ADASUVE 9,1MG Dávkovaný prášek k inhalaci
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ADASUVE 9,1MG
Přípravek ADASUVE je indikován k rychlé kontrole mírné až střední agitovanosti u dospělých pacientů se schizofrenií nebo bipolární poruchou. Pacientům je nutné ihned po zvládnutí akutních příznaků agitovanosti podat standardní léčbu.
ADASUVE se má podávat ve zdravotnickém zařízení pod přímým dohledem zdravotnického pracovníka. Během první hodiny po každé dávce je třeba pacienty sledovat s ohledem na známky a příznaky bronchospasmu.
Je nutné mít k dispozici bronchodilatační léčbu beta-agonistou s krátkodobým účinkem k léčbě možných závažných respiračních nežádoucích účinků (bronchospasmu).
Dávkování
Doporučená zahajovací dávka přípravku ADASUVE je 9,1 mg. V případě potřeby lze po 2 hodinách
podat druhou dávku. Nesmí se podávat více než dvě dávky.
Jestliže pacient v minulosti netoleroval dávku 9,1 mg, nebo pokud lékař rozhodne, že je vhodnější nižší dávka, lze podat nižší dávku 4,5 mg.
Starší pacienti
Bezpečnost a účinnost přípravku ADASUVE u pacientů starších 65 let nebyla stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje.
Porucha funkce ledvin a/nebo jater
Přípravek ADASUVE nebyl u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater hodnocen. Nejsou dostupné žádné údaje.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku ADASUVE u dětí (mladších 18 let) nebyla stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Inhalační podání. Přípravek je balen v zataveném váčku.
Když je třeba jej použít, vyjme se přípravek z váčku. Jakmile se zatažením odstraní ochranná páska, rozsvítí se zelená kontrolka, což znamená, že je přípravek připraven k použití (Pozor: přípravek se musí použít do 15 minut od vytažení ochranné pásky). K podání léčivého přípravku pacient inhaluje skrz náustek plynulým hlubokým nádechem. Po dokončení inhalace si pacient vyjme náustek z úst a krátce zadrží dech. Léčivý přípravek byl podán, jestliže zelená kontrolka zhasne. Vnější část zařízení se může během použití zahřát. To je normální.
Úplné pokyny k použití přípravku ADASUVE naleznete v bodě s informacemi pro zdravotnické pracovníky v příbalové informaci.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na amoxapin.
Pacienti s akutními respiračními známkami/příznaky (např. sípotem) nebo s aktivním onemocněním dýchacích cest (např. pacienti s astmatem nebo chronickou obstrukční plicní nemocí [CHOPN]) (viz bod 4.4).
Pro podání úplné dávky loxapinu je důležité správné použití inhalátoru ADASUVE. Zdravotničtí pracovníci musí zajistit, aby pacient použil inhalátor správným způsobem.
Přípravek ADASUVE může mít omezenou účinnost, pokud pacienti souběžně užívají jiné léčivé přípravky, zejména další antipsychotika.
Bronchospasmus
Po podání přípravku ADASUVE byl, zejména u pacientů s astmatem nebo CHOPN hlášen bronchospasmus a byl obvykle hlášen do 25 minut po podání (viz bod 4.8). V důsledku toho je přípravek ADASUVE kontraindikován u pacientů s astmatem nebo CHOPN a také u pacientů s akutními respiračními známkami/příznaky (např. sípání) (viz bod 4.3). ADASUVE nebyl zkoumán u pacientů s jinými formami plicního onemocnění. Doporučuje se u pacientů během první hodiny po podání ADASUVE pozorovat známky a příznaky bronchospasmu.
U pacientů, u kterých se může rozvinout bronchospasmus, je třeba zvážit léčbu krátkodobě působícím
beta-agonistickým bronchodilatanciem, např. salbutamolem (viz body 4.2 a 4.8).
Přípravek ADASUVE se nemá znovu podávat pacientům, u nichž se rozvinuly jakékoli respirační známky/příznaky (viz bod 4.3).
Hypoventilace
Vzhledem k primárním účinkům loxapinu na centrální nervový systém (CNS) je nutné přípravek ADASUVE používat s obezřetností u pacientů s poruchou respirace, jako jsou pacienti se sníženou bdělostí nebo pacienti s depresí CNS v důsledku alkoholu nebo jiných centrálně působících léčivých přípravků, např. anxiolytik, většiny antipsychotik, hypnotik, opiátů atd. (viz bod 4.5).
Starší pacienti s psychózou související s demencí
Přípravek ADASUVE nebyl hodnocen u starších pacientů, včetně pacientů s psychózou související s demencí. Klinické studie s atypickými i konvenčními antipsychotickými léčivými přípravky prokázaly, že starší pacienti s psychózou související s demencí jsou při jejich užívání vystaveni
zvýšenému riziku úmrtí v porovnání s placebem. Přípravek ADASUVE není indikován k léčbě pacientů s psychózou související s demencí.
Extrapyramidové příznaky
Extrapyramidové příznaky (včetně akutní dystonie) jsou známým účinkem třídy antipsychotik. Přípravek ADASUVE je nutné u pacientů se známými extrapyramidovými příznaky v anamnéze užívat s obezřetností.
Tardivní dyskineze
Pokud se u pacienta léčeného loxapinem objeví známky a příznaky tardivní dyskineze, je nutné zvážit přerušení léčby. Po přerušení léčby se mohou tyto příznaky přechodně zhoršit nebo se dokonce mohou objevit.
Neuroleptický maligní syndrom (NMS)
Klinickými projevy NMS jsou hyperpyrexie, svalová rigidita, změněný duševní stav a přítomnost autonomní nestability (nepravidelný pulz nebo krevní tlak, tachykardie, diaforéza a srdeční dysrytmie). Další známky mohou zahrnovat zvýšenou hladinu kreatinfosfokinázy, myoglobinurii (rabdomyolýzu) a akutní selhání ledvin. Pokud se u pacienta rozvinou známky a příznaky ukazující na NMS nebo vysoká horečka neznámé etiologie bez dalších klinických projevů NMS, musí se léčba přípravkem ADASUVE přerušit.
Hypotenze
V krátkodobých (24hodinových) placebem kontrolovaných studiích byla u agitovaných pacientů, kterým byl podán přípravek ADASUVE, hlášena mírná hypotenze. Je-li nutná vazopresorická léčba, upřednostňuje se noradrenalin nebo fenylefrin. Adrenalin se nemá používat, neboť stimulace beta- adrenergních receptorů může v podmínkách loxapinem indukované částečné blokády alfa- adrenergních receptorů hypotenzi zhoršit (viz bod 4.5).
Kardiovaskulární
Nejsou k dispozici žádné údaje o použití přípravku ADASUVE u pacientů se základním kardiovaskulárním onemocněním. Přípravek ADASUVE se nedoporučuje u populací pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním (infarkt myokardu nebo ischemická choroba srdeční, srdeční selhání nebo abnormality vedení v anamnéze), cerebrovaskulárním onemocněním nebo stavy, které mohou pacienty predisponovat k hypotenzi (dehydratace, hypovolemie a léčba antihypertenzivy).
QT interval
Nezdá se, že by bylo s jednorázovou dávkou nebo s opakovanými dávkami přípravku ADASUVE spojeno klinicky relevantní prodloužení QT intervalu. Při podávání přípravku ADASUVE pacientům se známým kardiovaskulárním onemocněním nebo prodloužením QT intervalu v rodinné anamnéze a při souběžném použití s dalšími léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, je třeba postupovat opatrně. Potenciální riziko prodloužení QTc intervalu způsobené interakcí s léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QTc interval, není známo.
Záchvaty/křeče
Loxapin je nutné používat s opatrností u pacientů s křečovými poruchami v anamnéze, neboť snižuje práh pro vznik křečí. U pacientů užívajících perorálně loxapin v dávkách s antipsychotickým účinkem byly hlášeny záchvaty a ty se mohou vyskytnout u epileptických pacientů i při zachování rutinní lékové terapie antikonvulzivy (viz bod 4.5).
Anticholinergní aktivita
Vzhledem k anticholinergnímu účinku je třeba přípravek ADASUVE používat s opatrností u pacientů s glaukomem nebo sklonem k retenci moči, zejména při souběžném podávání antiparkinsonik anticholinergního typu.
Intoxikace nebo tělesné onemocnění (delirium)
Bezpečnost a účinnost přípravku ADASUVE u pacientů agitovaných v důsledku intoxikace nebo tělesného onemocnění (deliria) nebyla hodnocena. Přípravek ADASUVE je třeba používat s opatrností u pacientů, kteří jsou intoxikovaní nebo v deliriu (viz bod 4.5).
Závažné kožní nežádoucí reakce (severe cutaneous adverse reaction, SCAR)
V souvislosti s přípravky obsahujícími loxapin byly hlášeny lékové reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Pacienti mají být poučeni
o známkách a příznacích DRESS a mají být pečlivě sledováni, zda nedochází ke kožním reakcím. Pokud u pacienta při užívání loxapinu došlo k DRESS, léčba přípravky obsahujícími loxapin nesmí být znovu zahájena.
Souběžné podávání benzodiazepinů nebo jiných hypnosedativ či přípravků způsobujících respirační útlum může být spojeno s nadměrnou sedací a útlumem dýchání nebo respiračním selháním. Považuje- li se léčba benzodiazepiny za nezbytnou přídatnou léčbu k loxapinu, je třeba pacienty sledovat
s ohledem na nadměrnou sedaci a ortostatickou hypotenzi.
Studie provedená s kombinovaným podáním inhalačního loxapinu a intramuskulárně podaného 1 mg lorazepamu neprokázala žádný signifikantní účinek na dechovou frekvenci, pulzní oxymetrii, krevní tlak nebo srdeční frekvenci v porovnání s monoterapií jednotlivými léčivými látkami. Podání vyšších dávek lorazepamu nebylo zkoumáno. Kombinované podání však vykazovalo aditivní účinek na sedaci.
Potenciál přípravku ADASUVE ovlivnit jiné léčivé přípravky
Nepředpokládá se, že by loxapin způsoboval klinicky významné farmakokinetické interakce
s léčivými přípravky, které jsou buď metabolizovány izoenzymy cytochromu P450 (CYP450) nebo
podléhají glukuronidaci lidskými uridin 5´- difosfoglukuronosyl transferázami (UGTs).
Doporučuje se postupovat opatrně při kombinování loxapinu s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že snižují práh pro vznik záchvatů, např. fenothiaziny nebo butyrofenony, klozapin, tricyklická antidepresiva nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), tramadol, meflochin (viz bod 4.4).
Studie in vitro ukázaly, že loxapin není substrátem P-glykoproteinu (P-gp), avšak inhibuje P-gp. Při terapeutických koncentracích se však nepředpokládá, že by klinicky významným způsobem inhiboval transport jiných léčivých přípravků prostřednictvím P-gp.
Vzhledem k primárním účinkům loxapinu na CNS je nutné přípravek ADASUVE používat
s opatrností v kombinaci s alkoholem nebo jinými centrálně působícími léčivými přípravky, např. anxiolytiky, většinou antipsychotik, hypnotiky, opiáty atd. Použití loxapinu u pacientů intoxikovaných alkoholem nebo léčivými přípravky (ať už předepsanými nebo nelegálními léčivými přípravky) nebylo hodnoceno. Loxapin může způsobit závažnou respirační depresi, pokud se kombinuje s dalšími přípravky, které tlumí CNS (viz bod 4.4).
Potenciál jiných léčivých přípravků ovlivnit přípravek ADASUVE
Loxapin je substrátem monooxygenáz obsahujících flavin a několika izoenzymů CYP450 (viz
bod 5.2). Proto je riziko metabolických interakcí způsobených účinkem na jednotlivou izoformu omezené. U pacientů, kteří jsou souběžně léčeni dalšími léčivými přípravky, které jsou buď inhibitory, nebo induktory těchto enzymů, je třeba postupovat opatrně, zejména pokud je o souběžném léčivém přípravku známo, že inhibuje nebo indukuje několik z enzymů podílejících se na metabolismu loxapinu. Takové léčivé přípravky mohou změnit bezpečnost a účinnost přípravku ADASUVE nepředvídaným způsobem. Je třeba se vyvarovat souběžného podávání inhibitorů CYP1A2 (např. fluvoxaminu, ciprofloxacinu, enoxacinu, propranolu a refekoxibu), je-li to možné.
Adrenalin
Souběžné podávání loxapinu a adrenalinu může způsobit zhoršení hypotenze (viz bod 4.4).
Těhotenství
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství opakovaně vystaveni vlivu antipsychotik, existuje po porodu riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni. Přípravek ADASUVE se má
v těhotenství používat, pouze pokud jeho potenciální přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod. Kojení
Rozsah vylučování loxapinu nebo jeho metabolitů do lidského mateřského mléka není znám. Bylo však prokázáno, že loxapin a jeho metabolity přecházejí do mléka laktujících fen. Pacientky je třeba poučit, aby po užití loxapinu po dobu 48 hodin nekojily a aby zlikvidovaly mléko, které se během této doby vytvoří.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné specifické údaje o účinku loxapinu na fertilitu u člověka. Je známo, že u lidí může dlouhodobá léčba antipsychotiky vést ke ztrátě libida a amenoree. U samic potkanů byly pozorovány účinky na reprodukci (viz bod 5.3).
Přípravek ADASUVE má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Vzhledem
k potenciálu přípravku vyvolat sedaci/somnolenci, únavu nebo závratě by pacienti neměli obsluhovat nebezpečné stroje, včetně motorových vozidel, dokud si nejsou dostatečně jistí, že je loxapin neovlivňuje nežádoucím způsobem (viz bod 4.8).
Shrnutí bezpečnostního profilu
Vyhodnocení nežádoucích účinků na základě údajů z klinických studií vychází z krátkodobých (24hodinových) placebem kontrolovaných klinických studií, z nichž dvě byly fáze III a jedna fáze IIA. Do těchto studií bylo zařazeno 524 dospělých pacientů s agitovaností spojenou se schizofrenií nebo bipolární poruchou.
V těchto studiích byl bronchospasmus hlášen méně často. Ve specifických studiích klinické bezpečnosti fáze 1u subjektů s astmatem nebo CHOPN byl však bronchospasmus hlášen často a často vyžadoval léčbu beta-agonistickým bronchodilatanciem s krátkodobým účinkem.
V důsledku toho je přípravek ADASUVE kontraindikován u pacientů s astmatem, CHOPN nebo jiným aktivním onemocněním dýchacích cest.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Níže uvedené nežádoucí účinky jsou rozděleny do kategorií následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000).
Tabulka 1: Nežádoucí účinky
| Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA |
| Poruchy nervového systému Velmi časté: sedace/somnolence Časté: závraťMéně časté: dystonie, dyskineze, okulogyrie, tremor, akatizie/neklid |
| Cévní poruchyMéně časté: hypotenze |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchyČasté: podráždění v krkuMéně časté: bronchospasmus (včetně dušnosti) |
| Gastrointestinální poruchyVelmi časté: dysgeuzie Časté: sucho v ústech |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceČasté: únava |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Bronchospasmus
V krátkodobých (24hodinových) placebem kontrolovaných studiích s pacienty s agitovaností spojenou se schizofrenií nebo bipolární poruchou bez aktivního onemocnění dýchacích cest byl bronchospasmus a možné příznaky bronchospasmu (což zahrnuje hlášení sípotu, dušnosti nebo kašle) u pacientů léčených přípravkem ADASUVE méně častý. Nicméně v placebem kontrolovaných klinických studiích s pacienty s mírným až středně závažným přetrvávajícím astmatem nebo středně závažnou až závažnou CHOPN byly nežádoucí účinky ve formě bronchospasmu hlášeny velmi často. K většině těchto příhod došlo do 25 minut od podání dávky, byly mírné až středně závažné a bylo možné je zmírnit inhalací bronchodilatancia.
Nežádoucí účinky pozorované při dlouhodobém perorálním podávání loxapinu
Při dlouhodobém perorálním podávání loxapinu zahrnovaly hlášené nežádoucí účinky sedaci a ospalost, extrapyramidové příznaky (např. tremor, akatizii, rigiditu a dystonii), kardiovaskulární účinky (např. tachykardii, hypotenzi, hypertenzi, ortostatickou hypotenzi, závrať a synkopu) a anticholinergní účinky (např. suché oči, rozmazané vidění a retenci moči).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
V klinických studiích nebyly hlášeny žádné případy předávkování přípravkem ADASUVE.
Příznaky
V případě náhodného předávkování budou známky a příznaky záviset na počtu použitých jednotek a individuální snášenlivosti pacienta. Jak lze předpokládat na základě farmakologického působení loxapinu, mohou se klinické nálezy pohybovat od mírné deprese CNS a kardiovaskulárního systému až po hlubokou hypotenzi, respirační depresi a bezvědomí (viz bod 4.4). Je třeba mít na paměti možnost výskytu extrapyramidových příznaků a/nebo záchvatů křečí. Rovněž bylo hlášeno selhání ledvin po předávkování perorálním loxapinem.
Léčba
Léčba předávkování je v zásadě symptomatická a podpůrná. Jako odpověď na podání noradrenalinu nebo fenylefrinu lze očekávat závažnou hypotenzi. Adrenalin se nemá používat, neboť jeho použití u pacienta s částečnou adrenergní blokádou může ještě více snížit krevní tlak (viz body 4.4 a 4.5).
Závažné extrapyramidové reakce je nutné léčit anticholinergními antiparkinsoniky nebo difenhydramin-hydrochloridem a v případě indikace je třeba zahájit antikonvulzivní léčbu. Další opatření zahrnují podávání kyslíku a intravenózních tekutin.
Farmakologické vlastnosti - ADASUVE 9,1MG
Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika, antipsychotika; ATC kód: N05AH01
Má se za to, že účinnost loxapinu je zprostředkována antagonismem o vysoké afinitě k dopaminovým D2 receptorům a serotoninovým 5-HT2A receptorům. Loxapin se váže na noradrenergní, histaminergní a cholinergní receptory a jeho interakce s těmito systémy může ovlivnit spektrum jeho farmakologických účinků.
U několika zvířecích druhů byly pozorovány změny v míře excitability subkortikálních inhibičních oblastí spojené se zklidňujícími účinky a potlačením agresivního chování.
Klinická účinnost
Do dvou studií fáze III byli zařazeni pacienti, kteří trpěli akutní agitovaností alespoň středního stupně (skóre 14 nebo vyšší podle škály PANSS-EC, Positive and Negative Syndrome Scale Excited Component) (špatná kontrola impulzů, tenze, hostilita, nespolupráce a vzrušení). Zařazení do
studie 004-301 vyžadovalo diagnózu schizofrenie. Zařazení do studie 004-302 vyžadovalo diagnózu bipolární poruchy (stávající epizoda manická nebo smíšená). Pacienti trpěli významným a dlouhodobým psychiatrickým onemocněním (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [Diagnostická a statistická příručka duševních poruch], 4. vydání (DSM-IV)) na základě počtu let od stanovení diagnózy a předchozích hospitalizací. Pacienti byli randomizováni do skupin léčených placebem, přípravkem ADASUVE 4,5 mg a přípravkem ADASUVE 9,1 mg.
Průměrný věk randomizovaných pacientů činil 43,1 let ve studii 004-301 a 40,8 let ve studii 004-302: mladí dospělí (ve věku 18-25 let) byli v obou studiích zastoupeni málo (7,3 %). Ve studii schizofrenie byly ženy málo zastoupeny (26,5 %) a ve studii 004-302 byla přibližně polovina pacientů muži
(49,7 %). Přibližně 35 % pacientů se schizofrenií užívalo souběžná antipsychotika v době podání přípravku, zatímco u pacientů s bipolární poruchou tyto léky užívalo přibližně 13 %. Většina pacientů v obou studiích fáze III byli kuřáci, přičemž přibližně 82 % pacientů se schizofrenií a 74 % pacientů
s bipolární poruchou v dané době kouřilo.
Pokud po první dávce agitovanost dostatečně neodezněla, byla nejméně o 2 hodiny později podána druhá dávka. V případě potřeby byla podána třetí dávka, nejméně 4 hodiny po druhé dávce. V případě nutnosti byla podána záchranná medikace (intramuskulárně lorazepam). Primárním cílovým parametrem byla absolutní změna ve skóre PANSS-EC od výchozí hodnoty po 2 hodinách od podání první dávky pro obě dávkování přípravku ADASUVE v porovnání s placebem. Mezi další cílové parametry patřilo skóre PANSS-EC a počet respondérů dle škály CGI-I (Clinical Global Impression – Improvement) po 2 hodinách od podání první dávky a celkový počet pacientů v každé skupině, kterým byla podána 1, 2 nebo 3 dávky hodnoceného léčivého přípravku se záchrannou medikací a bez ní. Za respondéry se považovali pacienti s ≥ 40% poklesem celkového skóre PANSS-EC oproti výchozí hodnotě nebo pacienti se skóre 1 (velmi velké zlepšení) nebo skóre 2 (velké zlepšení) podle škály
CGI-I.
Snížení agitovanosti bylo evidentní 10 minut po podání první dávky, což byl první časový bod hodnocení, a při všech dalších hodnoceních během 24hodinového evaluačního období, jak pro dávku 4,5 mg, tak pro dávku 9,1 mg u pacientů se schizofrenií i s bipolární poruchou.
Vyšetření podskupin v populaci (podle věku, rasy a pohlaví) neodhalilo žádné rozdíly ve schopnosti reagovat na léčbu na základě těchto podskupin.
Hlavní výsledky naleznete v tabulce níže.
Hlavní výsledky pivotních studií účinnosti: porovnání mezi přípravkem ADASUVE 4,5 mg, 9,1 mg a placebem
| StudiePacienti | 004-301Schizofrenie | 004-302Bipolární porucha | |||||
| LéčbaN | PBO115 | 4,5 mg116 | 9,1 mg112 | PBO105 | 4,5 mg104 | 9,1 mg105 | |
| Změna PANSS-EC | Výchozíhodnota | 17,4 | 17,8 | 17,6 | 17,7 | 17,4 | 17,3 |
| Změna za2 hod odpodání dávky | -5,5 | -8,1+ | -8,6* | -4,9 | -8,1* | -9,0* | |
| SD | 4,9 | 5,2 | 4,4 | 4,8 | 4,9 | 4,7 | |
| Respondéři dle PANSS- EC | 30 min popodání dávky | 27,8 % | 46,6 % | 57,1 % | 23,8 % | 59,6 % | 61,9 % |
| 2 hod popodání dávky | 38,3 % | 62,9 % | 69,6 % | 27,6 % | 62,5 % | 73,3 % | |
| Respondéři dle CGI-I | % respondérů dle CGI-I | 35,7 % | 57,4 % | 67,0 % | 27,6 % | 66,3 % | 74,3 % |
| Počet nutných dávek | Jedna | 46,1 % | 54,4 % | 60,9 % | 26,7 % | 41,3 % | 61,5 % |
| Dvě | 29,6 % | 30,7 % | 26,4 % | 41,0 % | 44,2 % | 26,0 % | |
| Tři | 8,7 % | 8,8 % | 7,3 % | 11,4 % | 5,8 % | 3,8 % | |
| Záchranná medikace | 15,6 % | 6,1 % | 5,4 % | 21,0 % | 8,6 % | 8,6 % | |
*= p < 0,0001 += p < 0,01
Respondéři dle PANSS-EC = > 40% změna oproti výchozí hodnotě PANSS-EC Respondéři dle CGI-I = skóre 1 (velmi velké zlepšení) nebo skóre 2 (velké zlepšení)
PBO = placebo SD = standardní odchylka
V podpůrné studii fáze II s podáním jednorázové dávky, do níž bylo zařazeno celkem 129 pacientů se schizofrenií a schizoafektivní poruchou, činil pokles PANSS-EC po 2 hodinách -5,0 u placeba, -6,7 u přípravku ADASUVE 4,5 mg a -8,6 (p < 0,001) u přípravku ADASUVE 9,1 mg. Záchranná medikace byla podána 32,6 %, 11,1 %, respektive 14,6 % pacientů.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem ADASUVE u podskupiny pediatrické populace od narození do méně než 12 let věku v léčbě schizofrenie a u podskupiny od narození do méně než 10 let věku v léčbě bipolární poruchy (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem ADASUVE u podskupiny pediatrické populace ve věku od 12 let do méně než 18 let v léčbě schizofrenie a u podskupiny ve věku od 10 let do méně než 18 let v léčbě bipolární poruchy (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Absorpce
Podání přípravku ADASUVE vedlo k rychlé absorpci loxapinu s mediánem doby maximální plazmatické koncentrace (tmax) 2 minuty. Expozice loxapinu v prvních 2 hodinách po podání (AUC0-2h, měřítko časné expozice, která souvisí s nástupem léčebného účinku) činila 25,6 ng*h/ml u dávky
4,5 mg a 66,7 ng*h/ml u dávky 9,1 mg u zdravých subjektů.
Farmakokinetické parametry loxapinu byly stanoveny po opakovaném podání přípravku ADASUVE každé 4 hodiny, pro celkem 3 dávky (buď 4,5 mg nebo 9,1 mg), subjektům léčeným v dlouhodobém stabilním režimu antipsychotiky. Průměrné hodnoty maximální plazmatické koncentrace byly podobné po první a třetí dávce přípravku ADASUVE, což ukazuje na minimální akumulaci během 4hodinového intervalu mezi dávkami.
Distribuce
Loxapin je rychle vychytáván z plazmy a distribuován do tkání. Studie na zvířatech po perorálním podání naznačují úvodní přednostní distribuci do plic, mozku, sleziny, srdce a ledvin. Loxapin se z 96,6 % váže na lidské plazmatické bílkoviny.
Biotransformace
Loxapin je ve velké míře metabolizován v játrech, přičemž vzniká několik metabolitů. Hlavní metabolická dráha zahrnuje hydroxylaci, při níž vzniká 8-OH-loxapin a 7-OH-loxapin, N-oxidaci, při níž vzniká N-oxid loxapinu, a demethylaci, při které vzniká amoxapin. Pořadí metabolitů pozorované u přípravku ADASUVE u lidí (na základě systémové expozice) bylo 8-OH-loxapin > N-oxid loxapinu
> 7-OH-loxapin > amoxapin, přičemž plazmatické hladiny 8-OH-loxapinu se podobaly hladinám původní sloučeniny. 8-OH-loxapin není farmakologicky aktivní na receptoru D2, zatímco méně častý metabolit 7-OH-loxapin má vysokou vazebnou afinitu k receptorům D2.
Loxapin je substrátem pro několik izoenzymů CYP450. Studie in vitro prokázaly, že 7-OH-loxapin je vytvářen zejména izoenzymy CYP3A4 a CYP2D6, 8-OH-loxapin je vytvářen zejména izoenzymem CYP1A2, amoxapin je vytvářen zejména izoenzymy CYP3A4, CYP2C19 a CYP2C8 a N-oxid loxapinu je vytvářen monooxygenázami obsahujícími flavin.
Potenciál loxapinu a jeho metabolitů (amoxipan, 7-OH-loxapin, 8-OH-loxapin a loxapin-N-oxid) inhibovat metabolismus léčivých přípravků zprostředkovaný CYP450 byl zkoumán in vitro u izoenzymů CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1a 3A4. Nebyla pozorována žádná významná inhibice. In vitro studie ukázaly, že loxapin a 8-OH-loxapin nejsou v klinicky používaných koncentracích induktory enzymů CYP1A2, 2B6 nebo 3A4. Navíc, in vitro studie ukazují, že loxapin a 8-OH-loxapin neinhibují UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 a 2B15.
Eliminace
K vylučování loxapinu dochází převážně v prvních 24 hodinách. Metabolity se vylučují v moči ve formě konjugátů a ve stolici v nekonjugované formě. Terminální eliminační poločas (t½) se pohyboval v rozmezí 6 až 8 hodin.
Linearita/nelinearita
Průměrné plazmatické koncentrace loxapinu po podání přípravku ADASUVE byly v rozmezí klinických dávek lineární. Hodnoty AUC0-2h, AUCinf, a Cmax se zvyšovaly v závislosti na dávce.
Farmakokinetika u zvláštních populací pacientů
Kuřáci
Populační farmakokinetická analýza, která porovnávala expozici u kuřáků oproti nekuřákům, ukázala, že kouření, které indukuje izoenzym CYP1A2, mělo minimální vliv na expozici přípravku ADASUVE. Nedoporučuje se žádná úprava dávkování v závislosti na tom, zda pacient kouří nebo ne.
U kuřaček je expozice (AUCinf) přípravku ADASUVE a jeho aktivnímu metabolitu 7-OH-loxapinu nižší než u nekuřaček (poměr 7-OH-loxapin/loxapin – 84 % oproti 109 %), což je pravděpodobně způsobeno zvýšením clearance loxapinu u kuřaček.
Demografické údaje
Nevyskytly se žádné významné rozdíly v expozici nebo dispozici loxapinu po podání přípravku ADASUVE, které by souvisely s věkem, pohlavím, rasou, tělesnou hmotností nebo indexem tělesné hmotnosti (BMI).
Farmaceutické údaje - ADASUVE 9,1MG
Uchovávejte v původním váčku až do vlastního použití, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Bílý inhalátor (kryt) je odlit ze zdravotnického polykarbonátu.
Inhalátor se dodává jednotlivě v zataveném, vícevrstvém váčku z hliníkové folie. Přípravek ADASUVE 9,1 mg se dodává v krabičce obsahující 1 nebo 5 jednotek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.