ORKAMBI 150MG/188MG Granule v sáčku

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému, ATC kód: R07AX30 Mechanismus účinku

Protein CFTR je chloridový kanál přítomný na povrchu epitelových buněk mnoha orgánů. Mutace F508del ovlivňuje protein CFTR mnoha způsoby, zejména zapříčiněním defektu při tvorbě a přesunu proteinu v buňce, což snižuje množství proteinu CFTR na buněčném povrchu. Na povrch buňky se dostane pouze malé množství proteinu F508del-CFTR, které má nízkou pravděpodobnost otevření kanálu (defektní otevírání kanálu). Lumakaftor je korektor proteinu CFTR, který působí přímo na protein F508del-CFTR a zlepšuje jeho tvorbu a přesun v buňce, čímž dochází ke zvýšení množství funkčních proteinů CFTR na buněčném povrchu. Ivakaftor je potenciátor proteinu CFTR, který usnadňuje zvýšený transport chloridů potencováním pravděpodobnosti otevření kanálu proteinu CFTR na buněčném povrchu. Kombinovaným účinkem lumakaftoru a ivakaftoru je zvýšené množství

a zvýšená funkčnost proteinu F508del-CFTR na buněčném povrchu, což vede ke zvýšenému transportu chloridových iontů. Přesné mechanismy, kterými lumakaftor zlepšuje tvorbu a přesun proteinu F508del-CFTR a ivakaftor potencuje protein F508del-CFTR, nejsou známy.

Farmakodynamické účinky

Účinky na množství chloridů v potu

Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze 2 u pacientů s CF ve věku od 18 let byly hodnoceny změny množství chloridů v potu v odpovědi na podávání samotného lumakaftoru nebo lumakaftoru v kombinaci s ivakaftorem. V této studii 10 pacientů (homozygotních nosičů mutace F508del-CFTR) dokončilo léčbu samotným lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin po dobu 28 dnů s následným přidáním ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin po dobu dalších 28 dnů

a léčbu placebem dokončilo 25 pacientů (homozygotních nebo heterozygotních nosičů mutace

F508del). Léčebný rozdíl mezi samotným lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin

a placebem, hodnocený jako průměrná změna množství chloridů v potu od začátku studie do 28. dne, byl statisticky významný při hodnotě -8,2 mmol/l (95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI]: -14; -2). Léčebný rozdíl mezi kombinací lumakaftoru v dávce 400 mg / ivakaftoru v dávce

250 mg každých 12 hodin a placebem, hodnocený jako průměrná změna množství chloridů v potu od

začátku studie do 56. dne, byl statisticky významný při hodnotě -11 mmol/l (95% CI: -18; -4).

Ve studii 809-109 u pacientů ve věku 6 až méně než 12 let, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, byl léčebný rozdíl (průměr získaný metodou nejmenších čtverců) v hladinách chloridů v potu pro průměrnou absolutní změnu ve 24. týdnu v porovnání s placebem -24,9 mmol/l (nominální p < 0,0001). Léčebný rozdíl (průměr získaný metodou nejmenších čtverců) v hladinách chloridů v potu pro průměrnou absolutní změnu v 15. dni a ve 4. týdnu v porovnání s placebem

byl -20,8 mmol/l (95% CI: -23,4; -18,2; nominální p < 0,0001).

Ve studii 809-115 u pacientů ve věku 2 až 5 let, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del

v genu CFTR, byla průměrná absolutní změna v hladinách chloridů v potu v rámci skupiny ve

24. týdnu oproti základní hodnotě -31,7 mmol/l (95% CI: -35,7; -27,6). Navíc se průměrná absolutní změna v hladinách chloridů v potu ve 26. týdnu oproti 24. týdnu po dvoutýdenním wash-out období (kvůli vyhodnocení odeznění účinku léku) zvýšila o 33,0 mmol/l (95% CI: 28,9; 37,1; nominální

p < 0,0001), což představuje návrat k základní hodnotě po wash-out období léčby. Ve 24. týdnu se u 16 % dětí snížila hladina chloridů v potu pod 60 mmol/l a u žádného neklesla pod 30 mmol/l.

Ve studii 809-122 u pacientů ve věku 1 rok až méně než 2 roky, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, měla léčba lumakaftorem/ivakaftorem za následek pokles hladin chloridů v potu ve 4. týdnu, který pokračoval až do 24. týdne. Průměrná absolutní změna hladin chloridů v potu ve 24. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou byla -29,1 (13,5) mmol/l (95% CI: -34,8;

-23,4). Kromě toho byla průměrná absolutní změna (SD) hladin chloridů v potu od 24. týdne ve

26. týdnu po dvoutýdenním wash-out období 27,3 (11,1) mmol/l (95% CI: 22,3; 32,3). Tato změna představuje návrat k výchozí hodnotě po skončení wash-out období.

Změny v FEV1

V této dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 2 u pacientů s CF ve věku od 18 let byly také hodnoceny změny v ppFEV1 v odpovědi na lumakaftor samotný nebo v kombinaci s ivakaftorem. Léčebný rozdíl mezi samotným lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin a placebem, hodnocený jako průměrná absolutní změna ppFEV1, byl -4,6 procentních bodů (95% CI: -9,6; 0,4) od počátku do 28. dne, 4,2 procentních bodů (95% CI: –1,3; 9,7) od počátku do 56. dne a 7,7 procentních bodů (95% CI: 2,6; 12,8; statisticky významný) od 28. do 56. dne (po přidání ivakaftoru k monoterapii lumakaftorem).

Snížení tepové frekvence

V průběhu placebem kontrolovaných studií fáze 3 trvajících 24 týdnů bylo maximální snížení tepové

frekvence o 6 tepů za minutu oproti počáteční hodnotě pozorováno 1. a 15. den přibližně za 4 až

6 hodin po užití dávky. Po 15. dnu nebyla v těchto studiích tepová frekvence v období po užití dávky sledována. Od 4. týdne se u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem pohybovala změna průměrné tepové frekvence před podáním dávky v rozmezí od 1 do 2 tepů za minutu pod počáteční hodnotou. V průběhu léčby byl procentní podíl pacientů s hodnotami tepové frekvence < 50 tepů za minutu 11 % u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání se 4,9 % u pacientů užívajících placebo.

Srdeční elektrofyziologie

V podrobné QT klinické studii hodnotící lumakaftor 600 mg jednou denně / ivakaftor 250 mg každých 12 hodin a lumakaftor 1 000 mg jednou denně / ivakaftor 450 mg každých 12 hodin nenastaly významné změny QTc intervalu ani krevního tlaku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie u pacientů s CF ve věku 12 let a více, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR

Účinnost kombinace lumakaftor/ivakaftor byla u pacientů s CF, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích s 1 108 klinicky stabilními pacienty s CF, z nichž 737 pacientů bylo randomizováno k podávání lumakaftoru/ivakaftoru. Pacienti v obou studiích byli randomizováni v poměru 1:1:1 k užívání lumakaftoru v dávce 600 mg jednou denně / ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin, lumakaftoru v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin nebo placeba. Pacienti užívali hodnocený lék s jídlem s obsahem tuku po dobu

24 týdnů. Kromě něj užívali svou předepsanou léčbu CF (např. bronchodilatancia, inhalační antibiotika, dornasu alfa a hypertonický roztok chloridu sodného). Pacienti z těchto studií byli vhodní k pokračování v prodloužené zaslepené studii.

Ve studii 809-103 bylo hodnoceno 549 pacientů s CF ve věku od 12 let (průměrný věk 25,1 roku) s hodnotou ppFEV1 při screeningu mezi 40-90 (průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie 60,7

[rozmezí: 31,1 až 94,0]). Ve studii 809-104 bylo hodnoceno 559 pacientů ve věku od 12 let (průměrný ^{věk 25,0 let) s hodnotou ppFEV}1 ^{při screeningu mezi 40-90 (průměrná hodnota ppFEV}1 ^{na začátku} studie 60,5 [rozmezí: 31,3 až 99,8]). Pacienti, kteří měli v anamnéze kolonizaci mikroorganismy, např. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa nebo Mycobacterium abscessus nebo u kterých byly zaznamenány 3 nebo více abnormálních výsledků funkčních jaterních testů (ALT, AST, AP, GGT

≥ 3násobek ULN nebo hladina celkového bilirubinu ≥ 2násobek ULN), byli vyloučeni.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla v obou studiích absolutní změna hodnoty ppFEV1 ve

24. týdnu oproti počáteční hodnotě. Další parametry účinnosti zahrnovaly relativní změnu hodnoty ppFEV1 oproti počáteční hodnotě, absolutní změnu indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) oproti počáteční hodnotě, absolutní změnu v respirační doméně revidovaného dotazníku pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire – revised, CFQ-R) oproti počáteční hodnotě, podíl pacientů, kteří ve 24. týdnu dosáhli relativní změny hodnoty ppFEV1 oproti výchozí hodnotě o ≥ 5 %, a počet případů plicní exacerbace (zahrnující případy vyžadující hospitalizaci nebo intravenózní antibiotickou terapii) do 24. týdne.

V obou studiích vedla léčba lumakaftorem/ivakaftorem ke statisticky významnému zlepšení hodnoty ppFEV1 (viz tabulka 6). Průměrné zlepšení hodnoty ppFEV1 bylo na začátku (15. den) rychlé a bylo zachováno po celé léčebné období trvající 24 týdnů. Patnáctý den byl v souhrnných studiích 809-¹⁰³ a ^809-104 léčebný rozdíl průměrné absolutní změny (95% CI) hodnoty ppFEV1 oproti počáteční hodnotě mezi lumakaftorem v dávce 400 mg / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin

a placebem 2,51 procentního bodu (p < 0,0001). Zlepšení hodnoty ppFEV1 byla pozorována bez

ohledu na věk, závažnost onemocnění, pohlaví a geografickou oblast. Do studií fáze 3

s lumakaftorem/ivakaftorem bylo zahrnuto 81 pacientů s počáteční hodnotou ppFEV1 < 40. Léčebný rozdíl v této podskupině byl srovnatelný s léčebným rozdílem u pacientů s hodnotou ppFEV1 ≥ 40. Ve

24. týdnu byl v souhrnných studiích 809-103 a 809-104 léčebný rozdíl průměrné absolutní změny ^{(95% CI) hodnoty ppFEV}1 ^{oproti počáteční hodnotě mezi lumakaftorem v dávce 400 mg / ivakaftorem} v dávce 250 mg každých 12 hodin a placebem 3,39 procentního bodu (p = 0,0382) u pacientů

s hodnotou ppFEV1 < 40 a 2,47 procentního bodu (p < 0,0001) u pacientů s hodnotou ppFEV1 ≥ 40.

Tabulka 6: Shrnutí primárních a klíčových sekundárních výsledků ve studii 809-103

a studii 809-104*

\*V každé studii byl proveden hierarchický postup testování primárních a sekundárních cílových parametrů v každé aktivně léčené skupině oproti placebu; pro statistickou významnost byla v každém kroku vyžadována hodnota p ≤ 0,0250; tato hladina významnosti musela být dosažena také ve všech předcházejících testech.

†Indikuje statistickou významnost potvrzenou v hierarchickém postupu testování.

Ve 24. týdnu byl podíl pacientů, u kterých nedošlo k plicní exacerbaci, významně vyšší ve skupině léčené lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání s placebem. V souhrnné analýze bylo relativní riziko exacerbace do 24. týdne u subjektů léčených lumakaftorem/ivakaftorem (lumakaftorem v dávce

400 mg / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin; n = 369) 0,61 (p < 0,0001), což představuje snížení o 39 % oproti placebu. Poměrný výskyt příhod za rok, anualizovaný na 48 týdnů, byl 0,70 ve skupině s lumakaftorem/ivakaftorem a 1,14 ve skupině s placebem. Léčba lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání s placebem významně snížila riziko exacerbace vyžadující hospitalizaci o 61 % (poměr četnosti = 0,39; p < 0,0001; poměrný výskyt příhod za 48 týdnů 0,17 ve skupině

s lumakaftorem/ivakaftorem a 0,45 ve skupině s placebem) a snížila počet případů exacerbace vyžadujících léčbu intravenózními antibiotiky o 56 % (poměr četnosti = 0,44; p < 0,0001; poměrný výskyt příhod za 48 týdnů 0,25 ve skupině s lumakaftorem/ivakaftorem a 0,58 ve skupině s placebem). Tyto výsledky nejsou považovány za statisticky významné v rámci hierarchie testování v jednotlivých studiích.

Dlouhodobá pokračovací studie bezpečnosti a účinnosti

Studie 809-105 byla multicentrická, pokračovací, prodloužená studie fáze 3 s paralelními skupinami

u pacientů s CF, do které byli zařazeni pacienti ve věku 12 let a starší ze studie 809-103 a studie 809-

104. Tato prodloužená studie byla zaměřena na hodnocení bezpečnosti a účinnosti dlouhodobé léčby lumakaftorem/ivakaftorem. Z 1 108 pacientů, kteří dostávali jakoukoli léčbu ve studii 809-103 nebo studii 809-104, bylo 1 029 (93 %) pacientů ve studii 809-105 až po dalších 96 týdnů (tj. až po celkem 120 týdnů) aktivně léčeno (lumakaftorem v dávce 600 mg jednou denně/ ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin nebo lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftorem v dávce

250 mg každých 12 hodin). Primární analýza účinnosti této prodloužené studie zahrnovala údaje až po

72. týden studie 809-105 s analýzou senzitivity, která zahrnovala údaje až po 96. týden studie 809-105.

Pacienti léčení ve studii 809-103 nebo ve studii 809-104 lumakaftorem/ivakaftorem vykazovali oproti počáteční hodnotě účinek, který se udržel po dobu dalších 96 týdnů během studie 809-105. U pacientů, kteří byli převedení z podávání placeba na aktivní léčbu, byly pozorovány obdobné změny jako u

pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem ve studii 809-103 nebo 809-104 (viz tabulka 6). Výsledky studie 809-105 jsou uvedeny na obrázku 1 a v tabulce 7.

Absolutní změna hodnoty ppFEV1, průměry metodou nejmenších čtverců (95% CI)

Obrázek 1: Absolutní změna předpokládané hodnoty FEV1 vyjádřené v procentech oproti počáteční hodnotě při každé návštěvě†

LUM 400 mg každých 12 h / IVA 250 mg každých 12 h

Placebo / LUM 400 mg každých 12 h / IVA 250 mg každých 12 h Placebo

Zkratky: LUM = lumakaftor; IVA = ivakaftor; PH = počáteční hodnota; D = den; T = týden; P = prodloužení. CI = interval

spolehlivosti; ppFEV1 = hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu v procentech předpokládané hodnoty

Tabulka 7: Dlouhodobý účinek lumakaftoru/ivakaftoru ve studii 809-105*

*Celkem 82 % (421 z 516 vhodných pacientů) dokončilo 72 týdnů této studie; 42 % dokončilo 96 týdnů. U většiny pacientů došlo k přerušení účasti z jiného důvodu než je bezpečnost.

** U pacientů převedených ze studie 809-103 a studie 809-104 (skupina užívající placebo převedena na lumakaftor/ivakaftor) byla celková expozice až 96 týdnů. Podávání lumakaftoru v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin této skupině pacientů je v souladu s doporučeným dávkováním.

*** Poměrný výskyt příhod na pacientorok byl anualizován na 48 týdnů.

† U pacientů převedených po studii 809-103 a studii 809-104 (skupina léčená lumakaftorem/ivakaftorem opět léčená lumakaftorem/ivakaftorem) byla celková expozice až 120 týdnů. Podávání lumakaftoru v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin této skupině pacientů je v souladu s doporučeným dávkováním.

‡ Počáteční hodnotou u pacientů převedených ze skupiy užívající placebo na léčbu lumakaftorem v dávce 400 mg každých

12 hodin / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin byla počáteční hodnota studie 809-105. Počáteční hodnotou

u pacientů léčených lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin byla

počáteční hodnota ze studií 809-103 a 809-104.

Studie u pacientů s CF, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR

Studie 809-102 byla multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie ^{fáze 2 se 125 pacienty s CF ve věku 18 let a staršími, u kterých byly zjištěny hodnoty ppFEV}1 ^40-90 včetně a kteří jsou nosiči mutace F508del na jedné alele a současně jsou na druhé alele nosiči mutace, o níž se předpokládá, že vede k nedostatečné tvorbě proteinu CFTR, nebo k CFTR, který in vitro neodpovídá na ivakaftor.

Pacienti byli léčeni buď lumakaftorem/ivakaftorem (n = 62), nebo placebem (n = 63) souběžně s jejich předepsanou léčbou CF. Primárním cílovým parametrem bylo zlepšení funkce plic, stanovené jako průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV1 56. den v porovnání s počáteční hodnotou. Léčba lumakaftorem/ivakaftorem nevedla u pacientů s CF, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del

v genu CFTR, k významnému zlepšení hodnoty ppFEV1 v porovnání s placebem (léčebný rozdíl 0,60 [p = 0,5978]) ani k významnému zlepšení BMI nebo tělesné hmotnosti (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Studie u pacientů s CF ve věku 6 až méně než 12 let, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR

Studie 809-109 byla placebem kontrolovaná klinická studie fáze 3, trvající 24 týdnů, s 204 pacienty s CF ve věku 6 až méně než 12 let (průměrný věk 8,8 let). Studie 809-109 hodnotila pacienty

s očišťovacím indexem plic (lung clearance index, LCI2,5) ≥ 7,5 při úvodní screeningové návštěvě (průměrná LCI2,5 10,28 na počátku [rozmezí: 6,55 až 16,38]) a ppFEV1 ≥ 70 při screeningu (průměrná ppFEV1 89,8 na počátku [rozmezí: 48,6 až 119,6]). Pacienti k předepsané CF terapii dostávali buď lumakaftor 200 mg / ivakaftor 250 mg každých 12 hodin (n = 103) nebo placebo (n = 101). Pacietni, kteří měli 2 nebo více abnormálních výsledků funkčních jaterních testů (ALT, AST, AP, GGT

≥ 3násobek ULN), nebo ALT nebo AST > 5násobek ULN, nebo celkový bilirubin > 2násobek ULN byli ze studie vyloučeni.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla absolutní změna LCI2,5 od počáteční hodnoty do

24. týdne. Klíčové sekundární parametry zahrnovaly průměrnou absolutní změnu hladiny chloridů

v potu v 15. dni, 4. týdnu a 24. týdnu (viz Farmakodynamické účinky), absolutní změnu BMI ve

24. týdnu a absolutní změnu respirační domény CFQ-R od počátku do 24. týdne. Tyto výsledky jsou

uvedeny níže v tabulce 8:

Tabulka 8: Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledků ze studie 809-109

* Studie zahrnovala klíčové sekundární a ostatní sekundární parametry

Předpokládaná procentuální hodnota FEV1 byla také vyhodnocena jako další klinicky významný sekundární cílový parametr. U pacientů, kteří dostávali lumakaftor/ivakaftor, byl léčebný rozdíl absolutní změny ppFEV1 od počáteční hodnoty do 24. týdne 2,4 (p = 0,0182).

Pacienti s CF ve věku 6 let a starší ze studie 809-011 a studie 809-109 byli zařazeni do multicentrické,

pokračovací prodloužené studie fáze 3 (studie 809-110). Tato prodloužená studie byla navržena

k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti dlouhodobé léčby lumakaftorem/ivakaftorem. Z 262 pacientů, kterým byla podávána jakákoli léčba ve studii 809-011 nebo 809-109, byla 239 (91 %) pacientům podána aktivní léčba (pacientům ve věku 6 až méně než 12 let byl podáván lumakaftor v dávce

200 mg každých 12 hodin / ivakaftor v dávce 250 mg každých 12 hodin; pacientům ≥ 12 let byl

podáván lumakaftor v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftor v dávce 250 mg každých 12 hodin) v prodloužené studii trvající až dalších 96 týdnů (tj. celkem až 120 týdnů) (viz bod 4.8). Výsledky sekundární účinnosti a poměrný výskyt příhod plicních exacerbací na pacientorok jsou uvedeny

v tabulce 9.

Tabulka 9: Dlouhodobý účinek lumakaftoru/ivakaftoru ve studii 809-110

*Subjekty léčené placebem ve studii 809-109 (n = 96) a převedené na aktivní léčbu LUM/IVA v prodloužené studii (P-L/I). Subjekty léčené LUM/IVA v jedné z předchozích studií [studie 809-011 (n = 49) nebo studie 809-109 (n = 94)],

které pokračovaly aktivní léčbou LUM/IVA v prodoužení (L/I-L/I).

‡Počáteční hodnota pro obě skupiny (P-L/I a L/I-L/I) byla počáteční hodnota ze studie 809-011 a studie 809-109 (předchozí studie) a odpovídající n odkazuje na sadu pro analýzu v předchozí studii.

**Podstudie LCI zahrnovala 117 subjektů ve skupině L/I-L/I a 96 subjektů ve skupině P-L/I.

^†FAS (Full Analysis Set) = kompletní sada pro analýzu (n = 103) zahrnuje subjekty, kterým byl podáván L/I ve studii 809-109 a ve studii 809-110, hodnoceno během kumulativního období studie pro L/I; ROS (Rollover Set) = pokračovací sada (n=96) zahrnovala subjekty, kterým bylo podáváno placebo ve studii 809-109 a L/I ve studii 809-110, hodnoceno během současného období studie ve studii 809-110.

Studie 809-115: Studie bezpečnosti a snášenlivosti u pediatrických pacientů s CF ve věku 2 až 5 let,

kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR

Ve studii 809-115 bylo hodnoceno 60 pacientů ve věku 2 až 5 let při screeningu (průměrný věk na začátku studie 3,7 roku). Podle tělesné hmotnosti v době screeningu byly pacientům navíc k jejich předepsané terapii CF podávány po 24 týdnů každých 12 hodin granule smíchané s jídlem v dávce 100 mg lumakaftoru / 125 mg ivakaftoru pro pacienty s tělesnou hmotností menší než 14 kg (n = 19) nebo 150 mg lumakaftoru / 188 mg ivakaftoru pro pacienty s tělesnou hmotností 14 kg nebo větší

(n = 41). Aby mohlo být vyhodnoceno odeznění účinku léku, pacienti podstoupili po dvoutýdenním

wash-out období následnou kontrolní návštěvu.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly absolutní změnu v hladinách chloridů v potu ve 24. týdnu oproti základní hodnotě a absolutní změnu v hladinách chloridů v potu ve 26. týdnu oproti 24. týdnu (viz Farmakodynamické účinky), stejně jako cílové parametry shrnuté v tabulce 10.

Tabulka 10: Souhrn sekundárních výstupů ze studie 809-115

Poznámka: hodnoty p v této tabulce jsou nominální.

* U cílových parametrů v seznamu je absolutní změna oprotí počáteční hodnotě průměrná absolutní změna ve 24. týdnu

oproti počáteční hodnotě.

** Všichni pacienti vykazovali na počátku studie insuficienci pankreatu. Tři ze 48 pacientů, jejichž počáteční hodnoty

elastázy-1 ve stolici byly < 100 µg/g, dosáhli ve 24. týdnu hladiny ≥ 200 µg/g.

Ve studii 809-128, šestileté observační kohortové studii založené na údajích z registru, byly zaznamenány konzistentní trendy ve výsledcích růstu (percentily BMI, tělesné hmotnosti, tělesné výšky).

Studie 809-122: Studie bezpečnosti a snášenlivosti u pediatrických pacientů s CF ve věku od 1 roku do

méně než 2 let, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR

V části B studie 809-122 byl primární cílový parametr bezpečnosti a snášenlivosti hodnocen

u 46 pacientů po dobu 24 týdnů (průměrný věk na začátku studie 18,1 měsíce). Sekundárními hodnocenými cílovými parametry byly farmakokinetika a absolutní změna hladiny chloridů v potu oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu (viz Farmakodynamické účinky). Pacientům byly kromě předepsané léčby CF podávány podle jejich tělesné hmotnosti při screeningu granule smíchané

s jídlem každých 12 hodin po dobu 24 týdnů v dávce 75 mg lumakaforu/94 mg ivakaforu (pacienti s tělesnou hmotností 7 kg až < 9 kg) nebo granule 100 mg lumakaforu/125 mg ivakaforu (pacienti s tělesnou hmotností 9 kg až < 14 kg) nebo granule 150 mg lumakaforu/188 mg ivakaforu (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 14 kg). Aby mohlo být vyhodnoceno odeznění účinku léku, pacienti podstoupili po dvoutýdenním wash-out období následnou kontrolní návštěvu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Orkambi u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s cystickou fibrózou

(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Expozice (AUC) lumakaftoru je přibližně 2násobně větší u zdravých dospělých dobrovolníků

v porovnání s expozicí u pacientů s CF. Expozice ivakaftoru je u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů s CF podobná. Po podávání dvakrát denně bylo ustálených plazmatických koncentrací lumakaftoru a ivakaftoru u zdravých subjektů obvykle dosaženo přibližně po 7 dnech léčby,

s poměrem akumulace přibližně 1,9 ve prospěch lumakaftoru. Expozice ivakaftoru v ustáleném stavu je nižší než expozice v ustáleném stavu 1. den kvůli indukčnímu účinku lumakaftoru na CYP3A (viz bod 4.5).

Po perorálním podávání lumakaftoru v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin po jídle byly průměry v ustáleném stavu (± směrodatná odchylka [standard deviation, SD]) pro AUC0-12h 198 (64,8) ^µg∙h/ml a pro Cmax 25,0 (7,96) ^µg/ml u lumakaftoru a pro AUC0-12h 3,66 (2,25) ^µg∙h/ml a pro Cmax 0,602 (0,304) ^µg/ml u ivakaftoru. Po perorálním podávání samotného ivakaftoru v dávce 150 mg každých 12 hodin po jídle byly průměry v ustáleném stavu (±SD) pro AUC0-12h 9,08 (3,20) ^µg∙h/ml a pro Cmax 1,12 (0,319) ^µg/ml.

Absorpce

Po opakovaných perorálních dávkách lumakaftoru se expozice lumakaftoru obvykle zvýšila úměrně dávce v rozmezí od 50 mg do 1 000 mg každých 24 hodin. Expozice lumakaftoru se zvýšila přibližně ^{2,0násobně při podání s jídlem s obsahem tuku v porovnání s podáním nalačno. Medián (rozmezí) T}max lumakaftoru po jídle je přibližně 4,0 hodiny (2,0; 9,0).

Po opakovaném perorálním podání ivakaftoru v kombinaci s lumakaftorem se expozice ivakaftoru obvykle zvýšila při dávkách od 150 mg každých 12 hodin do 250 mg každých 12 hodin. Expozice ivakaftoru se při podání zdravým dobrovolníkům v kombinaci s lumakaftorem zvýšila přibližně 3násobně při podání s jídlem s obsahem tuku. Proto se má kombinace lumakaftor/ivakaftor podávat s jídlem s obsahem tuku. Medián (rozmezí) Tmax ivakaftoru po jídle je přibližně 4,0 hodiny (2,0; 6,0).

Distribuce

Lumakaftor se přibližně z 99 % váže na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin. Po perorálním podání dávky 400 mg každých 12 hodin pacientům s CF po jídle byly vypočtené typické zdánlivé distribuční objemy v centrálním a periferním kompartmentu [variační koeficient jako procentuální hodnota (CV)] 23,5 l (48,7 %), resp. 33,3 l (30,5 %).

Ivakaftor se přibližně z 99 % váže na plazmatické bílkoviny, zejména na alfa-1-kyselý glykoprotein a albumin. Po perorálním podání ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin v kombinaci

s lumakaftorem byly vypočtené typické zdánlivé distribuční objemy v centrálním a periferním

kompartmentu (CV) 95,0 l (53,9 %), resp. 201 l (26,6 %).

In vitro studie naznačují, že lumakaftor je substrátem proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP).

Biotransformace

Lumakaftor u lidí nepodléhá rozsáhlému metabolismu, většina lumakaftoru se vylučuje v nezměněné formě stolicí. Údaje získané in vitro a in vivo naznačují, že lumakaftor se metabolizuje především oxidací a glukuronidací.

Ivakaftor u lidí podléhá rozsáhlému metabolismu. Údaje získané in vitro a in vivo naznačují, že ivakaftor se metabolizuje především prostřednictvím CYP3A. Dvěma hlavními metabolity ivakaftoru u lidí jsou metabolity M1 a M6. Účinnost metabolitu M1 odpovídá přibližně jedné šestině účinnosti ivakaftoru a tento metabolit je považován za farmakologicky aktivní. Účinnost metabolitu M6 odpovídá méně než jedné padesátině účinnosti ivakaftoru a tento metabolit není považován za farmakologicky aktivní.

Eliminace

Po perorálním podání lumakaftoru se většina lumakaftoru (51 %) vylučuje v nezměněné formě stolicí. Byla zaznamenána nepatrná exkrece lumakaftoru v nezměněné formě močí. Zdánlivý terminální poločas je přibližně 26 hodin. Vypočtená typická zdánlivá clearance (CL/F [CV]) lumakaftoru je

u pacientů s CF 2,38 l/h (29,4 %).

Po perorálním podání samotného ivakaftoru se většina ivakaftoru (87,8 %) eliminuje po metabolické konverzi stolicí. Byla zaznamenána nepatrná exkrece ivakaftoru v nezměněné formě močí. U zdravých subjektů je poločas ivakaftoru při podání s lumakaftorem přibližně 9 hodin. Vypočtená typická CL/F (CV) ivakaftoru při podání v kombinaci s lumakaftorem je u pacientů s CF 25,1 l/h (40,5 %).

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater

Po opakovaném podávání dávek lumakaftoru/ivakaftoru po dobu 10 dnů byly u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (třídou B podle Childa a Pugha, skóre 7 až 9) zjištěny vyšší expozice (AUC0-12h přibližně o 50 % a Cmax přibližně o 30 %) v porovnání se zdravými subjekty se stejnými demografickými údaji. Vliv lehké poruchy funkce jater (třídy A podle Childa a Pugha, skóre 5 až 6) na farmakokinetiku lumakaftoru podávaného v kombinaci s ivakaftorem nebyl hodnocen, ale lze očekávat, že zvýšení expozice bude menší než 50 %.

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třídy C podle Childa a Pugha, skóre 10 až 15) nebyly studie provedeny, ale lze očekávat, že expozice bude vyšší než u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater.(viz body 4.2, 4.4 a 4.8).

Porucha funkce ledvin

Studie farmakokinetiky s lumakaftorem/ivakaftorem nebyly u pacientů s poruchou funkce ledvin provedeny. Ve studiích farmakokinetiky se samotným lumakaftorem byla u lidí zjištěna minimální eliminace lumakaftoru a jeho metabolitů močí (pouze 8,6 % celkové radioaktivity bylo zjištěno

v moči, přičemž 0,18 % v nezměněné formě). Ve studii farmakokinetiky se samotným ivakaftorem byla u lidí zjištěna minimální eliminace ivakaftoru a jeho metabolitů močí (pouze 6,6 % celkové radioaktivity bylo zjištěno v moči). Populační farmakokinetická analýza clearance vs. clearance kreatininu neukazuje žádný trend pro subjekty s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2).

Starší pacienti

Bezpečnost a účinnost lumakaftoru/ivakaftoru u pacientů ve věku od 65 let nebyly hodnoceny.

Pohlaví

Vliv pohlaví na farmakokinetiku lumakaftoru byl hodnocen za použití populační farmakokinetické analýzy údajů z klinických studií s lumakaftorem podávaným v kombinaci s ivakaftorem. Výsledky naznačují, že mezi muži a ženami neexistuje ve farmakokinetických parametrech lumakaftoru nebo ivakaftoru klinicky relevantní rozdíl. Není nutná žádná úprava dávky vzhledem k pohlaví.

Pediatrická populace

Expozice u dospělé a pediatrické populace jsou podobné na základě populační farmakokinetické

analýzy, jak je uvedeno v tabulce 11 níže:

Tabulka 11: Průměrná (SD) expozice lumakaftoru a ivakaftoru dle věkových skupin

Poznámka: Expozice u pacientů mladších než 18 let jsou převzaté z populačních farmakokinetických analýz. Expozice

u dospělých pacientů jsou z nonkompartmentových analýz.

.

Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy Acetát-sukcinát hypromelosy Povidon K30

Natrium-lauryl-sulfát

Neuplatňuje se.

4 roky

Bylo prokázáno, že po smíchání je směs stabilní jednu hodinu.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Granule přípravku Orkambi jsou baleny v sáčcích z laminované fólie [biaxiálně orientovaný

polyethylentereftalát/polyethylen/fólie/polyethylen (BOPET/PE/Foil/PE)]. Velikost balení je 56 sáčků (4 pouzdra, každé pouzdro obsahuje 14 sáčků).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.