NOXAFIL 300MG Koncentrát pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - NOXAFIL 300MG
Přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok je indikován k použití při léčbě následujících
invazivních mykotických infekcí u dospělých a pediatrických pacientů od 2 let (viz body 4.2 a 5.1):
-
invazivní aspergilóza;
-
fusarióza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B, nebo u pacientů, kteří amfotericin B netolerují;
-
chromoblastomykóza a mycetom u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k itrakonazolu,
nebo u pacientů, kteří itrakonazol netolerují;
-
kokcidioidomykóza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B, itrakonazolu nebo flukonazolu, nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerují.
Refrakterita je definována jako progrese infekce nebo nepřítomnost zlepšení po nejméně sedmi dnech předchozího podávání terapeutických dávek účinné antimykotické terapie.
Přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok je také indikován jako profylaxe invazivních mykotických infekcí u dospělých a pediatrických pacientů od 2 let (viz bod 5.1):
-
pacienti dostávající remisi indukující chemoterapii pro akutní myeloidní leukemii (AML) nebo myelodysplastický syndrom (MDS), u kterých se očekává vyústění v protrahovanou neutropenii a u kterých je vysoké riziko vzniku invazivních mykotických infekcí;
-
příjemci po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) podstupující vysokodávkovou imunosupresivní terapii kvůli reakci štěpu proti hostiteli a u kterých je vysoké riziko vzniku invazivních mykotických infekcí.
Pro použití u dospělých s orofaryngeální kandidózou si přečtěte souhrn údajů o přípravku Noxafil
perorální suspenze.
Léčba má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou mykotických infekcí nebo s podpůrnou léčbou u vysoce rizikových pacientů, pro které je posakonazol indikován z profylaktických důvodů.
Dávkování
Pro perorální podání jsou k dispozici jiné lékové formy. Přechod na perorální podávání se doporučuje, jakmile to pacientův stav dovolí (viz bod 4.4).
Doporučené dávky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1. Doporučené dávky
| Indikace | Dávkování a délka léčby |
| Léčba invazivní aspergilózy | Dospělí:Úvodní nasycovací dávka 300 mg dvakrát denně první den, poté 300 mg jednou denně.Doporučená celková doba léčby je 6-12 týdnů.Pokud je klinicky indikováno, je vhodné zaměnit podání intravenóznía perorální. |
| Pediatričtí pacienti ve věku 2 až méně než 18 let:Úvodní nasycovací dávka 6 mg/kg (do maxima 300 mg) dvakrát denněprvní den, poté 6 mg/kg (do maxima 300 mg) jednou denně. Doporučená celková doba léčby je 6-12 týdnů.Pokud je klinicky indikováno, je vhodné zaměnit podání intravenóznía perorální. | |
| Refrakterní invazivní mykotické infekce (IMI)/pacienti s IMIs nesnášenlivostí léčby1. linie | Dospělí:Úvodní nasycovací dávka 300 mg dvakrát denně první den, poté300 mg jednou denně. Délka léčby má být založena na závažnosti primárního onemocnění, rychlosti zotavení z imunosuprese a klinické odpovědi. |
| Pediatričtí pacienti ve věku od 2 do méně než 18 let:Úvodní nasycovací dávka 6 mg/kg (do maxima 300 mg) dvakrát denně první den, poté 6 mg/kg (do maxima 300 mg) jednou denně. Délka léčby má být založena na závažnosti primárního onemocnění, rychlostizotavení z imunosuprese a klinické odpovědi. | |
| Profylaxe invazivních mykotických infekcí | Dospělí:Úvodní nasycovací dávka 300 mg dvakrát denně první den, poté300 mg jednou denně. Délka léčby závisí na rychlosti zotaveníz neutropenie nebo imunosuprese. U pacientů s akutní myeloidní leukemií nebo myelodysplastickým syndromem má profylaxe přípravkem Noxafil začít několik dní před očekávaným rozvojem neutropenie a má pokračovat ještě 7 dní poté, co počet neutrofilůvzroste nad 500 buněk na mm3. |
| Pediatričtí pacienti ve věku od 2 let do méně než 18 let:Úvodní nasycovací dávka 6 mg/kg (do maxima 300 mg) dvakrát denně první den, poté 6 mg/kg (do maxima 300 mg) jednou denně. Délka léčby je založena na rychlosti zotavení z neutropenie nebo imunosuprese. U pacientů s akutní myeloidní leukemií nebo myelodysplastickým syndromem má profylaxe přípravkem Noxafil začít několik dní před očekávaným rozvojem neutropenie a má pokračovat ještě 7 dní poté, co počet neutrofilů vzroste nad 500 buněkna mm3. |
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <50 ml/min) se předpokládá, že dojde k akumulaci intravenózního vehikula, sodné soli sulfobutoxybetadexu (SBECD). U těchto pacientů je nutno používat perorální lékové formy přípravku Noxafil, ledaže by vyhodnocení poměru přínosů a rizik pro pacienta použití přípravku Noxafil koncentrát pro infuzní roztok ospravedlňovalo. U těchto pacientů je nutno pečlivě sledovat sérové hladiny kreatininu (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
Omezené údaje týkající se vlivu poruchy funkce jater (včetně třídy C klasifikace chronického onemocnění jater dle Childa a Pugha) na farmakokinetiku posakonazolu ukazují zvýšení plazmatické expozice ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater, avšak nesvědčí pro to, že by byla nutná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2). Doporučuje se postupovat opatrně vzhledem k potenciálně vyšší plazmatické expozici.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost posakonazolu u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. K dispozici nejsou žádné klinické údaje.
Způsob podání
Přípravek Noxafil je nutno podávat centrální žilní kanylou, zahrnující centrální žilní katetr nebo periferně zavedený centrální katetr, pomalou intravenózní (i.v.) infuzí po dobu přibližně 90 minut (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).
Přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok se nesmí podávat jako bolus.
Pokud není centrální žilní katetr k dispozici, lze jednorázovou infuzi podat periferním žilním katetrem. Pokud se podává periferním žilním katetrem, je nutno infuzi podávat po dobu přibližně 30 minut, aby se snížila pravděpodobnost reakcí v místě infuze (viz bod 4.8).
Pro pokyny k rekonstituci a naředění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Současné podávání s námelovými alkaloidy (viz bod 4.5).
Současné podávání se substráty CYP3A4, jako jsou terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin nebo chinidin, protože to může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto léčivých přípravků, což může mít za následek prodloužení QTc intervalu a vzácně výskyt arytmie torsade de pointes (viz body 4.4 a 4.5).
Současné podávání s inhibitory HMG-CoA reduktázy simvastatinem, lovastatinem a atorvastatinem (viz bod 4.5).
Současné podávání během zahajovací a titrační fáze dávky venetoklaxu u pacientů s chronickou lymfocytární leukemií (CLL) (viz body 4.4 a 4.5).
Hypersenzitivita
Nejsou k dispozici informace týkající se zkřížené senzitivity mezi posakonazolem a ostatními azolovými antimykotiky. Při předepisování posakonazolu pacientům s hypersenzitivitou na ostatní azolová antimykotika se má postupovat se zvýšenou opatrností.
Poruchy jater a žlučových cest
Během léčby posakonazolem byly hlášeny jaterní reakce (např. mírné až střední zvýšení ALT, AST, alkalické fosfatázy, celkového bilirubinu a/nebo rozvoj klinických projevů hepatitidy). Zvýšené hodnoty testů jaterních funkcí se po přerušení terapie obvykle upravily a v některých případech se tyto hodnoty testů upravily i bez přerušení léčby. Vzácně byly hlášeny závažnější jaterní reakce s fatálními následky (viz bod 4.8).
Sledování jaterních funkcí
Před začátkem a během léčby posakonazolem je nutno vyhodnotit testy jaterních funkcí.
Pacienti, u kterých se během léčby posakonazolem objeví abnormální hodnoty jaterních testů, musí být rutinně sledováni, zda nedochází k rozvoji závažnějšího jaterního poškození. Pokud se objeví klinické známky a příznaky odpovídající rozvoji jaterního onemocnění, má být zváženo přerušení léčby posakonazolem.
Posakonazol má být u pacientů s poruchou funkce jater používán se zvýšenou opatrností kvůli možnosti zvýšených plazmatických hladin (viz bod 5.2).
Sledování pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
V důsledku variability expozice je nutno pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin sledovat pečlivě
s ohledem na průlomové mykotické infekce (viz body 4.2 a 5.2)
Prodloužení QTc intervalu
Některá azolová antimykotika jsou spojována s prodloužením QTc intervalu. Posakonazol nesmí být podáván současně s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A4 a o kterých je známo, že prodlužují QTc interval (viz body 4.3 a 4.5). Posakonazol musí být podáván se zvýšenou opatrností pacientům s proarytmogenními stavy, jako jsou:
-
Kongenitální nebo získané prodloužení QTc intervalu
-
Kardiomyopatie, obzvláště se srdečním selháním
-
Sinusová bradykardie
-
Existující symptomatické arytmie
-
Současné užívání léčivých přípravků, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval (jiných než těch, které jsou uvedeny v bodě 4.3).
Poruchy elektrolytové rovnováhy, obzvláště týkající se hladin draslíku, hořčíku nebo vápníku, mají být sledovány a korigovány dle potřeby před a během terapie posakonazolem.
U pacientů jsou střední hodnoty maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) po podání posakonazolu jako koncentrátu pro infuzní roztok čtyřnásobně zvýšeny v porovnání s podáním perorální suspenze. Zesílený vliv na QTc interval nelze vyloučit. Zvláštní pozornost se doporučuje v případech, kdy se posakonazol podává periferně, protože doporučená doba infuze 30 minut může Cmax dále zvýšit.
Lékové interakce
Posakonazol je inhibitorem CYP3A4 a jen ve zvláštních případech smí být užíván během léčby jinými léčivými přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 (viz bod 4.5).
Midazolam a další benzodiazepiny
Kvůli riziku prodloužené sedace a případného útlumu dýchání lze o současném podávání posakonazolu s jakýmkoli benzodiazepinem metabolizovaným CYP3A4 (např. midazolamem, triazolamem, alprazolamem) uvažovat pouze, pokud je to skutečně nezbytné. Je nutno zvážit úpravu dávky benzodiazepinů metabolizovaných CYP3A4 (viz bod 4.5).
Toxicita vinkristinu
Současné podávání azolových antimykotik, včetně posakonazolu, s vinkristinem bylo spojeno
s neurotoxicitou a jinými závažnými nežádoucími účinky včetně záchvatů křečí, periferní neuropatie, syndromu nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu a paralytického ileu. Azolová antimykotika včetně posakonazolu mají být u pacientů užívajících vinka alkaloidy včetně vinkristinu, podávána jen tam, kde není možná alternativní antimykotická léčba (viz bod 4.5).
Toxicita venetoklaxu
Současné podávání silných inhibitorů CYP3A, včetně posakonazolu, se substrátem
CYP3A4 venetoklaxem, může zvýšit toxicitu venetoklaxu, včetně rizika syndromu nádorového rozpadu (TLS-tumour lysis syndrome) a neutropenie (viz body 4.3 a 4.5). Podrobné pokyny naleznete v SmPC venetoklaxu.
Rifamycinová antibiotika (rifampicin, rifabutin), flukloxacilin, některá antiepileptika (fenytoin,
karbamazepin, fenobarbital, primidon) a efavirenz
V kombinaci mohou být koncentrace posakonazolu významně sníženy; současnému užívání posakonazolu je proto třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží nad rizikem (viz bod 4.5).
Tromboembolické příhody
Tromboembolické příhody byly u posakonazolu intravenózního koncentrátu pro infuzní roztok identifikovány jako potenciální riziko, ale v klinických studiích nebyly pozorovány. V klinických studiích byla pozorována tromboflebitida. Je nezbytná pozornost s ohledem na výskyt jakýchkoliv známek a příznaků tromboembolických příhod (viz body 4.8 a 5.3).
Fotosenzitivní reakce
Posakonazol může způsobit zvýšené riziko fotosenzitivní reakce. Pacienti mají být poučeni, aby se během léčby vyhýbali slunečnímu záření bez dostatečné ochrany, jako je ochranný oděv a opalovací krém s vysokým ochranným faktorem proti slunečnímu záření (SPF).
Pomocné látky se známým účinkem
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 462 mg (20 mmol) sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá
23 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO.
Maximální denní dávka tohoto léčivého přípravku odpovídá 46 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO.
Přípravek Noxafil 300 mg koncentrát pro infuzní roztok je považován za přípravek s vysokým
obsahem sodíku. To je třeba zohlednit zejména u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.
Cyklodextrin
Tento léčivý přípravek obsahuje 6 680 mg cyklodextrinu v jedné injekční lahvičce.
Následující informace byly odvozeny z údajů získaných u posakonazolu v perorální suspenzi nebo dřívější tabletové lékové formě. Všechny lékové interakce posakonazolu v perorální suspenzi, kromě interakcí, které mají vliv na absorpci posakonazolu (ovlivněním pH v žaludku a žaludeční motility), se považují za relevantní rovněž pro posakonazol koncentrát pro infuzní roztok.
Účinek jiných léčivých přípravků na posakonazol
Posakonazol je metabolizován přes UDP glukuronidaci (enzymy 2. fáze) a in vitro je substrátem pro p-glykoproteinový (P-gp) eflux. Proto inhibitory (např. verapamil, cyklosporin, chinidin,
klarithromycin, erythromycin atd.) nebo induktory (např. rifampicin, rifabutin, některá antiepileptika atd.) těchto eliminačních cest mohou zvyšovat, respektive snižovat plazmatické koncentrace posakonazolu.
Flukloxacilin
Flukloxacilin (induktor CYP450) může snižovat plazmatické koncentrace posakonazolu. Je třeba se vyhnout současnému užívání posakonazolu a flukloxacilinu, pokud přínos pro pacienta nepřeváží nad rizikem (viz bod 4.4).
Rifabutin
Rifabutin (300 mg jednou denně) snižoval Cmax (maximální plazmatickou koncentraci) a AUC (plochu pod křivkou plazmatických koncentrací v čase) posakonazolu na 57 %, respektive 51 %. Současnému užívání posakonazolu a rifabutinu nebo podobných induktorů (např. rifampicinu) je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží nad rizikem. Informace týkající se účinku posakonazolu na plazmatické hladiny rifabutinu viz také níže.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg jednou denně) snižoval Cmax a AUC posakonazolu o 45 %, respektive o 50 %. Současnému užívání posakonazolu a efavirenzu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží nad rizikem.
Fosamprenavir
Kombinace fosamprenaviru s posakonazolem může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím
posakonazolu. Je-li potřebné současné podávání, doporučuje se pečlivé sledování, zda nedochází
k rozvoji průlomové mykotické infekce. Opakované podávání fosamprenaviru (700 mg dvakrát denně x 10 dnů) snižovalo Cmax a AUC posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg jednou denně 1. den, 200 mg dvakrát denně 2. den, následně 400 mg dvakrát denně x 8 dnů) o 21 %, respektive o 23 %.
Účinek posakonazolu na hladiny fosamprenaviru, je-li fosamprenavir podáván s ritonavirem není znám.
Fenytoin
Fenytoin (200 mg jednou denně) snižoval Cmax a AUC posakonazolu o 41 %, respektive o 50 %. Současnému užívání posakonazolu s fenytoinem nebo podobnými induktory (např. karbamazepinem, fenobarbitalem, primidonem) je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží nad rizikem.
Účinek posakonazolu na ostatní léčivé přípravky
Posakonazol je silný inhibitor CYP3A4. Podávání posakonazolu současně se substráty CYP3A4 může vést k výraznému zvýšení expozice těmto substrátům CYP3A4, jak je dále ukázáno na příkladu vlivu na takrolimus, sirolimus, atazanavir a midazolam. Opatrnost je doporučována během současného podávání posakonazolu a substrátů CYP3A4 podávaných intravenózně a je možné, že bude zapotřebí dávku substrátu CYP3A4 snížit. Pokud je posakonazol užíván současně se substráty CYP3A4, které jsou podávány perorálně a u kterých může vzestup plazmatických koncentrací vést k nepřijatelným nežádoucím účinkům, mají být pozorně monitorovány plazmatické hladiny substrátu CYP3A4 a/nebo případné nežádoucí účinky a dávka má být upravena dle potřeby.
Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin a chinidin (substráty CYP3A4)
Současné podávání posakonazolu a terfenadinu, astemizolu, cisapridu, pimozidu, halofantrinu nebo chinidinu je kontraindikováno. Současné podání může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto léčivých přípravků, vedoucím k prodloužení QTc intervalu a vzácně k výskytu torsade
de pointes (viz bod 4.3).
Námelové alkaloidy
Posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace námelových alkaloidů (ergotamin a dihydroergotamin), což může vést k ergotismu. Současné podávání posakonazolu a námelových alkaloidů je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované prostřednictvím CYP3A4 (např. simvastatin,
lovastatin a atorvastatin)
Posakonazol může značně zvyšovat plazmatické hladiny inhibitorů HMG-CoA reduktázy metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4. Léčba těmito inhibitory HMG-CoA reduktázy má být přerušena během léčby posakonazolem, protože zvýšené hladiny jsou spojovány se vznikem rhabdomyolýzy (viz bod 4.3).
Venetoklax
Ve srovnání s venetoklaxem v dávce 400 mg podávaným samostatně, zvýšilo současné podávání dávky 300 mg posakonazolu, silného inhibitoru CYP3A, s venetoklaxem v dávce 50 mg a 100 mg po
dobu 7 dní u 12 pacientů Cmax venetoklaxu na 1,6násobek resp. 1,9násobek a AUC na 1,9násobek resp. 2,4násobek (viz body 4.3 a 4.4).
Midazolam a ostatní benzodiazepiny metabolizované prostřednictvím CYP3A4
Během studie na zdravých dobrovolnících zvyšoval posakonazol v perorální suspenzi (200 mg jednou
denně po dobu 10 dní) expozici (AUC) intravenózně podanému midazolamu (0,05 mg/kg) o 83 %.
V jiné studii na zdravých dobrovolnících vedlo opakované podávání posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg dvakrát denně po dobu 7 dní) v průměru k 1,3násobnému, respektive 4,6násobnému (rozpětí 1,7 až 6,4) zvýšení Cmax a AUC intravenózně podaného midazolamu (0,4 mg v jednorázové dávce); podávání posakonazolu v perorální suspenzi 400 mg dvakrát denně po dobu 7 dní vedlo
k 1,6násobnému, respektive 6,2násobnému (rozpětí 1,6 až 7,6) zvýšení Cmax a AUC intravenózně podaného midazolamu. Obě dávky posakonazolu zvyšovaly Cmax a AUC perorálního midazolamu (2 mg v jednorázové perorální dávce) 2,2násobně, respektive 4,5násobně. Navíc vedlo podávání posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg nebo 400 mg) k prodloužení průměrného terminálního poločasu midazolamu z přibližně 3-4 hodin na 8-10 hodin během současného podávání.
Vzhledem k riziku prolongované sedace se doporučuje zvážit úpravu dávky benzodiazepinu v případě, že je posakonazol podáván současně s některým z benzodiazepinů metabolizovaných přes CYP3A4 (jako je midazolam, triazolam, alprazolam) (viz bod 4.4) a zároveň je třeba prostudovat SmPC příslušných benzodiazepinů metabolizovaných CYP3A4.
Vinka alkaloidy
Většina vinka alkaloidů (např. vinkristin a vinblastin) patří mezi substráty CYP3A4. Současné podávání azolových antimykotik, včetně posakonazolu, s vinkristinem bylo spojeno se závažnými nežádoucími účinky (viz bod 4.4). Posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace vinka alkaloidů, což může vést k neurotoxicitě a dalším závažným nežádoucím účinkům. U pacientů užívajících vinka alkaloidy včetně vinkristinu se proto mají podávat azolová antimykotika včetně posakonazolu jen tehdy, když není možnost alternativní antimykotické léčby.
Rifabutin
Po perorálním podání zvyšoval posakonazol Cmax a AUC rifabutinu o 31 %, respektive o 72 %. Současnému užívání posakonazolu a rifabutinu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží nad rizikem (viz také informace výše ohledně účinku rifabutinu na plazmatické hladiny posakonazolu). Pokud se tyto léčivé přípravky podávají současně, doporučuje se pečlivé sledování úplného krevního obrazu a nežádoucích účinků spojených se zvýšenými hladinami rifabutinu (např. uveitida).
Sirolimus
Opakované podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně po dobu 16 dní) vedlo u zdravých subjektů v průměru k 6,7násobnému, respektive 8,9násobnému (rozpětí 3,1 až 17,5) zvýšení Cmax a AUC sirolimu (2 mg jednorázové podání). Vliv posakonazolu na sirolimus u pacientů není známý, ale zřejmě bude variabilní vzhledem k rozdílné expozici pacientů posakonazolu.
Současné podávání posakonazolu a sirolimu se nedoporučuje a je třeba se mu, je-li to možné, vyhnout. Pokud je současné podávání nevyhnutelné, je doporučeno výrazně snížit dávku sirolimu v okamžiku zahájení terapie posakonazolem a doporučuje se velmi časté monitorování minimální koncentrace sirolimu v krvi. Koncentrace sirolimu mají být měřeny při zahájení, během a při ukončení terapie posakonazolem a dávky sirolimu mají být příslušným způsobem upraveny. Je třeba mít na paměti, že se u sirolimu při současném podávání posakonazolu mění vztah mezi minimální koncentrací a AUC. Následkem toho mohou minimální koncentrace sirolimu, které by jinak byly v rámci obvyklého terapeutického rozmezí, vyústit v subterapeutické hladiny. Proto se má u minimálních koncentrací docílit hodnot z horního úseku obvyklého terapeutického rozmezí a má se věnovat řádná pozornost klinickým známkám a příznakům, laboratorním parametrům a výsledkům biopsie tkání.
Cyklosporin
U pacientů po transplantaci srdce na stabilních dávkách cyklosporinu, zvyšoval posakonazol
v perorální suspenzi v dávce 200 mg jednou denně koncentrace cyklosporinu, což vyžadovalo snížení dávky cyklosporinu. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny případy zvýšených hladin cyklosporinu vedoucí k závažným nežádoucím účinkům včetně nefrotoxicity
a jednomu fatálnímu případu leukoencefalopatie. Při zahájení léčby posakonazolem má být u pacientů, kteří jsou již léčeni cyklosporinem, dávka cyklosporinu snížena (např. na přibližně tři čtvrtiny současné dávky). Poté mají být plazmatické hladiny cyklosporinu pečlivě monitorovány během současného podávání obou přípravků, a po skončení léčby posakonazolem a dávka cyklosporinu má být upravena podle potřeby.
Takrolimus
Posakonazol zvyšoval Cmax a AUC takrolimu (0,05 mg/kg tělesné hmotnosti v jednorázové dávce) o 121 %, respektive o 358 %. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny případy klinicky významných interakcí vedoucích k hospitalizaci a/nebo k přerušení léčby posakonazolem. Při zahájení léčby posakonazolem u pacientů, kteří již užívají takrolimus, má být dávka takrolimu snížena (např. na přibližně třetinu současné dávky). Poté se mají pečlivě sledovat hladiny takrolimu v krvi během společného podávání obou přípravků a po přerušení podávání posakonazolu a dávka takrolimu má být podle potřeby upravena.
Inhibitory HIV proteázy
Protože inhibitory HIV proteázy patří mezi substráty CYP3A4, dá se předpokládat, že posakonazol bude zvyšovat plazmatické hladiny těchto antiretrovirových látek. Současné podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně) a atazanaviru (300 mg jednou denně) po dobu 7 dní vedlo u zdravých osob v průměru ke 2,6násobnému, respektive 3,7násobnému (rozpětí 1,2 až 26) zvýšení Cmax a AUC atazanaviru. Současné podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně) spolu s atazanavirem a ritonavirem (300/100 mg jednou denně) po dobu 7 dní vedlo u zdravých osob v průměru k 1,5násobnému, respektive 2,5násobnému (rozpětí 0,9 až 4,1) zvýšení Cmax a AUC atazanaviru. Přidání posakonazolu k léčbě atazanavirem případně k léčbě atazanavirem v kombinaci s ritonavirem bylo doprovázeno zvýšením plazmatických hladin bilirubinu. Během současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování nežádoucích účinků a projevů toxicity spojených s antiretrovirovými přípravky, které jsou substráty CYP3A4.
Blokátory vápníkových kanálů metabolizované prostřednictvím CYP3A4 (např. diltiazem, verapamil,
nifedipin, nisoldipin)
Během současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování výskytu nežádoucích účinků a toxicity spojených s blokátory vápníkových kanálů. Může být nutná úprava dávky blokátorů vápníkových kanálů.
Digoxin
Podávání ostatních azolových antimykotik je spojováno se zvýšenými hladinami digoxinu. Proto posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace digoxinu a hladiny digoxinu je třeba při zahájení nebo přerušení léčby posakonazolem monitorovat.
Deriváty sulfonylmočoviny
Koncentrace glukózy u některých zdravých dobrovolníků klesly, pokud byl glipizid podáván současně
s posakonazolem. U diabetických pacientů se proto doporučuje sledování hladin glukózy.
All-trans-retinová kyselina (ATRA) nebo tretinoin
Jelikož je ATRA metabolizována jaterními enzymy CYP450, zejména CYP3A4, může současné podávání s posakonazolem, který je silným inhibitorem CYP3A4, vést ke zvýšené expozici tretinoinu, což vede ke zvýšené toxicitě (zejména hyperkalcemii). Sérové hladiny vápníku mají být sledovány
a v případě potřeby má být zvážena vhodná úprava dávkování tretinoinu během léčby posakonazolem
a během následujících dní po léčbě.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Těhotenství
Nejsou k dispozici dostatečné informace o podávání posakonazolu těhotným ženám. Studie
na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.
Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby účinnou antikoncepci. Posakonazol nesmí být
užíván během těhotenství, pokud přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod.
Kojení
Posakonazol je vylučován do mateřského mléka laktujících potkanů (viz bod 5.3). Vylučování posakonazolu do lidského mateřského mléka nebylo studováno. Při zahájení léčby posakonazolem je nutno kojení přerušit.
Fertilita
Posakonazol neovlivňoval fertilitu samců potkanů v dávkách až do 180 mg/kg (2,8násobek expozice dosahované u člověka při intravenózní dávce 300 mg) nebo samic potkanů v dávce až do 45 mg/kg (3,4násobek expozice dosahované u člověka při intravenózní dávce 300 mg). Nejsou k dispozici klinické zkušenosti hodnotící vliv posakonazolu na fertilitu u člověka.
Je třeba dbát opatrnosti, protože při užívání posakonazolu byly hlášeny určité nežádoucí účinky (např. závrať, ospalost atd.), které mohou potenciálně ovlivnit řízení/obsluhování stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnostní údaje vycházejí z klinických studií u dospělých s perorální suspenzí, intravenózní a tabletovou lékovou formou a u pediatrických účastníků s intravenózní, tabletovou lékovou formou a práškem pro suspenzi.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů souvisejícími s léčbou posakonazolem ve formě koncentrát pro infuzní roztok byly průjem (9 %), nauzea (8 %), hypokalemie (5 %) a zvracení (5 %).
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem (>25 %), který se objevil během intravenózní fáze podávání posakonazolu při dávkování 300 mg jednou denně, byl průjem (32 %).
Nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k vysazení posakonazolu ve formě koncentrátu
pro infuzní roztok v dávce 300 mg jednou denně byla vyrážka (2 %), plicní mykóza (2 %) a AML (1 %).
V úvodních studiích na zdravých dobrovolnících bylo podání jednorázové dávky posakonazolu infundované za 30 minut periferním žilním katetrem spojeno s 12% incidencí reakcí v místě infuze (4% incidence tromboflebitidy). Opakované dávky posakonazolu podávané periferním žilním katetrem byly spojeny s tromboflebitidou (60% incidence). Proto byl v následných studiích posakonazol podáván centrálním žilním katetrem. Pokud nebyl centrální žilní katetr snadno k dispozici, mohli pacienti dostat jednu infuzi trvající 30 minut prostřednictvím periferního žilního katetru. Doba periferní žilní infuze delší než 30 minut vede k vyšší incidenci reakcí v místě infuze a tromboflebitidy.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánového systému a frekvence s využitím následujících kategorií: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 2. Nežádoucí účinky*
| Třída orgánovéhosystému | Nežádoucí účinek | Frekvence |
| Poruchy krve a lymfatického systému | neutropenie | časté |
| trombocytopenie, leukopenie, anemie, eozinofilie, lymfadenopatie, infarkt sleziny | méně časté | |
| hemolyticko-uremický syndrom, trombotická trombocytopenická purpura, pancytopenie, koagulopatie,krvácení | vzácné | |
| Poruchyimunitního systému | alergická reakce | méně časté |
| hypersenzitivní reakce | vzácné | |
| Endokrinní poruchy | insuficience nadledvin, pokles hladin gonadotropinu v krvi, pseudoaldosteronismus | vzácné |
| Poruchy metabolismu avýživy | porucha rovnováhy elektrolytů, anorexie, snížení chutik jídlu, hypokalemie, hypomagnezemie | časté |
| hyperglykemie, hypoglykemie | méně časté | |
| Psychiatrické poruchy | abnormální sny, stavy zmatenosti, poruchy spánku | méně časté |
| psychotická porucha, deprese | vzácné | |
| Poruchy nervového systému | parestezie, závrať, ospalost, bolest hlavy, dysgeuzie | časté |
| křeče, neuropatie, hypestezie, tremor, afázie, insomnie | méně časté | |
| cerebrovaskulární příhoda, encefalopatie, periferníneuropatie, synkopa | vzácné | |
| Poruchy oka | rozmazané vidění, fotofobie, snížení ostrosti vidění | méně časté |
| diplopie, skotom | vzácné | |
| Poruchy ucha a labyrintu | porucha sluchu | vzácné |
| Srdeční poruchy | syndrom dlouhého intervalu QT§, abnormálníelektrokardiogram§, palpitace, bradykardie, supraventrikulární extrasystoly, tachykardie | méně časté |
| torsade de pointes, náhlá smrt, komorová tachykardie,kardiopulmonální zástava, srdeční selhání, infarktmyokardu | vzácné | |
| Cévní poruchy | hypertenze | časté |
| hypotenze, tromboflebitida, vaskulitida | méně časté | |
| plicní embolie, hluboká žilní trombóza | vzácné | |
| Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy | kašel, epistaxe, škytavka, nazální kongesce, pleuritická bolest, tachypnoe | méně časté |
| plicní hypertenze, intersticiální pneumonie, pneumonitida | vzácné | |
| Gastrointestinální poruchy | nauzea | velmi časté |
| zvracení, bolest břicha, průjem, dyspepsie, sucho v ústech, flatulence, zácpa, anorektální diskomfort | časté | |
| pankreatitida, abdominální distenze, enteritida,epigastrický diskomfort, říhání, gastroezofageální refluxní choroba, otok úst | méně časté | |
| gastrointestinální krvácení, ileus | vzácné | |
| Poruchy jater ažlučových cest | zvýšení hodnot funkčních jaterních testů (zvýšení ALT,zvýšení AST, zvýšení bilirubinu, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení GGT) | časté |
| hepatocelulární poškození, hepatitida, žloutenka, hepatomegalie, cholestáza, jaterní toxicita, abnormální jaterní funkce | méně časté | |
| jaterní selhání§, cholestatická hepatitida, hepatosplenomegalie, citlivost jater, flapping tremor | vzácné |
| Třída orgánovéhosystému | Nežádoucí účinek | Frekvence |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | vyrážka, svědění | časté |
| ulcerace v dutině ústní, alopecie, dermatitida, erytém, petechie | méně časté | |
| Stevensův-Johnsonův syndrom, vezikulární vyrážka | vzácné | |
| fotosenzitivní reakce§ | není známo | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavya pojivové tkáně | bolest zad, bolest šíje, muskuloskeletální bolest, bolest v končetině | méně časté |
| Poruchy ledvin amočových cest | akutní renální selhání, renální selhání, zvýšený kreatinin vkrvi | méně časté |
| renální tubulární acidóza, intersticiální nefritida | vzácné | |
| Poruchyreprodukčníhosystému a prsu | menstruační porucha | méně časté |
| bolest prsů | vzácné | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | pyrexie (horečka), astenie, únava | časté |
| otok, bolest, zimnice, malátnost, diskomfort v oblasti hrudníku, léková intolerance, pocit neklidu, bolest v místěinfuze, flebitida v místě infuze, trombóza v místě infuze, zánět sliznice | méně časté | |
| otok jazyka, otok obličeje | vzácné | |
| Vyšetření | změněné hladiny léku, pokles hladiny fosforu v krvi, abnormální rentgenový snímek hrudníku | méně časté |
* Na základě nežádoucích účinků pozorovaných u perorální suspenze, enterosolventních tablet, koncentrátu pro infuzní roztok a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi.
§ Viz bod 4.4.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Poruchy jater a žlučových cest
Během sledování po uvedení na trh bylo hlášeno závažné poškození jater s fatálním vyústěním (viz
bod 4.4).
Prodloužení QTc intervalu
Bylo hlášeno prodloužení QTc intervalu spojené s podáváním posakonazolu (viz bod 4.4).
Reakce související s infuzí
Během intravenózního podávání posakonazolu byly hlášeny reakce související s infuzí, včetně bolesti
v místě infuze, flebitidy v místě infuze a trombózy v místě infuze (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok, enterosolventních tablet a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi byla hodnocena u 31 pediatrických pacientů ve věku 2 až méně než 18 let s diagnózou možné, pravděpodobné nebo prokázané invazivní aspergilózy. Bezpečnostní profil posakonazolu u pediatrických pacientů s invazivní aspergilózou byl v souladu se známým bezpečnostním profilem posakonazolu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
S předávkováním posakonazolu v koncentrátu pro infuzní roztok nejsou žádné zkušenosti.
U pacientů, kteří během klinických studií dostávali posakonazol v perorální suspenzi v dávkách až 1 600 mg/den, se nevyskytly žádné jiné nežádoucí účinky než ty, které byly hlášeny u pacientů užívajících nižší dávky. Náhodné předávkování bylo zaznamenáno u jednoho pacienta, který užíval posakonazol v perorální suspenzi v dávce 1 200 mg dvakrát denně po dobu 3 dnů. Zkoušející nezaznamenal žádné nežádoucí účinky.
Posakonazol není odstraňován hemodialýzou. V případě předávkování posakonazolem není
k dispozici speciální léčba. Je možné zvážit podpůrnou péči.
Farmakologické vlastnosti - NOXAFIL 300MG
Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty, ATC kód: J02AC04.
Mechanismus účinku
Posakonazol inhibuje enzym lanosterol 14α-demetylázu (CYP51), která katalyzuje nezbytný krok v biosyntéze ergosterolu.
Mikrobiologie
Posakonazol má in vitro prokázanou účinnost proti následujícím mikroorganismům: druhy rodu Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), druhy rodu Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi a druhy z rodu Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologické údaje naznačují, že posakonazol by měl působit proti rodům Rhizomucor, Mucor a Rhizopus; nicméně těchto údajů není tolik , aby bylo možné posoudit účinnost posakonazolu vůči těmto patogenům.
Jsou dostupné následující in vitro údaje, ale jejich klinický význam není znám. V surveillance studii s > 3 000 klinickými izoláty plísní z let 2010-2018 vykazovalo 90 % hub jiných než Aspergillus následující minimální inhibiční koncentrace (MIC – minimum inhibitory concentration) in vitro:
2 mg/l pro Mucorales spp (n=81); 2 mg/l pro Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65); 0,5 mg/l pro Exophiala dermatiditis (n=15) a 1 mg/l pro Purpureocillium lilacinum (n=21).
Rezistence
Byly popsány klinické izoláty se sníženou citlivostí k posakonazolu. Hlavní mechanismus rezistence je získaná substituce na cílovém proteinu, CYP51.
Hodnocení elektrokardiogramů (EKG)
Před zahájením a během podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně s jídlem s vysokým obsahem tuku) bylo pořízeno v průběhu 12hodinového intervalu několik záznamů EKG, vždy ve srovnatelnou dobu, u 173 zdravých dobrovolníků mužského a ženského pohlaví ve věku 18 až 85 let. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v průměrném QTc intervalu (Fridericiova metoda) v porovnání s výchozí hodnotou.
Hraniční hodnoty testování citlivosti
European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti tato kritéria interpretace minimální inhibiční koncentrace (MIC) posakonazolu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Klinická účinnost a bezpečnost
Studie 5520 (přemosťující studie posakonazolu v koncentrátu pro infuzní roztok) Nekomparativní, multicentrická studie provedená s cílem vyhodnotit farmakokinetické vlastnosti, bezpečnost a snášenlivost posakonazolu v koncentrátu pro infuzní roztok.
Do studie 5520 bylo zařazeno celkem 279 subjektů, včetně 268 subjektů, které dostaly nejméně jednu dávku posakonazolu v koncentrátu pro infuzní roztok. Kohorta 0 byla navržena tak, aby vyhodnocovala snášenlivost jednorázové dávky posakonazolu v koncentrátu pro infuzní roztok, pokud se podal centrální kanylou. Populace subjektů kohorty 1 a 2 zahrnovaly subjekty s AML nebo MDS, kterým byla v nedávné době podána chemoterapie a vyvinula se u nich výrazná neutropenie nebo se její vývoj očekával. V kohortách 1 a 2 byly hodnoceny dvě různé dávkové skupiny: 200 mg dvakrát denně 1. den, následované 200 mg jednou denně (kohorta 1) a 300 mg dvakrát denně 1. den, následované 300 mg jednou denně (kohorta 2).
Populace subjektů z kohorty 3 zahrnovala: 1) pacienty s AML nebo MDS, kterým byla v nedávné
době podána chemoterapie a vyvinula se u nich výrazná neutropenie nebo se její vývoj očekával, nebo
2) pacienty, kteří podstoupili HSCT a dostávali imunosupresivní léčbu jako prevenci nebo léčbu GVHD. Tyto typy pacientů byly předtím studovány v pivotní kontrolované studii posakonazolu v perorální suspenzi. Na základě farmakokinetických a bezpečnostních výsledků kohort
1 a 2 dostávaly všechny subjekty v kohortě 3 300 mg dvakrát denně 1. den, poté 300 mg jednou denně.
Celková populace subjektů měla průměrnou hodnotu věku 51 let (rozpětí = 18 až 82 let), 95 % byli běloši, hlavní etnickou skupinou nebyli Hispánci ani latinoameričané (92 %), a 55 % byli muži. Ve studii se léčilo 155 (65 %) subjektů s AML nebo MDS, a 82 (35 %) subjektů s HSCT, jako primárním onemocněním při zařazení do studie.
První den a v ustáleném stavu 14. den byly u všech subjektů kohorty 1 a 2 a v 10. den u subjektů kohorty 3 odebrány pravidelné farmakokinetické vzorky. Tato pravidelná farmakokinetická analýza prokázala, že 94 % subjektů léčených dávkou 300 mg jednou denně dosáhlo ustáleného stavu Cavg mezi 500 a 2500 ng/ml. [Cavg byla průměrná koncentrace posakonazolu v ustáleném stavu, vypočítaná jako AUC/dávkovací interval (24 hodin)]. Tato expozice byla zvolena na základě farmakokinetických/farmakodynamických uvážení odvozených z posakonazolu v perorální suspenzi. Subjekty, které dostávaly 300 mg jednou denně dosáhly průměrné hodnoty Cavg v ustáleném stavu 1500 ng/ml.
Studie PN069 (léčba primární invazivní aspergilózy)
Bezpečnost a účinnost intravenózního nebo perorálního (tablety) posakonazolu v léčbě pacientů
s invazivní aspergilózou byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, vorikonazolem kontrolované studii (studie PN069) u 575 pacientů s prokázanými, pravděpodobnými nebo možnými invazivními mykotickými infekcemi podle kritérií EORTC/MSG.
Pacienti byli léčeni posakonazolem (n=288) ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebo tablet podávaným v dávce 300 mg jednou denně (dvakrát denně 1. den). Pacienti ve skupině s komparátorem byli léčeni vorikonazolem (n=287) podávaným i.v. v dávce 6 mg/kg dvakrát denně 1. den, následované 4 mg/kg dvakrát denně nebo perorálně v dávce 300 mg dvakrát denně 1. den, následované 200 mg dvakrát denně. Medián doby trvání léčby byl 67 dní (posakonazol) a 64 dní (vorikonazol).
V populaci podle léčebného záměru (ITT – intent-to-treat) (všichni jedinci, kteří dostali alespoň jednu dávku hodnoceného léčiva) dostávalo 288 pacientů posakonazol a 287 pacientů dostávalo vorikonazol.
Populace úplného analyzovaného souboru (FAS – full analysis set) je podskupinou všech subjektů v rámci ITT populace, která byla klasifikována nezávislým rozhodnutím jako s prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou: 163 subjektů s posakonazolem a 171 subjektů
s vorikonazolem. Mortalita ze všech příčin a celková klinická odpověď v těchto dvou populacích je
uvedená v tabulce 3 resp. 4.
Tabulka 3. Studie 1 léčby invazivní aspergilózy posakonazolem: mortalita ze všech příčin ve 42. dni a 84. dni v populacích ITT a FAS
| Posakonazol | Vorikonazol | ||||
| Populace | N | n (%) | N | n (%) | Rozdíl* (95 % CI) |
| Mortalita u ITT ve 42. dni | 288 | 44 (15,3) | 287 | 59 (20,6) | -5,3 %(-11,6; 1,0) |
| Mortalita u ITTv 84. dni | 288 | 81 (28,1) | 287 | 88 (30,7) | -2,5 % (-9,9; 4,9) |
| Mortalita u FAS ve 42. dni | 163 | 31 (19,0) | 171 | 32 (18,7) | 0,3 % (-8,2; 8,8) |
| Mortalita u FAS v 84. dni | 163 | 56 (34,4) | 171 | 53 (31,0) | 3,1 % (-6,9; 13,1) |
| * Upravený léčebný rozdíl na základě metody podle Miettinena a Nurminena stratifikované podle randomizačního faktoru (riziko mortality/nepříznivého výsledku) s použitím Cochranovy-Mantelovy-Haenszelovy metody vážení. | |||||
Tabulka 4. Studie 1 léčby invazivní aspergilózy posakonazolem: celková klinická odpověď v 6. a 12. týdnu u FAS populace
| Posakonazol | Vorikonazol | ||||
| Populace | N | Úspěšnost (%) | N | Úspěšnost (%) | Rozdíl* (95 % CI) |
| Celková klinickáodpověď u FASv 6. týdnu | 163 | 73 (44,8) | 171 | 78 (45,6) | -0,6 % (-11,2; 10,1) |
| Celková klinickáodpověď u FAS ve12. týdnu | 163 | 69 (42,3) | 171 | 79 (46,2) | -3,4 % (-13,9; 7,1) |
| * Úspěšná celková klinická odpověď byla definována jako přežití s částečnou nebo celkovou odpovědí.Upravený léčebný rozdíl na základě metody podle Miettinena a Nurminena stratifikované podle randomizačního faktoru (riziko mortality/nepříznivého výsledku) s použitím Cochranovy-Mantelovy-Haenszelovy metody vážení | |||||
Shrnutí studií s posakonazolem v perorální suspenzi
Invazivní aspergilóza
Posakonazol v perorální suspenzi v dávce 800 mg/den v rozdělených dávkách byl hodnocen
v nesrovnávací studii záchranné terapie při léčbě invazivní aspergilózy pacientů s infekcí refrakterní k amfotericinu B (včetně lipozomální lékové formy) nebo itrakonazolu nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerovali. Klinické výsledky byly srovnány s externí kontrolní skupinou vytvořenou retrospektivní analýzou zdravotnických záznamů. Externí kontrolní skupina zahrnovala 86 pacientů léčených dostupnou terapií (jak je uvedeno výše) převážně ve stejnou dobu a na stejných pracovištích jako pacienti léčení posakonazolem. Většina těchto případů aspergilózy byla považována za refrakterní k předchozí léčbě jak v posakonazolové skupině (88 %), tak v externí kontrolní skupině (79 %).
Jak ukazuje tabulka 5, úspěšná odpověď (celkové nebo částečné vyléčení) byla pozorována na konci léčby u 42 % pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s 26 % v externí skupině. Nicméně nejednalo se o prospektivní randomizovanou kontrolovanou studii, proto je třeba všechna srovnání s externí skupinou vnímat s opatrností.
Tabulka 5. Celková účinnost posakonazolu v perorální suspenzi na konci léčby invazivní aspergilózy ve srovnání s externí kontrolní skupinou
| Posakonazol v perorální suspenzi | Externí kontrolní skupina | |||
| Celková odpověď | 45/107 (42 %) | 22/86 (26 %) | ||
| Úspěšnost dle druhuVšechny mykologicky potvrzenéAspergillus spp.3 | 34/76 | (45 %) | 19/74 | (26 %) |
| A. fumigatus | 12/29 | (41 %) | 12/34 | (35 %) |
| A. flavus | 10/19 | (53 %) | 3/16 | (19 %) |
| A. terreus | 4/14 | (29 %) | 2/13 | (15 %) |
| A. niger | 3/5 | (60 %) | 2/7 | (29 %) |
Druhy rodu Fusarium
Jedenáct z 24 pacientů, kteří měli prokázanou nebo předpokládanou fusariózu, bylo úspěšně léčeno posakonazolem v perorální suspenzi v rozdělených dávkách 800 mg/den po dobu 124 dní (medián), maximum bylo 212 dní. Mezi osmnácti pacienty, kteří netolerovali léčbu nebo měli infekce rezistentní k amfotericinu B či itrakonazolu, bylo sedm pacientů označeno jako respondéři.
Chromoblastomykóza/mycetom
Devět z 11 pacientů bylo úspěšně léčeno posakonazolem v perorální suspenzi v rozdělených dávkách 800 mg/den po dobu 268 dní (medián), maximum bylo 377 dní. Pět z těchto pacientů mělo chromoblastomykózu způsobenou Fonsecaea pedrosoi a 4 měli mycetom, většinou způsobený druhy rodu Madurella.
Kokcidioidomykóza
Jedenáct z 16 pacientů bylo úspěšně léčeno (na konci léčby celkové nebo částečné vymizení známek a příznaků přítomných při zahájení terapie) posakonazolem v perorální suspenzi v rozdělených dávkách 800 mg/den po dobu 296 dní (medián), maximum bylo 460 dní.
Studie C/I98-316 a P01899 (profylaxe invazivních mykotických infekcí (IMI)
Dvě randomizované, kontrolované studie profylaktického podání byly provedeny u pacientů
s vysokým rizikem rozvoje invazivních mykotických infekcí.
Studie 316 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie porovnávající posakonazol v perorální suspenzi (200 mg třikrát denně) s flukonazolem ve formě tobolek (400 mg jednou denně) u příjemců alogenního HSCT s reakcí štěpu proti hostiteli (GVHD). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI po 16 týdnech po randomizaci stanovených nezávislým, zaslepeným, externím panelem odborníků. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI během léčebného období (od první dávky do poslední dávky hodnoceného léčivého přípravku + 7 dní). Většina (377/600, [63 %]) pacientů trpěla na počátku studie 2. nebo 3. stupněm akutní GVHD nebo chronickou extenzivní formou GVHD, (195/600, [32,5 %]). Průměrná doba trvání léčby činila 80 dní v případě posakonazolu a 77 dní
v případě flukonazolu.
Studie 1899 byla randomizovaná, ze strany hodnotitele zaslepená studie porovnávající posakonazol v perorální suspenzi (200 mg třikrát denně) se suspenzí flukonazolu (400 mg jednou denně) nebo
s perorálním roztokem itrakonazolu (200 mg dvakrát denně) u pacientů s neutropenií léčených cytotoxickou chemoterapií pro akutní myeloidní leukemii nebo myelodysplastický syndrom. Primárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI v průběhu léčebného období stanovených nezávislým, zaslepeným, externím panelem odborníků. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI 100 dní po randomizaci. Nově diagnostikované případy akutní myeloidní leukemie byly nejčastějším primárním onemocněním (435/602, [72 %]). Průměrná doba trvání léčby činila 29 dní v případě posakonazolu a 25 dní v případě flukonazolu/itrakonazolu.
3 Zahrnuje další méně běžné kmeny nebo neznámé kmeny
Aspergilóza byla u obou studií nejčastější průlomovou infekcí. V tabulce 6 a 7 jsou shrnuty výsledky obou studií. Incidence průlomových aspergilových infekcí byla nižší u pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s pacienty v kontrolní skupině.
Tabulka 6. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí
| Studie | Posakonazol v perorální suspenzi | Kontrolní skupinaa | P-hodnota |
| Podíl (%) pacientů s prokázanou/pravděpodobnou IMI | |||
| Léčebné obdobíb | |||
| 1899d | 7/304 (2) | 25/298 (8) | 0,0009 |
| 316e | 7/291 (2) | 22/288 (8) | 0,0038 |
| Pevně stanovené obdobíc | |||
| 1899d | 14/304 (5) | 33/298 (11) | 0,0031 |
| 316 d | 16/301 (5) | 27/299 (9) | 0,0740 |
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (studie 1899); FLU (studie 316).
b: Ve studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky hodnoceného léčivého přípravku + 7 dní; ve studii 316 se jednalo o období od podání první dávky do podání poslední dávky hodnoceného léčivého přípravku + 7 dní.
c: Ve studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve studii 316 se jednalo o období od
referenčního dne do 111. dne po referenčním dnu.
d: Všichni randomizovaní
e: Všichni léčení
Tabulka 7. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí
| Studie | Posakonazol v perorální suspenzi | Kontrolní skupinaa |
| Podíl (%) pacientů s prokázanou/pravděpodobnou aspergilózou | ||
| Léčebné obdobíb | ||
| 1899d | 2/304 (1) | 20/298 (7) |
| 316e | 3/291 (1) | 17/288 (6) |
| Pevně stanovené obdobíc | ||
| 1899d | 4/304 (1) | 26/298 (9) |
| 316 d | 7/301 (2) | 21/299 (7) |
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (studie 1899); FLU (studie 316).
b: Ve studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky hodnoceného léčivého přípravku + 7 dní; ve studii 316 se jednalo o období od podání první dávky do podání poslední dávky hodnoceného léčivého přípravku + 7 dní.
c: Ve studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve studii 316 se jednalo o období od
referenčního dne do 111. dne po referenčním dnu.
d: Všichni randomizovaní
e: Všichni léčení
V rámci studie 1899 byla mortalita (ať už z jakékoliv příčiny) u léčby posakonazolem výrazně nižší (POS 49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048). Na základě Kaplanova-Meierova odhadu byla pravděpodobnost přežití do 100. dne po randomizaci výrazně vyšší u pacientů léčených posakonazolem; tento pozitivní efekt na přežití byl prokázán jak v případě, že byly posuzovány všechny příčiny úmrtí (P = 0,0354), tak v případě posuzování pouze úmrtí v důsledku IMI
(P = 0,0209).
V rámci studie 316 byla celková mortalita srovnatelná (POS, 25 %; FLU, 28 %); nicméně podíl úmrtí
v důsledku IMI byl významně nižší u skupiny POS (4/301) v porovnání se skupinou FLU (12/299; P = 0,0413).
Pediatrická populace
Farmakokinetika a bezpečnost posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok
a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi byla hodnocena u 115 pediatrických subjektů ve věku od 2 let do méně než 18 let v nerandomizované, multicentrické, otevřené, postupně dávku zvyšující studii (studie 097). Imunokompromitované pediatrické subjekty se známou nebo očekávanou neutropenií byly vystaveny posakonazolu v dávce 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg nebo 6 mg/kg denně (dvakrát denně 1.den). Na začátku dostalo všech 115 subjektů posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok po dobu nejméně 7 dní a 63 subjektů bylo převedeno na enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi. Průměrná celková doba léčby (posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi) všech léčených subjektů byla 20,6 dne (viz bod 5.2).
Studie PN104 byla otevřená studie, do které bylo zařazeno 31 pediatrických pacientů s možnou, pravděpodobnou nebo prokázanou invazivní aspergilózou (na základě definic EORTC/MSG), z nichž 9 mělo pravděpodobnou nebo prokázanou IA. Účastníci byli rozděleni do dvou věkových skupin; medián věku pro věkovou kohortu 1 (n=14) byl 8,0 roku (2 až 11 let) a pro věkovou kohortu 2 (n=17) byl 14,0 roku (12 až 17 let).
Všichni účastníci nejprve dostali intravenózní lékovou formu, první den v dávce 6 mg/kg dvakrát denně, a poté jednou denně. Po 7 dnech nepřetržitého podávání jednou denně mohli být účastníci převedeni na tablety (pokud měli tělesnou hmotnost >40 kg: 300 mg jednou denně) nebo na prášek pro perorální suspenzi (dávkování podle pásem tělesné hmotnosti u pacientů s tělesnou hmotností ≤40 kg) s dobou léčby až 12 týdnů. Dvanáct pacientů bylo převedeno na tablety posakonazolu a 10 pacientů bylo převedeno na posakonazol ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi. Medián celkové doby léčby (rozsah) byl 49 dní (2 až 88 dní).
Sekundárními cílovými parametry účinnosti byly celková klinická odpověď (částečná nebo úplná odpověď) do 6. a 12. týdne (Full Analysis Set, n=31) a relaps invazivní aspergilózy do 28 dnů po ukončení léčby (Responder Population, n=25). Procento pacientů, kteří dosáhli příznivé celkové klinické odpovědi do 6. týdne a 12. týdne, bylo 67,7 % (95% interval spolehlivosti [48,6; 83,3]) a 77,4 % (95% interval spolehlivosti [58,9; 90,4]). V populaci pacientů reagujících na léčbu nedošlo do 28 dnů po ukončení léčby k žádným relapsům.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Noxafil 300 mg koncentrát pro infuzní roztok u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě a prevenci invazivních mykotických infekcí. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.
Distribuce
Po podání 300 mg posakonazolu v koncentrátu pro infuzní roztok trvajícím 90 minut byla průměrná
hodnota maximálních koncentrací na konci infuze 3280 ng/ml (74 % CV). Po jednorázovém a opakovaném podání v terapeutickém rozmezí (200 až 300 mg) vykazuje posakonazol
farmakokinetiku závislou na dávce. Posakonazol má distribuční objem 261 litrů, což ukazuje na
extravaskulární distribuci.
Posakonazol se ve velké míře váže na proteiny (> 98 %), především na sérový albumin.
Biotransformace
Posakonazol nemá žádné významné cirkulující metabolity. Většina cirkulujících metabolitů jsou glukuronidové konjugáty posakonazolu, bylo pozorováno jen malé množství oxidativních metabolitů (zprostředkovaných CYP450). Metabolity vylučované močí a stolicí představují přibližně 17 % radioaktivně značené dávky podané v perorální suspenzi.
Eliminace
Posakonazol se po podání 300 mg v koncentrátu pro infuzní roztok pomalu eliminuje s průměrnou hodnotou poločasu (t½) 27 hodin a průměrnou hodnotou clearance 7,3 l/hod. Po podání 14C posakonazolu v perorální suspenzi byla radioaktivita koncentrována především ve stolici (77 % radioaktivně značené dávky), kde hlavní složkou byla mateřská látka (66 % radioaktivně značené dávky). Renální clearance je vedlejší eliminační cestou, se 14 % radioaktivně značené dávky vyloučené močí (< 0,2 % radioaktivně značené dávky je mateřská látka). Ustáleného stavu se při dávce 300 mg dosáhne 6. den (podávání jednou denně po dávce podané dvakrát denně 1. den).
Plazmatická koncentrace posakonazolu po podání posakonazolu koncentrátu pro infuzní roztok v jednorázové dávce se zvýšila více než dávce úměrným způsobem v rozsahu 50 - 200 mg;
pro srovnání, na dávce závislé zvýšení bylo pozorováno v rozmezí 200 - 300 mg.
Farmakokinetika u zvláštních populací
Na základě populačního farmakokinetického modelu hodnocení farmakokinetiky posakonazolu byla
u pacientů, kterým byl podáván posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebo tablet v dávce 300 mg jednou denně následující po dávkování dvakrát denně v 1. den na léčbu invazivní aspergilózy a profylaxe invazivních mykotických infekcí, predikována koncentrace posakonazolu v ustáleném stavu.
Tabulka 8. Populační predikovaný medián (10. percentil, 90. percentil) plazmatických koncentrací posakonazolu v ustáleném stavu u pacientů po podávání posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebo tablet v dávce 300 mg denně (dvakrát denně v 1. den)
| Režim | Populace | Cavg (ng/ml) | Cmin (ng/ml) |
| Tablety(nalačno) | Profylaxe | 1 550(874; 2 690) | 1 330(667; 2 400) |
| Léčba invazivníaspergilózy | 1 780(879; 3 540) | 1 490(663; 3 230) | |
| Koncentrát pro infuzní roztok | Profylaxe | 1 890(1 100; 3 150) | 1 500(745; 2 660) |
| Léčba invazivníaspergilózy | 2 240(1 230; 4 160) | 1 780(874; 3 620) |
Populační farmakokinetická analýza posakonazolu u pacientů naznačuje, že rasa, pohlaví, porucha funkce ledvin a onemocnění (profylaxe nebo léčba) nemají žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku posakonazolu.
Pohlaví
Farmakokinetika posakonazolu v koncentrátu pro infuzní roztok je u mužů i žen srovnatelná.
Starší pacienti
Mezi geriatrickými a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly z hlediska
bezpečnosti.
Populační farmakokinetický model posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet naznačuje, že clearance posakonazolu souvisí s věkem. Cavg posakonazolu je obecně srovnatelná u mladších a starších pacientů (ve věku ≥ 65 let), avšak Cavg je zvýšená o 11 % u velmi starých
pacientů (≥ 80 let). Proto je doporučeno pozorně sledovat velmi staré pacienty (≥ 80 let) pro výskyt
nežádoucích účinků.
Farmakokinetika posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok je srovnatelná u mladých a
starších pacientů (ve věku ≥ 65 let).
Rozdíly farmakokinetiky na základě věku nejsou považované za klinicky relevantní, proto není vyžadována úprava dávky.
Rasa
Ohledně rozdílů mezi různými rasami není pro posakonazol v koncentrátu pro infuzní roztok k dispozici dostatek údajů.
U subjektů černošské rasy byl pozorován mírný pokles (16 %) AUC a Cmax posakonazolu v perorální suspenzi ve srovnání s bělochy. Nicméně bezpečnostní profil posakonazolu u černochů a bělochů byl podobný.
Tělesná hmotnost
Populační farmakokinetický model posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet naznačuje, že clearance posakonazolu souvisí s tělesnou hmotností. Cavg je u pacientů s tělesnou hmotností > 120 kg snížená o 25 % a u pacientů < 50 kg zvýšená o 19 %.
Proto se u pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 120 kg navrhuje pečlivé sledování kvůli propuknutí průlomových mykotických infekcí.
Porucha funkce ledvin
Po podání jednorázové dávky posakonazolu v perorální suspenzi nebyl pozorován žádný vliv mírné až středně těžké funkce ledvin (n=18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) na farmakokinetiku posakonazolu; proto není potřeba žádné úpravy dávkování. U subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (n=6,
Clcr < 20 ml/min/1,73 m2) byla AUC posakonazolu velmi proměnlivá [> 96 % CV (koeficient variance)] ve srovnání s ostatními renálními skupinami [< 40 % CV]. Nicméně protože posakonazol není významně vylučován ledvinami, vliv těžké poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku posakonazolu není tedy předpokládán a není doporučena žádná úprava dávek. Posakonazol není odstraňován z krve hemodialýzou. Kvůli variabilitě v expozici musí být pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin pečlivě sledováni s ohledem na průlomové mykotické infekce (viz bod 4.2).
Podobná doporučení platí pro posakonazol v koncentrátu pro infuzní roztok, nicméně specifická studie
s posakonazolem v koncentrátu pro infuzní roztok nebyla provedena. Pediatrická populace
Průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů po opakovaném podání dávek posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a posakonazolu ve formě enterosolventního prášku
a rozpouštědla pro perorální suspenzi u pediatrických pacientů s neutropenií ve věku od 2 let do méně než 18 let jsou znázorněny v tabulce 9 (studie 097). Pacienti byli zařazeni do 2 věkových skupin a dostávali posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi v dávce 6 mg/kg (maximálně 300 mg) jednou denně (dvakrát denně 1.den) (viz bod 5.1).
Tabulka 9. Geometrické průměry farmakokinetických parametrů v ustáleném stavu (% geometrických CV)
| Věkováskupina | Typ dávky | n | AUC0-24 h(ng·h/ml) | Cavg* (ng/ml) | Cmax (ng/ml) | Cmin (ng/ml) | Tmax† (h) | Cl/F‡ (l/h) |
| 2 až <7 let | IV | 17 | 31 100 | 1 300 | 3 060 | 626 | 1,75 | 3,27 |
| (48,9) | (48,9) | (54,1) | (104,8) | (1,57- | (49,3) | |||
| 1,83) | ||||||||
| PFS | 7 | 23 000 | 960 | 1 510 | 542 | 4,00 | 4,60 | |
| (47,3) | (47,3) | (43,4) | (68,8) | (2,17- | (35,2) | |||
| 7,92) | ||||||||
| 7 až 17 let | IV | 24 | 44 200 | 1 840 | 3 340 | 1 160 | 1,77 | 4,76 |
| (41,5) | (41,5) | (39,4) | (60,4) | (1,33- | (55,7) | |||
| 6,00) | ||||||||
| PFS | 12 | 25 000 | 1 040 | 1 370 | 713 | 2,78 | 8,39 | |
| (184,3) | (184,3) | (178,5) | (300,6) | (0,00- | (190,3) | |||
| 4,00) |
| Věkováskupina | Typ dávky | n | AUC0-24 h(ng·h/ml) | Cavg* (ng/ml) | Cmax (ng/ml) | Cmin (ng/ml) | †Tmax(h) | Cl/F‡ (l/h) |
| IV= posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok; PFS= posakonazol ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi; AUC0-24hod = plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase od 0 do 24 hod; *Cavg = plazmatická koncentrace průměrovaná časem (t.j. AUC0-24 h/24h); Cmax = maximální pozorovaná plazmatická koncentrace; Cmin = minimální pozorovaná plazmatická koncentrace; Tmax = doba maximální pozorované koncentrace; Cl/F = zdánlivá clearance celého těla† Medián (minimum-maximum)‡ Clearance (Cl pro IV a Cl/F pro PFS) | ||||||||
Na základě populačního farmakokinetického modelu hodnotícího farmakokinetiku posakonazolu
a předpovídajícího expozici u pediatrických pacientů je dosaženo cílové expoziční hodnoty průměrné
koncentrace posakonazolu v ustáleném stavu (Cavg) přibližně 1 200 ng/ml a Cavg ≥ 500 ng/ml
u přibližně 90 % pacientů s doporučenou dávkou posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi. Simulace využívající populačního farmakokinetického modelu předpovídají Cavg ≥ 500 ng/ml u 90 % pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nejméně 40 kg po podání dávky posakonazolu pro dospělé ve formě enterosolventních tablet (300 mg dvakrát denně 1. den a 300 mg jednou denně od druhého dne).
Farmakokinetika posakonazolu byla u pediatrických pacientů hodnocena v perorální suspenzi.
Po podání 800 mg posakonazolu v perorální suspenzi denně v rozdělených dávkách při léčbě invazivních mykotických infekcí, byla průměrná nejnižší plazmatická koncentrace u 12 pacientů ve věku 8 - 17 let (776 ng/ml) podobná koncentracím u 194 pacientů ve věku 18 - 64 let (817 ng/ml). Pro pacienty mladší 8 let nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Obdobně byla ve studiích profylaktického podávání průměrná koncentrace posakonazolu (Cavg) v ustáleném stavu u deseti dospívajících (ve věku 13 - 17 let) srovnatelná s Cavg u dospělých (≥ 18 let).
Ve studii 104 byly určeny průměrné parametry farmakokinetického (PK) populačního modelu po opakovaném podávání posakonazolu ve formě tablet, koncentrátu pro infuzní roztok a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi u pediatrických pacientů ve věku 2 až méně než 18 let léčených posakonazolem pro invazivní aspergilózu; výsledky jsou uvedeny
v tabulce 10. Pacienti byli zařazeni do 2 věkových skupin (2 až méně než 12 let; 12 až méně než
18 let). Viz bod 5.1.
Tabulka 10: Geometrické průměry farmakokinetických parametrů v ustáleném stavu (% geometrických CV)
| Věkováskupina | Typ dávky | n | AUC0-24 h(ng·h/ml) | Cavg (ng/ml) | Cmax (ng/ml) | Cmin (ng/ml) | §Tmax(h) | Cl/F¶ (l/h) |
| 2 až< 12 let a≤40 kg | IV | 9 | 61 900(49,8) | 2 580(49,8) | 3 630(30,8) | 1 710(82,2) | 1,50(1,25-1,77) | 2,56(47,8) |
| PFS | 6 | 45 200(30,2) | 1 880(30,2) | 2 220(26,5) | 1 370(41,8) | 7,00(6,40-7,20) | 3,25(34,6) | |
| 12 až< 18 let a>40 kg | IV | 13 | 60 800(35,6) | 2 530(35,6) | 3 510(26,8) | 1 740(48,5) | 1,50(1,30-1,63) | 4,41(41,8) |
| tablety | 10 | 47 800(52,7) | 1 990(52,7) | 2 250(48,3) | 1 580(62,6) | 7,15(6,70-7,30) | 6,27(52,7) | |
| IV= posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok; PFS= posakonazol ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi; tablety = posakonazol ve formě enterosolventních tablet; AUC0-24hod = plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace načase od 0 do 24 hod; Cavg = plazmatická koncentrace průměrovaná časem (t.j. AUC0-24 h/24h); | ||||||||
| Věkováskupina | Typ dávky | n | AUC0-24 h(ng·h/ml) | Cavg (ng/ml) | Cmax (ng/ml) | Cmin (ng/ml) | §Tmax(h) | Cl/F¶ (l/h) |
| Cmax = maximální pozorovaná plazmatická koncentrace; Cmin = minimální pozorovaná plazmatická koncentrace; Tmax = doba maximální pozorované koncentrace; Cl/F = zdánlivá clearance celého těla*Odhady parametrů jsou uváděny pouze pro n>2 (vylučuje jednoho pacienta ve věku ≥ 2 do <12 let, který dostával tablety, a 2 pacienty ve věku ≥ 12 do < 18 let, kteří dostávali PFS)†Někteří pacienti měli 2 hodnoty (pro intravenózní a pro perorální podání)§Medián (minimum-maximum)¶Clearance (Cl pro IV a Cl/F pro PFS nebo tablety) | ||||||||
Farmaceutické údaje - NOXAFIL 300MG
Sodná sůl sulfobutoxybetadexu (SBECD)
Dinatrium-edetát
Kyselina chlorovodíková [k úpravě pH]
Hydroxid sodný [k úpravě pH]
Voda pro injekci
Přípravek Noxafil se nesmí ředit:
| Ringerovým roztokem s laktátem |
| 5% glukózou s Ringerovým roztokem s laktátem |
| 4,2% roztokem hydrogenuhličitanu sodného |
Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky s výjimkou přípravků uvedených
v bodě 6.6.
3 roky
Z mikrobiologického hlediska se musí přípravek po smísení použít ihned. Pokud se nepoužije ihned, lze roztok uchovávat chlazený na teplotu 2 °C až 8 °C po dobu až 24 hodin. Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití.
Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).
Podmínky uchovávání po naředění léčivého přípravku viz bod 6.3.
Injekční lahvička ze skla třídy I uzavřená brombutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem
obsahující 16,7 ml roztoku.
Velikost balení: 1 injekční lahvička
a zacházení s ním
Návod k podávání přípravku Noxafil koncentrát pro infuzní roztok
-
Vychlazenou injekční lahvičku přípravku Noxafil nechte ohřát na pokojovou teplotu.
-
Asepticky přeneste 16,7 ml posakonazolu do intravenózního vaku (nebo lahve) obsahujícího
kompatibilní rozpouštědlo (viz níže seznam rozpouštědel) o objemu v rozmezí 150 ml až
283 ml v závislosti na konečné koncentraci, které má být dosaženo (ne nižší než 1 mg/ml a ne
vyšší než 2 mg/ml).
-
Podejte centrální žilní kanylou, zahrnující centrální žilní katetr nebo periferně zavedený centrální žilní katetr (PICC), pomalou intravenózní infuzí trvající přibližně 90 minut. Přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok se nesmí podávat jako bolus.
-
Pokud není centrální žilní katetr k dispozici, lze podat periferním žilním katetrem jednorázovou infuzi o takovém objemu, aby se dosáhlo naředění na přibližně 2 mg/ml. Pokud se podává periferním žilním katetrem, je nutno infuzi podávat po dobu přibližně 30 minut.
Poznámka: v klinických studiích vedly opakované periferní infuze podávané do stejné žíly
k reakcím v místě infuze (viz bod 4.8).
-
Přípravek Noxafil je určen k jednorázovému použití.
Následující léčivé přípravky lze infundovat současně stejnou infuzní linkou (neboli kanylou) jako přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok:
| Amikacin-sulfát |
| Kaspofungin |
| Ciprofloxacin |
| Daptomycin |
| Dobutamin-hydrochlorid |
| Famotidin |
| Filgrastim |
| Gentamicin-sulfát |
| Hydromorfon-hydrochlorid |
| Levofloxacin |
| Lorazepam |
| Meropenem |
| Mikafungin |
| Morfin-sulfát |
| Norepinefrin-tartarát |
| Chlorid draselný |
| Vankomycin-hydrochlorid |
Žádné přípravky, které nejsou uvedené v tabulce výše, se nesmí podávat souběžně s přípravkem Noxafil stejnou intravenózní hadičkou (neboli kanylou).
Přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok se před podáním musí vizuálně zkontrolovat
na výskyt částic. Barva roztoku přípravku Noxafil se pohybuje od bezbarvé do světle žluté. Změny
barvy v tomto rozmezí nemají na kvalitu přípravku vliv.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky, kromě přípravků uvedených dále: 5% glukóza ve vodě
0,9% chlorid sodný
0,45% chlorid sodný
5% glukóza a 0,45% chlorid sodný
5% glukóza a 0,9% chlorid sodný
5% glukóza a 20 mekv KCl