TREMFYA 45MG/0,45ML Injekční roztok v předplněném peru
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - TREMFYA 45MG/0,45ML
Plaková psoriáza u pediatrických pacientů
Přípravek Tremfya je indikován k léčbě středně těžké až těžké plakové psoriázy u dětí a dospívajících od 6 let věku, kteří jsou kandidáty na systémovou léčbu.
Tento léčivý přípravek je určen k použití pod vedením a dohledem lékaře se zkušenostmi v diagnostice a léčbě plakové psoriázy.
Dávkování
Předplněné pero 45 mg/0,45 ml je určeno pro pediatrické pacienty ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 40 kg.
Předplněné pero je určeno k jednorázovému použití u jednoho pacienta a po použití se musí ihned zlikvidovat.
Plaková psoriáza u pediatrických pacientů (6 až 17 let) Děti od 6 let věku s tělesnou hmotností nižší než 40 kg
Doporučená dávka je uvedena v tabulce 1, do maximální dávky 45 mg, podávaná subkutánní injekcí
v týdnu 0 a v týdnu 4, následovaná udržovací dávkou každých 8 týdnů (q8w).
Tabulka 1: Doporučená dávka guselkumabu k subkutánní injekci u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg| Tělesná hmotnost (kg) (v době podání dávky) | Dávka (mg) |
| 12-15 kg | 20 |
| 16-19 kg | 25 |
| 20-23 kg | 30 |
| 24-26 kg | 35 |
| 27-30 kg | 40 |
| 31-39 kg | 45 |
Děti od 6 let věku s tělesnou hmotností 40 kg nebo více
U dětí s tělesnou hmotností 40 kg nebo více je k dispozici 100mg předplněná injekční stříkačka. Ohledně dávkování a způsobu podání viz bod 4.2 souhrnu údajů o přípravku Tremfya 100 mg předplněná injekční stříkačka.
U pediatrických pacientů, kteří po 24 týdnech léčby nevykazují žádnou odpověď, se má zvážit ukončení léčby.
Vynechaná dávka
Pokud se dávka vynechá, má se podat co nejdříve. Poté se má podávání obnovit v pravidelných plánovaných časech.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin nebo jater
Přípravek Tremfya nebyl v této skupině pacientů studován. U těchto stavů se obecně nepředpokládá, že by měly na farmakokinetiku monoklonálních protilátek významný vliv, a nepovažuje se za potřebné upravovat dávkování. Další informace o eliminaci guselkumabu viz bod 5.2.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Tremfya u pacientů mladších 6 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Pouze subkutánní podání. Pokud je to možné, je nutno jako místa injekce nepoužívat místa na kůži vykazující psoriázu.
Přípravek Tremfya není určen k tomu, aby si jej pediatričtí pacienti podávali sami. Po řádném zaškolení v technice podávání subkutánních injekcí může přípravek Tremfya aplikovat pečovatel, pokud lékař rozhodne, že je to vhodné. Lékař však musí nad pacientem zajistit příslušný lékařský dohled. Pečovatele je nutno poučit, že musí podávat injekcí předepsané množství roztoku podle
„Návodu k použití“, který je přiložen v krabičce.
Ohledně pokynů k přípravě léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.
Závažná hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Klinicky významné aktivní infekce (např. aktivní tuberkulóza, viz bod 4.4).
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Infekce
Guselkumab může zvyšovat riziko infekce. U pacientů s jakoukoli klinicky významnou aktivní infekcí se léčba nesmí zahajovat, dokud infekce nevymizí nebo nebude odpovídajícím způsobem léčena.
Pacienti léčení guselkumabem musí být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc v případě, že se objeví známky nebo příznaky klinicky významné chronické nebo akutní infekce. Pokud se u pacienta objeví klinicky významná nebo závažná infekce, nebo nereaguje na standardní léčbu, je nutno pacienta pečlivě sledovat a léčba se má přerušit, dokud infekce není vyléčená.
Vyhodnocení tuberkulózy před léčbou
Před zahájením léčby je nutno pacienty vyšetřit s ohledem na infekci tuberkulózou. Pacienty léčené guselkumabem je nutno během léčby a po jejím ukončení sledovat na známky a příznaky aktivní tuberkulózy. U pacientů s latentní nebo aktivní tuberkulózou v anamnéze, u kterých není možné potvrdit odpovídající průběh léčby, je nutno před zahájením léčby zvážit protituberkulózní léčbu.
Hypersenzitivita
Po registraci přípravku byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce, včetně anafylaxe (viz bod 4.8). Některé závažné hypersenzitivní reakce se vyskytly několik dní po léčbě guselkumabem, včetně případů s kopřivkou a dušností. Pokud se objeví závažná hypersenzitivní reakce, podávání guselkumabu je nutno ihned ukončit a zahájit příslušnou léčbu.
Zvýšení jaterních aminotransferáz
V klinických studiích psoriatické artritidy byla u pacientů léčených guselkumabem každé 4 týdny
v porovnání s pacienty léčenými guselkumabem každých 8 týdnů nebo placebem pozorována zvýšená incidence zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8).
Imunizace
Před zahájením léčby je nutno zvážit provedení všech podle věku příslušných imunizací podle platných imunizačních pokynů. U pacientů léčených guselkumabem se nemají současně podávat živé vakcíny. Ohledně odpovědi na živé nebo inaktivní vakcíny nejsou k dispozici žádné údaje.
Před vakcinací živými virovými nebo živými bakteriálními vakcínami musí být léčba přerušena po dobu alespoň 12 týdnů po poslední dávce a může být znovu zahájena alespoň 2 týdny po vakcinaci. Pro další informace a doporučení ohledně souběžného podání imunosupresivních přípravků po vakcinaci je nutné nahlédnout do Souhrnu údajů o přípravku pro danou vakcínu.
Pomocné látky se známým účinkem
Obsah polysorbátu 80
Tento léčivý přípravek obsahuje 0,3 mg polysorbátu 80 (E 433) v jednom předplněném peru, což odpovídá 0,5 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.
Interakce se substráty CYP450
Ve studii fáze I u pacientů se středně těžkou až těžkou plakovou psoriázou nebyly změny systémové expozice (Cmax a AUCinf) midazolamu, S-warfarinu, omeprazolu, dextromethorfanu a kofeinu po podání jednorázové dávky guselkumabu klinicky významné, což ukazuje, že interakce mezi guselkumabem a různými substráty CYP (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP1A2) jsou nepravděpodobné. Při souběžném podávání guselkumabu a substrátů CYP450 není úprava dávky potřebná.
Souběžně podávaná imunosupresivní léčba nebo fototerapie
Bezpečnost a účinnost guselkumabu v kombinaci s imunosupresivy, včetně biologických přípravků, nebo s fototerapií nebyly ve studiích psoriázy hodnoceny.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a nejméně 12 týdnů po jejím skončení používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
O používání guselkumabu u těhotných žen jsou k dispozici omezené údaje. Studie na zvířatech žádné přímé ani nepřímé škodlivé účinky na březost, embryofetální vývoj, vrh ani postnatální vývoj nenaznačují (viz bod 5.3). Podávání přípravku Tremfya v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se guselkumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Je známo, že lidské IgG jsou vylučovány do mateřského mléka během prvních několika dnů po narození a brzy poté klesají na nízké koncentrace; v důsledku toho nelze vyloučit riziko pro kojené dítě během tohoto období. Je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo se zdržet léčby přípravkem Tremfya, se zřetelem na přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu. Ohledně informací o vylučování guselkumabu do mléka zvířat (makak jávský) viz bod 5.3.
Fertilita
Vliv guselkumabu na lidskou fertilitu nebyl hodnocen. Studie na zvířatech žádné přímé ani nepřímé škodlivé účinky na fertilitu nenaznačují (viz bod 5.3).
Přípravek Tremfya nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějším nežádoucím účinkem byly infekce dýchacích cest (přibližně 8 % pacientů ve studiích ulcerózní kolitidy, 11 % pacientů ve studiích Crohnovy choroby a 15 % pacientů v klinických studiích psoriázy a psoriatické artritidy).
Celkový bezpečnostní profil u pacientů léčených přípravkem Tremfya je u pacientů s psoriázou,
psoriatickou artritidou, ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou podobný. Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Tabulka 2 uvádí seznam nežádoucích účinků z klinických studií psoriázy, psoriatické artritidy, ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby i nežádoucí účinky hlášené z období po registraci přípravku. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů MedDRA a frekvencí podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 2: Seznam nežádoucích účinků| Třída orgánových systémů | Frekvence | Nežádoucí účinky |
| Infekce a infestace | velmi časté | infekce dýchacích cest |
| méně časté | infekce virem Herpes simplex | |
| méně časté | kožní plísně | |
| méně časté | gastroenteritida | |
| Poruchy imunitního systému | vzácné | hypersenzitivita |
| vzácné | anafylaxe | |
| Poruchy nervového systému | časté | bolest hlavy |
| Gastrointestinální poruchy | časté | průjem |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | časté | vyrážka |
| méně časté | kopřivka | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | časté | artralgie |
| Celkové poruchy a reakcev místě aplikace | časté | reakce v místě injekce |
| Vyšetření | časté | zvýšení hladiny aminotransferáz |
| méně časté | snížení počtu neutrofilů |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Zvýšení hladiny aminotransferáz
Ve dvou klinických studiích psoriatické artritidy fáze III byly v placebem kontrolovaném období nežádoucí účinky zvýšení hladiny aminotransferáz (což zahrnuje zvýšení ALT, zvýšení AST, zvýšení jaterních enzymů, zvýšení hladiny aminotransferáz, abnormální testy jaterních funkcí, hypertransaminazemii) hlášeny častěji ve skupinách léčených guselkumabem (8,6 % ve skupině léčené dávkou 100 mg subkutánně každé 4 týdny a 8,3 % ve skupině léčené dávkou 100 mg subkutánně každých 8 týdnů) než ve skupině léčené placebem (4,6 %). V průběhu 1 roku byly nežádoucí účinky zvýšení hladiny aminotransferáz (viz výše) hlášeny u 12,9 % pacientů ve skupině léčené každé 4 týdny a u 11,7 % pacientů ve skupině léčené každých 8 týdnů.
Na základě laboratorních vyšetření byla většina zvýšení hladiny aminotransferáz (ALT a AST) ≤ 3 x horního limitu normálu (ULN - upper limit of normal). Zvýšení hladiny aminotransferáz od > 3 do
≤ 5 x ULN a > 5 x ULN měla nízkou frekvenci, přičemž se vyskytovala častěji ve skupině léčené guselkumabem každé 4 týdny v porovnání se skupinou léčenou guselkumabem každých 8 týdnů (tabulka 3). Podobný vzor frekvence podle závažnosti a podle léčebné skupiny byl pozorován do ukončení 2leté klinické studie psoriatické artritidy fáze III.
Tabulka 3: Frekvence u pacientů se zvýšením hladiny aminotransferáz po zahájení léčby ve dvou klinických studiích psoriatické artritidy fáze III| Do 24. týdnea | Během 1 rokub | ||||
| Placebo n=370c | guselkumab 100 mg každých8 týdnů n=373c | guselkumab 100 mg každé4 týdny n=371c | guselkumab 100 mg každých8 týdnů n=373c | guselkumab 100 mg každé4 týdny n=371c | |
| ALT | |||||
| >1 až ≤3 x ULN | 30,0 % | 28,2 % | 35,0 % | 33,5 % | 41,2 % |
| >3 až ≤5 xULN | 1,4 % | 1,1 % | 2,7 % | 1,6 % | 4,6 % |
| >5 x ULN | 0,8 % | 0,8 % | 1,1 % | 1,1 % | 1,1 % |
| AST | |||||
| >1 až ≤3 x ULN | 20,0 % | 18,8 % | 21,6 % | 22,8 % | 27,8 % |
| >3 až ≤5 x ULN | 0,5 % | 1,6 % | 1,6 % | 2,9 % | 3,8 % |
| >5 x ULN | 1,1 % | 0,5 % | 1,6 % | 0,5 % | 1,6 % |
-
placebem kontrolované období.
-
pacienti randomizovaní při zahájení léčby do skupiny léčené placebem, kteří přešli na guselkumab, nejsou zahrnuti.
c počet pacientů, u kterých bylo po zahájení léčby provedeno nejméně jedno vyhodnocení specifického laboratorního testu během daného období.
V klinických studiích psoriázy byla během 1 roku frekvence zvýšení hladiny aminotransferáz (ALT a AST) při podávání guselkumabu každých 8 týdnů podobná frekvenci pozorované při podávání guselkumabu každých 8 týdnů v klinických studiích psoriatické artritidy. Během 5 let se incidence zvýšení hladiny aminotransferáz podle let léčby guselkumabem nezvyšovala. Většina zvýšení hladiny aminotransferáz byla ≤ 3 x ULN.
Ve většině případů bylo zvýšení hladiny aminotransferáz přechodné a nevedlo k vysazení léčby.
Ve sloučených klinických studiích Crohnovy choroby fáze II a fáze III byly během placebem kontrolovaného indukčního období (týdny 0 až 12) nežádoucí účinky zvýšení aminotransferáz (zahrnují zvýšení ALT, zvýšení AST, zvýšení jaterních enzymů, zvýšení aminotransferáz a zvýšení hodnot jaterních testů) hlášeny častěji ve skupinách léčených guselkumabem (1,7 % pacientů) než ve skupině léčené placebem (0,6 % pacientů). Ve sloučených klinických studiích Crohnovy choroby fáze II a fáze III byly během doby hlášení nežádoucích účinků trvající přibližně 1 rok nežádoucí účinky zvýšení aminotransferáz (zahrnují zvýšení ALT, zvýšení AST, zvýšení jaterních enzymů, zvýšení aminotransferáz, abnormální výsledky jaterních testů a zvýšení hodnot jaterních testů) hlášeny u 3,4 % pacientů ve skupině léčené guselkumabem 200 mg subkutánně q4w a u 4,1 % pacientů ve skupině léčené guselkumabem 100 mg subkutánně q8w v porovnání s 2,4 % ve skupině léčené placebem.
Na základě laboratorních vyšetření provedených ve sloučených klinických studiích Crohnovy choroby fáze II a fáze III byla četnost zvýšení ALT nebo AST nižší než četnost zvýšení ALT nebo AST pozorovaných v klinických studiích fáze III s psoriaticku artritidou. Ve sloučených klinických studiích Crohnovy choroby fáze II a fáze III byla během placebem kontrolovaného období (týden 12) u pacientů léčených guselkumabem hlášena zvýšení ALT (< 1 % pacientů) a AST (< 1 % pacientů) ≥ 3x ULN. Ve sloučených klinických studiích Crohnovy choroby fáze II a fáze III byla během doby hlášení nežádoucích účinků trvající přibližně 1 rok zvýšení ALT a/nebo AST ≥ 3x ULN hlášena u 2,7 % pacientů ve skupině léčené guselkumabem 200 mg subkutánně q4w a u 2,6 % pacientů ve skupině léčené guselkumabem 100 mg subkutánně q8w v porovnání s 1,9 % ve skupině léčené placebem. Ve většině případů byla zvýšení aminotransferáz přechodná a nevedla k vysazení léčby.
Snížení počtu neutrofilů
Ve dvou klinických studiích psoriatické artritidy fáze III byl v placebem kontrolovaném období nežádoucí účinek snížení počtu neutrofilů hlášen častěji ve skupině léčené guselkumabem (0,9 %) než
ve skupině léčené placebem (0 %). V průběhu 1 roku byl nežádoucí účinek snížení počtu neutrofilů hlášen u 0,9 % pacientů léčených guselkumabem. Ve většině případů byl pokles počtu neutrofilů v krvi mírný, přechodný, nebyl spojen s infekcí a nevedl k vysazení léčby.
Gastroenteritida
Ve dvou klinických studiích psoriázy fáze III se v období kontroly placebem gastroenteritida vyskytovala častěji ve skupině léčené guselkumabem (1,1 %) než ve skupině léčené placebem (0,7 %). Během 264 týdnů hlásilo gastroenteritidu 5,8 % všech pacientů léčených guselkumabem. Nežádoucí účinek gastroenteritida byl nezávažný a do 264. týdne nevedl k vysazení guselkumabu. Míry výskytu gastroenteritidy pozorované v klinických studiích psoriatické artritidy v průběhu placebem kontrolovaného období byly podobné mírám výskytu pozorovaným v klinických studiích psoriázy.
Reakce v místě injekce
Ve dvou klinických studiích psoriázy fáze III bylo do 48. týdne 0,7 % injekcí guselkumabu a 0,3 % injekcí placeba spojeno s reakcemi v místě injekce. Během 264 týdnů bylo 0,4 % injekcí guselkumabu spojeno s reakcemi v místě injekce. Reakce v místě injekce byly obecně mírné až středně závažné; žádná nebyla závažná a jedna vedla k vysazení guselkumabu.
Ve dvou klinických studiích psoriatické artritidy fáze III byl do 24. týdne počet pacientů, kteří udávali 1 nebo více reakcí v místě injekce, nízký, přičemž ve skupinách léčených guselkumabem byl mírně vyšší než ve skupině léčené placebem; 5 (1,3 %) pacientů ve skupině léčené guselkumabem každých 8 týdnů, 4 (1,1 %) pacienti ve skupině léčené guselkumabem každé 4 týdny a 1 (0,3 %) pacient ve skupině léčené placebem. Během placebem kontrolovaného období v klinických studiích psoriatické artritidy vysadil guselkumab v důsledku reakce v místě injekce jeden pacient. V průběhu 1 roku byl podíl pacientů hlásících 1 nebo více reakcí v místě injekce 1,6 % ve skupině léčené guselkumabem každých 8 týdnů a 2,4 % ve skupině léčené guselkumabem každé 4 týdny. Celkově byla míra injekcí spojených s reakcemi v místě injekce pozorovaná v klinických studiích psoriatické artritidy během placebem kontrolovaného období podobná mírám pozorovaným v klinických studiích psoriázy.
V klinické studii fáze III hodnotící udržovací léčbu ulcerózní kolitidy po dobu 44 týdnů byl podíl pacientů, kteří hlásili jednu nebo více reakcí na guselkumab v místě injekce, 7,9 % (2,5 % injekcí) ve skupině léčené guselkumabem v dávce 200 mg subkutánně každé 4 týdny (200 mg guselkumabu se podávalo jako dvě 100mg injekce v klinické studii fáze III hodnotící udržovací léčbu ulcerózní kolitidy) a žádné reakce v místě injekce ve skupině léčené guselkumabem v dávce 100 mg subkutánně každých 8 týdnů. Většina reakcí v místě injekce byla mírných a žádná nebyla závažná.
V klinických studiích Crohnovy choroby fáze II a fáze III do 48. týdne byl podíl pacientů, kteří hlásili 1 nebo více reakcí na guselkumab v místě injekce, 4,1 % (0,8 % injekcí) v léčebné skupině, která dostávala guselkumab v dávce 200 mg jako intravenózní indukční léčbu následovanou 200 mg subkutánně q4w, a 1,4 % (0,6 % injekcí) pacientů ve skupině léčené guselkumabem v dávce 200 mg jako intravenózní indukční léčbu následovanou 100 mg subkutánně q8w. Celkově byly reakce v místě injekce mírné; žádná nebyla závažná.
V klinické studii Crohnovy choroby fáze III byl do 48. týdne podíl pacientů, kteří hlásili 1 nebo více reakcí na guselkumab v místě injekce, 7 % (1,3 % injekcí) v léčebné skupině, která dostávala guselkumab v dávce 400 mg jako subkutánní indukční léčbu následovanou 200 mg subkutánně q4w, a 4,3 % (0,7 % injekcí) pacientů ve skupině léčené guselkumabem v dávce 400 mg jako subkutánní indukční léčbu následovanou 100 mg subkutánně q8w. Většina reakcí v místě injekce byla mírná; žádná nebyla závažná.
Imunogenita
Imunogenita guselkumabu byla hodnocena pomocí citlivé imunoanalýzy tolerující samotné léčivo.
V souhrnných analýzách studií fáze II a fáze III u pacientů s psoriázou a psoriatickou artritidou se u 5 % (n=145) pacientů léčených guselkumabem během až 52 týdnů léčby vyvinuly protilátky proti
léku. Z těchto pacientů, u nichž se vyvinuly protilátky proti léku, mělo přibližně 8 % (n=12) protilátky, které byly klasifikovány jako neutralizující, což se rovná 0,4 % všech pacientů léčených
guselkumabem. V souhrnných analýzách studií fáze III u pacientů s psoriázou se přibližně u 15 % pacientů léčených guselkumabem během až 264 týdnů léčby vyvinuly protilátky proti léku.
Z pacientů, u kterých se vyvinuly protilátky proti léku, mělo přibližně 5 % protilátky, které byly klasifikovány jako neutralizující, což se rovná 0,76 % všech pacientů léčených guselkumabfem. Protilátky proti léku nebyly spojeny s nižší účinností ani s rozvojem reakcí v místě injekce.
V pediatrické studii fáze III se u 18 % (n = 21) pediatrických pacientů s psoriázou léčených guselkumabem do 44. týdne vyvinuly protilátky proti léčivu. Žádný z pacientů, u nichž se vyvinuly protilátky proti léčivu, neměl protilátky klasifikované jako neutralizující. Protilátky proti guselkumabu nebyly spojeny se změnami ve farmakokinetice, klinické účinnosti ani se vznikem reakcí v místě injekce. Počet pacientů, kteří byli pozitivní na protilátky proti guselkumabu byl ovšem příliš malý na to, aby bylo možné učinit definitivní závěry ohledně jejich vlivu na účinnost a bezpečnost guselkumabu.
V souhrnných analýzách studií fáze II a fáze III u pacientů s ulcerózní kolitidou se u přibližně 12 % (n=58) pacientů léčených guselkumabem po dobu až 56 týdnů vyvinuly protilátky proti léku. Z těch pacientů, u kterých došlo k rozvoji protilátek proti léku, mělo přibližně 16 % (n = 9) protilátky, které byly klasifikovány jako neutralizující, což se rovná 2 % všech pacientů léčených guselkumabem.
Protilátky proti léku nebyly spojeny s nižší účinností ani s rozvojem reakcí v místě injekce.
V analýzách sloučených klinických studií fáze II a fáze III u pacientů s Crohnovou chorobou do
48. týdne, kteří byli léčeni intravenózní indukční dávkou následovanou subkutánním udržovacím dávkovacím režimem, se u přibližně 5 % (n = 30) pacientů léčených guselkumabem vyvinuly protilátky proti léku. Z těchto pacientů, u kterých došlo k rozvoji protilátek proti léku, mělo přibližně 7 % (n = 2) protilátky, které byly klasifikovány jako protilátky neutralizující, což se rovná 0,3 % pacientů léčených guselkumabem. V analýze fáze III do 48. týdne u pacientů s Crohnovou chorobou, kteří byli léčeni subkutánní indukční dávkou následovanou subkutánním udržovacím dávkovacím režimem, došlo k rozvoji protilátek proti léku u přibližně 9 % (n = 24) pacientů léčených guselkumabem. Z těchto pacientů mělo 13 % (n = 3) protilátky, které byly klasifikovány jako protilátky neutralizující, což se rovná 1 % pacientů léčených guselkumabem. Protilátky proti léku nebyly spojeny s nižší účinností ani s rozvojem reakcí v místě injekce.
Pediatrická populace
Plaková psoriáza
Bezpečnost guselkumabu byla hodnocena v placebem a aktivním komparátorem kontrolované studii fáze III u pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou plakovou psoriázou. Tato klinická studie hodnotila bezpečnost po dobu až 52 týdnů u 120 pacientů ve věku 6 až 17 let. Bezpečnostní profil subkutánní injekce guselkumabu při použití předplněného pera 45 mg/0,45 ml nebo předplněné injekční stříkačky 100 mg u pediatrické populace ve věku 6 až 17 let byl konzistentní s bezpečnostním profilem hlášeným ve studiích plakové psoriázy u dospělých (viz bod 4.2).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
V klinických studiích byl guselkumab podáván při jedné aplikační návštěvě v intravenózních dávkách až 1 200 mg, stejně jako v subkutánních dávkách až 400 mg bez toxicity omezující dávku. Při předávkování musí být pacient sledován na známky nebo příznaky nežádoucích účinků a ihned se musí podat příslušná symptomatická léčba.
Farmakologické vlastnosti - TREMFYA 45MG/0,45ML
Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC16. Mechanismus účinku
Guselkumab je humánní monoklonální protilátka (mAb) IgG1λ, která se s vysokou specificitou a afinitou prostřednictvím vazebného místa pro antigen selektivně váže na protein interleukin 23
(IL-23). IL-23 je cytokin, který se účastní zánětlivých a imunitních odpovědí. Blokádou vazby IL-23 na jeho receptor inhibuje guselkumab buněčnou signalizaci závislou na IL-23 a uvolňování prozánětlivých cytokinů.
Hladiny IL-23 jsou v kůži pacientů s plakovou psoriázou zvýšeny. V modelech in vitro bylo prokázáno, že guselkumab inhibuje biologickou aktivitu IL-23 blokováním jeho interakce s receptorem IL-23 na povrchu buňky, čímž narušuje signalizaci, aktivaci a cytokinové kaskády zprostředkované IL-23. Guselkumab při plakové psoriáze a psoriatické artritidě vykazuje klinické účinky blokádou cytokinové cesty IL-23.
Myeloidní buňky exprimující Fc-gamma receptor 1 (CD64) se u psoriázy ukázaly být převládajícím zdrojem IL-23 v zánětlivé tkáni. Guselkumab in vitro prokázal blokádu IL-23 a vazbu na CD64. Tyto výsledky ukazují, že guselkumab je schopen neutralizovat IL-23 na úrovni buněčného zdroje zánětu.
Farmakodynamické účinky
Ve studii fáze I vedla léčba guselkumabem ke snížené expresi genů cesty IL-23/Th17 a profilů exprese genu souvisejícího s psoriázou, jak je prokázáno analýzami mRNA získané z biopsií kožních lézí u pacientů s plakovou psoriázou ve 12. týdnu v porovnání s výchozími hodnotami. Ve stejné studii fáze I vedla ve 12. týdnu léčba guselkumabem ke zlepšení histologických měřítek psoriázy, včetně snížení tloušťky epidermis a hustoty T-buněk. Navíc byly ve studiích plakové psoriázy fáze II a fáze III u pacientů léčených guselkumabem v porovnání s placebem pozorována snížení sérových hladin IL-17A, IL-17F a IL-22. Tyto výsledky jsou konzistentní s klinickým přínosem pozorovaným při léčbě plakové psoriázy guselkumabem.
Ve studiích fáze III u pacientů s psoriatickou artritidou byly ve výchozím stavu sérové hladiny proteinů akutní fáze C-reaktivního proteinu, sérového amyloidu A a IL-6 a Th17 efektorových cytokinů IL-17A, IL-17F a IL-22 zvýšeny. Guselkumab během 4 týdnů po zahájení léčby hladiny těchto proteinů snižoval. Guselkumab dále snižoval hladiny těchto proteinů do 24. týdne v porovnání s hodnotami na počátku léčby a také s placebem.
Klinická účinnost a bezpečnost
Plaková psoriáza u dospělých
Účinnost a bezpečnost guselkumabu byla hodnocena ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, aktivním komparátorem kontrolovaných studiích fáze III u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou plakovou psoriázou, kteří byli kandidáty na fototerapii nebo systémovou léčbu.
VOYAGE 1 a VOYAGE 2
Bezpečnost a účinnost guselkumabu v porovnání s placebem a adalimumabem hodnotily u
1 829 dospělých pacientů dvě studie (VOYAGE 1 a VOYAGE 2). Pacienti randomizovaní do skupiny léčené guselkumabem (n = 825) dostávali 100 mg v nultém a 4. týdnu a poté každých 8 týdnů až do
48. týdne (VOYAGE 1) a do 20. týdne (VOYAGE 2). Pacienti randomizovaní do skupiny léčené adalimumabem (n = 582) dostávali 80 mg v nultém týdnu a 40 mg v 1. týdnu, následovalo 40 mg každý druhý týden do 48. týdne (VOYAGE 1) a do 23. týdne (VOYAGE 2). V obou studiích pacienti randomizovaní do skupiny léčené placebem (n = 422) dostávali guselkumab v dávce 100 mg v 16. a
20. týdnu a poté každých 8 týdnů. Ve studii VOYAGE 1 začali všichni pacienti, včetně pacientů
randomizovaných do skupiny léčené od nultého týdne adalimumabem, od 52. týdne dostávat v otevřeném uspořádání guselkumab každých 8 týdnů. Ve studii VOYAGE 2 pacienti v nultém týdnu randomizovaní do skupiny léčené guselkumabem, kteří ve 28. týdnu byli respondéry podle Psoriasis Area and Severity Index (PASI) na úrovni 90, byli znovu randomizováni buď do skupiny pokračující v léčbě guselkumabem každých 8 týdnů (udržovací léčba) nebo do skupiny léčené placebem (vysazení léčby). Pacienti léčení placebem začali znovu dostávat guselkumab (podaný v době opakovaného zahájení léčby, o 4 týdny později a poté každých 8 týdnů), pokud u nich došlo k nejméně 50% ztrátě zlepšení PASI, které měli ve 28. týdnu. Pacienti randomizovaní do skupiny léčené adalimumabem v nultém týdnu, kteří byli z hlediska PASI 90 nerespondéry, dostali guselkumab ve 28. a 32. týdnu a pak každých 8 týdnů. Ve studii VOYAGE 2 začali všichni pacienti v 76. týdnu dostávat guselkumab v otevřeném uspořádání každých 8 týdnů.
Výchozí charakteristiky nemoci byly u hodnocených populací studií VOYAGE 1 a 2 konzistentní,
s mediánem plochy povrchu těla (BSA) 22 % a 24 %, s mediánem výchozího skóre PASI 19 v obou studiích, s mediánem výchozího skóre dermatologického indexu kvality života (DLQI) 14 a 14,5,
s výchozím skóre celkového hodnocení stavu pacienta zkoušejícím lékařem (IGA) jako závažná choroba u 25 % a 23 % pacientů a s anamnézou psoriatické artritidy u 19 % a 18 % pacientů,
v uvedeném pořadí.
Ze všech pacientů zařazených do studií VOYAGE 1 a 2, 32 % a 29 % nebylo dosud léčeno ani konvenční, ani biologickou léčbou, 54 % a 57 % bylo léčeno fototerapií a 62 % a 64 % bylo léčeno konvenční systémovou léčbou, v uvedeném pořadí. V obou studiích 21 % dostávalo předtím biologickou léčbu, včetně 11 %, kteří dostávali nejméně jednu látku proti faktoru nekrózy tumoru alfa (TNFα), a přibližně 10 %, kteří dostávali látku proti IL-12/IL-23.
Účinnost guselkumabu byla hodnocena s ohledem na celkové postižení kůže, regionální postižení (kštice, ruce a nohy a nehty) a kvalitu života a výsledky hlášené pacientem. Koprimárními cílovými parametry ve studiích VOYAGE 1 a 2 byl podíl pacientů, kteří v 16. týdnu v porovnání s placebem dosáhli skóre IGA vyléčeno nebo minimální (IGA 0/1) a odpovědi PASI 90 (viz tabulka 4).
Celkové postižení kůže
Léčba guselkumabem vedla v porovnání s placebem v 16. týdnu a v porovnání s adalimumabem ve 24. a 48. týdnu k významným zlepšením měřítek aktivity nemoci. Hlavní výsledky účinnosti primárních a hlavních sekundárních cílových parametrů použitých ve studii jsou uvedeny v tabulce 4 níže.
Tabulka 4: Souhrn klinických odpovědí ve studiích VOYAGE 1 a VOYAGE 2| Počet pacientů (%) | ||||||
| VOYAGE 1 | VOYAGE 2 | |||||
| Placebo(n = 174) | guselkumab(n = 329) | adalimumab(n = 334) | Placebo(n = 248) | guselkumab(n = 496) | adalimumab(n = 248) | |
| 16. týden | ||||||
| PASI 75 | 10 (5,7) | 300 (91,2)a | 244 (73,1)b | 20 (8,1) | 428 (86,3)a | 170 (68,5)b |
| PASI 90 | 5 (2,9) | 241 (73,3)c | 166 (49,7)b | 6 (2,4) | 347 (70,0)c | 116 (46,8)b |
| PASI 100 | 1 (0,6) | 123 (37,4)a | 57 (17,1)d | 2 (0,8) | 169 (34,1)a | 51 (20,6)d |
| IGA 0/1 | 12 (6,9) | 280 (85,1)c | 220 (65,9)b | 21 (8,5) | 417 (84,1)c | 168 (67,7)b |
| IGA 0 | 2 (1,1) | 157 (47,7)a | 88 (26,3)d | 2 (0,8) | 215 (43,3)a | 71 (28,6)d |
| 24. týden | ||||||
| PASI 75 | - | 300 (91,2) | 241 (72,2)e | - | 442 (89,1) | 176 (71,0)e |
| PASI 90 | - | 264 (80,2) | 177 (53,0)b | - | 373 (75,2) | 136 (54,8)b |
| PASI 100 | - | 146 (44,4) | 83 (24,9)e | - | 219 (44,2) | 66 (26,6)e |
| IGA 0/1 | - | 277 (84,2) | 206 (61,7)b | - | 414 (83,5) | 161 (64,9)b |
| IGA 0 | - | 173 (52,6) | 98 (29,3)b | - | 257 (51,8) | 78 (31,5)b |
| 48. týden | ||||||
| PASI 75 | - | 289 (87,8) | 209 (62,6)e | - | - | - |
| PASI 90 | - | 251 (76,3) | 160 (47,9)b | - | - | - |
| PASI 100 | - | 156 (47,4) | 78 (23,4)e | - | - | - |
| IGA 0/1 | - | 265 (80,5) | 185 (55,4)b | - | - | - |
| IGA 0 | - | 166 (50,5) | 86 (25,7)b | - | - | - |
-
p < 0,001 pro srovnání guselkumabu a placeba.
-
p < 0,001 pro srovnání guselkumabu a adalimumabu ohledně hlavních sekundárních cílových parametrů.
-
p < 0,001 pro srovnání guselkumabu a placeba ohledně koprimárních cílových parametrů.
-
srovnání guselkumabu a adalimumabu nebylo provedeno.
-
p < 0,001 pro srovnání guselkumabu a adalimumabu.
Odpověď v čase
Guselkumab prokázal rychlý nástup účinku s významně vyšším procentem zlepšení PASI v porovnání s placebem již ve 2. týdnu (p < 0,001). Procento pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 90, bylo od
8. týdne číselně vyšší u guselkumabu než u adalimumabu, přičemž rozdíl dosáhl maxima kolem
20. týdne (VOYAGE 1 a 2) a do 48. týdne se udržel (VOYAGE 1) (viz Obrázek 1).
Obrázek 1: Procento pacientů, kteří do 48. týdne dosáhli odpovědi PASI 90 podle návštěv (pacienti randomizovaní v nultém týdnu) ve studii VOYAGE 1Ve studii VOYAGE 1 byla u pacientů léčených guselkumabem míra odpovědi PASI 90 zachována od
52. do 252. týdne. U pacientů randomizovaných do skupiny léčené adalimumabem v nultém týdnu, kteří přešli na guselkumab v 52. týdnu byla míra odpovědi PASI 90 zvýšena od 52. týdne do 76. týdne a byla poté zachována až do 252. týdne (viz obrázek 2).
Obrázek 2: Procento pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 90 podle návštěv v otevřené fázi studie VOYAGE 1Účinnost a bezpečnost guselkumabu byla prokázána bez ohledu na věk, pohlaví, rasu, tělesnou hmotnost, umístění plaku, výchozí závažnost PASI, současnou psoriatickou artritidu a předchozí biologickou léčbu. Guselkumab byl účinný u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni konvenční systémovou léčbou, biologickou léčbou a u pacientů, kteří byli léčeni biologickou léčbou.
Ve studii VOYAGE 2 bylo 88,6 % pacientů léčených udržovací léčbou guselkumabem ve 48. týdnu respondéry dle PASI 90, v porovnání s 36,8 % pacientů, u kterých byla léčba ve 28. týdnu vysazena (p < 0,001). Ztráta odpovědi PASI na úrovni 90 byla zaznamenána již 4 týdny po vysazení léčby guselkumabem s mediánem doby do ztráty odpovědi PASI na úrovni 90 přibližně 15 týdnů.
Z pacientů, u kterých byla léčba vysazena a u kterých byl následně guselkumab nasazen znovu, při hodnocení po 20 týdnech po opětovném zahájení léčby 80 % znovu dosáhlo odpovědi PASI 90.
Ve studii VOYAGE 2 ze 112 pacientů randomizovaných k léčbě adalimumabem, kteří ve 28. týdnu nedosáhli odpovědi PASI 90, dosáhlo odpovědi PASI 90 po 20 týdnech léčby guselkumabem 66 % a po 44 týdnech 76 %. Dále ve studii VOYAGE 2 z 95 pacientů randomizovaných na guselkumab, kteří ve 28. týdnu nedosáhli odpovědi PASI 90, dosáhlo odpovědi PASI 90 po dodatečných 20 a 44 týdnech pokračující léčby guselkumabem 36 % a 41 %. Žádná nová bezpečnostní zjištění nebyla u pacientů, kteří přešli z adalimumabu na guselkumab, nalezena.
Lokální onemocnění
Ve studiích VOYAGE 1 a 2 byla v 16. týdnu u pacientů léčených guselkumabem v porovnání
s pacienty léčenými placebem pozorována významná zlepšení psoriázy ve kštici, na rukou a nohou a na nehtech (měřeno pomocí Scalp-specific Investigator Global Assessment [ss-IGA], Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet [hf-PGA], Fingernail Physician’s Global Assessment [f-PGA] a Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI], v uvedeném pořadí) (p < 0,001, tabulka 5).
U guselkumabu bylo prokázáno, že je ve 24. týdnu (VOYAGE 1 a 2) a ve 48. týdnu (VOYAGE 1) lepší než adalimumab u psoriázy kštice a rukou a nohou (p ≤ 0,001, s výjimkou psoriázy rukou a nohou ve 24. týdnu [VOYAGE 2] a ve 48. týdnu [VOYAGE 1], p < 0,05).
ss-IGA (N)ass-IGA 0/1b, n ( %)
16. týden
hf-PGA (N)aPlacebo 145
VOYAGE 1 VOYAGE 2
guselkumab adalimumab Placebo guselkumab adalimumab
277 286 202 408 194
21 (14,5)
43
231 (83,4)c
90
201 (70,3)d
95
22 (10,9)
63
329 (80,6)c
114
130 (67,0)d
56
hf-PGA 0/1b, n ( %)
16. týden
f-PGA (N)af-PGA 0/1, n ( %)
6 (14,0)
88
66 (73,3)e 53 (55,8)d
174 173
9 (14,3)
123
88 (77,2)e 40 (71,4)d
246 124
16. týden 14 (15,9) 68 (39,1)e 88 (50,9)d 18 (14,6) 128 (52,0)e 74 (59,7)d
NAPSI (N)a 99 194 191 140 280 140Procento zlepšení, průměrná hodnota (SD)
16. týden -0,9 (57,9) 34,4 (42,4)e 38,0 (53,9)d 1,8 (53,8) 39,6 (45,6)e 46,9 (48,1)d
Tabulka 5: Souhrn lokálních odpovědí nemoci ve studiích VOYAGE 1 a VOYAGE 2-
Zahrnuje pouze pacienty s výchozími hodnotami skóre ss-IGA, f-PGA, hf-PGA ≥ 2 nebo s výchozí hodnotou skóre NAPSI > 0.
-
Zahrnuje pouze pacienty, kteří u ss-IGA a/nebo hf-PGA dosáhli zlepšení výchozích hodnot ≥ 2 stupně.
-
p < 0,001 pro srovnání guselkumabu a placeba ohledně hlavního sekundárního cílového parametru.
-
srovnání guselkumabu a adalimumabu nebyla provedena.
-
p < 0,001 pro srovnání guselkumabu a placeba.
Kvalita života související se zdravím / Výsledky hlášené pacienty
Ve studiích VOYAGE 1 a 2 byla v 16. týdnu u pacientů léčených guselkumabem v porovnání
s placebem pozorována významně větší zlepšení kvality života související se zdravím měřené pomocí Dermatology Life Quality Index (DLQI) a zlepšení pacientem hlášených příznaků psoriázy (svědění, bolest, pálení, píchání a tuhost kůže) a známek psoriázy (suchá, popraskaná, šupinatějící, opadávající nebo olupující se, zarudlá nebo krvácející kůže) měřeno pomocí Psoriasis Symptoms and Signs Diary (PSSD) (tabulka 6). Známky zlepšení pacientem hlášených výsledků se udržely do 24. (VOYAGE 1 a 2) a 48. týdne (VOYAGE 1). Ve studii VOYAGE 1 byla u pacientů na pokračující léčbě guselkumabem tato zlepšení zachována v otevřené fázi studie do 252. týdne (tabulka 7).
Tabulka 6: Souhrn pacientem hlášených výsledků v 16. týdnu ve studiích VOYAGE 1 a VOYAGE 2| VOYAGE 1 | VOYAGE 2 | |||||
| Placebo | guselkumab | adalimumab | Placebo | guselkumab | adalimumab | |
| DLQI, pacienti s výchozím skóre | 170 | 322 | 328 | 248 | 495 | 247 |
| Změna oproti výchozím hodnotám, průměrná hodnota (standardní odchylka) | ||||||
| 16. týden | -0,6 (6,4) | -11,2 (7,2)c | -9,3 (7,8)b | -2,6 (6,9) | -11,3 (6,8)c | -9,7 (6,8)b |
| PSSD skóre příznaků, pacienti s výchozím skóre> 0 | 129 | 248 | 273 | 198 | 410 | 200 |
| Skóre příznaků = 0, n ( %)16. týden 1 (0,8)PSSD skóreznámek, pacienti s 129výchozím skóre > 0 Skóre známek = 0, n ( %) | 67 (27,0)a248 | 45 (16,5)b274 | 0198 | 112 (27,3)a411 | 30 (15,0)b201 | |
| 16. týden | 0 | 50 (20,2)a | 32 (11,7)b | 0 | 86 (20,9)a | 21 (10,4)b |
-
p < 0,001 pro srovnání guselkumabu a placeba.
-
srovnání guselkumabu a adalimumabu nebyla provedena.
-
p < 0,001 pro srovnání guselkumabu a placeba ohledně hlavních sekundárních cílových parametrů
| guselkumab | adalimumab-guselkumab | |||||
| 76. týden | 156. týden | 252. týden | 76. týden | 156. týden | 252. týden | |
| DLQI výchozí skóre > 1, npacientů s DLQI 0/1 | 445337 (75,7 %) | 420308 (73,3 %) | 374272 (72,7 %) | 264198 (75,0 %) | 255190 (74,5 %) | 235174 (74,0 %) |
| PSSD skóre | ||||||
| příznaků, pacientis výchozím skóre | 347 | 327 | 297 | 227 | 218 | 200 |
| > 0 | ||||||
| Skóre | ||||||
| příznaků = 0, n | 136 (39,2 %) | 130 (39,8 %) | 126 (4,4 %) | 99 (43,6 %) | 96 (44,0 %) | 96 (48,0 %) |
| (%) | ||||||
| PSSD skóre | ||||||
| známek, pacientis výchozím skóre | 347 | 327 | 297 | 228 | 219 | 201 |
| > 0 | ||||||
| Skóre známek = 0, n (%) | 102 (29,4 %) | 94 (28,7 %) | 98 (33,0 %) | 71 (31,1 %) | 69 (31,5 %) | 76 (37,8 %) |
Ve studii VOYAGE 2 došlo v 16. týdnu v porovnání s placebem u pacientů léčených guselkumabem k významně většímu zlepšení výchozích hodnot kvality života související se zdravím, úzkosti a depresí a měřítek pracovního omezení, měřeno pomocí 36 položkového zkráceného zdravotního dotazníku (Short Form - SF-36), Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), respektive pomocí Work Limitations Questionnaire (WLQ). Zlepšení SF-36, HADS a WLQ se do 48. týdne a v otevřené fázi do 252. týdne u pacientů randomizovaných ve 28. týdnu do skupiny s udržovací léčbou udržela.
NAVIGATE
Studie NAVIGATE hodnotila účinnost guselkumabu u pacientů, kteří měli v 16. týdnu nedostatečnou odpověď (tj. u pacientů, kteří nedosáhli odpovědi „vyléčeno“ nebo „minimální“ definované jako IGA
≥ 2) na ustekinumab. Všichni pacienti (n = 871) dostali v nultém a 4. týdnu v otevřeném uspořádání ustekinumab (45 mg ≤ 100 kg a 90 mg > 100 kg). V 16. týdnu bylo 268 pacientů se skóre IGA ≥ 2 randomizováno buď do skupiny nadále léčené ustekinumabem (n = 133) každých 12 týdnů nebo do skupiny, u které byla zahájena léčba guselkumabem (n = 135) v 16. týdnu, 20. týdnu a poté každých 8 týdnů. Výchozí charakteristiky byly u randomizovaných pacientů podobné výchozím charakteristikám pozorovaným ve studiích VOYAGE 1 a 2.
Po randomizaci byl primární cílový parametr počet návštěv po randomizaci mezi 12. a 24. týdnem, při kterých pacienti dosáhli skóre IGA 0/1 a došlo u nich ke zlepšení ≥ 2 stupně. Pacienti byli vyšetřováni ve čtyřtýdenních intervalech při celkem 4 návštěvách. Z pacientů, kteří v době randomizace nedostatečně odpovídali na ustekinumab, bylo významně větší zlepšení účinnosti pozorováno u pacientů, kteří přešli na léčbu guselkumabem v porovnání s pacienty, kteří pokračovali v léčbě ustekinumabem. V období mezi 12. a 14. týdnem po randomizaci bylo u pacientů léčených guselkumabem dosaženo skóre IGA 0/1 se zlepšením ≥ 2 stupně dvakrát častěji, než u pacientů léčených ustekinumabem (průměrná hodnota 1,5 vs 0,7 návštěvy, v uvedeném pořadí, p < 0,001).
Navíc 12 týdnů po ramdomizaci větší podíl pacientů léčených guselkumabem v porovnání s pacienty léčenými ustekinumabem dosáhl skóre IGA 0/1 a zlepšení ≥ 2 stupně (31,1 % vs. 14.3 %, v uvedeném pořadí; p = 0,001) a odpovědi PASI 90 (48 % vs 23 %, v uvedeném pořadí, p < 0,001). Rozdíly v míře odpovědi mezi pacienty léčenými guselkumabem a ustekinumabem byly zaznamenány již 4 týdny po randomizaci (11,1 % a 9,0 %, v uvedeném pořadí) a maxima dosáhly 24 týdny po randomizaci (viz Obrázek 3). U pacientů, kteří přešli z ustekinumabu na guselkumab nebyla učiněna žádná nová bezpečnostní zjištění.
Obrázek 3: Procento pacientů, kteří po randomizaci ve studii NAVIGATE od nultého do 24. týdne dosáhli skóre IGA vyléčeno (0) nebo minimální (1) a zlepšení IGA o nejméně 2 stupně podle návštěvECLIPSE
Účinnost a bezpečnost guselkumabu byla také hodnocena ve dvojitě zaslepené studii v porovnání se sekukinumabem. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené guselkumabem (n = 534; 100 mg nultý a 4. týden a pak každých 8 týdnů) nebo sekukinumabem (n = 514; 300 mg, nultý, 1., 2., 3.,
4. týden a pak každé 4 týdny). V obou léčebných skupinách byla poslední dávka podána ve 44. týdnu.
Základní charakteristiky onemocnění byly konzistentní s populací středně těžké až těžké plakové psoriázy s mediánem BSA 20 %, mediánem PASI skóre 18 a IGA skóre „těžké“ u 24 % pacientů.
Guselkumab byl na základě primárního cílového parametru spočívajícího v odpovědi PASI 90 ve
48. týdnu superiorní vůči sekukinumabu (84,5 % versus 70,0 %, p < 0,001). Komparativní míry odpovědi PASI jsou uvedeny v tabulce 8.
Tabulka 8: Míra odpovědi PASI ve studii ECLIPSE| Počet pacientů (%) | ||
| guselkumab (n = 534) | sekukinumab (n = 514) | |
| Primární cílový parametr | ||
| Odpověď PASI 90 ve 48. týdnu | 451 (84,5 %) a | 360 (70,0 %) |
| Hlavní sekundární cílový | ||
| parametr | ||
| Odpověď PASI 75 jak ve 12., tak ve48. týdnu | 452 (84,6 %) b | 412 (80,2 %) |
| Odpověď PASI 75 ve 12. týdnu | 477 (89,3 %) c | 471 (91,6 %) |
| Odpověď PASI 90 ve 12. týdnu | 369 (69,1 %) c | 391 (76,1 %) |
| Odpověď PASI 100 ve 48. týdnu | 311 (58,2 %) c | 249 (48,4 %) |
-
p < 0,001 pro superioritu
-
p < 0,001 pro non-inferioritu, p = 0,062 pro superioritu
-
formální statistické testování nebylo provedeno
Míry odpovědi PASI 90 u guselkumabu a sekukinumabu do 48. týdne jsou uvedeny na obrázku 4.
Obrázek 4: Procento pacientů, kteří ve studii ECLIPSE dosáhli odpovědi PASI 90 do 48. týdne (pacienti randomizovaní v nultém týdnu) podle návštěvPediatrická populace
Plaková psoriáza u pediatrických pacientů
Bezpečnost a účinnost guselkumabu byly hodnoceny v jedné multicentrické, randomizované, placebem a aktivním komparátorem kontrolované studii (PROTOSTAR) u 120 pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let se středně těžkou až těžkou plakovou psoriázou, kteří byli kandidáty na fototerapii nebo systémovou terapii a kteří byli nedostatečně kontrolováni fototerapií a/nebo topickými terapiemi. Studie PROTOSTAR byla provedena ve dvou částech. Část 1 sestávala ze 16týdenního randomizovaného, placebem a aktivním komparátorem kontrolovaného období následovaného nekontrolovaným obdobím s vysazením léčiva a s opakovaným nasazením léčby nebo zahájením léčby guselkumabem do 52. týdne. Část 2 sestávala z otevřené větve léčby guselkumabem do
52. týdne.
Zařazení pacienti měli na 5bodové stupnici celkové závažnosti nemoci skóre IGA ≥ 3 („středně těžká“), PASI ≥ 12, minimální postižení plochy povrchu těla ≥ 10 % a nejméně jedno z následujícího:
1) velmi silné léze, 2) klinicky relevantní postižení v obličeji, na genitáliích nebo rukou/nohou,
3) PASI ≥ 20, 4) BSA > 20 % nebo 5) IGA = 4. Subjekty s kapkovitou, erythrodermickou nebo pustulární psoriázou nebyly do studie zařazovány.
V části 1 bylo randomizováno 92 pacientů ve věku 6 až 17 let do skupiny léčené subkutánní injekcí buď guselkumabu (n = 41) nebo placeba (n = 25) v 0., 4. a 12. týdnu nebo do skupiny léčené aktivním biologickým komparátorem (n = 26) každý týden. V části 2 bylo zařazeno dalších 28 dospívajících pacientů ve věku 12 až 17 let do skupiny léčené subkutánní injekcí guselkumabu v 0. a 4. týdnu a poté každých 8 týdnů. Ve skupině léčené guselkumabem pacienti s tělesnou hmotností nižší než 70 kg dostávali 1,3 mg/kg podávaných pomocí předplněného pera 45 mg/0,45 ml a pacienti s tělesnou hmotností 70 kg nebo více dostávali 100 mg podávaných pomocí předplněné injekční stříkačky.
Koprimárními cílovými parametry byly podíl pacientů, kteří v 16. týdnu dosáhli odpovědi PASI 75 a podíl pacientů, kteří v 16. týdnu dosáhli skóre IGA 0 („vyléčeno“) nebo 1 („minimální“). Sekundární cílové parametry zahrnovaly podíl pacientů, kteří v 16. týdnu dosáhli odpovědi PASI 90, skóre IGA 0 („vyléčeno“) nebo odpovědi PASI 100, výčet tím není omezen.
Z 92 pacientů v kontrolované části studie byly výchozí demografické charakteristiky u všech léčebných skupin obecně srovnatelné. Celkově bylo 55 % muži, 85 % běloši, průměrná tělesná hmotnost byla přibližně 57,3 kg a průměrný věk byl 12,9 roku, přičemž 33 % pacientů byla mladší než 12 let.
Výchozí charakteristiky onemocnění byly u všech léčebných skupin obecně srovnatelné s mediánem výchozí hodnoty BSA 20 %, mediánem výchozí hodnoty skóre PASI přibližně 17 a výchozí hodnotou skóre IGA v oblasti těžké onemocnění u 20 % (placebo) a 24 % (guselkumab) pacientů a
s psoriatickou artritidou v anamnéze u 3,3 % pacientů.
Celkové postižení kůže
Léčba guselkumabem vedla v porovnání s placebem v 16. týdnu k významným zlepšením měřítek aktivity nemoci. Hlavní výsledky účinnosti primárních cílových parametrů použitých ve studii jsou uvedeny v tabulce 9 níže.
Tabulka 9: Souhrn cílových parametrů v 16. týdnu ve studii PROTOSTAR| Placebo (n=25) | Guselkumab (n=41) | p-hodnota | |
| Skóre IGA vyléčeno (0) nebo minimální (1), n (%) | 4 (16,0 %) | 27 (65,9 %) | <0,001 |
| Skóre IGA vyléčeno (0), n (%) | 1 (4,0 %) | 16 (39,0 %) | 0,004 |
| Respondéři PASI 75, n (%) | 5 (20,0 %) | 31 (75,6 %) | <0,001 |
| Respondéři PASI 90, n (%) | 4 (16,0 %) | 23 (56,1 %) | 0,003 |
| Respondéři PASI 100, n (%) | 0 | 14 (34,1 %) | 0,002 |
| Změna CDLQI z výchozích hodnot, LSMean (95% CI)a | -1,88 (-3,81; 0,05) | -7,28 (-8,87; -5,68) | <0,001 |
CDLQI = Children’s Dermatology Life Quality Index
a LSMean = střední hodnota metodou nejmenších čtverců
Po skončení 16týdenního placebem kontrolovaného období části 1 studie PROTOSTAR byla u pacientů léčených guselkumabem, kteří v 16. týdnu dosáhli PASI 90, léčba vysazena. Ztráta odpovědi PASI 90 byla zaznamenána již 12 týdnů po vysazení léčby guselkumabem s mediánem doby do ztráty odpovědi PASI 90 přibližně 24 týdny. Z pacientů léčených guselkumabem, kteří v 16. týdnu nedosáhli odpovědi PASI 90, 72,2 % pacientů, kteří dostávali další 32 týdny pokračující léčbu guselkumabem, byli v 52. týdnu respondéři PASI 75, přičemž v 52. týdnu 61,1 % dosáhlo odpovědi PASI 90.
U pacientů randomizovaných v 0. týdnu do skupiny léčené placebem, kteří v 16. týdnu nedosáhli odpovědi PASI 90 a přešli na léčbu guselkumabem, v 52. týdnu dosáhlo 95,0 % odpovědi PASI 75 a 65,0 % dosáhlo odpovědi PASI 90.
Pediatrická populace
Minimální sérové koncentrace guselkumabu v rovnovážném stavu byly dosaženy ve 20. týdnu u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let se středně těžkou až těžkou plakovou psoriázou léčených subkutánní injekcí guselkumabu za použití předplněného pera 45 mg/0,45 ml nebo předplněné injekční stříkačky 100 mg (viz bod 4.2) a byly v rozmezí, které bylo pozorováno u dospělých.
Doporučený dávkovací režim vede v celém rozmezí tělesných hmotností u pediatrických pacientů s plakovou psoriázou k podobnému predikovanému spektru sérové expozice jako u dospělých.
Dospělá populace
Absorpce
Po jedné 100mg subkutánní injekci zdravým dobrovolníkům dosáhl guselkumab průměrné hodnoty (± SD) maximálních sérových koncentrací (Cmax) 8,09 ± 3,68 µg/ml za přibližně 5,5 dne po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost guselkumabu po jedné 100mg subkutánní injekci byla u zdravých subjektů odhadnuta na přibližně 49 %.
U pacientů s plakovou psoriázou byly po subkutánních podáních guselkumabu v dávce 100 mg v 0. a 4. týdnu a poté každých 8 týdnů rovnovážné sérové koncentrace guselkumabu dosaženy ve
20. týdnu. Průměrná hodnota (± SD) minimálních sérových koncentrací guselkumabu v ustáleném stavu ve dvou studiích fáze III u pacientů s plakovou psoriázou byla 1,15 ± 0,73 µg/ml a
1,23 ± 0,84 µg/ml.
Distribuce
Průměrná hodnota distribučního objemu během terminální fáze (Vz) po jednorázovém intravenózním podání zdravým subjektům se v rámci všech studií pohybovala od přibližně 7 do 10 litrů.
Biotransformace
Přesná cesta, kterou se guselkumab metabolizuje, nebyla charakterizována. Předpokládá se, že guselkumab se jako humánní monoklonální protilátka typu IgG degraduje na malé peptidy a aminokyseliny stejnými katabolickými cestami, jako endogenní IgG.
Eliminace
Průměrná hodnota systémové clearance (Cl) po jednorázovém intravenózním podání zdravým subjektům se v rámci všech studií pohybovala od 0,288 do 0,479 l/den. Průměrná hodnota poločasu (T1/2) guselkumabu byla v rámci všech studií u zdravých subjektů přibližně 17 dní a přibližně 15 až 18 dní u pacientů s plakovou psoriázou.
Populační farmakokinetické analýzy ukázaly, že souběžné podávání NSAID, perorálních kortikosteroidů a csDMARD, jako je MTX, nemělo na clearance guselkumabu vliv.
Linearita/nelinearita
Systémová expozice guselkumabu (Cmax a AUC) se u zdravých subjektů nebo pacientů s plakovou psoriázou po jednorázové subkutánní injekci v dávkách od 10 mg do 300 mg zvyšovala v závislosti na dávce.
Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater
Specifická studie s cílem stanovit vliv poruchy funkce ledvin nebo jater na farmakokinetiku guselkumabu provedena nebyla. Předpokládá se, že renální eliminace intaktního guselkumabu, což je monoklonální protilátka typu IgG, je nízká a že nemá větší význam; podobně se u poruchy funkce jater nepředpokládá, že by měla na clearance guselkumabu vliv, protože monoklonální protilátky typu IgG se eliminují hlavně intracelulární katabolizací. Na základě populačních farmakokinetických analýz u dospělých neměly clearance kreatininu ani jaterní funkce na clearance guselkumabu významný vliv.
Tělesná hmotnost
Clearance a distribuční objem guselkumabu se zvyšují se zvyšující se tělesnou hmotností, přičemž dávky jsou upraveny pro tělesné hmotnosti do 40 kg.
Farmaceutické údaje - TREMFYA 45MG/0,45ML
Histidin
Monohydrát histidin-hydrochloridu Polysorbát 80 (E 433)
Sacharosa
Voda pro injekci
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.
Předplněné pero uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
0,45 ml roztoku v předplněné skleněné injekční stříkačce vložené do jednorázového předplněného pera s automatickým chráničem injekční jehly a nastavitelným pístem na volbu dávky.
Přípravek Tremfya je k dispozici v baleních obsahujících jedno předplněné pero.
Předplněné pero po vyjmutí z chladničky ponechte v krabičce a nechte je dosáhnout pokojové teploty tak, že před aplikací injekce přípravku Tremfya vyčkáte 30 minut. Předplněným perem se nesmí třepat.
Před použitím se doporučuje předplněné pero vizuálně zkontrolovat. Roztok musí být čirý, bezbarvý až světle žlutý a může obsahovat několik malých bílých nebo čirých částic. Přípravek Tremfya se nesmí používat, pokud je roztok zakalený nebo má změněnou barvu nebo pokud obsahuje velké částice.
Každé balení obsahuje „Návod k použití“, který kompletně popisuje přípravu a podání předplněného pera.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.