KEVZARA 200MG Injekční roztok v předplněném peru
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - KEVZARA 200MG
Revmatoidní artritida
Přípravek Kevzara je v kombinaci s methotrexátem (MTX) indikován k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou revmatoidní artritidou (RA), kteří neodpovídají adekvátně na léčbu nebo netolerují léčbu jedním nebo více chorobu modifikujícími antirevmatickými léky (DMARD - Disease-
Modifying Antirheumatic Drugs). Při nesnášenlivosti MTX nebo v případě, kdy léčba MTX není
vhodná, může být přípravek Kevzara podáván samostatně (viz bod 5.1). Polymyalgia rheumatica
Přípravek Kevzara je indikován k léčbě polymyalgia rheumatica (PMR) u dospělých pacientů, kteří neodpovídají adekvátně na léčbu kortikosteroidy nebo u kterých dojde k relapsu během snižování dávek kortikosteroidů.
Léčba má být zahájena a kontrolována lékařem se zkušenostmi v diagnostice a léčbě onemocnění, pro které je tento léčivý přípravek určen (viz bod 4.1). Pacienti musí obdržet kartu pacienta.
Dávkování
Revmatoidní artritida
Doporučená dávka sarilumabu je 200 mg každé 2 týdny a podává se formou subkutánní injekce.
Ke zvládnutí neutropenie, trombocytopenie a zvýšení hladin jaterních enzymů se doporučuje snížení
dávky z 200 mg každé 2 týdny na 150 mg každé 2 týdny.
Polymyalgia rheumatica
Doporučená dávka sarilumabu je 200 mg každé 2 týdny podávaná formou subkutánní injekce v kombinaci se snižující se dávkou systémových kortikosteroidů, poté lze v pokračovat v léčbě sarilumabem v monoterapii.
K dispozici jsou údaje o pacientech, kteří byli léčeni po dobu až 1 roku. Léčba po 52 týdnech se má proto řídit aktivitou onemocnění, uvážením lékaře a volbou pacienta.
Úprava dávky
Revmatoidní artritida
Pro zvládnutí neutropenie, trombocytopenie a zvýšených hodnot jaterních enzymů se doporučuje snížení dávky z 200 mg každé 2 týdny na 150 mg každé 2 týdny.
Léčba sarilumabem musí být přerušena u pacientů, u nichž se vyvine závažná infekce, dokud se nepodaří dostat infekci pod kontrolu.
Zahájení léčby sarilumabem se nedoporučuje u pacientů s nízkým počtem neutrofilů, tj. u pacientů s absolutním počtem neutrofilů (ANC) nižším než 2 x 109/l.
Zahájení léčby sarilumabem se nedoporučuje u pacientů s počtem trombocytů nižším než 150 x 103/µl.
Tabulka 1: Doporučené úpravy dávky v případě neutropenie, trombocytopenie nebo zvýšených hodnot jaterních enzymů u RA (viz body 4.4 a bod 4.8):
| Nízký absolutní počet neutrofilů (viz bod 5.1) | |
| Laboratorní hodnota (buňky x 109/l) | Doporučení |
| ANC vyšší než 1 | Je třeba zachovat stávající dávku sarilumabu. |
| ANC 0,5–1 | Léčbu sarilumabem je třeba přerušit, dokud nebude dosaženohodnot > 1 x 109/l.Léčbu sarilumabem lze poté obnovit v dávce 150 mg každé 2 týdnya případně zvýšit na 200 mg každé 2 týdny dle klinické potřeby. |
| ANC nižší než 0,5 | Léčbu sarilumabem je třeba ukončit. |
| Nízký počet trombocytů | |
| Laboratorní hodnota (buňky x 103/µl) | Doporučení |
| 50 až 100 | Léčbu sarilumabem je třeba přerušit, dokud nebude dosaženohodnot > 100 x 103/µl.Léčbu sarilumabem lze poté obnovit v dávce 150 mg každé 2 týdnya případně zvýšit na 200 mg každé 2 týdny dle klinické potřeby. |
| Méně než 50 | Pokud se tyto hodnoty potvrdí i při opakovaném vyšetření, léčbusarilumabem je třeba ukončit. |
| Abnormální hodnoty jaterních enzymů | |
| Laboratorní hodnota | Doporučení |
| ALT > 1 až 3 x horní hranice normálu (ULN) | Zvažte úpravu dávky souběžně podávaných DMARD nebo imunomodulancií dle klinické potřeby. |
| ALT > 3 až 5 x ULN | Léčbu sarilumabem je třeba přerušit, dokud nebude dosaženohodnot < 3 x ULN.Léčbu sarilumabem lze poté obnovit v dávce 150 mg každé 2 týdny a případně zvýšit na 200 mg každé 2 týdny dle klinické potřeby. |
| ALT > 5 x ULN | Léčbu sarilumabem je třeba ukončit. |
Polymyalgia rheumatica (PMR)
Laboratorní abnormality: Je nutno přerušit podávání sarilumabu u pacientů s PMR, u kterých se objeví následující laboratorní abnormality (viz body 4.4 a 5.1):
o neutropenie (ANC pod 1 x 109/l na konci dávkovacího intervalu)
o trombocytopenie (počet trombocytů nižší než 100 x 103/µl)
o zvýšení AST nebo ALT (3násobek ULN)
Úprava dávkování nebyla u pacientů s PMR s těmito stavy studována. Kritéria pro zahájení léčby viz
dávkování pro PMR.
Vynechání dávky
Pokud dojde k vynechání dávky sarilumabu a od vynechané dávky uplynuly 3 dny nebo méně, je třeba podat další dávku co nejdříve. Následující dávka již má být podána v původně plánovaném termínu.
Pokud od vynechané dávky uplynuly 4 dny nebo více, musí být příští dávka podána v plánovaném
termínu a nemá se zdvojnásobovat.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není zapotřebí žádná úprava dávky.
Sarilumab dosud nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
Bezpečnost a účinnost sarilumabu dosud nebyla hodnocena u pacientů s poruchou funkce jater, včetně pacientů sérologicky pozitivních na virus hepatitidy B (HBV) nebo virus hepatitidy C (HCV) (viz bod 4.4).
Starší pacienti
U pacientů starších 65 let není zapotřebí žádná úprava dávky (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost sarilumabu v předplněné injekční stříkačce a v předplněném peru u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.
Způsob podání
Subkutánní podání.
Místa vpichu (břicho, stehna a horní část paže) je třeba při každé injekci střídat. Sarilumab nesmí být
aplikován do citlivé nebo poškozené kůže a do oblastí kůže s přítomností modřin nebo jizev.
Předplněná injekční stříkačka a předplněné pero
Celý obsah (1,14 ml) předplněné injekční stříkačky/předplněného pera má být podán formou subkutánní injekce.
V případě předplněné injekční stříkačky/předplněného pera si pacient si může aplikovat sarilumab sám nebo může injekci aplikovat pečující osoba, pokud lékař usoudí, že je takový postup vhodný. Před použitím musí každý pacient a/nebo pečovatel absolvovat náležité zaškolení v nácviku přípravy a podání sarilumabu.
Předplněná injekční stříkačka a předplněné pero nebyly studovány u pediatrických pacientů.
Úplný návod na podání tohoto léčivého přípravku je uveden v příbalové informaci.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní, závažné infekce (viz bod 4.4).
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Závažné infekce
Během léčby sarilumabem musí být u pacientů pečlivě sledován rozvoj známek a příznaků infekce (viz bod 4.2 a bod 4.8). Vzhledem k vyššímu výskytu infekcí u starší populace je obecně nutná opatrnost při léčbě starších pacientů.
Sarilumab nesmí být podáván pacientům s aktivní infekcí, včetně infekcí lokalizovaných. Před zahájením léčby je třeba zvážit poměr rizik a přínosů u pacientů, u nichž jsou přítomny:
-
chronické nebo recidivující infekce;
-
závažné nebo oportunní infekce v anamnéze;
-
HIV infekce;
-
stavy, které mohou predisponovat k infekci;
-
kteří se dostali do kontaktu s tuberkulózou; nebo
-
kteří žili v oblastech endemické tuberkulózy nebo endemických mykotických onemocnění nebo
do těchto oblastí cestovali.
Jestliže se u pacienta rozvine závažná nebo oportunní infekce, musí být léčba sarilumabem přerušena. Po zvládnutí infekce může být dle uvážení zdravotnického pracovníka léčba sarilumabem znovu zahájena.
Pacient, u kterého se v průběhu léčby vyvine nová infekce, má rovněž neprodleně podstoupit komplexní diagnostické vyšetření (testování) vhodné pro pacienty se sníženou imunitou; dále je třeba zahájit vhodnou antimikrobiální léčbu a pacient má být pečlivě sledován.
U pacientů, kterým jsou podávána imunosupresiva, byly hlášeny závažné a někdy i fatální infekce způsobené bakteriálními, mykobakteriálními a invazivními fungálními, virovými či jinými oportunními patogeny. Mezi nejčastěji pozorované závažné infekce při použití sarilumabu u pacientů s RA patří pneumonie a celulitida (viz bod 4.8). Z oportunních infekcí byla při léčbě sarilumabem u RA hlášena tuberkulóza, kandidóza a pneumocystová pneumonie. U některých pacientů s RA a tuberkulózou byly pozorovány diseminované, spíše než lokalizované infekce, přičemž většina z nich souběžně užívala imunosupresiva, jako např. MTX nebo kortikosteroidy, což může zvyšovat riziko infekce.
Tuberkulóza
Před zahájením léčby sarilumabem musí být všichni pacienti vyšetřeni na přítomnost aktivní i neaktivní (latentní) tuberkulózní infekce. Pacienti s latentní nebo aktivní tuberkulózou musí být přeléčeni standardní antimykobakteriální terapií před zahájením léčby. U pacientů s latentní nebo aktivní tuberkulózou v anamnéze, u nichž nelze doložit odpovídající průběh léčby, a u pacientů s negativním testem na latentní tuberkulózu, u nichž jsou přítomny rizikové faktory pro tuberkulózu, se musí před zahájením léčby zvážit antituberkulózní terapie. Zdravotnické pracovníky je třeba upozornit na riziko falešně negativních výsledků kožních testů na tuberkulózu a interferon-gama TB krevních testů, zejména u vážně nemocných nebo imunokompromitovaných pacientů. Při zvažování antituberkulózní terapie je nutná konzultace s lékařem specializovaným na léčbu tuberkulózy.
U pacientů má být pečlivě sledován rozvoj známek a příznaků tuberkulózy, včetně pacientů, kteří měli negativní výsledek testu na latentní tuberkulózu před zahájením léčby.
Reaktivace virové infekce
U pacientů léčených imunosupresivními biologickými léky byla hlášena reaktivace virové infekce. V klinických studiích se sarilumabem byly pozorovány případy herpes zoster (viz bod 4.8).
V klinických studiích nebyly hlášeny žádné případy reaktivace hepatitidy B; pacienti s rizikem reaktivace však byli z těchto studií vyloučeni.
Laboratorní parametry
Počet neutrofilů
Léčba sarilumabem byla spojena s vyšší incidencí poklesu absolutního počtu neutrofilů (ANC) (viz bod 4.8). Pokles ANC nebyl spojen s vyšším výskytem infekcí, včetně infekcí závažných.
-
Zahájení léčby sarilumabem se nedoporučuje u pacientů s nízkým počtem neutrofilů, tj.
s hodnotou ANC nižší než 2 x 109/l. U pacientů, u nichž dojde k poklesu hodnot ANC na méně než 0,5 x 109/l, se doporučuje léčbu sarilumabem ukončit (viz bod 4.2).
-
Počet neutrofilů musí být monitorován po dobu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a poté dle klinického úsudku. Pro doporučené úpravy dávky na základě výsledků ANC, viz bod 4.2.
-
Na základě farmakodynamiky změn ANC má být při zvažování úpravy dávky přihlédnuto k
výsledkům získaným na konci dávkovacího intervalu (viz bod 5.1).
Počet trombocytů
Léčba sarilumabem byla v klinických studiích spojena se snížením počtu trombocytů. Snížení počtu trombocytů nebylo spojeno s krvácivými příhodami (viz bod 4.8).
-
Zahájení léčby sarilumabem se nedoporučuje u pacientů s počtem trombocytů nižším než 150 x 103/µl. U pacientů, u nichž dojde k poklesu počtu trombocytů na méně než 50 x 103/µl, musí být léčba sarilumabem ukončena.
-
Počet trombocytů musí být monitorován po dobu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a poté dle klinického úsudku. Pro doporučené úpravy dávky na základě počtu trombocytů viz bod 4.2.
Jaterní enzymy
Léčba sarilumabem byla spojena s vyšším výskytem elevace aminotransferáz. Tyto elevace byly přechodné a v klinických studiích nevedly ke klinicky zjevnému poškození jater (viz bod 4.8). Zvýšení četnosti výskytu a rozsahu těchto elevací bylo pozorováno při použití potenciálně hepatotoxických léčiv (např. MTX) v kombinaci se sarilumabem.
Zahájení léčby sarilumabem se nedoporučuje u pacientů se zvýšenými hladinami aminotransferáz, ALT nebo AST nad hodnotu 1,5násobku horní hranice normálu (ULN). U pacientů, u nichž došlo ke zvýšení ALT nad 5násobek horní hranice normálu, musí být léčba sarilumabem přerušena (viz bod 4.2).
Hladiny ALT a AST se musí sledovat po dobu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a poté každé 3 měsíce. V klinicky indikovaných případech zvažte i jiné funkční jaterní testy, jako je např. stanovení bilirubinu. Pro změny doporučené dávky na základě zvýšených hodnot aminotransferáz, viz bod 4.2.
Abnormality lipidů
Pacienti s chronickým zánětem mohou mít snížené hladiny lipidů. Léčba sarilumabem byla spojena se zvýšením lipidových parametrů, jako jsou hladiny LDL cholesterolu, HDL cholesterolu a/nebo triacylglycerolů (viz bod 4.8). Lipidové parametry je třeba vyhodnotit v době přibližně 4 až 8 týdnů od zahájení léčby sarilumabem, a poté v intervalech zhruba po 6 měsících.
Pacienti mají být léčeni podle klinických doporučení pro léčbu hyperlipidemie. Gastrointestinální perforace a divertikulitida
V souvislosti se sarilumabem byly hlášeny případy gastrointestinální perforace a divertikulitidy.
U pacientů s divertikulitidou nebo bez ní byla hlášena gastrointestinální perforace. Pacienti s příznaky, které by mohly naznačovat divertikulitidu, jako je bolest břicha, gastrointestinální krvácení a/nebo nevysvětlitelné změny ve vyprazdňování s horečkou, mají být okamžitě vyšetřeni pro možnost včasné identifikace divertikulitidy, která může být spojena s gastrointestinální perforací. Sarilumab má být používán s opatrností u pacientů s intestinální ulcerací nebo divertikulitidou v anamnéze.
Malignity
Léčba imunosupresivy může vést ke zvýšenému riziku malignit. Vliv léčby sarilumabem na rozvoj
malignit není znám, nicméně v klinických studiích byly malignity hlášeny (viz bod 4.8).
Hypersenzitivní reakce
V souvislosti s podáváním sarilumabu byly hlášeny hypersenzitivní reakce (viz bod 4.8). Mezi nejčastěji hlášené hypersenzitivní reakce patřily vyrážka v místě vpichu, vyrážka a urtikarie. Pacienti musí být poučeni, aby ihned vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví jakékoliv hypersenzitivní reakce. Dojde-li k anafylaxi nebo jiné hypersenzitivní reakci, musí být podávání sarilumabu okamžitě ukončeno (viz bod 4.3).
Porucha funkce jater
Léčba sarilumabem se nedoporučuje u pacientů s aktivním onemocněním jater nebo s poruchou funkce jater (viz bod 4.2 a bod 4.8).
Vakcinace
V průběhu léčby sarilumabem je třeba se vyhnout souběžnému použití živých vakcín a vakcín
s živými oslabenými očkovacími látkami, protože není stanovena klinická bezpečnost. Nejsou k dispozici žádné údaje o sekundárním přenosu infekce z osob očkovaných živou vakcínou na pacienty léčené sarilumabem. Před zahájením léčby se doporučuje, aby pacienti absolvovali všechna očkování podle platných očkovacích schémat. Interval mezi očkováním živými vakcínami a zahájením léčby má být v souladu s platnými doporučeními očkování týkajícími se imunosupresiv.
Kardiovaskulární riziko
Pacienti s RA mají zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění a léčba rizikových faktorů (např.
hypertenze, hyperlipidemie) má být součástí standardní péče u těchto pacientů. Polysorbát 20 (E 432)
Tento léčivý přípravek obsahuje 2,28 mg polysorbátu 20 v 1,14 ml injekčního roztoku, což odpovídá 2 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.
Expozice sarilumabu nebyla ovlivněna při současném podávání s MTX, vycházíme-li z populačních farmakokinetických analýz a srovnání studií. Neočekává, že by expozice MTX byla ovlivněna při současném podávání se sarilumabem. Nejsou však k dispozici žádná klinická data. Sarilumab nebyl studován v kombinaci s inhibitory Janusových kináz (JAK) nebo s biologickými DMARD, jako jsou antagonisté tumor nekrotizujícího faktoru (TNF).
V různých in vitro studiích a v omezeném počtu klinických studií in vivo bylo prokázáno, že cytokiny a cytokinové modulátory mohou ovlivnit expresi a aktivitu specifických enzymů ze skupiny cytochromu P450 (CYP) (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4), a proto mohou změnit farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty těchto enzymů.
Zvýšené hladiny interleukinu 6 (IL-6) mohou snižovat regulaci aktivity CYP, jak je tomu u pacientů s RA nebo PMR, a tím zvýšit hladinu léků ve srovnání s jedinci bez RA nebo PMR. Blokáda signální dráhy IL-6 prostřednictvím antagonistů IL-6Rα, jako je sarilumab, může zvrátit inhibiční účinek IL-6 a obnovit aktivitu CYP, a tím může vést ke změně koncentrace léčivých přípravků.
Modulace účinku IL-6 na enzymy CYP zprostředkovaná sarilumabem může být klinicky relevantní pro substráty CYP s úzkým terapeutickým indexem, u nichž se provádí individuální úprava dávky. Při zahájení nebo ukončení léčby sarilumabem u pacientů léčených léčivými přípravky na bázi substrátů CYP je třeba provádět terapeutické sledování účinku (např. warfarin) nebo koncentrace léčivého přípravku (např. theofylin) a upravit individuální dávku léčivého přípravku podle potřeby.
Zvýšená opatrnost je zapotřebí u pacientů, u nichž se zahajuje léčba sarilumabem v průběhu léčby substráty CYP3A4 (např. perorální kontraceptiva nebo statiny), jelikož sarilumab může zvrátit inhibiční účinek IL-6 a obnovit aktivitu CYP3A4, což vede ke snížení expozice a aktivity substrátu CYP3A4 (viz bod 5.2). Interakce sarilumabu se substráty jiných CYP (CYP2C9, CYP 2C19, CYP2D6) nebyly studovány.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají používat účinnou antikoncepci během léčby, a ještě tři měsíce po jejím ukončení (viz bod 4.5).
Těhotenství
Údaje o podávání sarilumabu těhotným ženám nejsou k dispozici nebo jsou velice omezené. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).
Sarilumab lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu sarilumabem.
Kojení
Není známo, zda se sarilumab vylučuje do lidského mateřského mléka nebo zda po požití dochází k jeho systémové absorpci. Vylučování sarilumabu do mateřského mléka dosud nebylo studováno u zvířat (viz bod 5.3).
Vzhledem k tomu, že je IgG1 vylučován do lidského mateřského mléka, je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu sarilumabem, přičemž je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro matku.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích sarilumabu na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech
neprokázaly poruchu fertility u samců ani u samic (viz bod 5.3).
Přípravek Kevzara nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů s RA (n=661) a PMR (n=59) jsou neutropenie (14,3 %), infekce horních cest dýchacích (6,8 %), zvýšené hladiny ALT (6,3 %), infekce močových cest (5,3 %) a erytém v místě injekce (5,0 %). Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky jsou infekce (3,1 %) (viz bod 4.4).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce byly hlášeny v kontrolovaných klinických studiích. Četnost výskytu níže uvedených nežádoucích účinků je definována pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky prezentovány v pořadí klesající závažnosti.
Tabulka 2: Nežádoucí účinky u pacientů s RA a PMR
| Třídy orgánových systémůpodle databáze MedDRA | Četnost | Nežádoucí účinek |
| Infekce a infestace | Časté | Infekce horních cest dýchacích |
| Infekce močových cest | ||
| Herpes úst | ||
| Celulitida | ||
| Pneumonie | ||
| Méně časté | Nazofaryngitida | |
| Divertikulitida | ||
| Poruchy krve a lymfatického systému | Velmi časté | Neutropenie* |
| Časté | Leukopenie* | |
| Trombocytopenie | ||
| Poruchy metabolismu avýživy | Časté | Hypertriglyceridemie |
| Hypercholesterolemie | ||
| Gastrointestinální poruchy | Vzácné | Gastrointestinální perforace |
| Poruchy jater a žlučových | Časté | Zvýšená hodnota aminotransferáz |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Časté | Zarudnutí v místě injekce |
| Pruritus v místě injekce |
*Ve studii SAPHYR byly u pacientů s PMR hlášeny nežádoucí účinky neutropenie, leukopenie a pruritus v místě injekce.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Revmatoidní artritida
Infekce
V placebem kontrolované populaci činila četnost infekcí 84,5 resp. 81,0 resp. 75,1 příhod na 100 pacientoroků ve skupinách užívajících kombinaci sarilumab 200 mg + DMARD resp. sarilumab
150 mg + DMARD resp. placebo + DMARD. Nejčastěji hlášenými infekcemi (5 % až 7 % pacientů) byly infekce horních cest dýchacích, infekce močových cest a nazofaryngitida. Četnost závažných infekcí činila 4,3 resp. 3,0 resp. 3,1 příhod na 100 pacientoroků ve skupině užívající kombinaci sarilumab 200 mg + DMARD resp. sarilumab 150 mg + DMARD resp. placebo + DMARD.
V populaci pro hodnocení dlouhodobé bezpečnosti užívající kombinaci sarilumab + DMARD činila četnost infekcí 57,3 příhod a četnost závažných infekcí 3,4 příhod na 100 pacientoroků.
Nejčastěji pozorovanými závažnými infekcemi byly pneumonie a celulitida. Byly hlášeny případy
oportunních infekcí (viz bod 4.4).
Celkové četnosti infekcí a závažných infekcí při použití sarilumabu v monoterapii odpovídaly
četnostem v populaci užívající kombinaci sarilumab + DMARD.
Gastrointestinální perforace
U pacientů s divertikulitidou byla hlášena gastrointestinální perforace. Většina pacientů, u nichž došlo ke vzniku gastrointestinální perforace, užívala souběžně nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID), kortikosteroidy nebo MTX. Podíl těchto souběžně užívaných léčivých přípravků na vzniku gastrointestinální perforace v porovnání se sarilumabem není znám (viz bod 4.4).
Hypersenzitivní reakce
Podíl pacientů, kteří přerušili léčbu z důvodu hypersenzitivní reakce, byl v placebem kontrolované populaci vyšší u pacientů léčených sarilumabem (0,9 % ve skupině 200 mg resp. 0,5 % ve skupině 150 mg) než u pacientů užívajících placebo (0,2 %). Četnosti ukončení léčby v důsledku přecitlivělosti v populaci pro hodnocení dlouhodobé bezpečnosti užívající kombinaci sarilumab + DMARD a v populaci, která byla léčena sarilumabem v monoterapii, odpovídaly četnostem v placebem kontrolované populaci. V placebem kontrolované populaci byly u 0, 2 %pacientů léčených kombinací sarilumab 200 mg q2w + DMARD hlášeny závažné nežádoucí příhody s hypersenzitivní reakcí, zatímco ve skupině užívající kombinaci sarilumab 150 mg každé 2 týdny (q2w) + DMARD nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí příhody s hypersenzitivní reakcí.
Reakce v místě injekce
V placebem kontrolované populaci byly reakce v místě injekce hlášeny u 9,5 % pacientů léčených sarilumabem 200 mg, u 8 % pacientů léčených sarilumabem 150 mg a u 1,4 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Tyto reakce v místě injekce (včetně erytému a svědění) byly u většiny pacientů mírné až střední závažnosti (99,5 %, 100 % a 100 % pro sarilumab 200 mg, 150 mg resp. placebo). Dva pacienti léčení sarilumabem (0,2 %) ukončili léčbu v důsledku reakce v místě injekce.
Laboratorní abnormality
K přímému srovnání četnosti laboratorních abnormalit mezi placebem a aktivní léčbou byly použity údaje z týdnů 0 až 12, tj. z doby, než bylo pacientům umožněno přejít z placeba na sarilumab.
Počet neutrofilů
Pokles počtu neutrofilů pod hodnotu 1 x 109/l byl zaznamenán u 6,4 % pacientů ve skupině sarilumab 200 mg + DMARD a u 3,6 % pacientů ve skupině sarilumab 150 mg + DMARD, zatímco ve skupině placebo + DMARD nebyl zaznamenán u žádného pacienta. Pokles počtu neutrofilů pod hodnotu 0,5 x 109/l byl zaznamenán u 0,8 % pacientů ve skupině sarilumab 200 mg + DMARD a u 0,6 % pacientů ve
skupině sarilumab 150 mg + DMARD. Úprava léčebného režimu, např. přerušení léčby sarilumabem nebo snížení dávky, u pacientů, u nichž došlo k poklesu absolutního počtu neutrofilů (ANC), vedla ke zvýšení počtu nebo k normalizaci ANC (viz bod 4.2). Pokles ANC nebyl spojen s vyšším výskytem infekcí, a to včetně infekcí závažných.
Počty neutrofilů v populaci, u níž se hodnotila dlouhodobá bezpečnost užívání kombinace sarilumab + DMARD, a v populaci léčené monoterapií sarilumabu odpovídaly nálezům v placebem kontrolované populaci (viz bod 4.4).
Počet trombocytů
Pokles počtu trombocytů pod hodnotu 100 x 103/µl byl zjištěn u 1,2 % pacientů ve skupině sarilumab 200 mg + DMARD a u 0,6 % pacientů ve skupině sarilumab 150 mg + DMARD, zatímco ve skupině placebo + DMARD nebyl zaznamenán u žádného pacienta.
Počty trombocytů v populaci, u níž se hodnotila dlouhodobá bezpečnost užívání kombinace sarilumab
+ DMARD, a v populaci léčené sarilumabem v monoterapii odpovídaly nálezům v placebem
kontrolované populaci.
Pokles počtu trombocytů nebyl spojen s žádnou krvácivou příhodou.
Jaterní enzymy
Abnormality jaterních enzymů jsou shrnuty v tabulce 3. U pacientů, u nichž došlo ke zvýšení hodnot jaterních enzymů, vedla úprava léčebného režimu (např. přerušení léčby sarilumabem nebo snížení dávky) ke snížení nebo normalizaci jaterních enzymů (viz bod 4.2). Takto zvýšené hodnoty nebyly spojeny s klinicky relevantním zvýšením přímého bilirubinu ani s klinickými známkami hepatitidy nebo jaterní insuficience (viz bod 4.4).
Tabulka 3: Incidence abnormalit jaterních enzymů v kontrolovaných klinických studiích
| Placebo + DMARD n=661 | Sarilumab 150 mg + DMARDn=660 | Sarilumab 200 mg + DMARDn=661 | Sarilumabv monoterapii, jakákoli dávkan=467 | |
| AST | ||||
| >3 x ULN –5 x ULN | 0 % | 1,2 % | 1,1 % | 1,1 % |
| >5 x ULN | 0 % | 0,6 % | 0,2 % | 0 % |
| ALT | ||||
| >3 x ULN –5 x ULN | 0,6 % | 3,2 % | 2,4 % | 1,9 % |
| >5 x ULN | 0 % | 1,1 % | 0,8 % | 0,2 % |
Lipidy
Lipidové parametry (LDL, HDL a triacylglyceroly) byly poprvé hodnoceny 4 týdny po zahájení léčby kombinací sarilumab + DMARD v placebem kontrolované populaci. Ve 4. týdnu byla průměrná hladina LDL vyšší o 14 mg/dl; průměrná hladina triacylglycerolů byla vyšší o 23 mg/dl; a průměrná hladina HDL byla vyšší o 3 mg/dl. Po 4. týdnu již nebylo pozorováno žádné další zvýšení hodnot.
Mezi jednotlivými dávkami nebyly zjištěny žádné významné rozdíly.
V populaci sarilumab + DMARD pro hodnocení dlouhodobé bezpečnosti a v populaci léčené sarilumabem v monoterapii odpovídaly pozorované lipidové parametry výsledkům v placebem kontrolované populaci.
Malignity
Výskyt malignit v placebem kontrolované populaci vykazoval stejnou četnost u pacientů léčených kombinací sarilumab + DMARD a u pacientů užívajících kombinaci placebo + DMARD (1,0 příhod na 100 pacientoroků).
Výskyt malignit v populaci hodnocené z hlediska dlouhodobé bezpečnosti a léčené kombinací sarilumab + DMARD a v populaci léčené sarilumabem v monoterapii odpovídal četnostem pozorovaným v placebem kontrolované populaci (viz bod 4.4).
Imunogenita
Stejně jako u všech terapeutických proteinů existuje i u sarilumabu možnost vzniku imunogenity.
V placebem kontrolované populaci vykazovalo pozitivní odpověď v testu na protilátky proti léku (ADA) u 4,0 % pacientů léčených kombinací sarilumab 200 mg + DMARD, u 5,6 % pacientů léčených kombinací sarilumab 150 mg + DMARD a u 2,0 % léčených kombinací placebo + DMARD. Pozitivní odpověď v testu ke stanovení neutralizačních protilátek (NAb) byla zjištěna u 1,0 % pacientů užívajících sarilumab 200 mg, u 1,6 % pacientů užívajících sarilumab 150 mg a u 0,2 % pacientů užívajících placebo.
Pozorování v populaci užívající sarilumab v monoterapii odpovídala pozorováním v populaci sarilumab + DMARD.
Tvorba protilátek proti léku (ADA) může ovlivnit farmakokinetiku sarilumabu. Nebyla pozorována
žádná korelace mezi rozvojem ADA a ztrátou účinnosti nebo výskytem nežádoucích reakcí.
Polymyalgia rheumatica
Bezpečnost sarilumabu byla studována v jedné studii fáze 3 (SAPHYR) u 117 pacientů s PMR, z nichž 59 dostávalo subkutánní sarilumab 200 mg (viz bod 5.1). Celková doba trvání pacientoroků
v populaci s PMR léčené sarilumabem byla 47,37 pacientoroků během 12měsíční dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studie. Údaje o bezpečnostní jsou k dispozici po dobu až 1 roku.
Infekce
Ve studii SAPHYR byl podíl pacientů s infekcemi nižší ve skupině léčené sarilumabem 200 mg se 14týdenním snižováním dávky prednisonu (37,3 %) ve srovnání se skupinou s placebem s 52týdenním snižováním dávky prednisonu (50,0 %). Závažné infekce byly hlášeny u 3 (5,1 %) pacientů ve skupině se sarilumabem 200 mg se 14týdenním snižováním dávky prednisonu (ve všech případech se jednalo o bakteriální infekce) a u 3 (5,2 %) pacientů ve skupině s placebem s 52týdenním snižováním dávky prednisonu (ve všech případech se jednalo o infekci covid-19).
Laboratorní abnormality
Počet neutrofilů
Ve studii SAPHYR došlo k poklesu počtu neutrofilů pod hodnotu 1 x 109/l u 7 (12 %) pacientů ve skupině se sarilumabem, z nichž 2 případy (3,4 %) byly závažné (snížení počtu neutrofilů pod hodnotu 0,5 x 109/l).
Jaterní enzymy
Ve studii SAPHYR neměl žádný pacient léčený sarilumabem ALT nebo AST vyšší než 3násobek horní hranice normálu (ULN). Ve skupině s placebem došlo u 2 pacientů ke zvýšení ALT nad 3násobek ULN.
Imunogenita
Stejně jako u všech terapeutických proteinů existuje potenciál pro imunogenitu sarilumabu.
V populaci s PMR se u 1 pacienta (1,8 %) léčeného sarilumabem 200 mg objevila přetrvávající odpověď protilátek proti léku (ADA) a u žádného pacienta ve skupině s placebem se odpověď ADA
neobjevila. Pozitivní odpověď v testu neutralizačních protilátek byla zjištěna u pacienta s PMR s odpovědí ADA na sarilumab 200 mg. Vzhledem k nízkému výskytu ADA není znám vliv těchto protilátek na bezpečnost a/nebo účinnost sarilumabu.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost sarilumabu v předplněné injekční stříkačce a v předplněném peru u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - KEVZARA 200MG
Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, inhibitory interleukinů, ATC kód: L04AC14 Mechanismus účinku
Sarilumab je lidská monoklonální protilátka (podtyp IgG1), která se specificky váže jak na rozpustný, tak na membránově vázaný receptor pro IL-6 (IL-6Ra), a inhibuje IL-6 zprostředkovanou signální dráhu, která zahrnuje všudypřítomný signální transduktor glykoprotein 130 (gp130) a signální transduktor a aktivátor transkripce 3 (STAT-3).
Ve funkčních testech na lidských buňkách byl sarilumab schopný blokovat signální dráhu IL-6, což bylo měřeno jako inhibice STAT-3, pouze v přítomnosti IL-6.
IL-6 je pleiotropní cytokin, který stimuluje různé buněčné reakce, jako je proliferace, diferenciace, přežití a apoptóza, a může aktivovat hepatocyty k uvolnění proteinů akutní fáze včetně C-reaktivního proteinu (CRP) a sérového amyloidu A. Zvýšené hladiny IL -6 se nacházejí v synoviální tekutině pacientů s revmatoidní artritidou (RA) a polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou (pJIA) a hrají důležitou roli při patologickém zánětu i při destrukci kloubu, což jsou charakteristické znaky RA a pJIA. IL-6 se podílí na různých fyziologických procesech, jako jsou migrace a aktivace T-buněk, B-buněk, monocytů a osteoklastů, vedoucích k systémovému zánětu, synoviálnímu zánětu a kostní erozi u pacientů s RA a pJIA.
Aktivita sarilumabu při snižování zánětu je spojena s laboratorními změnami, jako je pokles ANC a zvýšení hladiny lipidů (viz bod 4.4).
Farmakodynamické účinky
Po jednorázové subkutánní (s.c.) dávce sarilumabu 200 mg a 150 mg u pacientů s RA bylo pozorováno rychlé snížení hladiny CRP. Ke snížení na normální úroveň došlo již po čtyřech dnech od zahájení léčby. Po podání jedné dávky sarilumabu u pacientů s RA došlo ke snížení hodnoty ANC na nejnižší hodnotu (nadir) mezi 3. až 4. dnem a poté došlo k opětovnému zvýšení směrem k výchozím
hodnotám (viz bod 4.4). Léčba sarilumabem vedla ke snížení hodnot fibrinogenu a sérového amyloidu A a ke zvýšení hodnot hemoglobinu a sérového albuminu. Léčba sarilumabem u pacientů s PMR užívajících dávku 200 mg každé 2 týdny má v porovnání s pacienty s RA podobný vliv na profily PD biomarkerů (CRP a ANC) v průběhu času.
Klinická účinnost
Revmatoidní artritida (RA)
Účinnost a bezpečnost sarilumabu byla hodnocena ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených kontrolovaných multicentrických studiích (studie MOBILITY a TARGET byly placebem kontrolované a studie MONARCH byla aktivním komparátorem kontrolovaná studie) u pacientů starších 18 let se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou diagnostikovanou podle kritérií American College of Rheumatology (ACR). Pacienti měli na počátku studie alespoň 8 bolestivých a 6 oteklých kloubů.
Placebem kontrolované studie
Studie MOBILITY hodnotila 1 197 pacientů s revmatoidní artritidou, kteří měli nedostatečnou klinickou odpověď na léčbu MTX. Pacienti dostávali sarilumab 200 mg, sarilumab 150 mg nebo placebo každé 2 týdny a souběžně užívali MTX. Primárními cílovými parametry byly: podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR 20 ve 24. týdnu, změny skóre Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) v 16. týdnu oproti výchozímu stavu a změny van der Heijde modifikovaného celkového Sharpova skóre (Total Sharp Score mTSS) v 52. týdnu oproti výchozímu stavu.
Studie TARGET hodnotila 546 pacientů s revmatoidní artritidou, kteří měli neadekvátní klinickou odpověď nebo netolerovali jeden či více antagonistů TNF-α. Pacienti dostávali sarilumab 200 mg, sarilumab 150 mg nebo placebo každé 2 týdny a souběžně užívali konvenční DMARD (cDMARD). Primárními cílovými parametry byly: podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR 20 ve 24. týdnu a změny skóre HAQ-DI ve 12. týdnu oproti výchozímu stavu.
Klinická odpověď
Procentuální podíly pacientů léčených kombinací sarilumab + DMARD, kteří dosáhli odpovědi
ACR 20, ACR 50 a ACR 70 ve studiích MOBILITY a TARGET, jsou uvedeny v tabulce 4. Pacienti léčení kombinací sarilumab 200 mg nebo 150 mg + DMARD každé 2 týdny měli v obou studiích vyšší hodnotu odpovědi ACR 20, ACR 50 a ACR 70 ve 24. týdnu než pacienti, kteří dostávali placebo.
V prodloužené otevřené studii tyto odpovědi přetrvaly po celé 3 roky léčby.
Ve studii MOBILITY ve skupině užívající přípravek sarilumab 200 mg nebo 150 mg každé 2 týdny plus MTX dosáhl v 52. týdnu remise, definované jako skóre aktivity nemoci Disease Activity Score 28-C-Reactive Protein (DAS28-CRP) < 2,6, větší podíl pacientů než ve skupině užívající placebo + MTX. Výsledky po 24 týdnech ve studii TARGET byly podobné výsledkům po 52 týdnech ve studii MOBILITY (viz tabulka 4).
Tabulka 4: Klinická odpověď v týdnech 12, 24 a 52 v placebem kontrolovaných studiích
MOBILITY a TARGET.
| Procentuální podíl pacientů | ||||||
| MOBILITY | TARGET | |||||
| pacienti nedostatečně | pacienti nedostatečně | |||||
| odpovídající na MTX | odpovídající na inhibitor TNF | |||||
| Placebo | Sarilumab | Sarilumab | Placebo | Sarilumab | Sarilumab | |
| + MTX n=398 | 150 mg+ MTX n=400 | 200 mg+ MTX n=399 | + cDMARD*n=181 | 150 mg+ cDMARD* | 200 mg+ cDMARD* | |
| n=181 | n=184 | |||||
| Týden 12 | ||||||
| DAS28-CRPremise (< 2,6) | 4,8 % | †††18,0 % | †††23,1 % | 3,9 % | †††17,1 % | †††17,9 % |
| ACR 20 | 34,7 % | †††54,0 % | †††64,9 % | 37,6 % | †54,1 % | †††62,5 % |
| ACR 50 | 12,3 % | †††26,5 % | †††36,3 % | 13,3 % | †††30,4 % | †††33,2 % |
| ACR 70 | 4,0 % | ††11,0 % | †††17,5 % | 2,2 % | †††13,8 % | †††14,7 % |
| Týden 24 | ||||||
| DAS28-CRPremise (< 2,6) | 10,1 % | †††27,8 % | †††34,1 % | 7,2 % | †††24,9 % | †††28,8 % |
| ACR 20‡ | 33,4 % | †††58,0 % | †††66,4 % | 33,7 % | †††55,8 % | †††60,9 % |
| ACR 50 | 16,6 % | †††37,0 % | †††45,6 % | 18,2 % | †††37,0 % | †††40,8 % |
| ACR 70 | 7,3 % | †††19,8 % | †††24,8 % | 7,2 % | ††19,9 % | †16,3 % |
| Týden 52 | ||||||
| DAS28-CRPremise (< 2,6) | 8,5 % | †††31,0 % | †††34,1 % | NA§ | NA§ | NA§ |
| ACR 20 | 31,7 % | †††53,5 % | †††58,6 % | |||
| ACR 50 | 18,1 % | †††40,0 % | †††42,9 % | |||
| ACR 70 | 9,0 % | 24,8 % | 26,8 % | |||
| Významnáklinická odpověď | 3,0 % | †††12,8 % | †††14,8 % | |||
* cDMARD ve studii TARGET zahrnovaly MTX, sulfasalazin, leflunomid a hydroxychlorochin
†
Hodnota p < 0,01 pro rozdíl oproti placebu
††hodnota p < 0,001 pro rozdíl oproti placebu
†††hodnota p < 0,0001 pro rozdíl oproti placebu
‡ Primární cílový parametr
§ NA = neuplatňuje se, protože studie TARGET byla uspořádána jako 24týdenní studie
¶ Velká klinická odpověď = ACR 70 pro minimálně 24 po sobě následujících týdnech během
52týdenního intervalu
Ve studiích MOBILITY a TARGET byla pozorována vyšší míra odpovědi ACR 20 v průběhu 2 týdnů ve srovnání s placebem a tento rozdíl se udržel po celou dobu trvání studie (viz obrázky 1 a 2).
Obrázek 1: Procentuální podíl odpovědi ACR 20 podle jednotlivých návštěv ve studii MOBILITY
Obrázek 2: Procentuální podíl odpovědi ACR2 0 podle jednotlivých návštěv ve studii TARGET
Výsledky jednotlivých složek kritérií odpovědi ACR 20 ve 24. týdnu studie MOBILITY a TARGET jsou uvedeny v tabulce 5. Výsledky po 52 týdnech ve studii MOBILITY jsou podobné výsledkům po 24 týdnech ve studii TARGET.
Tabulka 5: Průměrná redukce komponent skóre ACR ve 24. týdnu oproti výchozímu stavu
| MOBILITY | TARGET | |||||
| Komponenta (rozmezí) | Placebo+ MTX (n=398) | Sarilumab 150 mg q2w* + MTX(n=400) | Sarilumab 200 mg q2w* + MTX(n=399) | Placebo+ cDMARD (n=181) | Sarilumab 150 mg q2w* + cDMARD(n=181) | Sarilumab 200 mg q2w* + cDMARD(n=184) |
| Bolestivéklouby (0–68) | -14,38 | -19,25††† | -19,00††† | -17,18 | -17,30† | -20,58††† |
| Oteklé klouby (0–66) | -8,70 | -11,84††† | -12,43††† | -12,12 | -13,04†† | -14,03††† |
| Bolest VAS† (0–100 mm) | -19,43 | -30,75††† | -34,35††† | -27,65 | -36,28†† | -39,60††† |
| Celkové hodnocení lékařem VAS‡(0–100 mm) | -32,04 | -40,69††† | -42,65††† | -39,44 | -45,09††† | -48,08††† |
| Celkové hodnocení pacientem VAS‡ (0–100mm) | -19,55 | -30,41††† | -35,07††† | -28,06 | -33,88†† | -37,36††† |
| HAQ-DI (0–3) | -0,43 | -0,62††† | -0,64††† | -0,52 | -0,60† | -0,69†† |
| CRP | -0,14 | -13,63††† | -18,04††† | -5,21 | -13,11††† | -29,06††† |
* q2w = každé 2 týdny
‡ Vizuální analogová škála
†hodnota p <0,01 pro rozdíl oproti placebu
††hodnota p <0,001 pro rozdíl oproti placebu
†††hodnota p <0,0001 pro rozdíl oproti placebu
Radiografická odpověď
Ve studii MOBILITY bylo radiograficky vyšetřeno poškození kloubu a vyjádřeno jako změna van der Heijde modifikovaného Total Sharpova skóre (mTSS) a jeho komponent, skóre eroze a skóre zúžení kloubní štěrbiny v 52. týdnu. RTG vyšetření horních a dolních končetin bylo provedeno na počátku studie, ve 24. týdnu a v 52. týdnu, a skóre bylo stanoveno nezávisle na sobě alespoň dvěma školenými hodnotiteli, kteří byli zaslepeni z hlediska léčebné skupiny a čísla návštěvy.
Obě dávky sarilumabu + MTX byly superiorní vůči kombinaci placebo + MTX z hlediska změny skóre mTSS ve 24. a 52. týdnu oproti výchozímu stavu (viz tabulka 6). Ve skupině léčené sarilumabem byla hlášena nižší progrese změn skóre eroze a skóre zúžení kloubní štěrbiny
ve 24. a 52. týdnu než ve skupině s placebem.
Léčba kombinací sarilumab + MTX byla spojena s významně nižší radiografickou progresí strukturálního poškození ve srovnání s placebem. V 52. týdnu nebyla přítomna progrese strukturálního poškození u 55,6 % pacientů léčených sarilumabem 200 mg a u 47,8 % pacientů léčených sarilumabem 150 mg (definovaná změnou TSS o hodnotu nula nebo nižší) ve srovnání s 38,7 % pacientů ve skupině užívající placebo.
Léčba kombinací sarilumab 200 mg nebo 150 mg + MTX inhibuje progresi strukturálního poškození
v 52. týdnu o 91 % resp. 68 % ve srovnání s kombinací placebem + MTX.
Účinnost sarilumabu při současném podání s DMARD z hlediska inhibice radiografické progrese, která byla hodnocena jako součást primárních cílových parametrů v 52. týdnu léčbu ve studii MOBILITY, zůstala zachována po dobu tří let od zahájení léčby.
Tabulka 6: Průměrná radiografická změna ve 24. a 52. týdnu studie MOBILITY oproti
výchozímu stavu
| MOBILITY | |||
| Pacienti nedostatečně odpovídající na MTX | |||
| Placebo | Sarilumab | Sarilumab | |
| + MTX | 150 mg q2w* | 200 mg q2w* | |
| (n=398) | + MTX | + MTX | |
| (n=400) | (n=399) | ||
| Průměrná změna ve 24. týdnu | |||
| Modifikované celkové Sharpovo skóre (mTSS) | 1,22 | 0,54† | 0,13†† |
| Skóre eroze (0–280) | 0,68 | 0,26† | 0,02†† |
| Skóre zúžení kloubní štěrbiny | 0,54 | 0,28 | 0,12† |
| Průměrná změna v 52. týdnu | |||
| Modifikované celkové Sharpovo | 2,78 | 0,90†† | 0,25†† |
| skóre (mTSS)‡ | |||
| Skóre eroze (0–280) | 1,46 | 0,42†† | 0,05†† |
| Skóre zúžení kloubní štěrbiny | 1,32 | 0,47† | 0,20†† |
* q2w= každé dva týdny
† hodnota p <0,001
†† hodnota p <0,0001
‡ Primární cílový parametr
Fyzická funkční odpověď
Ve studiích MOBILITY a TARGET byly hodnoceny fyzické funkce a parametry disability pomocí dotazníku Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI). U pacientů léčených kombinací sarilumab 200 mg nebo 150 mg + DMARD každé dva týdny bylo prokázáno výraznější zlepšení fyzických funkcí v 16. týdnu studie MOBILITY a ve 12. týdnu studie TARGET oproti výchozímu stavu než u pacientů užívajících placebo.
Ve studii MOBILITY bylo prokázáno významné zlepšení fyzických funkcí, hodnocených pomocí dotazníku HAQ-DI, v 16. týdnu ve srovnání s placebem (-0,58 pro kombinaci sarilumab 200 mg + MTX; -0,54 pro kombinaci sarilumab 150 mg + MTX a -0,30 pro kombinaci placebo + MTX každé 2 týdny). Ve studii TARGET bylo prokázáno významné zlepšení fyzických funkcí, hodnocených pomocí dotazníku HAQ-DI, ve 12. týdnu ve srovnání s placebem (-0,49 pro kombinaci sarilumab 200 mg + MTX; -0,50 pro kombinaci sarilumab 150 mg + MTX, a -0,29 pro kombinaci placebo + MTX každé 2 týdny).
Ve studii MOBILITY se zlepšení fyzických funkcí, hodnocených pomocí dotazníku HAQ-DI, udrželo do 52. týdne (-0,75 ve skupině sarilumab 200 mg + MTX; -0,71 ve skupině sarilumab 150 mg + MTX a -0,46 ve skupině placebo + MTX).
Pacienti léčení kombinací sarilumab + MTX (47,6 % ve skupině 200 mg a 47,0 % ve skupině 150 mg) dosáhli klinicky významného zlepšení výsledků podle dotazníku HAQ-DI (změna oproti výchozímu stavu ≥ 0,3 jednotky) v 52. týdnu ve srovnání s 26,1 % ve skupině placebo + MTX.
Výsledky hlášené pacientem
Celkový zdravotní stav byl hodnocen pomocí dotazníku Short Form health survey (SF-36).
Ve studiích MOBILITY a TARGET bylo u pacientů užívajících kombinaci sarilumab 200 mg + DMARD každé dva týdny nebo sarilumab 150 mg + DMARD každé dva týdny prokázáno výraznější zlepšení v souhrnném skóre fyzické složky (PCS) a žádné zhoršení v souhrnném skóre duševní složky
(MCS) ve 24. týdnu oproti výchozímu stavu v porovnání s kombinací placebo + DMARD. U pacientů léčených kombinací sarilumab 200 mg + DMARD bylo prokázáno výraznější zlepšení ve srovnání s placebem v doménách fyzická, aktivita, fyzické omezení, tělesná bolest, celkové vnímání zdravotního
stavu, vitalita, společenská aktivita a psychické zdraví.
Únava byla hodnocena pomocí škály FACIT-Fatigue. Ve studiích MOBILITY a TARGET bylo u pacientů užívajících sarilumab 200 mg + DMARD každé dva týdny nebo sarilumab 150 mg + DMARD každé dva týdny prokázáno výraznější zlepšení oproti výchozímu stavu než u pacientů užívajících placebo + DMARD.
Aktivním komparátorem kontrolovaná studie
Studie MONARCH byla uspořádána jako 24týdenní randomizovaná, dvojitě zaslepená, dvojitě maskovaná (double-dummy) studie, srovnávající sarilumab 200 mg v monoterapii s adalimumabem 40 mg v monoterapii, při subkutánním podání každé dva týdny u 369 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou, kteří nesplňovali podmínky pro léčbu MTX, včetně pacientů, kteří netolerovali MTX nebo vykazovali nedostatečnou odpověď na MTX.
Sarilumab 200 mg byl superiorní vůči adalimumabu v dávce 40 mg z hlediska snížení aktivity onemocnění a zlepšení fyzické funkce, a při jeho použití dosáhlo více pacientů klinické remise po dobu 24 týdnů (viz tabulka 7).
Tabulka 7: Výsledky účinnosti ve studii MONARCH
| Adalimumab 40 mg q2w* (n=185) | Sarilumab 200 mg q2w (n=184) | |
| DAS28-ESR (primární cílový parametr)hodnota p versus adalimumab | -2,20 (0,106) | -3,28 (0,105)< 0,0001 |
| DAS28-ESR remise (< 2,6), n (%)hodnota p versus adalimumab | 13 (7,0 %) | 49 (26,6 %)< 0,0001 |
| Odpověď ACR 20, n (%) hodnota p versus adalimumab | 108 (58,4 %) | 132 (71,7 %)0,0074 |
| Odpověď ACR 50, n (%) hodnota p versus adalimumab | 55 (29,7 %) | 84 (45,7 %)0,0017 |
| Odpověď ACR 70, n (%) hodnota p versus adalimumab | 22 (11,9 %) | 43 (23,4 %)0,0036 |
| HAQ-DIhodnota p versus adalimumab | -0,43 (0,045) | -0,61 (0,045)0,0037 |
* Včetně pacientů, u nichž byla zvýšena četnost dávkování adalimumabu 40 mg na jednou týdně
z důvodu nedostatečné odpovědi
Polymyalgia rheumatica (PMR)
Účinnost a bezpečnost sarilumabu byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii (SAPHYR) u pacientů od 50 let věku s PMR diagnostikovanou podle klasifikačních kritérií American College of Rheumatology/European Union League against Rheumatism (ACR/EULAR). Pacienti měli alespoň jednu epizodu jednoznačného vzplanutí PMR při snižování dávky kortikosteroidů.
Ve studii SAPHYR byli pacienti s aktivní PMR randomizováni k podávání sarilumabu v dávce 200 mg každé dva týdny s předem definovaným 14týdenním snižováním dávky prednisonu (n= 60) nebo placeba každé dva týdny s předem definovaným 52týdenním snižováním dávky prednisonu (n=58). Jeden pacient byl randomizován, ale nebyl léčen v rameni se sarilumabem 200 mg. Počet pacientů, kteří dokončili období léčby ve studii, byl 42 (70 %) ve skupině se sarilumabem a 36
(62,1 %) ve skupině s placebem. Pacienti, u kterých došlo ke vzplanutí onemocnění nebo kteří nebyli schopni dodržovat stanovené schéma snižování dávky prednisonu, mohli dostávat kortikosteroidy jako záchrannou léčbu.
Záměrem bylo, aby se snižování dávek prednisonu v léčebných ramenech lišilo. Aktuální celková kumulativní dávka kortikosteroidu ekvivalentní prednisonu v rameni se sarilumabem (medián 777mg) byla nižší ve srovnání s placebem (medián 2 044 mg).
Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s trvalou remisí v 52. týdnu. Trvalá remise byla definována jako dosažení remise onemocnění nejpozději ve 12. týdnu, absence vzplanutí onemocnění od 12. týdne do 52. týdne, trvalé snížení CRP (na < 10 mg/l) od 12. týdne do 52. týdne a úspěšná adherence ke snižování dávek prednisonu od 12. týdne do 52. týdne. Dalšími cílovými parametry byly celková kumulativní dávka kortikosteroidů za 52 týdnů, doba do prvního vzplanutí PMR a výsledky hlášené pacientem.
Klinická odpověď
Větší podíl pacientů v rameni se sarilumabem dosáhl v 52. týdnu trvalé remise ve srovnání s ramenem s placebem (p=0,0193). V 52. týdnu dosáhl vyšší podíl pacientů v rameni se sarilumabem trvalé remise jednotlivých komponent cílového parametru ve srovnání s placebem. Kumulativní dávka kortikosteroidů během 52týdenního léčebného období byla nižší v rameni se sarilumabem ve srovnání s placebem (viz tabulka 8).
Tabulka 8: Klinická odpověď u dospělých pacientů s aktivní PMR
| Placebo (n=58) | Sarilumab (n=60) | Hodnota p vs placebo | |||
| Trvalá remise v 52. týdnu | |||||
| Počet pacientů s trvalou remisí | n (%) | 6 (10,3) | 17 (28,3) | ||
| Rozdíl oproti placebu (95% CI) | 18,0 (4,15;31,82) | 0,0193 | |||
| Komponenty trvalé remise v52. týdnu | |||||
| Absence známek a příznaků a CRP < 10 mg/l (remise onemocnění*) nejpozdějido 12. týdne | n (%) | 22 (37,9) | 28 (46,7) | NC† | |
| Absence vzplanutí onemocnění‡od 12. týdnedo 52. týdne | n (%) | 19 (32,8) | 33 (55,0) | NC | |
| Trvalé snižování CRP(< 10 mg/l) od 12. týdnedo 52. týdne | n (%) | 26 (44,8) | 40 (66,7) | NC | |
| Úspěšná adherence ke snižovánídávky prednisonuod 12. týdne do 52. týdne | n (%) | 14(24,1) | 30 (50,0) | NC | |
*Remise onemocnění je definována jako vymizení známek a příznaků PMR a normalizace CRP
(< 10 mg/l).
†NC: Nevypočteno
‡Vzplanutí je definováno jako opětovný výskyt známek a příznaků způsobených aktivní PMR vyžadující zvýšení
dávky kortikosteroidů nebo zvýšení ESR způsobené aktivní PMR plus zvýšení dávky kortikosteroidů.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky klinických studií s přípravkem Kevzara (sarilumab) u všech podskupin pediatrické populace s polymyalgia rheumatica (viz bod 4.2 pro bližší informace o použití u dětí).
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnost předložit výsledky studií s přípravkem Kevzara (sarilumab) u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u chronické idiopatické artritidy (včetně revmatoidní artritidy, spondylarthritidy, psoriatické artritidy a juvenilní idiopatické artritidy) (informace týkající se použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Revmatoidní artritida
Farmakokinetika sarilumabu byla charakterizována u 2 186 dospělých pacientů s RA, kteří byli léčeni sarilumabem, z nichž 751 pacientů bylo léčeno dávkou 150 mg a 891 pacientů bylo léčeno dávkou 200 mg podanou subkutánně každé dva týdny po dobu až 52 týdnů.
Absorpce
Absolutní biologická dostupnost sarilumabu po subkutánním injekčním podání byla pomocí populační farmakokinetické analýzy odhadována na 80 %. Po jednorázovém subkutánním podání dávky bylo mediánu tmax dosaženo po 2 až 4 dnech. Po opakovaném podávání dávek 150 až 200 mg každé dva týdny bylo ustáleného stavu dosaženo během 12 až 16 týdnů při 2násobné až 3násobné kumulaci ve srovnání s expozicí jednorázové dávce.
U dávkovacího režimu 150 mg každé dva týdny činily odhadované průměrné (± standardní odchylka, SD) hodnoty AUC, Cmin a Cmax sarilumabu v ustáleném stavu: 210 ± 115 mg.den/l resp. 6,95 ± 7,60 mg/l resp. 20,4 ± 8,27 mg/l.
U dávkovacího režimu 200 mg každé dva týdny činily odhadované průměrné (± SD) hodnoty AUC, Cmin a Cmax sarilumabu v ustáleném stavu: 396 ± 194 mg.den/l resp. 16,7 ± 13,5 mg/l resp. 35,4 ± 13,9 mg/l. Ve studii využitelnosti byla expozice sarilumabu po 200 mg q2w mírně vyšší (Cmax + 24–34 %, AUC(0-2w) +7–21 %) při použití předplněného pera než při použití předplněné injekční stříkačky.
Distribuce
U pacientů s revmatoidní artritidou činil zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu 8,3 l.
Biotransformace
Metabolická dráha sarilumabu dosud není charakterizována. Sarilumab je monoklonální protilátka, proto se očekává, že bude degradován na malé peptidy a aminokyseliny prostřednictvím katabolických procesů-drah, stejným způsobem jako endogenní IgG.
Eliminace
Sarilumab je eliminován paralelními lineárními i nelineárními drahami. Při vyšších koncentracích probíhá eliminace převážně přes lineární nesaturabilní proteolytické dráhy, zatímco při nižších koncentracích převažuje nelineární saturabilní eliminace závislá na cílových strukturách. Tyto paralelní eliminační dráhy vedou k počátečnímu poločasu 8 až 10 dnů a v ustáleném stavu se odhaduje efektivní poločas na 21 dní.
Medián doby do nedetekovatelné koncentrace po podání poslední dávky 150 mg a 200 mg sarilumabu v ustáleném stavu činí 30 dnů resp. 49 dnů. Monoklonální protilátky nejsou eliminovány prostřednictvím renálních nebo hepatických metabolických drah.
Linearita/nelinearita
U pacientů s RA bylo pozorováno vyšší než dávce úměrné zvýšení farmakokinetické expozice.
V ustáleném stavu se expozice v průběhu dávkovacího intervalu měřená pomocí plochy pod křivkou (AUC) zvýšila přibližně 2násobně při 1,33násobném zvýšení dávky ze 150 na 200 mg každé dva týdny.
Interakce se substráty CYP450
Simvastatin je substrát CYP3A4 a OATP1B1. U 17 pacientů s RA klesla expozice simvastatinu o 45 % a simvastatinové kyseliny o 36 % (viz bod 4.5) po uplynutí jednoho týdne od subkutánně jednorázově podané 200 mg dávky sarilumabu.
Polymyalgia rheumatica
Farmakokinetické charakteristiky subkutánně podávaného sarilumabu u pacientů s PMR byly stanoveny pomocí populační farmakokinetické analýzy zahrnující řídká pozorování Ctrough u 58 pacientů s PMR léčených opakovaným subkutánním podáním sarilumabu 200 mg každé dva týdny. Pro tento dávkovací režim byly odhadované průměrné hodnoty (± SD) AUC, Cmin a Cmax sarilumabu v ustáleném stavu 551 ± 321 mg.den/l, 27,0 ± 21,5 mg/l, resp. 46,5 ± 23,0 mg/l. PK analýzy dat naznačují, že medián doby do dosažení ustáleného stavu u pacientů s PMR je přibližně 24 týdnů. Po subkutánním podání došlo ke kumulaci sarilumabu s 5násobným až 6násobným poměrem kumulace na základě průměrných minimálních koncentrací.
Zvláštní populace
Věk, pohlaví, etnický původ a tělesná hmotnost
Populační farmakokinetické analýzy u dospělých pacientů s RA (ve věkovém rozmezí od 18 do 88 let, se 14% podílem osob starších 65 let) ukazují, že věk, pohlaví a rasa nemají významný vliv na farmakokinetiku sarilumabu.
Tělesná hmotnost ovlivnila farmakokinetiku sarilumabu u dospělých pacientů. U pacientů s vyšší tělesnou hmotností (>100 kg) byla prokázána účinnost dávek 150 mg i 200 mg, nicméně pacienti vážící >100 kg měli větší léčebný přínos z 200 mg dávky.
Porucha funkce ledvin
Nebyly provedeny žádné formální studie, které by hodnotily vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku sarilumabu. Lehká až středně těžká porucha funkce ledvin neměla vliv na farmakokinetiku sarilumabu. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není zapotřebí úprava dávkování. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin nebyli hodnoceni ve studiích.
Porucha funkce jater
Nebyly provedeny žádné formální studie, které by hodnotily vliv poruchy funkce jater na
farmakokinetiku sarilumabu (viz bod 4.2).
Farmaceutické údaje - KEVZARA 200MG
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.
Kevzara 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce, Kevzara 150 mg injekční roztok v předplněném peru, Kevzara 200 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce, Kevzara 200 mg injekční roztok v předplněném peru
3 roky
Po vyjmutí z chladničky je třeba použít přípravek Kevzara do 14 dnů a nesmí být uchováván při teplotě nad 25 °C.
Uchovávejte v chladničce (2 ºC – 8 ºC). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Předplněné pero a předplněná infekční stříkačka obsahují 1,14 ml roztoku v injekční stříkačce (sklo typu 1), opatřené vsazenou jehlou z nerezové oceli a pístovou zátkou z pružného plastu.
Kevzara 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 150 mg
Jednorázová předplněná injekční stříkačka je opatřena jehlou se styren-butadienovým pružným
krytem, bílým polystyrénovým pístem, a světle oranžovou polypropylenovou opěrkou pro prsty. Kevzara 200 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 200 mg
Jednorázová předplněná injekční stříkačka je opatřena jehlou se styren-butadienovým pružným
krytem, bílým polystyrénovým pístem, a tmavě oranžovou polypropylenovou opěrkou pro prsty.
Kevzara 150 mg injekční roztok v předplněném peru 150 mg
Komponenty injekční stříkačky jsou sestaveny na jednorázové předplněné pero se žlutým krytem jehly a světle oranžovým víčkem.
Kevzara 200 mg injekční roztok v předplněném peru 200 mg
Komponenty injekční stříkačky jsou sestaveny na jednorázové předplněné pero se žlutým krytem jehly a tmavě oranžovým víčkem.
Velikost balení:
-
1 předplněná injekční stříkačka
-
2 předplněné injekční stříkačky
-
Vícečetné balení obsahující 6 předplněných injekčních stříkaček (3 balení po 2 ks)
-
1 předplněné pero
-
2 předplněná pera
-
Vícečetné balení obsahující 6 předplněných per (3 balení po 2 ks)
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Roztok je nutno před každým použitím zkontrolovat. Roztok se nesmí použít, pokud je zakalený, má změněnou barvu nebo obsahuje částice, nebo pokud jsou na jakékoli části výrobku patrné známky poškození.
Po vyjmutí z chladničky je třeba předplněnou injekční stříkačku/předplněné pero vytemperovat na pokojovou teplotu (<25 °C) ponecháním při pokojové teplotě po dobu 30 minut u předplněné injekční stříkačky nebo 60 minut u předplněného pera před podáním injekce přípravku Kevzara.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Po použití je třeba předplněnou injekční stříkačku/předplněné pero vložit do nádoby na ostrý odpad odolné proti propíchnutí a zlikvidovat v souladu s místními předpisy.