REKAMBYS 600MG Injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - REKAMBYS 600MG
Přípravek REKAMBYS je indikován, v kombinaci s injekcemi kabotegraviru, k léčbě infekce virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) u dospělých a dospívajících (ve věku nejméně 12 let a
s tělesnou hmotností nejméně 35 kg), kteří jsou virologicky suprimováni (RNA HIV-1 < 50 kopií/ml) na stabilním antiretrovirovém režimu bez současných nebo minulých důkazů virové rezistence na látky ze třídy nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NNRTI) a inhibitorů integrázy (INI) a bez virologického selhání při léčbě těmito látkami (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).
Léčba má být předepisována lékařem se zkušenostmi s léčbou infekce HIV. Každou injekci má podat zdravotnický pracovník.
Před zahájením léčby přípravkem REKAMBYS má zdravotnický pracovník pečlivě vybrat pacienty, kteří souhlasí s požadovaným schématem podávání injekce a má pacienty poučit o důležitosti dodržování návštěv naplánovaných k podání dávky, aby byla zachována virová suprese a snížilo se riziko virologického reboundu a potenciálního rozvoje rezistence spojené s vynechanými dávkami.
Po ukončení léčby přípravkem REKAMBYS v kombinaci s injekcí kabotegraviru je nezbytnépřijmout alternativní, plně supresivní antiretrovirový režim nejpozději jeden měsíc po poslední injekci při dávkování jednou za měsíc nebo dva měsíce po poslední injekci při dávkování každé 2 měsíce (viz bod 4.4).
Ohledně doporučeného dávkování je třeba si přečíst souhrn informací k předepisování přípravku s obsahem kabotegraviru v injekci.
Dávkování
Léčbu přípravkem REKAMBYS (injekcí rilpivirinu) lze zahájit perorální úvodní léčbou nebo bez ní (zahájení injekční léčby přímo).
Zdravotnický pracovník a pacient se mohou rozhodnout užívat tablety s rilpivirinem jako perorální úvodní léčbu před zahájením léčby injekcemi rilpivirinu k posouzení snášenlivosti rilpivirinu (viz tabulka 1) nebo přistoupí přímo k léčbě injekcemi rilpivirinu (viz tabulky 2 a 3, doporučené dávkování jednou za měsíc, resp. každé 2 měsíce).
Dospělí a dospívající (ve věku nejméně 12 let a s tělesnou hmotností nejméně 35 kg)
Perorální úvodní léčba
Pokud se používá jako perorální úvodní léčba před zahájením léčby přípravkem REKAMBYS, má se přibližně 1 měsíc (nejméně 28 dní) užívat rilpivirin v perorálních tabletách spolu s kabotegravirem v perorálních tabletách k posouzení snášenlivosti rilpivirinu a kabotegraviru. Jedna 25mg tableta rilpivirinu se má užívat jednou denně s jídlem a spolu s jednou 30mg tabletou kabotegraviru (viz tabulka 1).
Tabulka 1 Dávkovací schéma perorální úvodní léčby
| Perorální úvodní léčba | |
| Léčivý přípravek | Po dobu jednoho měsíce (nejméně 28 dní), následovaná zahajovací injekcía |
| Rilpivirin | 25 mg jednou denně s jídlem |
| Kabotegravir | 30 mg jednou denně |
a viz tabulka 2 s dávkovacím schématem injekce jednou za měsíc, a tabulka 3 s dávkovacím schématem injekce každé 2 měsíce.
Dávkování každý měsíc
Zahajovací injekce (900 mg, což odpovídá 3 ml)
Poslední den stávající antiretrovirové léčby nebo perorální úvodní léčby je doporučenou zahajovací injekční dávkou jednorázová intramuskulární injekce 900 mg rilpivirinu.
Pokračovací injekce (600 mg, což odpovídá 2 ml)
Po zahajovací injekci je doporučenou pokračovací injekční dávkou jednorázová intramuskulární injekce 600 mg rilpivirinu jedenkrát měsíčně. Pacientům lze injekce podávat až 7 dní před datem podání podle měsíčního schématu podávání injekcí nebo až 7 dní po něm.
Tabulka 2 Doporučené měsíční dávkovací schéma intramuskulárních injekcí
| Léčivý přípravek | Zahajovací injekce | Pokračovací injekce |
| Zahajovací injekce buď poslední den současné antiretrovirové terapie (ART) nebo perorální úvodní léčby (pokud je použita) | Jeden měsíc po zahajovací injekci a poté jednou za měsíc | |
| Rilpivirin | 900 mg | 600 mg |
| Kabotegravir | 600 mg | 400 mg |
Dávkování každé 2 měsíce
Zahajovací injekce – s odstupem 1 měsíce (900 mg, což odpovídá 3 ml)
Poslední den stávající antiretrovirové léčby nebo perorální úvodní léčby je doporučenou zahajovací injekční dávkou jednorázová 900mg intramuskulární injekce rilpivirinu.
O měsíc později se má podat druhá 900mg intramuskulární injekce. Pacientům lze druhou 900mg injekci podat až 7 dní před plánovaným datem podání dávky nebo až 7 dní po něm.
Pokračovací injekce – s odstupem 2 měsíců (900 mg, což odpovídá 3 ml)
Po zahajovacích injekcích je doporučenou pokračovací injekční dávkou jednorázová 900mg intramuskulární injekce rilpivirinu podávaná každé 2 měsíce. Pacientům lze injekce podávat až 7 dní před datem podání injekce podle dvouměsíčního injekčního schématu nebo až 7 dní po něm.
Tabulka 3 Doporučené dávkovací schéma intramuskulárních injekcí každé 2 měsíce
| Léčivý přípravek | Zahajovací injekce | Pokračovací injekce |
| Zahajovací injekce buď poslední den současné antiretrovirové terapie (ART) nebo perorální úvodní léčby (pokud je použita). O jeden měsíc později má být podána druhá zahajovací injekce. | Dva měsíce po poslední zahajovací injekci a poté jednou za 2 měsíce | |
| Rilpivirin | 900 mg | 900 mg |
| Kabotegravir | 600 mg | 600 mg |
Doporučené dávkování při přechodu z podávání injekcí každý měsíc na podávání každé 2 měsíce
Pacienti přecházející z pokračovacího schématu podávání injekcí každý měsíc na pokračovací injekční schéma podávání každé 2 měsíce mají dostat jednu intramuskulární injekci s 900 mg přípravku REKAMBYS jeden měsíc po poslední pokračovací injekční dávce 600 mg přípravku REKAMBYS a poté 900 mg každé 2 měsíce.
Doporučené dávkování při přechodu z podávání injekcí každé 2 měsíce na podávání každý měsíc
Pacienti přecházející z pokračovacího schématu podávání injekcí každé 2 měsíce na pokračovací injekční schéma podávání každý měsíc mají dostat jednu intramuskulární injekci s 600 mg přípravku REKAMBYS dva měsíce po poslední pokračovací injekční dávce 900 mg přípravku REKAMBYS a poté 600 mg každý měsíc.
Vynechané dávky
Pacienti, kteří vynechají návštěvu určenou k podání injekce, mají být znovu klinicky vyšetřeni, aby se zajistilo, že obnovení léčby je vhodné. Doporučené dávkování po vynechaných injekcích viz tabulky 4 a 5.
Vynechání injekce podávané jednou měsíčně (perorální podávání k náhradě až 2 po sobě jdoucích měsíčních injekcí)
Pokud pacient plánuje vynechání plánované injekce o více než 7 dní, lze k náhradě až 2 po sobě jdoucích měsíčních návštěv k podání injekce použít každodenní perorální léčbu (jedna tableta rilpivirinu [25 mg] a jedna tableta kabotegraviru [30 mg]). O perorálním přemostění jinou plně supresivní antiretrovirovou terapií (ART) (především založenou na INI) jsou k dispozici omezené údaje, viz bod 5.1.
První dávka perorální léčby se má užít 1 měsíc (± 7 dní) po poslední injekční dávce přípravku REKAMBYS a kabotegraviru. Injekční podávání se má obnovit v den dokončení perorálního podávání, jak je doporučeno v tabulce 4. Pokud je třeba pokrýt potřebu na více než dva měsíce, tj. kvůli vynechání více než dvou měsíčních injekcí, má se měsíc (± 7 dní) po poslední injekci přípravku REKAMBYS zahájit alternativní perorální režim.
Tabulka 4: Doporučené dávkování přípravku REKAMBYS po vynechání injekcí nebo po perorální terapii u pacientů, kterým jsou injekce podávány jednou měsíčně
| Doba od poslední injekce | Doporučení |
| ≤ 2 měsíce: | Co nejdříve pokračujte ve schématu podávání injekcí jednou měsíčně 600 mg. |
| > 2 měsíce: | Léčbu u pacienta obnovte dávkou 900 mg a poté pokračujte ve schématu podávání injekcí jednou měsíčně 600 mg. |
Vynechání injekce podávané každé 2 měsíce (perorální podávání nahrazující 1 injekci podávanou každé 2 měsíce)
Pokud pacient plánuje vynechání plánované návštěvy k podání injekce o více než 7 dní, lze k náhradě jedné návštěvy k podání injekce „jednou za dva měsíce“ použít každodenní perorální léčbu (jedna tableta rilpivirinu [25 mg] a jedna tableta kabotegraviru [30 mg]). O perorálním přemostění jinou plně supresivní antiretrovirovou terapií (ART) (především založenou na INI) jsou k dispozici omezené údaje, viz bod 5.1.
První dávku perorální léčby je nutno užít 2 měsíce (± 7 dní) po poslední injekční dávce přípravku REKAMBYS a kabotegraviru. Injekční podávání je nutno obnovit v den dokončení perorálního podávání, jak je doporučeno v tabulce 5.
Pokud je třeba pokrýt potřebu na více než dva měsíce, tj. kvůli vynechání více než jedné injekce „jednou za 2 měsíce“, musí se dva měsíce (± 7 dní) po poslední injekci přípravku REKAMBYS zahájit alternativní perorální režim.
Tabulka 5 Doporučené dávkování přípravku REKAMBYS po vynechání injekcí nebo po perorální terapii u pacientů, kterým jsou injekce podávány jednou za 2 měsíce
| Vynechaná návštěva k podání injekce | Doba od poslední injekce | Doporučení (všechny injekce jsou 3ml) |
| 2. injekce | ≤ 2 měsíce | Co nejdříve pokračujte 900mg injekcí a pokračujte ve schématu podávání injekcí jednou za 2 měsíce. |
| > 2 měsíce | Léčbu u pacienta obnovte dávkou 900 mg, o měsíc později následuje druhá 900mg zahajovací injekce. Poté dodržujte schéma podávání injekcí jednou za 2 měsíce. | |
| 3. nebo pozdější injekce | ≤ 3 měsíce | Co nejdříve pokračujte 900mg injekcí a pokračujte ve schématu podávání injekcí jednou za 2 měsíce. |
| > 3 měsíce | Léčbu u pacienta obnovte dávkou 900 mg, o měsíc později následuje druhá 900mg zahajovací injekce. Poté dodržujte schéma podávání injekcí jednou za 2 měsíce. |
Zvláštní populace
Starší pacienti
O použití přípravku REKAMBYS u pacientů ve věku > 65 let jsou jen omezené informace. U starších pacientů není úprava dávkování přípravku REKAMBYS potřebná (viz body 5.1 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávkování potřebná.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s onemocněním ledvin v terminálním stádiu se kombinace přípravku REKAMBYS se silným inhibitorem CYP3A se má používat pouze, pokud přínosy převáží nad riziky. Subjekty s odhadovanou clearance kreatininu < 50 ml/min/1,73 m2 nebyly do studií fáze 3 zařazeny. O subjektech na dialýze nejsou k dispozici žádné údaje, i když rozdíly ve farmakokinetice se u této populace nepředpokládají (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (skóre A nebo B dle Childa a Pugha) není úprava dávkování potřebná, nicméně u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se doporučuje opatrnost. Ohledně pacientů s těžkou poruchou funkce jater (skóre C dle Childa a Pugha) nejsou k dispozici žádné údaje; proto se přípravek REKAMBYS u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku REKAMBYS u dětí ve věku méně než 12 let a u dospívajících s tělesnou hmotností méně než 35 kg nebyly stanoveny. K dispozici nejsou žádné údaje.
Způsob podání
Intramuskulární podání.
Je nutno dbát na to, aby se zamezilo neúmyslné intravaskulární aplikaci přípravku REKAMBYS. Suspenze má být injikována pomalu (viz bod 4.4).
Před podáním se má injekční lahvička přípravku REKAMBYS nechat ohřát na pokojovou teplotu.
Ohledně návodu k podání viz „Návod k použití“ v příbalové informaci. Při přípravě injekční suspenze je nutné pečlivě dodržovat tyto pokyny, aby se zamezilo úniku přípravku.
Přípravek REKAMBYS se vždy má podávat s injekcí kabotegraviru. Přípravek REKAMBYS a injekce kabotegraviru se při jedné návštěvě má podávat do různých míst gluteálního svalu. Na pořadí injekcí nezáleží.
Při podávání přípravku REKAMBYS má zdravotnický pracovník brát v úvahu pacientův index tělesné hmotnosti (BMI), aby se zajistilo, že délka jehly bude postačovat na dosažení gluteálního svalu. Balení obsahuje 1 injekční jehlu (viz bod 6.5).
Injekční lahvičku je třeba pevně držet a celých 10 sekund jí silně třepat. Injekční lahvičku je třeba obrátit dnem vzhůru a zkontrolovat, zda došlo k resuspendaci. Má mít homogenní vzhled. Pokud suspenze není homogenní, injekční lahvičku je třeba protřepat znovu. Viditelné malé vzduchové bubliny jsou normální.
Injekce se musí podávat do ventrogluteální (doporučeno) nebo dorzogluteální oblasti.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné podávání s následujícími léčivými přípravky (viz bod 4.5):
-
antikonvulziva karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin
-
antimykobakteriální látky rifabutin, rifampicin, rifapentin
-
systémový glukokortikoid dexamethason, kromě léčby jedinou dávkou
-
třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum).
Riziko rezistence po vysazení léčby
K minimalizaci rizika vzniku virové rezistence je nezbytné nejpozději měsíc po poslední měsíční injekci rilpivirinu nebo dva měsíce po poslední injekci rilpivirinu podávané každé 2 měsíce přijmout alternativní, plně supresivní antiretrovirový režim.
Pokud se předpokládá virologické selhání, musí se alternativní režim přijmout co nejdříve. Dlouhodobé působení injekcí rilpivirinu
Reziduální koncentrace rilpivirinu mohou v systémovém oběhu pacientů zůstávat dlouhou dobu
(u některých pacientů až 4 roky) a při vysazování rilpivirinu je třeba je brát v úvahu (viz body 4.5, 4.6, 4.7, 4.9).
Výchozí faktory spojené s virologickým selháním
Před zahájením léčebného režimu se má vzít v úvahu, že multivariační analýzy ukazují, že kombinace nejméně 2 z následujících výchozích faktorů mohou být spojeny se zvýšeným rizikem virologického selhání: archivované mutace spojené s rezistencí na rilpivirin, podtyp HIV-1 A6/A1 nebo
BMI ≥ 30 kg/m2. Dostupné údaje naznačují, že k virologickému selhání dochází častěji, pokud jsou tito pacienti léčeni dle schématu dávkování každé 2 měsíce v porovnání s měsíčním dávkovacím režimem. U pacientů s neúplnou nebo nejistou terapeutickou anamnézou bez analýz rezistence před léčbou se vyžaduje opatrnost za přítomnosti buď BMI ≥ 30 kg/m2 nebo podtypu HIV-1 A6/A1 (viz bod 5.1).
Reakce po podání injekce
Náhodné intravenózní podání může vést k nežádoucím účinkům v důsledku dočasně vysokých plazmatických koncentrací. V klinických studiích byly během několika minut po injekci rilpivirinu hlášeny závažné reakce po podání injekce. Tyto příhody zahrnovaly příznaky, jako je dušnost, bronchospasmus, agitovanost, křeče v břiše, vyrážku/kopřivku, závrať, zarudnutí, pocení, necitlivost v ústech, změny krevního tlaku a bolest (např. zad a na hrudi). Tyto příhody byly velmi vzácné a během několika minut po injekci začaly ustupovat. Někteří pacienti dostávali podle uvážení ošetřujícího lékaře symptomatickou léčbu.
Při přípravě na podání a při podávání rilpivirinu pečlivě dodržujte Návod k použití (viz bod 4.2). Pacienti mají být po podání injekce krátce sledováni (asi 10 minut). Pokud se u pacienta objeví reakce po podání injekce, je třeba zajistit monitorování a léčbu, jak je klinicky indikováno.
Kardiovaskulární
Rilpivirin se má používat opatrně, pokud se podává současně s léčivým přípravkem, o němž je známo, že vyvolává riziko torsade de pointes. Při supraterapeutických dávkách (75 a 300 mg jednou denně) byl perorálně podávaný rilpivirin spojen s prodloužením intervalu QTc na elektrokardiogramu (EKG) (viz body 4.5, 4.8 a 5.2). Perorálně podávaný rilpivirin v doporučené dávce 25 mg jednou denně není spojen s klinicky relevantními účinky na interval QTc. Plazmatické koncentrace rilpivirinu po injekcích rilpivirinu jsou srovnatelné s koncentracemi během takové perorální léčby rilpivirinem.
Koinfekce HBV/HCV
Pacienti s koinfekcí virem hepatitidy B byli ze studií s rilpivirinem vyloučeni. Nasazovat rilpivirin u pacientů s koinfekcí virem hepatitidy B se nedoporučuje. U pacientů koinfikovaných virem hepatitidy B léčených perorálně rilpivirinem byla incidence zvýšení jaterních enzymů vyšší než u
pacientů léčených perorálně rilpivirinem, kteří virem hepatitidy B koinfikováni nebyli. Lékaři se mají řídit platnými stanovisky v pokynech k léčbě infekce HIV u pacientů koinfikovaných virem hepatitidy B.
U pacientů s koinfekcí virem hepatitidy C jsou k dispozici jen omezené údaje. U pacientů koinfikovaných virem hepatitidy C léčených perorálně rilpivirinem byla incidence zvýšení jaterních enzymů vyšší než u pacientů léčených perorálně rilpivirinem, kteří virem hepatitidy C koinfikováni nebyli. Farmakokinetická expozice rilpivirinu podávanému perorálně a injekčně u koinfikovaných pacientů byla srovnatelná s expozici u pacientů bez koinfekce virem hepatitidy C. U pacientů
s koinfekcí virem hepatitidy C se doporučuje sledování jaterních funkcí. Interakce s jinými léčivými přípravky
Rilpivirin se k léčbě infekce HIV-1 nemá podávat s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky s výjimkou injekcí kabotegraviru (viz bod 4.5).
Těhotenství
O rilpivirinu u těhotných žen jsou jen omezené údaje. Rilpivirin se v těhotenství nedoporučuje, ledaže by očekávané přínosy převažovaly nad potenciálními riziky. Při užívání rilpivirinu 25 mg jednou denně během těhotenství byly pozorovány nižší expozice rilpivirinu podávanému perorálně. Ve studiích perorálně podávaného rilpivirinu fáze 3 byly nižší expozice rilpivirinu, podobné expozicím pozorovaným během těhotenství, spojeny se zvýšeným rizikem virologického selhání, proto je třeba pečlivě sledovat virovou nálož. Alternativně je možno zvážit přechod na jiný antiretrovirový režim (viz body 4.6, 5.1 a 5.2).
Syndrom imunitní reaktivace
U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí v době zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se může objevit zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny a vyvolat závažný klinický stav nebo zhoršení příznaků. Obvykle byly takové reakce pozorovány během několika prvních týdnů nebo měsíců zahájené terapie CART. Relevantními příklady jsou cytomegalovirová retinitida, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná patogenem Pneumocystis jirovecii. Jakékoli zánětlivé příznaky se mají vyšetřit a v případě potřeby se má zahájit léčba. Při imunitní rekonstituci byla rovněž hlášena autoimunitní onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), nicméně hlášená doba do nástupu je proměnlivější, přičemž tyto příhody se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.
Oportunní infekce
Pacienti mají být upozorněni, že rilpivirin nebo jakákoli jiná antiretrovirová léčba neléčí infekci HIV a že se u nich přesto mohou vyvinout oportunní infekce a další komplikace infekce HIV. Proto mají pacienti zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů se zkušenostmi s léčbou těchto přidružených onemocnění infekce HIV.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekci, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Rilpivirin v kombinaci s injekcemi kabotegraviru je určen k použití jako kompletní režim k léčbě infekce HIV-1 a k léčbě infekce HIV-1 se nesmí podávat s jinými antiretrovirotiky. Proto se neuvádějí informace týkající se lékových interakcí s jinými antiretrovirotiky. Z hlediska lékových interakcí nejsou po vysazení rilpivirinu žádná omezení použití jiných antiretrovirotik.
Ohledně perorální úvodní léčby rilpivirinem a pro případ, kdy se vynechané dávky nahrazují perorální léčbou rilpivirinem, naleznete informace o lékových interakcích v souhrnu údajů o perorálním přípravku s obsahem rilpivirinu v tabletách.
Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici rilpivirinu
Rilpivirin je primárně metabolizován cytochromem P450 (CYP)3A. Léčivé přípravky, které indukují nebo inhibují CYP3A mohou tedy mít na clearance rilpivirinu vliv (viz bod 5.2). Bylo pozorováno, že současné podávání rilpivirinu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A, snižuje plazmatické koncentrace rilpivirinu, což by mohlo snižovat terapeutické účinky rilpivirinu.
Bylo pozorováno, že současné podávání rilpivirinu a léčivých přípravků, které inhibují CYP3A, plazmatické koncentrace rilpivirinu zvyšuje.
Při užívání rilpivirinu perorálně jsou kontraindikovány inhibitory protonové pumpy (viz souhrn údajů o přípravku s obsahem rilpivirinu v tabletách, bod 4.3).
Léčivé přípravky, které jsou ovlivněny podáváním rilpivirinu
Není pravděpodobné, že by rilpivirin měl klinicky významný vliv na expozici léčivým přípravkům metabolizovaným enzymy CYP.
Rilpivirin inhibuje P-glykoprotein in vitro (IC50 je 9,2 μM). V klinické studii rilpivirin podávaný perorálně (25 mg jednou denně) farmakokinetiku digoxinu významně neovlivňoval.
Rilpivirin je in vitro inhibitorem transportéru MATE-2K s IC50 < 2,7 nM. Klinické implikace tohoto zjištění nejsou v současnosti známy.
Tabulka interakcí
V tabulce 6 jsou uvedeny vybrané prokázané a teoretické interakce mezi rilpivirinem a současně podávanými léčivými přípravky, které jsou založeny na studiích provedených s perorálně podávaným rilpivirinem, nebo jde o potenciální lékové interakce, ke kterým může dojít (zvýšení je označeno jako
„↑“, pokles jako „↓“, beze změny jako „↔“, neuplatňuje se jako „NA“, interval spolehlivosti jako
„CI“).
Tabulka 6: Interakce a doporučené dávkování při podávání s dalšími léčivými přípravky
| Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti | InterakceGeometrický průměr změn (%)Ω | Doporučení týkající se současného podávání |
| ANTIVIROTIKA | ||
| Kabotegravir | kabotegravir AUC ↔ kabotegravir Cmin↔ kabotegravir Cmax ↔ rilpivirin AUC ↔rilpivirin Cmin ↓ 8 % rilpivirin Cmax ↔ | Úprava dávkování není potřebná. |
| Ribavirin | Nebylo studováno. Klinicky relevantní lékové interakce se nepředpokládají. | Úprava dávkování není potřebná. |
| ANTIKONVULZIVA | ||
| Karbamazepin Oxkarbazepin Fenobarbital Fenytoin | Nebylo studováno. Předpokládají se významné poklesy plazmatických koncentrací rilpivirinu.(indukce enzymů CYP3A) | Rilpivirin se v kombinaci s těmito antikonvulzivy nesmí používat, protože současné podávání by mohlo vést ke ztrátě terapeutického účinku rilpivirinu (viz bod 4.3). |
| AZOLOVÁ ANTIMYKOTIKA | ||
| Ketokonazol*#400 mg jednou denně | ketokonazol AUC ↓ 24 % ketokonazol Cmin ↓ 66 % ketokonazol Cmax ↔ | Úprava dávkování není potřebná. |
| (indukce CYP3A v důsledku vysoké dávky rilpivirinu ve studii) | ||
| rilpivirin AUC ↑ 49 % rilpivirin Cmin ↑ 76 % rilpivirin Cmax ↑ 30 % | ||
| (inhibice enzymů CYP3A) | ||
| Flukonazol Itrakonazol Posakonazol Vorikonazol | Nebylo studováno. Současné používání přípravku REKAMBYS s azolovými antimykotiky může vyvolat zvýšení plazmatické koncentrace rilpivirinu. | Úprava dávkování není potřebná. |
| (inhibice enzymů CYP3A) | ||
| ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ LÁTKY | ||
| Rifabutin*#300 mg jednou denně | rifabutin AUC ↔ rifabutin Cmin ↔ rifabutin Cmax ↔25-O-desacetyl-rifabutin AUC ↔ 25-O-desacetyl-rifabutin Cmin ↔ 25-O-desacetyl-rifabutin Cmax ↔ | Rilpivirin se v kombinacis rifabutinem nesmí používat, protože specifická dávkovací doporučení nebyla stanovena. Současné podávání pravděpodobněpovede ke ztrátě terapeutického účinku rilpivirinu (viz bod 4.3). |
| 300 mg jednou denně (+ 25 mg rilpivirinu jednou denně) | rilpivirin AUC ↓ 42 % rilpivirin Cmin ↓ 48 % rilpivirin Cmax ↓ 31 % | |
| 300 mg jednou denně (+ 50 mg rilpivirinu jednou denně) | rilpivirin AUC ↑ 16 %* rilpivirin Cmin ↔* rilpivirin Cmax ↑ 43 %* | |
| * v porovnání s 25 mg samotného rilpivirinu jednou denně | ||
| (indukce enzymů CYP3A) | ||
| Rifampicin*#600 mg jednou denně | rifampicin AUC ↔ rifampicin Cmin NA rifampicin Cmax ↔25-desacetyl-rifampicin AUC ↓ 9 % 25-desacetyl-rifampicin Cmin NA25-desacetyl-rifampicin Cmax ↔ rilpivirin AUC ↓ 80 %rilpivirin Cmin ↓ 89 % rilpivirin Cmax ↓ 69 % | Rilpivirin se v kombinacis rifampicinem nesmí používat, protože současné podávání pravděpodobně povede ke ztrátě terapeutického účinku rilpivirinu (viz bod 4.3). |
| (indukce enzymů CYP3A) | ||
| Rifapentin | Nebylo studováno. Předpokládají se významné poklesy plazmatických koncentrací rilpivirinu.(indukce enzymů CYP3A) | Rilpivirin se v kombinacis rifapentinem nesmí používat, protože současné podávání pravděpodobně povede ke ztrátě terapeutického účinku rilpivirinu (viz bod 4.3). |
| MAKROLIDOVÁ ANTIBIOTIKA | ||
| Klarithromycin Erythromycin | Nebylo studováno. Předpokládá se zvýšená expozice rilpivirinu.(inhibice enzymů CYP3A) | Kde je to možné, musí se zvážit alternativy, jako je azithromycin. |
| GLUKOKORTIKOIDY NEBO KORTIKOSTEROIDY | ||
| Dexamethason (systémový, kromě jednorázového podání) | Nebylo studováno. Předpokládají se na dávce závislé poklesy plazmatických koncentrací rilpivirinu.(indukce enzymů CYP3A) | Rilpivirin se nemá používat v kombinaci se systémověpodávaným dexamethasonem (kromě jednorázové dávky), protože současné podávání by mohlo vést ke ztrátě terapeutického účinku rilpivirinu (viz bod 4.3). Je nutno zvážit alternativy, zejména přidlouhodobém používání. |
| NARKOTICKÁ ANALGETIKA | ||
| Methadon* | R(-) methadon AUC ↓ 16 % | Při zahajování současného podávání |
| 60-100 mg jednou denně, | R(-) methadon Cmin ↓ 22 % | methadonu s rilpivirinem není |
| individualizovaná dávka | R(-) methadon Cmax ↓ 14 % | úprava dávkování potřebná. |
| rilpivirin AUC ↔* | Doporučuje se však klinické | |
| rilpivirin Cmin ↔* | sledování, protože u některých | |
| rilpivirin Cmax ↔* | pacientů může být potřeba upravit | |
| * založeno na historických kontrolách | udržovací methadonovou léčbu. | |
| ANTIARYTMIKA | ||
| Digoxin* | digoxin AUC ↔digoxin Cmin NA digoxin Cmax ↔ | Úprava dávkování není potřebná. |
| ANTIDIABETIKA | ||
| Metformin* | metformin AUC ↔metformin Cmin NA metformin Cmax ↔ | Úprava dávkování není potřebná. |
| ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY | ||
| Třezalka tečkovaná(Hypericum perforatum) | Nebylo studováno. Předpokládají se významné poklesy plazmatických koncentrací rilpivirinu.(indukce enzymů CYP3A) | Rilpivirin se v kombinacis přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou nesmí používat, protože současné podávání by mohlo vést ke ztrátě terapeutického účinkurilpivirinu (viz bod 4.3). |
| ANALGETIKA | ||
| Paracetamol*# | paracetamol AUC ↔ | Úprava dávkování není potřebná. |
| 500 mg jednorázová | paracetamol Cmin NA | |
| dávka | paracetamol Cmax ↔ | |
| rilpivirin AUC ↔ | ||
| rilpivirin Cmin ↑ 26 % | ||
| rilpivirin Cmax ↔ | ||
| PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE | ||
| Ethinylestradiol* | ethinylestradiol AUC ↔ | Úprava dávkování není potřebná. |
| 0,035 mg jednou denně | ethinylestradiol Cmin ↔ | |
| norethisteron* | ethinylestradiol Cmax ↑ 17 % | |
| 1 mg jednou denně | norethisteron AUC ↔ | |
| norethisteron Cmin ↔ | ||
| norethisteron Cmax ↔ | ||
| rilpivirin AUC ↔* | ||
| rilpivirin Cmin ↔* | ||
| rilpivirin Cmax ↔* | ||
| * založeno na historických kontrolách | ||
| INHIBITORY HMG CO-A REDUKTÁZY | ||
| Atorvastatin*# | atorvastatin AUC ↔ | Úprava dávkování není potřebná. |
| 40 mg jednou denně | atorvastatin Cmin ↓ 15 % | |
| atorvastatin Cmax ↑ 35 % | ||
| rilpivirin AUC ↔ | ||
| rilpivirin Cmin ↔ | ||
| rilpivirin Cmax ↓ 9 % | ||
| INHIBITORY FOSFODIESTERÁZY TYPU 5 (PDE-5) | ||
| Sildenafil*# | sildenafil AUC ↔ | Úprava dávkování není potřebná. |
| Jednorázová dávka 50 mg | sildenafil Cmin NA | |
| sildenafil Cmax ↔ | ||
| rilpivirin AUC ↔ | ||
| rilpivirin Cmin ↔ | ||
| rilpivirin Cmax ↔ | ||
| Vardenafil Tadalafil | Nebylo studováno. | Úprava dávkování není potřebná. |
Ω % zvýšení/snížení na základě studií lékových interakcí s perorálně podávaným rilpivirinem
* Interakce mezi rilpivirinem a léčivým přípravkem byla hodnocena v klinické studii. Všechny ostatní uvedené lékové interakce jsou predikovány.
# Tato studie interakcí byla provedena s dávkou rilpivirinu vyšší než doporučenou, kdy se hodnotil maximální účinek na současně podávaný léčivý přípravek. Dávkovací doporučení platí pro doporučenou dávku rilpivirinu 25 mg jednou denně.
Léčivé přípravky prodlužující interval QT
Perorální rilpivirin v doporučené dávce 25 mg jednou denně není spjat s klinicky relevantním účinkem na interval QTc. Plazmatické koncentrace rilpivirinu po injekcích rilpivirinu v doporučené dávce
600 mg každý měsíc nebo 900 mg každé 2 měsíce jsou srovnatelné s koncentracemi dosahovanými při
podávání perorálního rilpivirinu v dávce 25 mg každý den. Ve studii na zdravých subjektech bylo prokázáno, že supraterapeutické dávky perorálního rilpivirinu (75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně) na EKG prodlužují interval QTc (viz bod 5.1). Rilpivirin je nutno používat opatrně, pokud se podává současně s léčivým přípravkem se známým rizikem torsade de pointes (viz bod 4.4).
Těhotenství
Vliv rilpivirinu na těhotenství u člověka není znám.
Údaje o perorálně podávaném rilpivirinu u středně velkého počtu těhotných žen (mezi
300 - 1 000 ukončenými těhotenstvími) žádnou malformační ani fetální/neonatální toxicitu rilpivirinu neukazují.
Studie u 19 těhotných žen léčených perorálně podávaným rilpivirinem v kombinaci se základním režimem během druhého a třetího trimestru a období po porodu ukázala nižší expozice perorálně podávaného rilpivirinu během těhotenství, proto je nutno pečlivě sledovat virovou nálož, pokud se rilpivirin používá během těhotenství.
Studie na zvířatech nenaznačují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Rilpivirin se v těhotenství nedoporučuje, ledaže by očekávané přínosy převažovaly nad potenciálními riziky.
V souladu s platnými léčebnými pokyny je nutno zvážit alternativní perorální režim. Po vysazení rilpivirinu může rilpivirin u některých pacientů v systémovém oběhu přetrvávat po dobu až 4 let (viz bod 4.4).
Kojení
Na základě studií na zvířatech se předpokládá, že se rilpivirin bude vylučovat do lidského mateřského mléka, i když u člověka to potvrzeno nebylo. Rilpivirin může být u některých pacientek v mateřském mléce po vysazení rilpivirinu přítomen po dobu až 4 let.
Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby nekojily.
Fertilita
Údaje o vlivu rilpivirinu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Ve studiích na zvířatech nebyly žádné klinicky relevantní účinky pozorovány (viz bod 5.3).
Pacienty je nutno informovat, že při léčbě rilpivirinem se může objevit únava, závrať a somnolence (viz bod 4.8).
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly reakce v místě injekce, bolest hlavy a pyrexie.
Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky zjištěné u rilpivirinu a/nebo kabotegraviru jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence výskytu (viz tabulka 7). Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).
Tabulka 7: Tabulkový souhrn nežádoucích účinků1
| Třída orgánových systémů dle MedDRA | Kategorie frekvencí | Nežádoucí účinky u režimu rilpivirin + kabotegravir |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Časté | pokles počtu leukocytů2, pokles koncentrace hemoglobinu2, pokles počtu trombocytů2 |
| Poruchy imunitního systému | Méně časté | syndrom imunitní reaktivace2 |
| Poruchy metabolismu a výživy | Velmi časté | zvýšení hladiny celkového cholesterolu (nalačno)2, zvýšení hladiny LDL cholesterolu(nalačno)2 |
| Časté | snížení chuti k jídlu2, zvýšení hladiny triacylglycerolů (nalačno)2 | |
| Psychiatrické poruchy | Časté | deprese, úzkost, abnormální sny, insomnie,poruchy spánku2, depresivní nálada2 |
| Poruchy nervového systému | Velmi časté | bolest hlavy |
| Časté | závrať | |
| Méně časté | somnolence, vazovagální reakce (v reakci na injekce) | |
| Gastrointestinální poruchy | Velmi časté | zvýšení hladiny pankreatické amylázy2 |
| Časté | nauzea, zvracení, bolest břicha3, flatulence, průjem, abdominální diskomfort2, sucho vústech2, zvýšení hladiny lipázy2 | |
| Poruchy jater a žlučových cest | Méně časté | hepatotoxicita |
| Poruchy kůže a podkožnítkáně | Časté | vyrážka4 |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Časté | myalgie |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Velmi časté | reakce v místě vpichu (bolest a diskomfort,vznik nodulů, indurace), pyrexie5 |
| Časté | reakce v místě vpichu (otok, erytém, svědění,tvorba modřin, teplo, hematom), únava, astenie, malátnost | |
| Méně časté | reakce v místě vpichu (flegmóna, absces, znecitlivění, krvácení, změna barvy) | |
| Vyšetření | Časté | zvýšení tělesné hmotnosti |
| Méně časté | zvýšení hladiny aminotransferázy, zvýšení hladiny bilirubinu v krvi |
1 Frekvence identifikovaných nežádoucích účinků jsou založeny na všech hlášených výskytech příhod a nejsou omezeny na ty příhody, jež zkoušející považoval za pravděpodobně související.
2 Další nežádoucí reakce pozorované u perorálně podávaného rilpivirinu v jiných studiích.
3 Bolest břicha zahrnuje následující skupinu preferovaných termínů MedDRA: bolest břicha, bolest v horní polovině břicha.
4 Vyrážka zahrnuje následující skupinu preferovaných termínů MedDRA: vyrážka, erytematózní vyrážka,
generalizovaná vyrážka, makulózní vyrážka, makulopapulózní vyrážka, morbiliformní vyrážka, papulózní vyrážka, svědivá vyrážka.
5 Pyrexie zahrnuje následující skupinu preferovaných termínů MedDRA: pyrexie, pocit horka, zvýšení tělesné teploty. Většina případů pyrexie byla hlášena během prvního týdne po podání injekce.
Celkový bezpečnostní profil v 96. a 124. týdnu ve studii FLAIR byl konzistentní s profilem pozorovaným ve 48. týdnu, přičemž nebyly identifikovány žádné nové bezpečnostní nálezy.
V prodloužené fázi studie FLAIR nebylo zahájení injekčního režimu rilpivirin plus kabotegravir bez perorální úvodní léčby (zahájení injekční léčby přímo) spojeno s žádnými novými bezpečnostními riziky souvisejícími s vynecháním fáze perorální úvodní léčby.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Lokální reakce v místě injekce
Až 1 % subjektů léčbu injekcemi rilpivirinu a kabotegraviru vysadilo kvůli reakcím v místě injekce.
Reakce v místě vpichu byly obvykle mírné (stupně 1; 70 % – 75 % subjektů) nebo středně závažné (stupně 2; 27 % – 36 % subjektů). U 3 % – 4 % subjektů byly hlášeny závažné reakce v místě vpichu (stupně 3). Medián trvání reakcí v místě injekce byl 3 dny. Procento subjektů hlásících reakce v místě vpichu se v čase snižovalo.
Zvýšení tělesné hmotnosti
V časovém bodě 48. týden bylo u subjektů ve studiích fáze 3 FLAIR a ATLAS, které dostávaly rilpivirin plus kabotegravir, pozorováno zvýšení tělesné hmotnosti s mediánem 1,5 kg; subjekty ze skupiny pokračující se stávajícím antiretrovirovém režimu (CAR) bylo zvýšení tělesné hmotnosti s mediánem 1,0 kg (souhrnná analýza).
V jednotlivých studiích FLAIR a ATLAS byly mediány zvýšení tělesné hmotnosti ve větvích léčených rilpivirinem plus kabotegravirem 1,3 kg, respektive 1,8 kg, v porovnání s 1,5 kg a 0,3 kg ve větvích pokračujících s CAR.
V časovém bodě 48. týden ve studii ATLAS-2M byl medián zvýšení tělesné hmotnosti ve větvi s podáváním rilpivirinu+kabotegraviru jak každý měsíc, tak každé 2 měsíce 1,0 kg.
Změny v laboratorních vyšetřeních
V průběhu klinických studií byly u subjektů léčených rilpivirinem plus kabotegravirem pozorovány zvýšené hladiny aminotransferáz (ALT/AST). Tato zvýšení se primárně přičítala akutní virové hepatitidě. U několika subjektů léčených rilpivirinem perorálně plus kabotegravirem perorálně se zvýšení hladin aminotransferáz přičítalo suspektní hepatotoxicitě související s léčivem; tyto změny byly po vysazení léčby reverzibilní.
Při léčbě rilpivirinem plus kabotegravirem byla pozorována malá, neprogresivní zvýšení hladiny celkového bilirubinu (bez klinické žloutenky). Tyto změny se nepovažují za klinicky relevantní, protože pravděpodobně odrážejí kompetici mezi kabotegravirem a nekonjugovaným bilirubinem na společné eliminační cestě (UGT1A1).
Během klinických studií rilpivirinu plus kabotegraviru byly pozorovány zvýšené hladiny lipázy. Zvýšené hladiny lipázy stupně 3 a 4 se vyskytovaly s vyšší incidencí u rilpivirinu s kabotegravirem v porovnání s CAR. Tato zvýšení byla obvykle asymptomatická a nevedla k vysazení rilpivirinu plus kabotegraviru. Ve studii ATLAS-2M byl hlášen jeden případ fatální pankreatitidy s hladinou lipázy stupně 4 a souběžnými faktory (včetně pankreatitidy v anamnéze), u kterého příčinnou souvislost s injekčním režimem nebylo možné vyloučit.
Pediatrická populace
Na základě analýz údajů ze studie MOCHA (IMPAACT 2017) ze 16. týdne (kohorta 1; n=25) a ze
24. týdne (kohorta 2; n=144) nebyla u dospívajících (ve věku nejméně 12 let a s tělesnou hmotností 35 kg nebo více) při porovnání s bezpečnostním profilem stanoveným u dospělých identifikována žádná nová bezpečnostní rizika.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
V současnosti jsou zkušenosti s předávkováním rilpivirinem omezené. Pokud k předávkování dojde, má být nasazena podpůrná léčba, je-li klinicky indikováno s monitorováním životních funkcí a EKG (interval QT). Jelikož se rilpivirin silně váže na plazmatické proteiny, není pravděpodobné, že by dialýza vedla k významnému odstranění léčivé látky.
Farmakologické vlastnosti - REKAMBYS 600MG
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AG05
Mechanismus účinku
Rilpivirin je diarylpyrimidinový NNRTI viru HIV-1. Aktivita rilpivirinu je zprostředkována nekompetitivní inhibicí reverzní transkriptázy viru HIV-1. Rilpivirin neinhibuje lidské buněčné DNA polymerázy α, β a γ.
Antivirová aktivita in vitro
Rilpivirin vykazoval v akutně infikovaných T-buněčných liniích účinnost proti laboratorním kmenům viru HIV-1 divokého typu s mediánem hodnoty EC50 u HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Ačkoli se u rilpivirinu in vitro prokázala omezená účinnost proti HIV-2 s hodnotami EC50 v rozmezí 2 510 –
10 830 nM (920 – 3 970 ng/ml), léčba infekce HIV-2 rilpivirinem se nedoporučuje, protože neexistují klinické údaje.
U rilpivirinu se prokázala také antivirová účinnost proti širokému spektru primárních izolátů HIV-1 skupiny M (podtypy A, B, C, D, F, G, H) s hodnotami EC50 v rozmezí 0,07 – 1,01 nM (0,03 –
0,37 ng/ml) a primárních izolátů skupiny O s hodnotami EC50 v rozmezí 2,88 – 8,45 nM (1,06 – 3,10 ng/ml).
Rezistence
Při zvážení všech dostupných údajů získaných in vitro a údajů získaných in vivo s perorálně podávaným rilpivirinem u dosud neléčených pacientů mohou aktivitu rilpivirinu ovlivnit následující mutace související s rezistencí, pokud jsou přítomny při zahájení léčby: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I,
M230L a kombinace L100I a K103N.
V buněčné kultuře
V buněčné kultuře byly z HIV-1 divokého typu různého původu a podtypů vyselektovány kmeny rezistentní na rilpivirin stejně jako kmeny HIV-1 rezistentní na nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI). Nejčastěji pozorovanými mutacemi souvisejícími s rezistencí, které se objevily, zahrnovaly L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C a M230I.
Virologicky suprimovaní dospělí
Počet subjektů, které splnily kritéria potvrzeného virologického selhání (CVF), byl v souhrnných studiích fáze 3 ATLAS a FLAIR nízký. Do 48. týdne bylo 7 CVF u rilpivirinu plus kabotegraviru (7/591, 1,2 %) a 7 CVF u stávajícího antiretrovirového režimu (7/591, 1,2 %). Ve skupině léčené rilpivirinem plus kabotegravirem v souhrnné analýze došlo u 5/591 (0,8 %) subjektů k rozvoji rezistence: 5/591 (0,8 %) a 4/591 (0,7 %) s mutacemi souvisejícími s rezistencí na rilpivirin (K101E [n=1], E138A/E/K/T [n=1], E138A [n=1] nebo E138K [n=2]) a/nebo kabotegravir (G140R [n=1], Q148R [n=2], resp. N155H [n=1]). Čtyři CVF při léčbě kabotegravirem plus rilpivirinem ve studii FLAIR měla podtyp HIV-1 A1 (n=3) nebo AG (n=1). Jedno potvrzené virologické selhání ve studii FLAIR nikdy injekci nedostalo. 3 CVF při léčbě kabotegravirem plus rilpivirinem ve studii ATLAS měla podtyp HIV-1 A, A1 nebo AG. U 2 z těchto 3 CVF byly mutace související s rezistencí na rilpivirin pozorované v době selhání pozorovány rovněž v DNA HIV-1 periferních mononukleárních buněk (PBMC) při zahájení.
Ve studii ATLAS-2M splnilo do 48. týdne 10 subjektů kritéria CVF: 8/522 (1,5 %) ve větvi léčené každých 8 týdnů a 2/523 (0,4 %) ve větvi léčené každé 4 týdny. Ve skupině léčené každých 8 týdnů došlo k rozvoji rezistence u 5/522 (1,0 %): 4/522 (0,8 %) a 5/522 (1,0 %) s mutacemi souvisejícími s rezistencí na rilpivirin (E138A [n=1], E138K [n=1], K101E [n=2] nebo Y188L [n=1]) a/nebo kabotegravir (Q148R [n=3], resp. N155H [n=4]). Ve skupině léčené každé 4 týdny došlo k rozvoji rezistence u 2/523 (0,4 %): 1/523 (0,2 %) a 2/523 (0,4 %) mělo mutace související s rezistencí na rilpivirin (mutace K101E [n=1], M230L [n=1]) a/nebo kabotegravir (E138K [n=1], Q148R [n=1],
resp. N155H [n=1]). Při zahájení mělo ve větvi léčené každých 8 týdnů 5 subjektů mutace související s rezistencí na rilpivirin, přičemž jeden z nich nesl mutaci související s rezistencí na kabotegravir. Ve větvi léčené každé 4 týdny neměl při zahájení mutaci související s rezistencí na rilpivirin nebo kabotegravir žádný subjekt. Deset potvrzených virologických selhání při léčbě kabotegravirem plus rilpivirinem ve studii ATLAS-2M mělo podtyp HIV-1 A (n=1), A1 (n=2), B (n=4), C (n=2) nebo komplexní (n=1).
Zkřížená rezistence
Mutovaný virus s lokálními mutacemi vedoucími k rezistenci na NNRTI
V souboru 67 rekombinantních laboratorních kmenů HIV-1 s jednou mutací v polohách reverzní transkriptázy spojených s rezistencí na NNRTI, včetně nejčastěji zjišťovaných mutací K103N a Y181C, vykazoval rilpivirin antivirovou aktivitu proti 64 (96 %) z těchto kmenů. Jedinými mutacemi souvisejícími s rezistencí spojenými se ztrátou citlivosti na rilpivirin byly: K101P, Y181I a Y181V. Mutace K103N sama o sobě ke snížené citlivosti na rilpivirin nevedla, nicméně mutace K103N a L100I vedly k sedminásobnému poklesu citlivosti na rilpivirin.
Rekombinantní klinické izoláty
Citlivost na rilpivirin byla uchována (násobná změna hodnoty ≤ biologická limitní hodnota stanovení) u 62 % ze 4 786 rekombinantních klinických izolátů HIV-1 rezistentních na efavirenz a/nebo nevirapin.
Virologicky suprimovaní dospělí
V analýze studií fáze 3 ATLAS a FLAIR provedené ve 48. týdnu 5/7 CVF mělo v okamžiku selhání fenotypovou rezistenci na rilpivirin. U těchto 5 pacientů byla pozorována fenotypová zkřížená rezistence na efavirenz (n=4), etravirin (n=3) a nevirapin (n=4).
Vliv na elektrokardiogram
V randomizované, placebem a aktivním komparátorem (moxifloxacin 400 mg jednou denně) kontrolované zkřížené studii u 60 zdravých subjektů s 13 měřeními během 24 hodin v ustáleném stavu nebyl u perorálně podávaného rilpivirinu v doporučené dávce 25 mg jednou denně prokázán žádný vliv na interval QTcF. Plazmatické koncentrace rilpivirinu po injekcích přípravku REKAMBYS jsou srovnatelné s plazmatickými koncentracemi dosahovanými perorálním podáním rilpivirinu v dávce
25 mg jednou denně. Přípravek REKAMBYS v doporučené dávce 600 mg měsíčně nebo 900 mg každé 2 měsíce není spojen s klinicky relevantním vlivem na interval QTc.
Při studiu supraterapeutických dávek 75 mg perorálně podávaného rilpivirinu jednou denně a 300 mg jednou denně u zdravých dospělých byly maximální průměrné hodnoty upravené podle času (horní hranice 95% intervalu spolehlivosti) rozdílů intervalu QTcF od placeba po úpravě podle výchozích hodnot 10,7 (15,3), resp. 23,3 (28,4) ms. Perorální podávání rilpivirinu v dávce 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně v ustáleném stavu vedlo k průměrným hodnotám Cmax přibližně 4,4násobně, respektive 11,6násobně vyšším, než jsou průměrné hodnoty Cmax v ustáleném stavu pozorované při doporučené dávce 600 mg přípravku REKAMBYS jednou měsíčně. Perorální podávání 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně v ustáleném stavu vedlo k průměrným hodnotám Cmax přibližně 4,1násobně, resp. 10,7násobně vyšším, než jsou průměrné hodnoty Cmax v ustáleném stavu pozorované při doporučené dávce 900 mg přípravku REKAMBYS každé 2 měsíce.
Klinická účinnost a bezpečnost
Dospělí
Podávání každý měsíc
Účinnost přípravku REKAMBYS plus injekce kabotegraviru byla hodnocena ve dvou randomizovaných, multicentrických, aktivním komparátorem kontrolovaných, otevřených studiích noninferiority s paralelní skupinou fáze 3, FLAIR (201584) a ATLAS (201585). Primární analýza byla provedena poté, co všechny subjekty uskutečnily návštěvu ve 48. týdnu nebo poté, co účast ve studii předčasně ukončily.
Virologicky suprimovaní pacienti (předtím 20 týdnů léčení režimem založeným na dolutegraviru)
Ve studii FLAIR dostávalo 629 antiretrovirotiky dosud neléčených subjektů infikovaných HIV-1 20 týdnů režim obsahující INI dolutegravir (buď dolutegravir/abakavir/lamivudin nebo dolutegravir
+ 2 další NNRTI, pokud byly subjekty pozitivní na HLA-B*5701). Subjekty, které byly virologicky suprimované (RNA HIV-1 < 50 kopií/ml, n=566) pak byly randomizovány (1:1) buď do skupiny léčené režimem rilpivirin plus kabotegravir nebo zůstaly na stávajícím antiretrovirovém režimu.
Subjekty randomizované do skupiny léčené režimem rilpivirin plus kabotegravir léčbu zahájily perorálním úvodním podáváním kabotegraviru (30 mg) v tabletách plus rilpivirinu (25 mg) v tabletách jednou denně po dobu nejméně 4 týdnů, následovala léčba injekcemi kabotegraviru (1. měsíc: 600 mg, od 2. měsíce: 400mg injekce) plus injekcemi rilpivirinu (1. měsíc: 900mg injekce, od 2. měsíce: 600mg injekce), každý měsíc, a to po dobu až 96 týdnů.
Virologicky suprimovaní pacienti (stabilizovaní na předchozí antiretorvirové terapii po dobu nejméně 6 měsíců)
Ve studii ATLAS bylo randomizováno (1:1) 616 HIV-1 infikovaných, antiretrovirovou terapií již léčených, virologicky suprimovaných (nejméně 6 měsíců) subjektů (RNA HIV-1 < 50 kopií/ml), které dostávaly buď režim rilpivirin plus kabotegravir nebo zůstaly na stávajícím antiretrovirovém režimu. Subjekty randomizované do skupiny léčené režimem rilpivirin plus kabotegravir léčbu zahájily perorálním úvodním podáváním tablety kabotegraviru (30 mg) plus tablety rilpivirinu (25 mg) jednou denně po dobu nejméně 4 týdnů, následovala léčba injekcemi kabotegraviru (1. měsíc: 600 mg, od
2. měsíce: 400mg injekce) plus injekce rilpivirinu (1. měsíc: 900mg injekce, od 2. měsíce: 600mg injekce), měsíčně, a to po dobu dalších 44 týdnů. Ve studii ATLAS dostávalo před randomizací jako základní třetí třídu léčiv 50 % subjektů NNRTI, 17 % inhibitor proteázy a 33 % inhibitor integrázy, přičemž toto rozložení bylo mezi léčebnými skupinami podobné.
Sloučené studie fáze 3
Při zahájení byl v souhrnné analýze ve větvi léčené rilpivirinem plus kabotegravirem medián věku subjektů 38 let, 27 % byly ženy, 27 % jiní než běloši, 1 % bylo ve věku ≥ 65 let a 7 % mělo počty CD4+ nižší než 350 buněk/mm3; tyto charakteristiky byly mezi léčebnými skupinami podobné.
Primárním cílovým parametrem v obou studiích byl podíl subjektů s RNA HIV-1 v plazmě
≥ 50 kopií/ml ve 48. týdnu (algoritmus snapshot pro studium účinnosti na populaci všech zařazených pacientů (ITT-E population)).
V souhrnné analýze dvou studí fáze 3 byl ve 48. týdnu rilpivirin plus kabotegravir noninferiorní vzhledem ke stávajícímu antiretrovirovému režimu, pokud jde o podíl subjektů s plazmatickou koncentrací RNA HIV-1 ≥ 50 kopií/ml (1,9 %, resp. 1,7 %). Upravený rozdíl mezi terapií rilpivirinem plus kabotegravirem a stávajícím antiretrovirovým režimem (0,2; 95% interval spolehlivosti: -1,4; 1,7) splnil kritérium noninferiority (horní hranice 95% intervalu spolehlivosti pod 4 %) [viz tabulka 8].
Primární cílový parametr a další výsledky ve 48. týdnu, včetně výsledků podle klíčových výchozích faktorů, ve studiích FLAIR, ATLAS, a souhrnné údaje jsou uvedeny v tabulce 8 a v tabulce 9.
Tabulka 8: Virologické výsledky randomizované léčby ve studiích FLAIR a ATLAS ve
48. týdnu (analýza přístupem Snapshot)
| FLAIR | ATLAS | Souhrnné údaje | ||||
| RPV+ CABn=283 | CAR n=283 | RPV+ CABn=308 | CAR n=308 | RPV+ CAB n=591 | CAR n=591 | |
| RNAHIV-1 ≥ 50 kopií/ml† | 6 (2,1) | 7 (2,5) | 5 (1,6) | 3 (1,0) | 11 (1,9) | 10 (1,7) |
| Rozdíl mezi terapiemi v % (95% CI)* | -0,4 (-2,8; 2,1) | 0,7 (-1,2; 2,5) | 0,2 (-1,4; 1,7) | |||
| RNA HIV-1< 50 kopií/ml | 265 (93,6) | 264 (93,3) | 285 (92,5) | 294 (95,5) | 550 (93,1) | 558 (94,4) |
| Rozdíl mezi terapiemi v % (95%CI)* | 0,4 (-3,7; 4,5) | -3,0 (-6,7; 0,7) | -1,4 (-4,1; 1,4) | |||
| Žádné virologické údaje v časovém okně 48. týdne | 12 (4,2) | 12 (4,2) | 18 (5,8) | 11 (3,6) | 30 (5,1) | 23 (3,9) |
| Důvody | ||||||
| Ukončena účast ve studii/vysazeno léčivo kvůli nežádoucí příhoděnebo úmrtí | 8 (2,8) | 2 (0,7) | 11 (3,6) | 5 (1,6) | 19 (3,2) | 7 (1,2) |
| Ukončena účast ve studii/vysazeno léčivo z jiných důvodů | 4 (1,4) | 10 (3,5) | 7 (2,3) | 6 (1,9) | 11 (1,9) | 16 (2,7) |
| Chybějící údaje během časového okna, ale v účasti ve studii sepokračuje | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
* Upraveno dle výchozích stratifikačních faktorů.
† Zahrnuje subjekty, které účast ukončily kvůli nedostatečné účinnosti, účast ukončily bez virové suprese. n=počet subjektů v každé léčebné skupině, CI=interval spolehlivosti, CAR=stávající antiretrovirový režim, RPV=rilpivirin, CAB=kabotegravir.
Tabulka 9: Podíl subjektů s plazmatickou koncentrací RNA HIV-1 ≥ 50 kopií/ml pro klíčové výchozí faktory ve 48. týdnu (výsledky přístupem Snapshot)
| Výchozí faktory | Souhrnné údaje ze studií FLAIR a ATLAS | ||
| RPV+CAB n=591n/N (%) | CAR n=591n/N (%) | ||
| Výchozí počet buněk | < 350 | 0/42 | 2/54 (3,7) |
| CD4+ | ≥ 350 až < 500 | 5/120 (4,2) | 0/117 |
| (buněk/ mm3) | ≥ 500 | 6/429 (1,4) | 8/420 (1,9) |
| Pohlaví | Muž | 6/429 (1,4) | 9/423 (2,1) |
| Žena | 5/162 (3,1) | 1/168 (0,6) | |
| Rasa | Běloch | 9/430 (2,1) | 7/408 (1,7) |
| Černoch Afroameričan | 2/109 (1,8) | 3/133 (2,3) | |
| Asijec/jiná | 0/52 | 0/48 | |
| BMI | < 30 kg/m2 | 6/491 (1,2) | 8/488 (1,6) |
| ≥ 30 kg/m2 | 5/100 (5,0) | 2/103 (1,9) | |
| Věk (let) | < 50 | 9/492 (1,8) | 8/466 (1,7) |
| ≥ 50 | 2/99 (2,0) | 2/125 (1,6) | |
| Výchozí antivirová | PI | 1/51 (2,0) | 0/54 |
| terapie při randomizaci | INI | 6/385 (1,6) | 9/382 (2,4) |
| NNRTI | 4/155 (2,6) | 1/155 (0,6) | |
BMI=index tělesné hmotnosti, PI=inhibitor proteázy, INI=inhibitor integrázy, NNRTI=nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy, RPV=rilpivirin, CAB=kabotegravir, CAR=stávající antiretrovirový režim
Ve studiích FLAIR a ATLAS byly rozdíly mezi terapiemi ve všech výchozích charakteristikách (počty CD4+, pohlaví, věk, rasa, BMI, výchozí třída třetího léčiva) srovnatelné.
96. týden studie FLAIR
Ve studii FLAIR byly po 96 týdnech výsledky nadále konzistentní s výsledky po 48 týdnech. Podíl subjektů s plazmatickou koncentrací RNA HIV-1 ≥ 50 kopií/ml u rilpivirinu plus kabotegraviru (n=283) byl 3,2 % a u stávajícího antiretrovirového režimu (n=283) 3,2 % (upravený rozdíl mezi terapiemi rilpivirinem plus kabotegravir a stávajícím antiretrovirovým režimem [0,0; 95% interval spolehlivosti: -2,9; 2,9]). Podíl subjektů s plazmatickou koncentrací RNA HIV-1 < 50 kopií/ml
u rilpivirinu plus kabotegraviru byl 87 % a u stávajícího antiretrovirového režimu 89 %, (upravený rozdíl mezi terapiemi rilpivirinem plus kabotegravirem a stávajícím antiretrovirovým režimem [-2,8; 95 % interval spolehlivosti: -8,2; 2,5]).
124. týden studie FLAIR porovnávající přímé zahájení injekční léčby s perorální úvodní léčbou
Ve studii FLAIR bylo provedeno hodnocení bezpečnosti a účinnosti ve 124. týdnu u pacientů, kteří se rozhodli v prodloužené fázi přejít ve 100. týdnu z abakaviru/dolutegraviru/lamivudinu na rilpivirin plus kabotegravir. Subjektům byla dána možnost přejít k perorální úvodní léčbě nebo ji vynechat, čímž byla vytvořena skupina s perorální úvodní léčbou a skupina s přímým zahájením injekční léčby.
Ve 124. týdnu byl podíl subjektů s RNA HIV-1 ≥ 50 kopií/ml 1/121 (0,8 %) ve skupině s perorální úvodní léčbou a 1/111 (0,9 %) ve skupině s přímým zahájením injekční léčby. Míry virologické suprese (RNA HIV-1 < 50 kopií/ml) byly jak ve skupině s perorální úvodní léčbou (113/121
[93,4 %]), tak ve skupině s přímým zahájením injekční léčby (110/111 [99,1 %]), podobné. Podávání každé 2 měsíce
Virologicky suprimovaní pacienti (stabilizovaní na předchozí antiretorvirové terapii po dobu nejméně 6 měsíců)
Účinnost a bezpečnost injekcí rilpivirinu podávaných každé 2 měsíce byly hodnoceny v jedné randomizované, multicentrické, otevřené studii noninferiority s paralelní skupinou fáze 3b,
ATLAS-2M (207966). Primární analýza byla provedena poté, co všechny subjekty uskutečnily návštěvu ve 48. týdnu nebo poté, co účast ve studii předčasně ukončily.
Ve studii ATLAS-2M bylo randomizováno (1:1) 1045 HIV-1 infikovaných, antiretrovirotiky již léčených, virologicky suprimovaných subjektů, které dostávaly režim injekcí rilpivirinu plus injekcí kabotegraviru podávaný buď každé 2 měsíce, nebo měsíčně. Subjekty původně léčené jinak než kabotegravirem/rilpivirinem dostávaly perorální úvodní léčbu sestávající z jedné tablety rilpivirinu (25 mg) plus jedné tablety kabotegraviru (30 mg) denně, a to po dobu nejméně 4 týdnů. Subjekty randomizované do skupiny léčené měsíčními injekcemi rilpivirinu (1. měsíc: 900mg injekce,
od 2. měsíce: 600mg injekce) a injekcemi kabotegraviru (1. měsíc: 600mg injekce, od 2. měsíce: podávány 400mg injekce) dostávaly léčbu dalších 44 týdnů. Subjekty randomizované do skupiny léčené každé 2 měsíce injekcemi rilpivirinu (900mg injekce 1., 2., 4. měsíc a poté každé 2 měsíce) a injekcemi kabotegraviru (600mg injekce 1., 2., 4. měsíc a poté každé 2 měsíce) byly léčeny další
44 týdny. Před randomizací 63 %, 13 %, resp. 24 % subjektů dostávalo rilpivirin plus kabotegravir 0 týdnů, 1 až 24 týdnů, resp. > 24 týdnů.
Při zařazení byl medián věku subjektů 42 let, 27 % byly ženy, 27 % osoby jiné než bílé rasy, 4 % byla ve věku ≥ 65 let a 6 % mělo počty buněk CD4+ nižší než 350 buněk/mm3; tyto charakteristiky byly mezi léčebnými větvemi podobné.
Primárním cílovým parametrem ve studii ATLAS-2M byl podíl subjektů s plazmatickou koncentrací RNA HIV-1 ≥ 50 kopií/ml ve 48. týdnu (algoritmus snapshot pro studium účinnosti na populaci všech zařazených pacientů (ITT-E population)).
Ve studii ATLAS-2M rilpivirin plus kabotegravir podávané každé 2 měsíce byly ve 48. týdnu noninferiorní vzhledem ke kabotegraviru a rilpivirinu podávaným každý měsíc pokud jde o podíl subjektů s plazmatickou koncentrací RNA HIV-1 ≥ 50 kopií/ml (1,7 %, resp, 1,0 % ). Upravený rozdíl mezi terapiemi kabotegravirem plus rilpivirinem podávanými každé 2 měsíce a každý měsíc (0,8; 95% interval spolehlivosti: -0,6; 2,2) splnil kritérium noninferiority (horní hranice 95% intervalu spolehlivosti pod 4 %).
Tabulka 10: Virologické výsledky randomizované léčby ve studii ATLAS-2M po
48. týdnech (analýza přístupem Snapshot)
| Podávání každé 2 měsíce (každých 8 týdnů) | Podávání každý měsíc (každé 4 týdny) | |
| n=522 (%) | n=523 (%) | |
| RNA HIV-1 ≥ 50 kopií/ml† | 9 (1,7) | 5 (1,0) |
| Rozdíl mezi terapiemi v % (95% CI)* | 0,8 (-0,6; 2,2) | |
| RNA HIV-1 < 50 kopií/ml | 492 (94,3) | 489 (93,5) |
| Rozdíl mezi terapiemi % (95% CI)* | 0,8 (-2,1; 3,7) | |
| Žádné virologické údaje v časovém okně 48. týdne | 21 (4,0) | 29 (5,5) |
| Důvody: | ||
| Účast ve studii ukončenakvůli nežádoucí příhodě nebo úmrtí | 9 (1,7) | 13 (2,5) |
| Účast ve studii ukončena z jiných důvodů | 12 (2,3) | 16 (3,1) |
| V účasti ve studii se pokračuje, ale v časovémokně chybějí data | 0 | 0 |
* Upraveno podle výchozích stratifikačních faktorů.
† Zahrnuje subjekty, které účast ukončily kvůli nedostatečné účinnosti, účast ukončily, zatímco nebyly suprimovány. n=počet subjektů v každé léčebné skupině, CI=interval spolehlivosti, CAR=stávající antiretrovirový režim.
Tabulka 11: Podíl subjektů s plazmatickou koncentrací RNA HIV-1 ≥ 50 kopií/ml pro klíčové výchozí faktory ve 48. týdnu ve studii ATLAS-2M (výsledky přístupem Snapshot).
| Výchozí faktory | Počet s RNA HIV-1 ≥ 50 kopií/ml/celkem hodnocených (%) | ||
| Podávání každé 2 měsíce (každých8 týdnů) | Podávání každý měsíc (každé4 týdny) | ||
| Výchozí počet buněk CD4+ (buněk/mm3) | < 350 | 1/35 (2,9) | 1/27 (3,7) |
| 350 až < 500 | 1/96 (1,0) | 0/89 | |
| ≥ 500 | 7/391 (1,8) | 4/407 (1,0) | |
| Pohlaví | Muž | 4/385 (1,0) | 5/380 (1,3) |
| Žena | 5/137 (3,5) | 0/143 | |
| Rasa | Běloch | 5/370 (1,4) | 5/393 (1,3) |
| Osoby jiné rasy než bílé | 4/152 (2,6) | 0/130 | |
| Černoch/Afroameričan | 4/101 (4,0) | 0/ 90 | |
| Osoby jiné rasy než černé/osoby jiné nežAfroameričané | 5/421 (1,2) | 5/421 (1,2) | |
| BMI | < 30 kg/m2 | 3/409 (0,7) | 3/425 (0,7) |
| ≥ 30 kg/m2 | 6/113 (5,3) | 2/98 (2,0) | |
| Věk (roky) | < 35 | 4/137 (2,9) | 1/145 (0,7) |
| 35 až < 50 | 3/242 (1,2) | 2/239 (0,8) | |
| ≥ 50 | 2/143 (1,4) | 2/139 (1,4) | |
| Předchozí expozice CAB/RPV | Žádná | 5/327 (1,5) | 5/327 (1,5) |
| 1-24 týdnů | 3/69 (4,3) | 0/68 | |
| > 24 týdnů | 1/126 (0,8) | 0/128 | |
BMI=index tělesné hmotnosti, CAB=kabotegravir, RPV=rilpivirin
Ve studii ATLAS-2M nebyly rozdíly v primárním cílovém parametru hodnocení u všech výchozích charakteristik (počty lymfocytů CD4+, pohlaví, rasa, BMI, věk a předchozí expozice kabotegraviru/rilpivirinu) klinicky významné.
Výsledky účinnosti v 96. týdnu jsou konzistentní s výsledky primárního cílového parametru ve
48. týdnu. Podávání injekcí rilpivirinu plus kabotegraviru každé 2 měsíce je noninferiorní k rilpivirinu a kabotegraviru podávaným každý měsíc. Podíl subjektů s plazmatickou RNA HIV-1 ≥ 50 kopií/ml
v 96. týdnu při podávání rilpivirinu plus kabotegraviru každé 2 měsíce (n = 522) byl 2,1 % a při podávání rilpivirinu plus kabotegraviru každý měsíc byl 1,1 % (n = 523) (upravený rozdíl v léčbě mezi podáváním rilpivirinu plus kabotegraviru každé 2 měsíce a každý měsíc [1,0; 95% interval spolehlivosti: -0,6; 2,5]). Podíl subjektů s plazmatickou RNA HIV-1 < 50 kopií/ml v 96. týdnu při podávání rilpivirinu plus kabotegraviru každé 2 měsíce byl 91 % a při podávání rilpivirinu plus kabotegraviru každý měsíc byl 90,2 % (upravený rozdíl v léčbě mezi podáváním rilpivirinu plus kabotegraviru každé 2 měsíce a každý měsíc [0,8; 95% interval spolehlivosti: -2,8; 4,3]).
Výsledky účinnosti ve 152. týdnu jsou konzistentní s výsledky primárního cílového paratmetru ve
48. a 96. týdnu. Podávání injekcí rilpivirinu plus kabotegraviru každé 2 měsíce je noninferiorní
k rilpivirinu a kabotegraviru podávaným každý měsíc. V analýze všech zařazených pacientů byl podíl subjektů s plazmatickou RNA HIV-1 ≥ 50 kopií/ml ve 152. týdnu při podávání rilpivirinu plus kabotegraviru každé 2 měsíce (n = 522) 2,7 % a při podávání rilpivirinu plus kabotegraviru každý měsíc (n = 523) 1,0 % (upravený rozdíl v léčbě mezi podáváním rilpivirinu plus kabotegraviru každé 2 měsíce a každý měsíc [1,7; 95% interval spolehlivosti: 0,1; 3,3]). V analýze všech zařazených pacientů byl podíl subjektů s plazmatickou RNA HIV-1 < 50 kopií/ml ve 152. týdnu při podávání rilpivirinu plus kabotegraviru každé 2 měsíce 87 % a při podávání rilpivirinu plus kabotegraviru každý měsíc 86 % (upravený rozdíl v léčbě mezi podáváním rilpivirinu plus kabotegraviru každé 2 měsíce a každý měsíc [1,5; 95% interval spolehlivosti: -2,6; 5,6]).
Post-hoc analýzy
Multivariační analýzy sloučených studií fáze 3 (ATLAS do 96 týdnů, FLAIR do 124 týdnů,
ATLAS-2M do 152 týdnů) hodnotily vliv různých faktorů na riziko CVF. Analýza výchozích faktorů (BFA, baseline factor analysis) zkoumala výchozí charakteristiky viru a charakteristiky účastníků a dávkovací režim; a multivariační analýza zahrnovala výchozí faktory a začlenila predikované plazmatické koncentrace léčiva po zahájení léčby na potvrzené virologické selhání (CVF) pomocí regresního modelování za využití procedury selekce proměnných. Po celkovém zhodnocení
4 291 osoboroků byla neupravená míra incidence CVF 0,54 na 100 osoboroků; bylo hlášeno 23 případů CVF (1,4 % z 1 651 osob účastnících se těchto studií).
Analýza výchozích faktorů prokázala, že s CVF souvisejí mutace spojené s rezistencí na rilpivirin (poměr míry incidence (IRR) = 21,65; p < 0,0001), podtyp HIV-1 A6/A1 (IRR = 12,87; p < 0,0001) a index tělesné hmotnosti (IRR = 1,09 na jednotku vzestupu, p = 0,04; IRR = 3,97 při ≥ 30 kg/m2,
p = 0,01). Další proměnné včetně podávání každé 4 týdny nebo každých 8 týdnů, ženského pohlaví nebo mutací související s rezistencí na CAB/INI s potvrzeným virologickým selháním významně nesouvisely. Kombinace nejméně 2 následujících klíčových výchozích faktorů byla se zvýšeným rizikem potvrzeného virologického selhání spojena: mutace související s rezistencí na rilpivirin, podtyp HIV-1 A6/A1 nebo BMI ≥ 30 kg/m2 (tabulka 12).
Tabulka 12 Virologické výsledky podle přítomnosti klíčových výchozích faktorů mutací spojených s rezistencí na rilpivirin, podtypu HIV-1 A6/A11 a BMI ≥ 30 kg/m2
| Výchozí faktory (počet) | Virologické úspěchy2 | Potvrzené virologické selhání (%)3 |
| 0 | 844/970 (87,0) | 4/970 (0,4) |
| 1 | 343/404 (84,9) | 8/404 (2,0)4 |
| ≥ 2 | 44/57 (77,2) | 11/57 (19,3)5 |
| CELKEM(95 % interval spolehlivosti) | 1 231/1 431 (86/0)(84,1 %; 87,8 %) | 23/1 431 (1,6)6(1,0 %; 2,4 %) |
1 Klasifikace jako HIV-1 podtyp A1 nebo A6 podle databáze sekvencí HIV vedené u Los Alamos National Library (červen 2020)
2 Podle algoritmu FDA Snapshot RNA < 50 kopií/ml ve 48. týdnu ve studii ATLAS, ve 124. týdnu ve studii FLAIR, ve
152. týdnu ve studii ATLAS-2M.
3 Definováno jako dvě po sobě jdoucí měření RNA HIV ≥ 200 kopií/ml.
4 Pozitivní prediktivní hodnota < 1 %; negativní prediktivní hodnota 98,5 %; senzitivita 34,8 %; specificita 71,9 %
5 Pozitivní prediktivní hodnota 19,3 %; negativní prediktivní hodnota 99,1 %; senzitivita 47,8 %; specificita 96,7 %
6 Soubor analytických dat se všemi nechybějícími kovariátami pro výchozí faktory (z celkového počtu 1 651 osob).
U pacientů s nejméně dvěma z těchto rizikových faktorů byl podíl subjektů s CVF vyšší, než bylo pozorováno u pacientů s žádným nebo jedním rizikovým faktorem, přičemž CVF byl identifikován u 6/24 pacientů [25,0%; 95% CI (9,8%; 46,7%)] léčených dávkovacím režimem každé 2 měsíce a u
5/33 pacientů [15,2%; 95% CI (5,1%; 31,9%)] léčených měsíčním dávkovacím režimem.
Perorální přemostění jinou antiretrovirovou terapií (ART)
Do retrospektivní analýzy souhrnných dat ze 3 klinických studií (FLAIR, ATLAS-2M a LATTE- 2/studie 200056) bylo zařazeno 29 subjektů, které dostaly během léčby intramuskulárními injekcemi (i.m.) rilpivirinu plus dlouhodobě působícího kabotegraviru (LA) perorální přemostění po medián trvání 59 dnů (25. a 75. percentil 53-135) s jinou antiretrovirovou terapií (ART) než rilpivirin plus kabotegravir (alternativní perorální přemostění). Medián věku subjektů byl 32 let, 14 % byly ženy, 31 % osoby jiné než bílé rasy, 97 % dostalo režim s INI pro alternativní perorální přemostění, 41 % dostalo NNRTI jako součást alternativního režimu perorálního přemostění (včetně rilpivirinu v 11/12 případech) a 62 % dostalo NRTI. Tři subjekty odstoupily během perorálního přemostění nebo krátce po perorálním přemostění z důvodů, které nebyly bezpečnostní. Většina (≥ 96 %) subjektů si udržela virovou supresi (plazmatická HIV-1 RNA < 50 kopií/ml). V průběhu přemostění s alternativním perorálním přemostěním a v období po alternativním perorálním přemostění (až
2 injekce rilpivirinu plus kabotegraviru po perorálním přemostění) nebyly pozorovány žádné případy CVF (potvrzená plazmatická HIV-1 RNA ≥ 200 kopií/ml).
Pediatrická populace
Bezpečnost, přijatelnost, snášenlivost a farmakokinetika rilpivirinu plus kabotegraviru byly hodnoceny v probíhající multicentrické, otevřené, nekomparativní studii fáze 1/2, MOCHA (IMPAACT 2017).
V kohortě 2 této studie vysadilo 144 virologicky suprimovaných dospívajících cART režim užívaný před studií a dostávalo jednu 25mg tabletu rilpivirinu plus jednu 30mg tabletu kabotegraviru denně po dobu nejméně 4 týdnů, po kterých následovaly i.m. injekce rilpivirinu každé 2 měsíce (1. a 2. měsíc: 900mg injekce a poté 900mg injekce každé 2 měsíce) a i.m. injekce kabotegraviru (1. a 2. měsíc: 600mg injekce a poté 600mg injekce každé 2 měsíce).
Při zahájení byl medián věku účastníků 15,0 let, medián tělesné hmotnosti byl 48,5 kg (rozmezí: 35,2; 100,9), medián BMI byl 19,5 kg/m2 (rozmezí: 16,0; 34,3), 51,4 % byly dívky, 98,6 % bylo jiné než bílé rasy a 4 účastníci měli počty buněk CD4+ nižší než 350 buněk na mm3.
Antivirová aktivita byla hodnocena jako sekundární cíl, přičemž 139 ze 144 účastníků (96,5 % [algoritmus snapshot]) zůstalo ve 24. týdnu virologicky suprimováno (hodnota RNA HIV-1 v plazmě
< 50 c/ml).
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s injekcemi rilpivirinu u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě infekce HIV-1 (informace
o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Populační farmakokinetické vlastnosti rilpivirinu byly hodnoceny u zdravých dospělých a dospělých infikovaných HIV-1.
Tabulka 13 Farmakokinetické parametry rilpivirinu po perorálním podávání jednou denně a po zahajovací, měsíční nebo dvouměsíční intramuskulární injekci rilpivirinu u dospělých
| Fáze podávání | Dávkovací režim | Geometrický průměr (5.; 95. percentil) | ||
| AUC(0-tau)b (ng•h/ml) | Cmax (ng/ml) | bCtau(ng/ml) | ||
| Perorální úvodní léčbac | 25 mg p.o. jednou denně | 2 083(1 125; 3 748) | 116(49; 244) | 79(32; 177) |
| Zahajovací injekcea,d | 900 mgzahajovací dávka i.m. | 44 842 (21 712;87 575) | 144(94; 221) | 42(22; 79) |
| Měsíční injekcea,e | 600 mg měsíční dávka i.m. | 68 324(39 042; 118 111) | 121(68; 210) | 86(50; 147) |
| Injekce každé 2 měsícea,e | 900 mg každé2 měsíce i.m. | 132 450(76 638; 221 783) | 138(81; 228) | 69(38; 119) |
-
Na základě individuálních post-hoc odhadů z farmakokinetického modelu populace dostávající rilpivirin i.m. (souhrnné údaje ze studií FLAIR, ATLAS a ATLAS-2M).
-
tau je dávkovací interval: 24 hodin pro perorální podání; 1 nebo 2 měsíce pro i.m. injekce každý měsíc nebo každé 2 měsíce.
-
Pro perorální rilpivirin představuje Ctau pozorované souhrnné údaje ze studií FLAIR, ATLAS a ATLAS-2M,
AUC(0-tau) a Cmax představují farmakokinetické údaje ze studií perorálního rilpivirinu fáze 3
-
Pokud se podával s perorální úvodní léčbou, Cmax zahajovací injekce primárně odráží perorální podávání, protože zahajovací injekce se podávala ve stejný den jako poslední perorální dávka. Pokud se podával bez perorální úvodní léčby (zahájení injekční léčby přímo, n=110), byla pozorovaná geometrická průměrná hodnota Cmax rilpivirinu (5.; 95. percentil) (1 týden po zahajovací injekci) 68,0 ng/ml (28; 220) a pozorovaná geometrická průměrná hodnota Ctau rilpivirinu byla 49 ng/ml (18; 138).
-
Údaje ke 48. týdnu.
Absorpce
Injekce rilpivirinu s prodlouženým uvolňováním vykazují kinetiku absorpce s omezenou rychlostí (tj. farmakokinetiku „flip-flop“), což je důsledkem pomalé absorpce z gluteálního svalu do systémového oběhu, což má za následek stabilní plazmatické koncentrace rilpivirinu.
Po jedné intramuskulární dávce jsou plazmatické koncentrace rilpivirinu detekovatelné první den a postupně stoupají, až po mediánu doby 3 až 4 dnů dosáhnou maximálních plazmatických koncentrací. Po podání jedné dávky rilpivirinu je rilpivirin v plazmě detekován až 52 týdnů nebo déle. Po 1 roce podávání injekcí měsíčně nebo každé 2 měsíce se dosáhne přibližně 80 % farmakokinetické expozice rilpivirinu v ustáleném stavu.
Plazmatická expozice rilpivirinu se zvyšuje úměrně dávce nebo o něco méně než úměrně k dávce po jednorázových a opakovaných i.m. injekcích v dávkách v rozmezí od 300 do 1 200 mg.
Distribuce
Rilpivirin se in vitro z přibližně 99,7 % váže na plazmatické proteiny, primárně na albumin. Na základě analýzy populační farmakokinetiky se typický zdánlivý objem centrálního kompartmentu (Vc/F) rilpivirinu po i.m. podání odhaduje na 132 litrů, což odráží střední distribuci do periferních tkání.
Rilpivirin je přítomen v mozkomíšním moku (CSF). U subjektů infikovaných HIV-1 léčených režimem injekce rilpivirinu plus injekce kabotegraviru byl medián poměru koncentrace rilpivirinu v CSF ke koncentracím v plazmě (n=16) 1,07 až 1,32 % (rozmezí: nekvantifikovatelné až 1,69 %).
Konzistentně s terapeutickými koncentracemi rilpivirinu v CSF byla koncentrace RNA HIV-1 v CSF (n=16) < 50 kopií/ml u 100 % a < 2 kopie/ml u 15/16 (94 %) subjektů. Ve stejný okamžik byla koncentrace RNA HIV-1 v plazmě (n=18) < 50 kopií/ml u 100 % a < 2 kopie/ml u 12/18 (66,7 %) subjektů.
Biotransformace
Experimenty in vitro ukazují, že rilpivirin primárně podstupuje oxidativní metabolismus zprostředkovaný systémem cytochromu P450 (CYP) 3A.
Eliminace
Průměrná hodnota zdánlivého biologického poločasu rilpivirinu po podání rilpivirinu je limitována rychlostí absorpce a byla odhadnuta na 13 – 28 týdnů.
Zdánlivá plazmatická clearance (CL/F) rilpivirinu byla odhadnuta na 5,08 l/hod.
Po jednorázovém perorálním podání 14C-rilpivirinu lze v průměru 85 % radioaktivity zachytit ve stolici a 6,1 % v moči. Ve stolici představoval nezměněný rilpivirin v průměru 25 % podané dávky. V moči byla detekována pouze stopová množství nezměněného rilpivirinu (< 1 % dávky).
Zvláštní skupiny pacientů
Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyly po intramuskulárním podání v expozici rilpivirinu pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly.
Rasa
Po intramuskulárním podání nebyl žádný klinicky relevantní vliv rasy na expozici rilpivirinu pozorován.
BMI
Po intramuskulárním podání nebyl žádný klinicky relevantní vliv BMI na expozici rilpivirinu pozorován.
Starší pacienti
Po intramuskulárním podání nebyl žádný klinicky relevantní vliv věku na expozici rilpivirinu pozorován. Farmakokinetické údaje o rilpivirinu u subjektů > 65 let jsou omezené.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika rilpivirinu nebyla u pacientů s renální insuficiencí studována. Renální eliminace rilpivirinu je zanedbatelná. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávky potřebná. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s onemocněním ledvin
v terminálním stádiu se rilpivirin musí používat opatrně, protože plazmatické koncentrace mohou být sekundárně k renální dysfunkci zvýšeny v důsledku narušené absorpce, distribuce a/nebo metabolizace léčiva. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s onemocněním ledvin v terminálním stádiu se kombinace rilpivirinu se silným inhibitorem CYP3A smí používat pouze pokud přínosy převáží nad riziky. Protože se rilpivirin silně váže na plazmatické proteiny, není pravděpodobné, že by se významně odstraňoval hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou (viz bod 4.2).
Porucha funkce jater
Rilpivirin se primárně metabolizuje a eliminuje v játrech. Ve studii porovnávající 8 pacientů s lehkou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa a Pugha) s 8 odpovídajícími kontrolami a 8 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre B dle Childa a Pugha) s 8 odpovídajícími kontrolami byla expozice perorálně podávanému rilpivirinu po opakovaných dávkách u pacientů s lehkou poruchou funkce jater o 47 % vyšší a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater byla vyšší o 5 %.
Nicméně nelze vyloučit, že expozice farmakologicky aktivnímu, nenavázanému rilpivirinu je při středně těžké poruše funkce jater významně zvýšena. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se úprava dávkování nenavrhuje, ale doporučuje se opatrnost. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (skóre C dle Childa a Pugha) nebyl rilpivirin studován. Proto se rilpivirin u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje (viz bod 4.2).
Pacienti koinfikovaní HBV/HCV
Analýza populační farmakokinetiky ukázala, že koinfekce virem hepatitidy B a/nebo C neměla po perorálním podání rilpivirinu na expozici rilpivirinu žádný klinicky relevantní vliv.
Pediatričtí pacienti
Famakokinetika rilpivirinu u dětí ve věku méně než 12 let a u dospívajících s tělesnou hmotností méně než 35 kg nebyla pro rilpivirin stanovena.
Dospívající
Populační farmakokinetické analýzy neodhalily žádné klinicky relevantní rozdíly v expozici mezi dospívajícími účastníky (ve věku nejméně 12 let a s tělesnou hmotností 35 kg nebo více) a dospělými účastníky infikovanými a neinfikovanými HIV-1. Proto u dospívajících s tělesnou hmotností ≥ 35 kg není úprava dávkování nutná.
Tabulka 14 Farmakokinetické parametry rilpivirinu po perorálním podávání jednou denně a po zahajovací, měsíční nebo dvouměsíční intramuskulární injekci rilpivirinu
u dospívajících (ve věku 12 až méně než 18 let a s tělesnou hmotností ≥ 35 kg)
Populace Fáze podávání Dávkovací režim Geometrický průměr (5.; 95. percentil) AUC(0-tau)b (ng•h/ml) Cmax (ng/ml) bCtau(ng/ml) Dospívající Úvodní perorální léčbac 25 mg p.o. jednou denně 2 389(1 259; 4 414) 144(81; 234) 76(28; 184) Zahajovací injekcea,d 900 mg zahajovacídávka i.m. 35 259(20 301; 63 047) 135(86; 211) 37(22; 59) Měsíční injekcea,e 600 mg měsíční dávka i.m. 84 280(49 444; 156 987) 146(85; 269) 109(65; 202) Injekce každé 2 měsícea,f 900 mg každé2 měsíce i.m. 110 686(78 480; 151 744) 108(68; 164) 62(45; 88) -
Na základě individuálních post-hoc odhadů z farmakokinetického modelu populace dostávající rilpivirin i.m. (MOCHA, IMPAACT 2017).
-
tau je dávkovací interval: 24 hodin pro perorální podání; 1 nebo 2 měsíce pro i.m. injekce každý měsíc nebo každé 2 měsíce.
-
Hodnoty farmakokinetického parametru perorální úvodní léčby představují ustálený stav.
-
Pokud se podával s perorální úvodní léčbou, Cmax zahajovací injekce primárně odráží perorální podávání, protože zahajovací injekce se podávala ve stejný den jako poslední perorální dávka; nicméně hodnoty AUCtau a Ctau ve
4. týdnu odrážejí zahajovací injekci.
-
Měsíční injekce: 11. i.m injekce dlouhodobě působícího rilpivirinu (40 až 44 týdnů po zahajovací injekci).
-
Injekce každé 2 měsíce: 6. i.m injekce dlouhodobě působícího rilpivirinu (36 až 44 týdnů po zahajovací injekci).
-
Farmaceutické údaje - REKAMBYS 600MG
poloxamer 338
monohydrát kyseliny citronové (E 330) monohydrát glukosy
monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného
hydroxid sodný (E 524) (k úpravě pH a k zajištění izotonicity) voda pro injekci
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky nebo ředicími roztoky.
3 roky
Chemická a fyzikální stabilita po otevření byla prokázána na dobu 6 hodin při teplotě 25 °C.
Jakmile se suspenze natáhne do injekční stříkačky, musí se injekce podat co nejdříve, nicméně v injekční stříkačce může zůstat až 2 hodiny. Pokud je doba 2 hodin překročena, léčivo, injekční stříkačka a jehla se musí zlikvidovat.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.
Před podáním se injekční lahvička musí nechat ohřát na pokojovou teplotu (nepřekračovat teplotu 25 °C). Injekční lahvička může při pokojové teplotě zůstat v krabičce po dobu až 6 hodin; nedávejte zpět do chladničky. Pokud se nepoužije během 6 hodin, musí se injekční lahvička zlikvidovat (viz bod 6.3).
Injekční lahvička ze skla třídy I. 600mg balení
Jedno balení obsahuje jednu 4ml injekční lahvičku z čirého skla s butylovou elastomerovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s plastovým odtrhávacím víčkem, 1 injekční stříkačku (odstupňování po
0,2 mm), 1 adaptér na injekční lahvičku a jednu injekční jehlu (23 G, délka 1½ palce (38,1 mm)). 900mg balení
Jedno balení obsahuje jednu 4ml injekční lahvičku z čirého skla s butylovou elastomerovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s plastovým odtrhávacím víčkem, 1 injekční stříkačku (kalibrace po 0,2 mm), 1 adaptér na injekční lahvičku a jednu injekční jehlu (23 G, délka 1½ palce (38,1 mm)).