxel)

• Prodloužení mediánu doby přežití bez progrese o 5,6 měsíce, poměr rizik 0,421 (p < 0,0001, 95% interval spolehlivosti 0,343; 0,516)

• Studie AVF3694g (kapecitabin)

• Prodloužení mediánu doby přežití bez progrese o 2,9 měsíce, poměr rizik 0,69 (p = 0,0002, 95% interval spolehlivosti 0,56; 0,84)

Další podrobnosti o jednotlivých studiích a jejich výsledcích jsou uvedeny níže.

ECOG E2100

Otevřené randomizované multicentrické klinické hodnocení E2100 s aktivně léčenou kontrolní skupinou mělo za cíl vyhodnotit léčbu bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem u pacientek s lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu, které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro lokálně rekurentní nebo metastazující onemocnění. Pacientky byly randomizovány do skupiny léčené pouze paklitaxelem (90 mg/m² i.v. infuze trvající 1 hodinu, podávaná jedenkrát týdně 3 týdny po sobě s přestávkou 4. týden) nebo do skupiny léčené paklitaxelem v kombinaci s bevacizumabem (10 mg/kg i.v. infuze každé dva týdny). Předchozí hormonální terapie metastazujícího onemocnění byla povolena. Adjuvantní léčba taxany byla přípustná, pouze pokud byla dokončena alespoň

12 měsíců před vstupem pacientky do klinického hodnocení. Z celkového počtu 722 pacientek, které se účastnily klinického hodnocení a které již prodělaly předchozí léčbu trastuzumabem nebo u nichž nebyla léčba trastuzumabem vhodná, měla většina pacientek (90 %) HER-2 negativní onemocnění, u menšího počtu pacientek nebyla pozitivita HER-2 známa (8 %) nebo nebyla potvrzena (2 %). Šedesát pět procent pacientek absolvovalo mimo to také adjuvantní chemoterapii, včetně 19 % pacientek již dříve léčených taxany a 49 % pacientek s předchozí léčbou antracykliny. Pacientky s metastázami do centrálního nervového systému včetně pacientek s již léčenými lézemi mozku nebo pacientky po resekci těchto lézí byly ze studie vyloučeny.

V klinickém hodnocení E2100 byly pacientky léčeny až do progrese onemocnění. Pokud bylo nutné přerušit záhy chemoterapii, léčba samotným bevacizumabem pokračovala až do progrese onemocnění. Charakteristiky pacientek byly obdobné v obou léčebných skupinách. Primárním cílovým parametrem tohoto klinického hodnocení bylo PFS, definované na základě vyhodnocení progrese onemocnění řešiteli studie. Kromě toho bylo provedeno rovněž nezávislé zhodnocení cílového parametru.

Výsledky klinického hodnocení jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti zjištěné v klinickém hodnocení E2100

* primární analýza

Klinický přínos léčby bevacizumabem vyjádřený pomocí PFS byl pozorován ve všech předem specifikovaných testovaných podskupinách (včetně intervalu bez známek onemocnění, počtu metastazujících ložisek, adjuvantní chemoterapie v předchozí době a stanovení receptorů pro estrogen (ER).

AVF3694g

Studie AVF3694g byla multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III, jejímž cílem bylo zhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s chemoterapií plus placebem v první linii léčby pacientů s HER2-negativním metastazujícím nebo lokálně rekurentním karcinomem prsu.

Chemoterapie byla zvolena řešitelem před randomizací v poměru 2:1 k léčbě chemoterapie plus bevacizumab nebo chemoterapie plus placebo. Možnosti chemoterapie zahrnovaly kapecitabin, taxan (paklitaxel vázaný na bílkovinu, docetaxel), režim s antracyklinem (doxorubicin/cyklofosfamid, epirubicin/cyklofosfamid, fluoruracil/doxorubicin/cyklofosfamid, fluoruracil/epirubicin/cyklofosfamid) podané každé 3 týdny. Bevacizumab nebo placebo byly podávány v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny.

Tato studie sestávala ze zaslepené léčebné fáze, volitelné nezaslepené fáze po progresi a fáze sledování přežití. V zaslepené léčebné fázi pacienti dostali chemoterapii a léčivý přípravek (bevacizumab nebo placebo) každé 3 týdny do progrese nemoci, toxicity omezující léčbu nebo úmrtí. Po zdokumentované progresi nemoci, mohli pacienti, kteří vstoupili do volitelné nezaslepené fáze studie, být léčeni nezaslepeným bevacizumabem společně se širokým spektrem léčby druhé linie.

Statistické analýzy byly provedeny nezávisle pro 1) pacienty, kteří dostali kapecitabin v kombinaci s bevacizumabem nebo placebem; 2) pacienty, kteří dostali chemoterapeutický režim s taxanem nebo antracyklinem v kombinaci s bevacizumabem nebo placebem. Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli. Navíc byl primární cílový parametr hodnocen rovněž nezávislou komisí (IRC).

Výsledky z konečné, protokolem definované analýzy této studie pro PFS a četnosti odpovědí pro kohortu studie AVF3694g s kapecitabinem, které měly nezávislou statistickou sílu, jsou uvedeny v tabulce 11. Jsou uvedeny rovněž výsledky explorativního hodnocení OS po dalších 7 měsících sledování (zemřelo přibližně 46 % pacientů). V otevřené fázi studie dostalo bevacizumab 62,1 % pacientů v rameni kapecitabin + placebo a 49,9 % pacientů v rameni kapecitabin + bevacizumab.

Tabulka 11: Data o účinnosti ve studii AVF3694g: kapecitabin^a a bevacizumab/placebo (kapecatibin + bevacizumab/placebo)

a1000 mg/m2 perorálně 2x denně po dobu 14 dní každé 3 týdny.

bStratifikovaná analýza zahrnovala všechny progrese a úmrtí s výjimkou pacientů, u kterých byla protokolem nespecifikovaná léčba zahájena před prokázáním progrese; data těchto pacientů byla cenzurována k datu posledního zhodnocení nádoru před zahájením protokolem nespecifikované léčby.

Byla provedena nestratifikovaná analýza doby přežití bez progrese (hodnocená řešitelem), kdy nebyla cenzurována pro protokolem nespecifikovanou léčbu před progresí nemoci. Výsledky těchto analýz byly velmi podobné primárním výsledkům doby přežití bez progrese.

Nemalobuněčný plicní karcinom

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu v kombinaci s chemoterapeutickým režimem s platinou

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu podávaného spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou v první linii léčby pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem jiného typu než z dlaždicových buněk, byla sledována v klinických hodnoceních E4599 a BO17704. V klinickém hodnocení E4599, kdy byl podáván bevacizumab v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny bylo prokázáno delší OS. Klinické hodnocení BO17704 prokázalo, že jak dávka 7,5 mg/kg podávaná každé tři týdny, tak dávka 15 mg/kg podávaná každé tři týdny, prodlužují PFS a zvyšují četnost odpovědí.

E4599

E4599 byla otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, multicentrická studie hodnotící bevacizumab v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIb s maligním pleurálním výpotkem), metastazujícím nebo rekurentním nemalobuněčným plicním karcinomem jiného histologického typu než s převahou dlaždicových buněk.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou (paklitaxel 200 mg/m²) a karboplatina AUC = 6, oba léky v intravenózní infuzi (PC) podaným vždy 1.den každého třítýdenního cyklu, po maximálně 6 cyklů nebo PC v kombinaci s bevacizumabem v dávce 15 mg/kg v intravenózní infuzi podané vždy 1.den každého třítýdenního cyklu. Po dokončení šesti cyklů chemoterapie karboplatina + paklitaxel nebo v případě předčasného ukončení chemoterapie pokračovali pacienti v rameni bevacizumab plus karboplatina + paklitaxel v léčbě bevacizumabem v monoterapii podávaným každé 3 týdny až do progrese. Do dvou ramen bylo randomizováno celkem 878 pacientů.

V průběhu klinického hodnocení 32,2 % (136/422) z celkového počtu pacientů léčených studijní medikací dostalo 7-12 dávek bevacizumabu a 21,1 % (89/422) pacientů dostalo 13 a více dávek bevacizumabu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo stanovení doby přežití. Výsledky jsou uvedeny v tabulce

12.

Tabulka 12: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení E4599

V explorativní analýze byl vliv bevacizumabu na OS méně vyjádřen ve skupině pacientů, kteří neměli adenokarcinom.

BO17704

BO17704 je randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze III s bevacizumabem přidaným k cisplatině a gemcitabinu ve srovnání s placebem, cisplatinou a gemcitabinem u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIb s metastázami do nadklíčkových uzlin nebo maligním pleurálním nebo perikardiálním výpotkem), metastazujícím nebo rekurentním nemalobuněčným plicním karcinomem jiného typu než s převahou dlaždicových buněk, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií. Primárním cílovým parametrem bylo stanovení PFS, sekundární cílový parametr klinického hodnocení zahrnoval délku OS.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou, cisplatina 80 mg/m² v intravenózní infuzi 1. den a gemcitabin 1250 mg/m² v intravenózní infuzi 1. a 8. den každého třítýdenního cyklu po dobu maximálně 6 cyklů (CG) s placebem nebo CG v kombinaci s přípravkem bevacizumab v dávce 7,5 nebo 15 mg/kg v intravenózní infuzi vždy 1.den každého třítýdenního cyklu. Po dokončení chemoterapie mohli pacienti dostávat dále bevacizumab v monoterapii jednou za3 týdny až do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Výsledky klinického hodnocení ukazují, že 94

% (277 / 296) kvalifikovaných pacientů pokračovalo v léčbě bevacizumabem v 7. cyklu. Vysoký podíl pacientů (přibližně 62 %) nadále dostával různou, protokolem nespecifikovanou protinádorovou léčbu, což mohlo ovlivnit analýzu OS.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení BO17704

a pacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v kombinaci s erlotinibem

JO25567

Studie JO25567 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze II provedená v Japonsku k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu při přidání k erlotinibu u pacientů s nedlaždicovým nemalobuněčným plicním karcinomem s aktivující mutací EGFR (delece exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858R), kteří dosud nebyli léčeni systémovou terapií pro onemocnění stadia IIIB/IV nebo rekurentní onemocnění.

Primárním cílovým parametrem bylo PFS dle nezávislého hodnocení. Sekundární cílové parametry

zahrnovaly OS, četnost odpovědí, četnost kontroly onemocnění, trvání odpovědi a bezpečnost.

Přítomnost mutace EGFR byla u každého pacienta stanovena před skríningem pacientů a 154 pacientů bylo randomizováno buď k léčbě kombinací erlotinib + bevacizumab (erlotinib 150 mg denně perorálně + bevacizumab [15 mg/kg intravenózně každé 3 týdny]) nebo k léčbě erlotinibem (150 mg denně perorálně) v monoterapii do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Pokud nedošlo k progresi, nevedlo v rameni erlotinib + bevacizumab ukončení jedné složky hodnocené léčby k ukončení složky druhé, jak bylo stanoveno protokolem.

Výsledky účinnosti studie jsou uvedeny v tabulce 14.

Tabulka 14: Data o účinnosti ve studii JO25567

#Celkem bylo randomizováno 154 pacientů (ECOG Performance Status 0 nebo 1), avšak dva pacienti

vystoupili ze studie před podáním jakékoli léčby

^ Zaslepené nezávislé hodnocení (primární cíl definovaný protokolem)

*Explorativní analýza: konečné hodnocení celkového přežití s klinickými daty do 31. října 2017, kdy

zemřelo přibližně 59 % pacientů.

Poměry rizik dle nestratifikované Coxovy regresní analýzy; NR = nedosaženo

Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny

Bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s pokročilým a/nebo metastazujícím karcinomem ledviny (BO17705)

Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III byla provedena za účelem zhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s interferonem (IFN) alfa-2a ve srovnání se samotným IFN alfa-2a v první linii léčby pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny. Ve studii bylo randomizováno 649 pacientů (léčeno bylo 641) s hodnocením celkového zdravotního stavu dle Karnofského ≥ 70 %, bez metastáz do centrálního nervového systému a s přiměřenou funkcí orgánů. U pacientů byla provedena nefrektomie pro primární karcinom ledviny. Bevacizumab v dávce 10 mg/kg byl podáván každé 2 týdny do progrese. IFN alfa-2a byl podáván po dobu až 52 týdnů nebo do progrese v doporučené úvodní dávce 9 MIU třikrát týdně s možností redukce na 3 MIU třikrát týdne ve dvou krocích. Pacienti byli stratifikování dle země a Motzerova skóre a léčebná ramena byla s ohledem na prognostické faktory dobře vyvážena.

Primárním cílem klinického hodnocení bylo stanovení OS, sekundární cíle zahrnovaly PFS. Přidání bevacizumabu k IFN-alfa-2a významně zvýšilo přežití bez progrese a četnost objektivních odpovědí nádoru. Výsledky byly potvrzeny nezávislým radiologickým přezkoumáním. Zlepšení primárního cíle OS o 2 měsíce bylo nicméně nevýznamné (HR=0,91). Velká část pacientů (přibližně 63 % v rameni IFN/placebo a 55 % v rameni bevacizumab/IFN) byla po klinickém hodnocení léčena řadou nespecifikovaných protinádorových léků, včetně cytostatik, což mohlo ovlivnit analýzu OS.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 15.

Tabulka 15: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení BO17705

a Interferon alfa-2a 9 MIU 3x týdně

b Bevacizumab 10 mg/kg každé 2 týdny

Explorativní multivariační Coxův regresní model se zpětným výběrem ukázal, že nezávisle na léčbě byly s přežitím silně spojeny následující faktory: pohlaví, počet leukocytů, trombocytů, ztráta tělesné hmotnosti v 6 měsících před vstupem do klinického hodnocení, počet metastatických lokalizací, součet nejdelších průměrů cílových lézí, Motzerovo skóre. Zohlednění těchto vstupních faktorů vede k léčebnému poměru rizik 0,78 (95% interval spolehlivosti [0,63; 0,96], p=0,0219), což ukazuje na 22 % redukci rizika úmrtí pacientů v rameni s bevacizumabem + IFN-alfa-2a ve srovnání s ramenem s IFN- alfa-2a.

U 97 pacientů v rameni s IFN-alfa-2a a 131 pacientů v rameni s bevacizumabem byla dávka IFN-alfa- 2a redukována z 9 MIU na 6 nebo 3 MIU třikrát týdně, jak bylo předem stanoveno protokolem. Snížení dávky IFN-alfa-2a neovlivnilo účinnost kombinace bevacizumabu s IFN-alfa-2a hodnocené dle četnosti pacientů bez příhody určující přežití bez progrese v průběhu času, jak dokládá analýza podskupin. U 131 pacientů v rameni bevacizumab + IFN-alfa-2a, u nichž byla dávka IFN-alfa-2a redukována 6 nebo 3 MIU a dále během klinického hodnocení zachována, byla četnost případů bez příhody pro hodnocení přežití bez progrese po 6, 12 a 18 měsících 73, 52 respektive 21 % ve srovnání s 61, 43 a 17 % v celé populaci léčené kombinací bevacizumab + IFN-alfa-2a.

AVF2938

Randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze II hodnotilo bevacizumab 10 mg/kg každé 2 týdny se stejnou dávkou bevacizumabu v kombinaci s denním podáváním erlotinibu v dávce 150 mg u pacientů s metastazujícím světlebuněčným karcinomem ledviny. Do tohoto klinického hodnocení bylo randomizováno celkem 104 pacientů, 53 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg každé 2 týdny plus placebo a 51 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg každé 2 týdny plus erlotinibem 150 mg denně.

Analýza primárního cílového parametru neprokázala rozdíl mezi ramenem bevacizumab + placebo a

ramenem bevacizumab + erlotinib (medián doby přežití bez progrese 8,5 versus 9,9 měsíce). Objektivní odpovědi bylo dosaženo u sedmi pacientů v každém rameni. Přidání erlotinibu k bevacizumabu nevedlo k prodloužení celkového přežití (poměr rizik 1,764, p=0,1789), doby trvání objektivní odpovědi (6,7 versus 9,1 měsíce) nebo doby do progrese příznaků (poměr rizik 1,172, p=0,5076).

AVF0890

Toto klinické hodnocení fáze II porovnávalo bezpečnost a účinnost bevacizumabu oproti placebu. Celkem 116 pacientů bylo randomizováno k léčbě bevacizumabem 3 mg/kg každé 2 týdny (n=39), 10 mg/kg každé 2 týdny (n=37) nebo k podávání placeba (n=40). Průběžná analýza prokázala významné prodloužení doby do progrese ve skupině s 10 mg/kg ve srovnání se skupinou s placebem (poměr rizik 2,55, p< 0,001). Mezi skupinami s 3 mg/kg a placebem byl malý rozdíl doby do progrese onemocnění s hraniční významností (poměr rizik 1,26, p=0,053). Čtyři pacienti měli objektivní (částečnou) odpověď, všichni dostávali bevacizumab v dávce 10 mg/kg, celková četnost odpovědí pro dávku 10 mg/kg byla 10 %.

Epiteliální karcinom vaječníků, vejcovodů a primární nádor pobřišnice

Primární léčba karcinomu vaječníků

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu v úvodní léčbě pacientek s epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice byly studovány ve dvou studiích fáze III (GOG-0218 a BO17707), v nichž byl hodnocen vliv přidání bevacizumabu ke karboplatině a paklitaxelu ve srovnání se samotným chemoterapeutickým režimem.

GOG-0218

GOG-0218 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III se třemi rameny, která hodnotila vliv přidání bevacizumabu k osvědčenému režimu chemoterapie (karboplatina a paklitaxel) u pacientek s pokročilým (stadium IIIB, IIIC a IV podle klasifikace FIGO, verze z roku 1988) epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů a primárním nádorem pobřišnice.

Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom vaječníků (např. chemoterapií, monoklonálními protilátkami, inhibitory tyrosinkinázy nebo hormonální léčbou) nebo radioterapií na oblast břicha nebo pánve byly ze studie vyloučeny.

Do tří ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1873 pacientů následovně:

• rameno CPP: Pět cyklů placeba (od cyklu 2) v kombinaci se 6 cykly karboplatiny (AUC 6) a paklitaxelu (175 mg/m²) s následným podáváním samotného placeba po celkovou dobu až 15 měsíců léčby

• rameno CPB 15: Pět cyklů bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týdny od cyklu 2) v kombinaci se 6 cykly karboplatiny (AUC 6) a paklitaxelu (175 mg/m²) s následným podáváním samotného placeba po celkovou dobu až 15 měsíců léčby

• rameno CPB 15+: Pět cyklů přípravku bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týdny od cyklu 2) v kombinaci se 6 cykly karboplatiny (AUC 6) a paklitaxelu (175 mg/m2) s následným podáváním samotného přípravku bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týdny) po celkovou dobu až 15 měsíců léčby.

  Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky (87 % ve všech třech ramenech); medián věku byl 60 let v ramenech CPP a CPB15 a 59 let v rameni CPB15+; 29 % pacientek v ramenech CPP nebo CPB15 a 26 % pacientek v rameni CPB15+ bylo starších než 65 let. Celkem přibližně 50 % pacientek mělo při vstupu do studie GOG PS 0, 43 % GOG PS 1 a 7 % GOG PS 2. Většina pacientek měla epiteliální karcinom vaječníků (82 % v ramenech CPP a CPB15, 85 % v rameni CPB15+), následoval primární nádor pobřišnice (16 % v rameni CPP, 15 % v CPB15, 13 % v CPB15+) a karcinom vejcovodů (1 % v CPP, 3 % v CPB15, 2 % v CPB15+). Většina pacientek měla histologii serózního adenokarcinomu (85 % v CPP a v CPB15, 86 % v CPB15+). Celkem přibližně 34 % pacientek mělo FIGO stadium III s optimální cytoredukcí s makroskopickou reziduální nemocí, 40

  % stadium III s suboptimální cytoredukcí a 26 % stadium IV.

  Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení doby přežití bez progrese dle progrese nemoci stanovené řešitelem na podkladě radiologických snímků nebo hladin CA 125 nebo klinické deteriorace dle protokolu. Dále byla provedena předem specifikovaná analýza s cenzurou při progresi dle hladiny CA 125 a na podkladě rentgenologických snímků bylo provedeno rovněž nezávislé zhodnocení doby přežití bez progrese.

  Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny bevacizumabem v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly bevacizumab samostatně (CPB15+), měly klinicky i statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese ve srovnání s pacientkami léčenými v úvodní léčbě samotnou chemoterapií (karboplatina a paklitaxel).

  U pacientek, které dostávaly bevacizumab pouze v kombinaci s chemoterapií a nepokračovaly v samostatné léčbě bevacizumabem (CPB 15), nebylo dosaženo klinicky významného zlepšení doby přežití bez progrese.

  Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 16.

  Tabulka 16: Data o účinnosti ze studie GOG-0218

  Doba přežití bez progrese1
  Medián doby přežití bezprogrese (měsíce)Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)2p-hodnota3,4	CPP (n = 625) 10,6	CPB15 (n = 625) 11,60,89 (0,78; 1,02)0,0437	CPB15+ (n = 623) 14,70,70 (0,61; 0,81)< 0,0001
  Četnost objektivních odpovědí5
  	CPP	CPB15	CPB15+
  	(n = 396)	(n = 393)	(n = 403)
  % pacientek s objektivní	63,4	66,2	66,0
  odpovědí
  p-hodnota		0,2341	0,2041
  Celkové přežití6
  	CPP	CPB15	CPB15+
  	(n = 625)	(n = 625)	(n = 623)
  Medián doby celkového přežití	40,6	38,8	43,8
  (měsíce)
  Poměr rizik (95% interval		1,07 (0,91; 1,25)	0,88 (0,75; 1,04)
  spolehlivosti)2
  p-hodnota3		0,2197	0,0641

  1Analýza doby přežití bez progrese hodnocená řešiteli dle protokolu GOG (bez cenzury pro progresi dle hladiny CA-125 a bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresí), data k 25. únoru 2010.

  2Ve vztahu ke kontrolnímu rameni; stratifikovaný poměr rizik.

  3Jednostranný log-rank test p-hodnoty.

  4Stanovená hraniční p-hodnota 0,0116.

  5Pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.

  6Konečná analýza OS provedena v době, kdy zemřelo 46,9 % pacientek.

  Byly provedeny předem specifikované analýzy doby přežití bez progrese, všechny s daty k 29. září 2009. Výsledky těchto předem specifikovaných analýz jsou následující:

• Protokolem specifikovaná analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli (bez cenzury pro progresi dle hladiny CA-125 nebo bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresí) vykázala stratifikovaný poměr rizik 0,71 (95% interval spolehlivosti: 0,61-0,83, 1stranný log-rank test p-hodnota < 0,0001) při porovnání ramen CBP 15+ a CPP a medián doby přežití bez progrese 10,4 měsíce v rameni CPP a 14,1 měsíce v rameni CPB 15+.

• Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli (s cenzurou při progresi dle CA-125 a při léčbě mimo protokol před průkazem progrese) vykázala stratifikovaný poměr rizik 0,62 (95% interval spolehlivosti: 0,52-0,75, 1stranný log-rank test p-hodnota < 0,0001) při porovnání ramen CBP 15+ a CPP a medián doby přežití bez progrese 12,0 měsíce v rameni

  CPP a 18,2 měsíce v rameni CPB 15+.

• Analýza doby přežití bez progrese dle nezávislé hodnotící komise (s cenzurou při léčbě mimo protokol před průkazem progrese) vykázala stratifikovaný poměr rizik 0,62 (95% interval spolehlivosti: 0,50-0,77, 1stranný log-rank test p-hodnota < 0,0001) při porovnání ramen CBP 15+ a CPP a medián doby přežití bez progrese 13,1 v rameni CPP a 19,1 měsíce v rameni CPB 15+.

  Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou shrnuty v tabulce 17. Tyto výsledky demonstrují robustnost analýzy přežití bez progrese uvedené v tabulce 16.

  Tabulka 17: Výsledky přežití bez progrese¹ v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce ve studii GOG-0218

  Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí 2,3
  Medián doby přežití bez progrese(měsíce)Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)4	CPP (n = 219) 12,4	CPB15 (n = 204) 14,30,81 (0,62 ; 1,05)	CPB15+ (n = 216) 17,50,66 (0,50; 0,86)
  Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se sub-optimální cytoredukcí3
  	CPP	CPB15	CPB15+
  	(n = 253)	(n = 256)	(n = 242)
  Medián doby přežití bez progrese	10,1	10,9	13,9
  (měsíce)
  Poměr rizik (95% interval		0,93 (0,77 ; 1,14)	0,78 (0,63; 0,96)
  spolehlivosti)4
  Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV
  	CPP	CPB15	CPB15+
  	(n = 153)	(n = 165)	(n = 165)
  Medián doby přežití bez progrese	9,5	10,4	12,8
  (měsíce)
  Poměr rizik (95% interval		0,90 (0,70; 1,16)	0,64 (0,49; 0,82)
  spolehlivosti)4

  1Analýza doby přežití bez progrese hodnocená řešiteli dle protokolu GOG (bez cenzury pro progresi dle hladiny CA-125 a bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresí), data k 25. únoru 2010

  2S makroskopickou reziduální nemocí.

  33,7 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.

  4Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

  BO17707 (ICON7)

  BO17707 byla multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III se dvěma rameny, která porovnávala vliv přidání bevacizumabu ke karboplatině a paklitaxelu u pacientek s epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice stadia I nebo IIA dle FIGO (jen stupeň 3 nebo světlebuněčný histologický typ, n = 142) nebo stadia IIB – IV dle FIGO (všechny stupně a histologické typy, n = 1386) po předchozí operaci (NCI-CTCAE v.3). Ve studii byla použita klasifikace FIGO, verze z roku 1988.

  Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom vaječníků (např. chemoterapií, monoklonálními protilátkami, inhibitory tyrosinkinázy nebo hormonální léčbou) nebo radioterapií na oblast břicha nebo pánve byly ze studie vyloučeny.

  Do dvou ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1528 pacientek následovně:

• rameno CP: Karboplatina (AUC 6) a paklitaxel (175 mg/m2), každé 3 týdny, 6 cyklů

• rameno CPB 7,5+: Karboplatina (AUC 6) a paklitaxel (175 mg/m2), každé 3 týdny, 6 cyklů plus bevacizumab (7,5 mg/kg každé 3 týdny) po dobu až 12 měsíců (pokud byla léčba zahájena do 4 týdnů od operace, bylo podávání bevacizumabu zahájeno od cyklu 2 chemoterapie, pokud byla léčba zahájena v odstupu více než 4 týdnů od operace, byl bevacizumab podáván od cyklu 1).

  Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky (96 %), medián věku v obou léčebných ramenech byl 57 let, 25 % pacientek v každém léčebném rameni bylo ve věku 65 let nebo více a přibližně 50 % pacientek mělo ECOG PS 1; 7 % pacientek v každém léčebném rameni mělo ECOG PS 2. Většina pacientek měla epiteliální karcinom vaječníků (87,7 %), následoval primární nádor pobřišnice (6,9 %) a karcinom vejcovodů (3,7 %) nebo směs tří primárních lokalizací (1,7 %).

  Většina pacientek měla FIGO stadium III (v obou ramenech 68 %), následovalo FIGO stadium IV (13 % a 14%), FIGO stadium II (10 % a 11 %) a FIGO stadium I (9 % a 7 %). Většina pacientek v každém léčebném rameni (74 % a 71 %) měla při vstupu do studie špatně diferencovaný (stupeň 3) primární nádor. Incidence každého histologického podtypu epiteliálního karcinomu vaječníků byla v obou ramenech podobná, 69 % pacientek mělo histologický typ serózního adenokarcinomu.

  Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení

  řešiteli za použití RECIST.

  Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny bevacizumabem v dávce 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly bevacizumab po dobu až 18 cyklů, měly statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese ve srovnání s pacientkami léčenými v úvodní léčbě samotnou chemoterapií (karboplatina a paklitaxel).

  Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 18.

  Tabulka 18: Data o účinnosti ze studie BO17707 (ICON7)

  Doba přežití bez progrese
  Medián doby přežití bezprogrese (měsíce)2	CP(n = 764)16,9	CPB7.5+ (n =764)19,3
  Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)2	0,86 (0,75, 0,98)(p-hodnota = 0,0185)
  Četnost objektivních odpovědí1
  Četnost odpovědí	CP(n = 277)54,9 %	CPB7.5+ (n = 272) 64,7 %
  	(p-hodnota = 0,0188)
  Celkové přežití3
  Medián doby přežití (měsíce)	CP(n = 764)58,0	CPB7.5+ (n =764)57,4
  Poměr rizik [95% intervalspolehlivosti]	0,99 [0, 85; 1, 15(p-hodnota = 0) 8910

  1Pacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.

  2Doba přežití bez progrese hodnocená řešiteli, analýza dat k 30. listopadu 2010.

  3Konečná analýza OS v době, kdy zemřelo 46,7 % pacientek, analýza provedena k datu 31. března 2013.

  Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli s daty k 28. únoru 2010 vykazuje nestratifikovaný poměr rizik 0,79 (95% interval spolehlivosti: 0,68-0,91, 2-stranný log-rank test hodnoty p = 0,0010) s mediánem doby přežití bez progrese 16,0 měsíce v rameni CP a 18,3 měsíce v

  rameni CPB7,5+.

  Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou shrnuty v tabulce 19. Tyto výsledky demonstrují robustnost primární analýzy přežití bez progrese uvedené v tabulce 18.

  Tabulka 19: Výsledky přežití bez progrese¹ v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce ve studii BO17707 (ICON7)

  Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí2,3
  Medián doby přežití bezprogrese (měsíce)Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)4	CP(n = 368)17,7	CPB7.5+ (n = 383) 19,30,89 (0,74; 1,07)
  Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se suboptimální cytoredukcí3
  	KP	CPB7.5+
  	(n = 154)	(n = 140)
  Medián doby přežití bez	10,1	16,9
  progrese (měsíce)
  Poměr rizik (95% interval		0,67 (0,52; 0,87)
  spolehlivosti)4
  Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV
  	CP	CPB7,5+
  	(n = 97)	(n = 104)
  Medián doby přežití bez	10,1	13,5
  progrese (měsíce)
  Poměr rizik (95% interval		0,74 (0,55; 1,01)
  spolehlivosti)4

  1Doba přežití bez progrese hodnocená řešiteli, analýza dat k 30. listopadu 2010.

  2S nebo bez makroskopické reziduální nemoci.

  35,8 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.

  4Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

  Rekurentní karcinom vaječníků

  Bezpečnost a účinnost bevacizumabu při léčbě rekurence epiteliálního karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice byly studovány ve třech klinických studiích fáze III (AVF4095g, MO22224 a GOG-0213) u různých populací pacientek a s odlišnými režimy chemoterapie.

• Studie AVF4095g hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epiteliálního karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině.

• Studie GOG-0213 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině.

• Studie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným lipozomálním doxorubicinem u pacientek s rekurencí epiteliálního karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního k platině.

  AVF4095g

  V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III (AVF4095g) byla hodnocena bezpečnost a účinnost bevacizumabu v léčbě pacientek s rekurentním epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice citlivým k platině, které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro rekurentní onemocnění nebo bevacizumabem. Studie

  porovnávala účinek přidání bevacizumabu ke karboplatině a gemcitabinu a následného podávání bevacizumabu samotného až do progrese oproti samotné chemoterapii karboplatina a gemcitabin.

  Do studie byly zařazeny pouze pacientky s histologicky potvrzeným rekurentním epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice, pokud došlo k rekurenci v odstupu 6 měsíců po léčbě režimem chemoterapie s platinou, a které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro rekurenci a nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu (VEGF) nebo receptoru VEGF.

  Celkem 484 pacientek s měřitelným onemocněním bylo randomizováno v poměru 1:1 do jednoho z ramen:

• Karboplatina (AUC 4, den 1) a gemcitabin (1000 mg/m2, den 1 a 8) a souběžně placebo každé 3 týdny 6 nebo až 10 cyklů a následně placebo (každé 3 týdny) samotné do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity

• Karboplatina (AUC 4, den 1) a gemcitabin (1000 mg/m2, den 1 a 8) a souběžně bevacizumab (15 mg/kg, den 1) každé 3 týdny 6 nebo až 10 cyklů a následně bevacizumab (15 mg/kg každé 3 týdny) samotný do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity

  Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení PFS stanovené řešiteli za použití modifikovaného RECIST 1.0. Další parametry zahrnovaly objektivní odpověď, trvání odpovědi, OS a bezpečnost. Bylo provedeno rovněž nezávislé hodnocení primárního parametru.

  Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 20.

  Tabulka 20: Data o účinnosti ze studie AVF4095g

  Doba přežití bez progrese
  	Hodnocení řešiteli		Nezávislé (IRC) hodnocení
  	Placebo + karboplatina/ gemcitabin (n = 242)	Bevacizumab + karboplatina/ gemcitabin (n = 242)	Placebo + karboplatina/ gemcitabin (n = 242)	Bevacizumab + karboplatina/ gemcitabin (n = 242)
  Bez cenzury při léčbě mimo protokol
  Medián doby přežití bezprogrese (měsíce)	8,4	12,4	8,6	12,3
  Poměr rizik (95%interval spolehlivosti)	0,524 (0,425; 0,645)		0,480 (0,377; 0,613)
  p-hodnota	< 0,0001		< 0,0001
  S cenzurou při léčbě mimo protokol
  Medián doby přežití bezprogrese (měsíce)	8,4	12,4	8,6	12,3
  Poměr rizik (95%interval spolehlivosti)	0,484 (0,388; 0,605)		0,451 (0,351; 0,580)
  p-hodnota	<0,0001		< 0,0001

  Doba přežití bez progrese
  	Hodnocení řešiteli		Nezávislé (IRC) hodnocení
  	Placebo +	Bevacizumab +	Placebo +	Bevacizumab +
  	karboplatina/	karboplatina/	karboplatina/	karboplatina/
  	gemcitabin (n =	gemcitabin (n =	gemcitabin (n =	gemcitabin (n =
  	242)	242)	242)	242)
  Četnost objektivních odpovědí
  	Hodnocení řešiteli		Nezávislé (IRC) hodnocení

  	Placebo + karboplatina/ gemcitabin (n = 242)	Bevacizumab + karboplatina/ gemcitabin (n = 242)	Placebo + karboplatina/ gemcitabin (n = 242)	Bevacizumab + karboplatina/ gemcitabin (n = 242)
  % pacientek sobjektivní odpovědí	57,4%	78,5%	53,7%	74,8%
  p-hodnota	<0,0001		<0,0001
  Celkové přežití
  	Placebo + karboplatina/ gemcitabin(n = 242)		Bevacizumab + karboplatina/ gemcitabin(n = 242)
  Medián celkovéhopřežití (měsíce)	32,9		33,6
  Poměr rizik (95%interval spolehlivosti)	0,952 (0,771; 1,176)
  p-hodnota	0,6479

  Analýza přežití bez progrese v podskupinách dle doby mezi posledním podáním platiny a rekurencí

  je shrnuta v tabulce 21.

  Tabulka 21: Přežití bez progrese dle doby od poslední léčby platinou do rekurence

  Hodnocení řešiteli
  Doba od poslední léčbyplatinou do rekurence	Placebo + karboplatina/ gemcitabin(n = 242)	Bevacizumab + karboplatina/ gemcitabin(n = 242)
  6 – 12 měsíců (n=202)
  Medián	8,0	11,9
  Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)	0,41 (0,29 - 0,58)
  > 12 měsíců (n=282)
  Medián	9,7	12,4
  Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)	0,55 (0,41 – 0,73)

  GOG-0213

  Randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III GOG-0213 hodnotila bezpečnost a účinnost přípravku bevacizumabu v léčbě pacientek s rekurencí epiteliálního karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině bez předchozí chemoterapie po rekurenci.

  Předchozí anti-angiogenní terapie nebyla kritériem pro vyřazení. Studie hodnotila účinek přidání bevacizumabu ke kombinaci karboplatiny a paklitaxelu s následnou monoterapií bevacizumabrm do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity ve srovnání se samotnou kombinací karboplatiny a paklitaxelu.

• Celkem bylo randomizováno 673 pacientek ve stejném poměru do následujících dvou

  léčebných ramen:

• rameno CP: Karboplatina (AUC5) a paklitaxel (175 mg/m2 intravenózně) každé 3 týdny v 6 až 8 cyklech.

  rameno CPB: Karboplatina (AUC5) a paklitaxel (175 mg/m² intravenózně) a souběžně bevacizumab (15 mg/kg) každé 3 týdny v 6 až 8 cyklech a následně monoterapie bevacizumabrm (15 mg/kg každé 3 týdny) do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

  Většina pacientek v ramenu CP (80,4 %) a ramenu CPB (78,9 %) byly bělošky. Medián věku byl 60,0 let v ramenu CP a 59,0 let v ramenu CPB. Většina pacientek (CP: 64,6 %; CPB: 68,8 %) spadala do věkové kategorie < 65 let. Výchozí GOG PS byl u většiny pacientek v obou léčebných ramenech 0 (CP: 82,4% CPB: 80,7 %) nebo 1 (CP: 16,7% CPB; 18,1 %). Výchozí GOG PS 2 byl

  hlášen u 0,9 %

  pacientek v ramenu CP a u 1,2 % pacientek v ramenu CPB.

  Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo OS. Hlavním sekundárním cílovým parametrem

  účinnosti bylo PFS. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 22.

  Tabulka 22: Data o účinnosti^1,2 ze studie GOG-0213

  Primární cílový parametr účinnosti
  Celkové přežití (OS)	CP (n=336)	CPB (n=337)
  Medián celkového přežití (měsíce)	37,3	42,6
  Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) (eCRF)a	0,823 (interval spolehlivosti: 0,680; 0,996)
  P-hodnota	0,0447
  Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)(registrační formulář)b	0,838 (interval spolehlivosti: 0,693; 1,014)
  P-hodnota	0,0683
  Sekundární cílový parametr
  Doba do progrese (PFS)	CP (n=336)	CPB (n=337)
  Medián doby přežití bez progrese (měsíce)	10,2	13,8
  Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)	0,613 (interval spolehlivosti: 0,521; 0,721)
  p-hodnota	< 0,0001

  1Konečná analýza 2Hodnocení nádoru a hodnocení odpovědi prováděli zkoušející lékaři za pomoci kritérií GOG RECIST (Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).

  a Poměr rizik byl stanoven odhadem na základě Coxova modelu poměrných rizik stratifikovaného podle délky intervalu bez platiny před zařazením do studie podle elektronického záznamu subjektu hodnocení (eCRF) a sekundárního statusu chirurgické cytoredukce Ano/Ne (Ano = randomizována do skupiny s cytoredukcí nebo randomizována do skupiny bez cytoredukce; Ne = není kandidátka nebo nesouhlasila s cytoredukcí).

  b Stratifikace podle délky intervalu bez platiny před zařazením do studie podle registračního formuláře a sekundárního statusu chirurgické cytoredukce Ano/Ne.

  Studie splnila primární cíl zlepšení OS. Léčba bevacizumabem 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií (karboplatina a paklitaxel) v 6 až 8 cyklech s následnou monoterapií bevacizumabem do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity vedla podle údajů získaných z eCRF ke klinicky smysluplnému a statisticky významnému zlepšení OS ve srovnání s léčbou samotnou kombinací karboplatiny a paklitaxelu.

  MO22224

  Studie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií u pacientek s rekurencí epiteliálního karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního k platině. Tato studie byla navržena jako otevřená, randomizovaná, dvouramenná studie fáze III hodnotící bevacizumab plus chemoterapii (CHT+BV) oproti samotné chemoterapii (CHT).

  Celkem do studie bylo zařazeno 361 pacientek s podáním buď chemoterapie samostatně (paklitaxel, topotekan nebo pegylovaný lipozomální doxorubicin (PLD)) nebo v kombinaci s bevacizumabem:

• CHT rameno (samotná chemoterapie):

• Paklitaxel 80 mg/m2 ve formě 1hodinové intravenózní infuze ve dnech 1, 8, 15 a 22,

• každé 4 týdny.

• Topotekan 4 mg/m2 ve formě 30minutové intravenózní infuze ve dnech 1, 8 a 15, každé 4 týdny. Případně může být podána dávka 1,25 mg/m2 po dobu 30 minut ve dnech 1-5 každé 3 týdny.

• Pegylovaný lipozomální doxorubicin 40 mg/m2 ve formě intravenózní infuze 1 mg/min pouze

  v den 1, každé 4 týdny. Po cyklu 1 může být léčivo podáno jako 1hodinová infuze.

• CHT+BV rameno (chemoterapie plus bevacizumab):

• Zvolená chemoterapie byla kombinována s bevacizumabem 10 mg/kg intravenózně každé 2 týdny (nebo bevacizumab 15 mg/kg každé 3 týdny, pokud se jednalo o kombinaci s topotekanem 1,25 mg/m2 ve dnech 1-5 každé 3 týdny).

  Vhodné pacientky měly epiteliální karcinom vaječníků, vejcovodů nebo primární nádor pobřišnice s

  progresí <6 měsíců po předchozí léčbě platinou sestávající z minimálně 4 cyklů léčby platinou. Pacientky měly mít očekávané přežití ≥12 týdnů a neměly předchozí radioterapii na oblast pánve nebo břicha. Většina pacientek měla onemocnění stadia FIGO IIIc nebo IV. Většina pacientek v obou ramenech měla stav tělesné výkonnosti (performance status – ECOG PS) 0 (CHT: 56,4 % versus CHT+ BV: 61,2 %). Četnost pacientek s ECOG PS 1 byla 38,7 % versus 29,8 % a ECOG PS

  ≥2 5,0 % versus 9,0 % ramenech CHT respektive CHT + BV. Informace o rase jsou k dispozici u 29,3 % pacientek a téměř všechny jsou bělošky. Medián věku pacientek byl 61,0 roku (rozmezí: 25-84 let). Celkem 16 (4,4 %) pacientek bylo ve věku>75 let. Četnost ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku byla 8,8 % v rameni CHT a 43,6 % v rameni CHT + BV (většinou při nežádoucích účincích stupně 2--3) a medián doby do ukončení léčby byla 5,2 měsíce v rameni CHT

  + BV ve srovnání s 2,4 měsíce v rameni CHT. U pacientek ve věku>65 let byla četnost ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku 8,8 % v rameni CHT a 50,0 % v rameni CHT + BV. Poměr rizik pro přežití bez progrese (PFS HR) byl 0,47 (95% interval spolehlivosti: 0,35- 0,62) v podskupině pacientek ve věku <65 let a 0,45 (95% interval spolehlivosti: 0,31-0,67) v podskupině pacientek ve věku ≥65 let.

  Primární cílový parametr účinnosti bylo PFS se sekundárními cílovými parametry účinnosti zahrnujícími četnost objektivní odpovědi a CP. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 23.

  Tabulka 23: Data o účinnosti ze studie MO22224

  Primární cílový parametr účinnosti
  Doba přežití bez progrese*
  	emoterapie (n=182)	Chemoterapie + bevacizumab (n=179)
  Medián doby přežití (měsíce)	3,4	6,7
  Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)	0,379 (0,296; 0,485)
  p-hodnota	< 0,0001
  Sekundární cílové parametry účinnosti
  Četnost objektivní odpovědi**
  	emoterapie (n=144)	Chemoterapie +bevacizumab(n=142)
  % pacientek s objektivní odpovědí	18 (12,5 %)	40 (28,2%)
  p-hodnota	0,0007

  Celková doba přežití (konečná analýza)***
  	emoterapie (n=182)	Chemoterapie + bevacizumab (n=179)
  Medián doby celkového přežití (měsíce)	13,3	16,6
  Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)	0,870 (0,678; 1,116)
  p-hodnota	0,2711

  Všechny analýzy uvedené v této tabulce jsou stratifikované analýzy.

  *Primární analýza byla provedena s datovou uzávěrkou ze dne 14. listopadu 2011.

  **Randomizované pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.

  ***Konečná analýza CP byla provedena po výskytu 266 úmrtí, což představuje 73,7 % zařazených

  pacientek.

  Studie splnila primární cíl zlepšení PFS. Ve srovnání s pacientkami léčenými chemoterapií

  samostatně (paklitaxel, topotekan nebo PLD) pro rekurenci onemocnění rezistentního k platině, měly pacientky, které dostávaly bevacizumab v dávce 10 mg/kg každé 2 týdny (nebo 15 mg/kg každé 3 týdny, pokud se jednalo o kombinaci s topotekanem 1,25 mg/m² ve dnech 1-5 každé 3 týdny) v kombinaci s chemoterapií a s následným podáváním bevacizumabu do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity, statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese. Explorativní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých kohortách dle chemoterapie (paklitaxel topotekan a pegylovaný lipozomální doxorubicin) jsou uvedeny v tabulce 24.

  Tabulka 24: Explorativní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých kohortách dle chemoterapie

  	Chemoterapie	Chemoterapie + bevacizumab
  Paklitaxel	n=115
  Medián doby přežití bez progrese(měsíce)	3,9	9,2
  Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)	0,47 [0,31; 0,72]
  Medián celkového přežití (měsíce)	13,2	22,4
  Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)	0,64 [0,41; 0,99]
  Topotekan	n=120
  Medián doby přežití bez progrese(měsíce)	2,1	6,2
  Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)	0,28 [0,18; 0,44]
  Medián celkového přežití (měsíce)	13,3	13,8
  Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)	1,07 [0,70; 1,63]
  PLD	n=126
  Medián doby přežití bez progrese(měsíce)	3,5	5,1
  Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)	0,53 [0,36; 0,77]
  Medián celkového přežití (měsíce)	14,1	13,7
  Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)	0,91 [0,61; 1,35]

  Karcinom děložního čípku

  GOG-0240

  Účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií (paklitaxel a cisplatina nebo paklitaxel a topotekan) při léčbě pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku byla hodnocena v randomizované, čtyřramenné, otevřené, multicentrické studii fáze III GOG-0240.

  Celkem 452 pacientek bylo randomizováno do jednoho z ramen:

• Paklitaxel 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2

  intravenózně v den 2 každé 3 týdny; nebo

  Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2

  intravenózně v den 2 každé 3 týdny; nebo

  Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2

  intravenózně v den 1 každé 3 týdny;

• Paklitaxel 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 (každé 3 týdny); nebo Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 (každé 3 týdny); nebo Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně v den 1 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 1 (každé 3 týdny)

• Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/m2

  intravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3 (každé 3 týdny)

• Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/m2 intravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 1 (každé 3 týdny)

  Vhodné pacientky měly přetrvávající, rekurentní nebo metastazující dlaždicobuněčný karcinom, adenoskvamózní karcinom nebo adenokarcinom děložního čípku, u kterých nebylo možné provést kurativní chirurgickou léčbu a/nebo radiační terapii a které neměly předchozí léčbu bevacizumabem nebo jinými inhibitory VEGF nebo receptorů VEGF.

  Medián věku byl 46,0 let (v rozmezí: 20-83 let) ve skupině s chemoterapií podanou samostatně a 48 let (v rozmezí: 22-85 let) ve skupině s chemoterapií + bevacizumab; 9,3 % u pacientek ve skupině s chemoterapií podávanou samostatně a 7,5 % u pacientek ve skupině a chemoterapií + bevacizumab bylo ve věku nad 65 let.

  Ze 452 pacientek randomizovaných na začátku studie, většina pacientek byly bělošky (80,0 % ve skupině se samotnou chemoterapií a 75,3 % ve skupině chemoterapie + bevacizumab), měly dlaždicobuněčný karcinom (67,1 % ve skupině se samotnou chemoterapií a 69,6 % ve skupině chemoterapie + bevacizumab), přetrvávající/rekurentní onemocnění (83,6 % ve skupině se samotnou chemoterapií a 82,8 % ve skupině chemoterapie + bevacizumab), 1-2 metastatické lokality (72,0 % ve skupině se samotnou chemoterapií a 76,2 % ve skupině chemoterapie + bevacizumab), postižení lymfatických uzlin (50,2 % ve skupině se samotnou chemoterapií a 56,4 % ve skupině chemoterapie

  + bevacizumab) interval bez platiny≥6 měsíců (72,5 % ve skupině se samotnou chemoterapií a 64,4

  % ve skupině chemoterapie + bevacizumab).

  Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo OS. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS a četnost objektivních odpovědí. Výsledky z primární a následné analýzy jsou uvedeny v tabulce 25 (dle léčby bevacizumabem) a v tabulce 26 (dle léčby v klinické studii).

  Tabulka 25: Výsledky účinnosti ze studie GOG-0240 podle léčby bevacizumabem

  	emoterapie (n=225)	Chemoterapie + bevacizumab (n=227)
  Primární cílový parametr účinnosti
  Celkové přežití – primární analýza6
  Medián doby (měsíce)1	12,9	16,8
  Poměr rizik [95% interval spolehlivosti]	0,74 [0,58; 0,94](p-hodnota5 = 0,0132)
  Celkové přežití – následná analýza7
  Medián doby (měsíce)1	13,3	16,8
  Poměr rizik [95% interval spolehlivosti]	0,76 [0,62; 0,94](p-hodnota5,8 = 0,0126)
  Sekundární cílové parametry účinnosti
  Přežití bez progrese – primární analýza6
  Medián doby přežití bez progrese(měsíce)1	6,0	8,3
  Poměr rizik [95% interval spolehlivosti]	0,66 [0,54; 0,81](p-hodnota5 <0,0001)
  Nejlepší celková odpověď – primární analýza6
  Pacienti s odpovědí (četnost odpovědí2)	76 (33,8 %)	103 (45,4 %)
  95% interval spolehlivosti pro četnost odpovědí3	[27,6 %; 40,4 %]	[38,8%; 52,1%]
  Rozdíl četností odpovědí	11,60%
  95% interval spolehlivosti pro rozdílčetnosti odpovědí4	[2,4%; 20,8%]
  p-hodnota (Chí-kvadrát test)	0,0117

  1Kaplan-Meierovy odhady

  2Pacientky a procento pacientek s nejlepší celkovou odpovědí zahrnující potvrzenou kompletní nebo částečnou odpověď; procento vypočítané u pacientek s onemocněním měřitelným při vstupu do studie

  395% interval spolehlivosti pro jeden vzorek za použití binomické Pearson-Clopperovy metody 4Přibližný 95% interval spolehlivosti rozdílu dvou četností za použití Hauck-Andersonovy metody 5log-rank test (stratifikovaný)

  6Primární analýza provedena k 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou analýzu

  7Následná analýza provedena k 7. březnu 2014

  8p-hodnota pouze pro popisný účel

  Tabulka 26: Výsledky celkového přežití ze studie GOG-0240 při léčbě v klinické studii

  Porovnáníléčby	Další faktor	Celkové přežití – primárníanalýza1Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)	Celkové přežití – následná analýza2 Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)
  Bevacizumab	Cisplatina +	0,72 (0,51; 1,02)	0,75 (0,55; 1,01)
  versus bez	paklitaxel	(17,5 versus 14,3 měsíce; p	(17,5 versus 15,0 měsíce; p =
  bevacizumabu		0,0609)	0,0584)
  	Topotekan +	0,76 (0,55; 1,06)	0,79 (0,59; 1,07)
  	paklitaxel	(14,9 versus 11,9 měsíce; p	(16,2 versus 12,0 měsíce; p =
  		0,1061)	0,1342)
  Topotekan +	Bevacizumab	1,15 (0,82; 1,61)	1,15 (0,85; 1,56)
  paklitaxel versus		(14,9 versus 17,5 měsíce; p	(16,2 versus 17,5 měsíce; p =
  cisplatina +		0,4146)	0,3769)
  paklitaxel	Bez	1,13 (0,81; 1,57)	1,08 (0,80; 1,45)
  	bevacizumabu	(11,9 versus 14,3 měsíce; p	(12,0 versus 15,0 měsíce; p =
  		0,4825)	0,6267)

  1 Primární analýza provedena k 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou analýzu

  2 Následná analýza provedena k 7. březnu 2014; p-hodnoty pouze pro popisný účel

  Pediatrická populace

  Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím bevacizumab u všech podskupin pediatrické populace v indikacích karcinom prsu, adenokarcinom tlustého střeva a konečníku, karcinom plic(malobuněčný a nemalobuněčný karcinom plic), nádory ledviny a ledvinné pánvičky (mimo nefroblastomu, nefroblastomatózy, světlebuněčného sarkomu, mesoblastického nefromu, medulárního karcinomu ledviny a rhabdoidního nádoru ledviny), karcinom vaječníků (mimo rhabdomyosarkomů a nádorů z germinálních buněk), karcinom vejcovodů (mimo rhabdomyosarkomů a nádorů z germinálních buněk), karcinom pobřišnice (mimo blastomů a sarkomů) a karcinom děložního čípku a dělohy.

  Gliom vysokého stupně malignity

  Ve dvou studiích provedených dříve s celkem 30 dětmi ve věku > 3 roky s relabujícím nebo progredujícím gliomem vysokého stupně nebyla při léčbě bevacizumabem a irinotekanem pozorována protinádorová aktivita (CPT-11). Pro stanovení bezpečnosti a účinnosti bevacizumabu u dětí s nově diagnostikovaným gliomem vysokého stupně není dostatek informací.

• V jednoramenné studii (PBTC-022) bylo 18 dětí s rekurentním nebo progredujícím gliomem vysokého stupně mimo pons (z toho 8 s glioblastomem [WHO stupeň IV], 9 s anaplastickým astrocytomem [stupeň III] a 1 s anaplastickým oligodendrogliomem [stupeň III]) léčeno bevacizumabem (10 mg/kg) v odstupu dvou týdnů a následně bevacizumabem v kombinaci s CPT-11 (125-350 mg/m2) každé dva týdny do progrese. Nebylo dosaženo objektivní (částečné nebo úplné) radiologické odpovědi (kritéria dle MacDonalda). Toxicita a nežádoucí účinky

  zahrnovaly arteriální hypertenzi a únavu a rovněž ischemii CNS s akutním neurologickým

  deficitem.

• V retrospektivně hodnocené sérii pacientů léčených v jednom zařízení (2005-2008) bylo 12 dětí s relabujícím nebo progredujícím gliomem vysokého stupně (3 s WHO stupněm IV a 9 se stupněm III) léčeno bevacizumabem (10 mg/kg) a irinotekanem (125 mg/m²) každé 2 týdny. Nebylo dosaženo žádné úplné odpovědi a byly pozorovány 2 částečné odpovědi (kritéria dle MacDonalda).

V randomizované studii fáze II (BO25041) bylo celkem 121 pacientů ve věku ≥ 3 let až < 18 let s nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity (high-grade glioma – HGG) léčeno post-operativní radioterapií (RT) a temozolomidem (T) adjuvantně s bevacizumabem nebo bez bevacizumabu: 10 mg/kg každé 2 týdny intravenózně.

Studie nedosáhla primárního cílového parametru představujícího významné zlepšení přežití bez příhod (hodnoceno centrální hodnotící radiologickou komisí (CRRC-central radiology review committee)), když byl bevacizumab přidán k RT/T rameni v porovnání s RT/T samotným (HR = 1,44; 95% interval spolehlivosti: 0,90; 2,30). Tyto výsledky byly stejné s výsledky z různých analýz citlivosti a u klinicky relevantních podskupin. Tyto výsledky u všech sekundárních cílových parametrů (přežití bez příhod, výskytu celkové odpovědi a celkového přežití hodnocené zkoušejícím) byly stejné a neprokázaly žádné zlepšení spojené s přidáním bevacizumabu k RT/T rameni v porovnání s ramenem s RT/T samotným.

Přidání bevacizumabu k RT/T neprokázalo klinický prospěch ve studii BO25041 u 60 hodnotitelných pediatrických pacientů s nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity (HGG) (další informace o použití v pediatrické populaci viz bod 4.2).

Sarkom měkkých tkání

V randomizované studii fáze II (BO20924) s celkem 154 pacienty ve věku ≥ 6 měsíců až < 18 let s nově diagnostikovaným sarkomem měkkých tkání typu rhabdomyosarkomu a non-rhabdomyosarkomu absolvovaly děti standardní léčbu (indukční IVADO/IVA +/- lokální terapii, po které následovala udržovací léčba vinorelbinem a cyklofosfamidem) s bevacizumabem (2,5 mg/kg/týden) nebo bez bevacizumabu po celkovou dobu přibližně 18 měsíců. Na konci závěrečné primární analýzy primární cílový parametr přežití bez příhod (EFS) podle nezávislého centrálního hodnocení neprokázal statisticky významný rozdíl mezi oběma léčebnými rameny; poměr rizik (HR)

= 0,93 (95% interval spolehlivosti: 0,61, 1,41; p-hodnota = 0,72). Podle nezávislého centrálního hodnocení byl rozdíl v poměru celkové odpovědi 18 % (interval spolehlivosti: 0,6 %; 35,3 %) mezi oběma léčebnými rameny u několika pacientů s hodnotitelným nádorem na počátku léčby, kteří měli potvrzenou odpověď před podáním jakékoliv lokální léčby: 27/75 pacientů (36,0 %; 95% interval spolehlivosti: 25,2 %; 47,9 %) v rameni s chemoterapií a 34/63 pacientů (54 %; 95% interval spolehlivosti: 40,9 %; 66,6 %) v rameni s bevacizumabem+chemoterapií. Závěrečná analýza celkového přežití neprokázala u této populace pacientů žádný významný klinický přínos přidání bevacizumabu k chemoterapii.

Přidání bevacizumabu ke standardní léčbě v klinické studii BO20924 neprokázalo klinický prospěch u 71 hodnotitelných pediatrických pacientů (ve věku od 6 měsíců do méně než 18 let) s metastazujícím rhabdomyosarkomem a non-rhabdomyosarkomem měkkých tkání

(viz informace o použití v pediatrické populaci v bodě 4.2).

Incidence nežádoucích příhod včetně nežádoucích příhod stupně ≥3 a závažných nežádoucích příhod byla v obou léčebných ramenech podobná. V žádném léčebném ramenu se nevyskytly žádné nežádoucí příhody vedoucí k úmrtí; všechna úmrtí byla připsána progresi onemocnění. Zdá se, že tato pediatrická populace přidání bevacizumabu k multimodální standardní léčbě snášela.

Farmakokinetické údaje o bevacizumabu jsou k dispozici z deseti klinických hodnocení, ve kterých byli léčeni pacienti se solidními nádory. Ve všech klinických studiích byl bevacizumab podáván ve formě intravenózní infuze. Rychlost podávání látky v infuzi byla závislá na toleranci první podané infuze během 90 minut. Farmakokinetika bevacizumabu byla lineární v rozmezí dávek od 1 do

10 mg/kg. Distribuce

Charakteristická hodnota centrálního objemu (Vc) byla 2,73 l pro ženy a 3,28 l pro muže, což je v rozmezí popisovaném pro IgG a další monoklonální protilátky. Charakteristická hodnota periferního objemu (Vp) byla 1,69 l u žen a 2,35 l u mužů, pokud byl bevacizumab podán společně s protinádorovými léky. Po korekci na tělesnou hmotnost měli muži větší Vc (+20 %) než ženy.

Biotransformace

Zhodnocení metabolismu bevacizumabu u králíků po jednorázovém intravenózním podání

125I-bevacizumabu ukázalo, že metabolický profil byl podobný tomu, jaký se očekával u přirozené molekuly IgG, která neváže VEGF. Metabolismus a vylučování bevacizumabu je podobné jako u endogenního IgG, tedy především cestou proteolytického katabolismu, který probíhá v celém těle včetně endotelových buněk a který není primárně závislý na eliminaci ledvinami a játry. Vazba IgG na FcRn receptor vede k ochraně před buněčným metabolismem a dlouhému terminálnímu poločasu.

Eliminace

Průměrná hodnota clearance je rovna 0,188 l/den u žen a 0,220 l/den u mužů. Po korekci na tělesnou hmotnost měli muži vyšší clearance bevacizumabu (+ 17 %) než ženy. Podle modelu se dvěma kompartmenty je eliminační poločas 18 dní u typické ženy a 20 dní u typického muže.

Nízká hladina albuminu a velký celkový objem nádoru jsou obecnými indikátory závažnosti onemocnění. Clearance bevacizumabu byla přibližně o 30 % rychlejší u pacientů s nízkou hladinou albuminu v séru a o 7 % rychlejší u subjektů s velkým celkovým objemem nádoru ve srovnání s typickým pacientem s mediánem hodnot hladin albuminu a celkového objemu nádoru.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Byla provedena analýza populační farmakokinetiky u dospělých a pediatrických pacientů ke zhodnocení různých demografických hledisek. Výsledky u dospělých neukázaly žádné podstatné rozdíly ve farmakokinetice bevacizumabu ve vztahu ke stáří pacientů.

Pacienti s poruchou ledvin

Nebyla provedena žádná klinická hodnocení, která by zkoumala farmakokinetiku bevacizumabu u pacientů s poruchou ledvin, protože ledviny nejsou z hlediska metabolismu a vylučování bevacizumabu významným orgánem.

Pacienti s poruchou jater

Nebyla provedena žádná klinická hodnocení, která by zkoumala farmakokinetiku bevacizumabu u pacientů s poruchou jater, protože játra nejsou z hlediska metabolismu a vylučování bevacizumabu významným orgánem.

Pediatrická populace

Farmakokinetika bevacizumabu byla hodnocena u 152 dětí, dospívajících a mladých dospělých (7 měsíců až 21 let, 5,9 až 125 kg) ve 4 klinických studiích za pomoci populačního farmakokinetického modelu. Farmakokinetická data ukazují, že clearance a distribuční objem bevacizumabu jsou u dětí

srovnatelné s hodnotami u mladých dospělých po normalizaci na tělesnou hmotnost se trend expozice snižoval dle snižování tělesné hmotnosti. Po zohlednění tělesné hmotnosti nebyla zjištěna souvislost mezi věkem a farmakokinetikou bevacizumabu.

Farmakokinetika bevacizumabu byla dobře charakterizována farmakokinetickým modelem pediatrické populace 70 pacientů ve studii BO20924 (1,4 až 17,6 let; 11,6 až 77,5 kg) a 59 pacientů ve studii BO25041 (1 až 7 let; 11,2 až 82,3 kg). Ve studii BO20924 byla expozice bevacizumabu obecně nižší v porovnání s typickým dospělým pacientem při stejné dávce. Ve studii BO25041 byla expozice bevacizumabu podobná v porovnání s typickým dospělým při stejné dávce. V obou studiích se expozice bevacizumabu snižovala s klesající tělesnou hmotností.

Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Hydrogenfosforečnan sodný (E 339) Dihydrát trehalózy

Polysorbát 20 (E 432)

Voda pro injekci

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou

uvedeny v bodě 6.6.

Neotevřená injekční lahvička 30 měsíců

Naředěný léčivý přípravek

Chemická a fyzikální stabilita přípravku naředěného v roztoku chloridu sodného o koncentraci

9 mg/ml (0,9%) před použitím byla prokázána na dobu 70 dní při 2 °C –8 °C a na dobu 15 dní při 23

°C – 27 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Uchovávejte v chladničce (2 °C –8 °C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky

uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

4 ml koncentrátu v injekční lahvičce (sklo třídy I) s 20mm chlorbutylovou zátkou potaženou materiálem flurotec a uzavřené hliníkovým uzávěrem s plastovým odtrhovacím víčkem, obsahující 100 mg bevacizumabu. Injekční lahvičky jsou baleny v krabičce po 1 nebo 5 kusech.

16 ml koncentrátu v injekční lahvičce (sklo třídy I) s 20 mm chlorobutylovou zátkou potaženou materiálem flurotec a uzavřené hliníkovým uzávěrem s plastovým odtrhovacím víčkem, obsahující 400 mg bevacizumabu. Injekční lahvičky jsou baleny v krabičce po 1, 2 nebo 3 kusech.

Na trh nemusí být uvedeny všechny velikosti balení.

Injekční lahvičku neprotřepávejte.

Aby byla zajištěna sterilita připravovaného roztoku, musí přípravek Abevmy připravovat profesionální zdravotničtí pracovníci za použití antiseptické techniky. K přípravě přípravku Abevmy má být použita sterilní jehla a injekční stříkačka.

Má být odebráno potřebné množství bevacizumabu a naředěno v roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) v množství potřebném pro podání. Koncentrace finálního roztoku bevacizumabu se má pohybovat v rozmezí 1,4 mg/ml až 16,5 mg/ml. Potřebné množství přípravku Abevmy se ve většině případů může naředit 0,9 % injekčním roztokem chloridu sodného na celkový objem 100 ml.

Lék k parenterálnímu použití má být ještě před aplikací vizuálně zkontrolován z hlediska obsahu

pevných částic a změny barvy.

Nebyly zaznamenány žádné inkompatibility mezi přípravkem Abevmy a vaky nebo infuzními sety z polyvinylchloridu nebo polyolefinu.

Přípravek Abevmy je určen pouze k jednorázovému použití, protože neobsahuje žádné konzervační přísady.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.