OPDIVO 600MG Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo, inhibitory PD-1/PDL-1 (protein 1 programované buněčné smrti / ligand proteinu 1). ATC kód: L01FF01.

Injekční roztok OPDIVO obsahuje léčivou látku nivolumab, která zajišťuje léčebný účinek tohoto léčivého přípravku, a rekombinantní lidskou hyaluronidázu (rHuPH20), enzym používaný ke zvýšení disperze a absorpce látek zpracovaných společně do jedné lékové formy při subkutánním podání.

Mechanismus účinku

Nivolumab je humánní monoklonální protilátka (HuMAb) isotypu G4 (IgG4), která se váže na receptor označovaný jako PD-1 (receptor programované buněčné smrti) a blokuje jeho interakci

s PD-L1 a PD-L2. Receptor PD-1 je negativním regulátorem aktivity T-buněk a bylo dokázáno, že se účastní kontroly imunitní odpovědi T-buněk. Vazba receptoru PD-1 na ligandy PD-L1 a PD-L2, které jsou exprimovány na antigen prezentujících buňkách nebo mohou být na nádorových či jiných buňkách v mikroprostředí nádoru, má za následek inhibici proliferace T-buněk a blokádu sekrece cytokinů. Nivolumab zesiluje odpověď T-buněk, včetně protinádorové odpovědi, blokádou vazby receptoru PD-1 na ligandy PD-L1 a PD-L2. Na syngenních myších modelech vedla blokační aktivita PD-1 k omezení růstu nádoru.

Kombinovaná terapie nivolumabem (anti-PD-1) a ipilimumabem (anti-CTLA-4) měla větší vliv na inhibiční funkci T buněk ve srovnání s efektem samostatného podání jednotlivých přípravků

a prokázala tak vyšší protinádorovou účinnost v léčbě metastazujícího melanomu. Na syngenních myších modelech nádorů vedla dvojí blokační aktivita PD-1 a CTLA-4 k synergickému protinádorovému působení.

Klinická účinnost a bezpečnost

Subkutánní léková forma

Výsledky simulačních farmakokinetických extrapolačních analýz ukázaly, že u všech hodnocených typů solidních nádorů vedly subkutánní dávkovací režimy nivolumabu (600 mg každé 2 týdny

a 1 200 mg každé 4 týdny) k expozicím, které nebyly horší (geometrický průměr > 1; geometric mean ratio) než u schválených intravenózních dávkovacích režimů nivolumabu (240 mg každé 2 týdny

a 480 mg každé 4 týdny). Geometrické průměry expozic byly rovněž nižší než u intravenózního nivolumabu 10 mg/kg každé 2 týdny, což je režim, který se v klinických studiích ukázal jako bezpečný.

Nivolumab podávaný subkutánně měl srovnatelný klinický bezpečnostní profil jako nivolumab podávaný intravenózně.

Melanom

Adjuvantní léčba melanomu

Intravenózní léková forma

Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem vs. placebo (CA20976K)

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 480 mg v monoterapii v léčbě pacientů s kompletně resekovaným melanomem byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze 3 (CA20976K).Studie zahrnovala pacienty s ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1, s histologicky potvrzeným melanomem stadia IIB nebo IIC podle 8. vydání American Joint Committee on Cancer (AJCC), který byl kompletně chirurgicky resekován. Podmínkou zařazení do studie byla kompletní resekce primárního melanomu s negativními okraji a negativní biopsie sentinelové lymfatické uzliny

během 12 týdnů před randomizací. Pacienti byli zařazeni do studie bez ohledu na svůj status nádorového PD-L1. Ze studie byli vyloučeni pacienti s očním/uveálním nebo slizničním melanomem, aktivním autoimunitním onemocněním, jakýmkoli stavem vyžadujícím systémovou léčbu kortikosteroidy (≥ 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo jinými imunosupresivy, jakož

i pacienti po předchozí léčbě melanomu s výjimkou chirurgického zákroku.

Celkem 790 pacientů bylo randomizováno (2 : 1) k léčbě buď nivolumabem (n = 526) podávaným intravenózně po dobu 30 minut v dávce 480 mg každé 4 týdny, nebo placebem (n = 264) po dobu až 1 roku nebo do recidivy onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Randomizace byla stratifikována podle T-kategorie 8. vydání AJCC (T3b vs. T4a vs. T4b). Hodnocení nádoru byla prováděna každých

26 týdnů během 1.–3. roku a každých 52 týdnů od 3. do 5. roku. Primárním parametrem účinnosti bylo přežití bez recidivy (recurrence-free survival, RFS). RFS, hodnocené zkoušejícím, bylo definováno jako doba mezi datem randomizace a datem první recidivy (lokální, regionální nebo vzdálené metastázy), nového primárního melanomu nebo úmrtí z jakékoliv příčiny, podle toho, co nastalo dříve. Sekundární parametry účinnosti zahrnovaly celkové přežití (overall survival, OS) a přežití bez vzdálených metastáz (distant metastasis-free survival, DMFS).

Charakteristiky při vstupu do studie byly u obou skupin v zásadě vyvážené. Medián věku činil 62 let (rozmezí 19–92), 61 % byli muži a 98 % byli běloši. Výchozí ECOG skóre fyzické aktivity bylo

0 (94 %) nebo 1 (6 %). Šedesát procent mělo stadium IIB a 40 % stadium IIC.

Při primární předem specifikované průběžné analýze (minimální doba následného sledování

7,8 měsíce) bylo prokázáno statisticky významné zlepšení RFS u nivolumabu ve srovnání s placebem s HR 0,42 (95% CI: 0,30; 0,59; p < 0,0001). Při aktualizované deskriptivní analýze RFS (minimální doba následného sledování 15,6 měsíce) nivolumab nadále vykazoval zlepšení RFS s HR 0,53

(95% CI: 0,40; 0,71). Výsledky OS nebyly kompletně zhodnoceny. Při další deskriptivní analýze RFS (minimální doba následného sledování 26,9 měsíce) nivolumab nadále vykazoval zlepšení RFS s HR 0,62 (95% CI: 0,47; 0,80). Medián doby následného sledování byl 34,25 měsíce v rameni nivolumabu a 33,92 měsíce v rameni placeba. Výsledky byly konzistentní s formální průběžnou analýzou.

Výsledky hlášené z analýz s minimální dobou následného sledování 15,6 měsíce jsou shrnuty

v tabulce 15 a na obrázku 1.

Tabulka 15: Výsledky účinnosti (CA20976K)

a Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik.

b Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu.

Přínos RFS byl konzistentní napříč klíčovými podskupinami, včetně stadia onemocnění, T-kategorie a věku.

Pravděpodobnost přežití bez recidivy

Obrázek 1: Přežití bez recidivy (CA20976K)

Přežití bez recidivy podle zkoušejícího (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Založeno na data cut-off: 21/02/2023, minimální doba následného sledování 15,6 měsíce

Údaje o nádorové expresi PD-L1 byly k dispozici pro 302/790 (38,2 %) randomizovaných pacientů (36,3 % v rameni s nivolumabem a 42,0 % v rameni s placebem), protože exprese PD-L1 nepředstavovala při randomizaci stratifikační faktor. Explorativní analýzy RFS na základě exprese PD-L1 ukázaly, že HR u nivolumabu vs. placeba byl 0,43 (95% CI: 0,22; 0,84) u pacientů (n = 167) s expresí PD-L1 ≥ 1 %, 0,82 (95% CI: 0,44; 1,54) u pacientů (n = 135) s expresí PD-L1 < 1 % a 0,50

(95% CI: 0,34; 0,73) u pacientů (n = 488) s neurčenou/nenahlášenou/nehodnotitelnou expresí PD-L1.

Intravenózní léková forma

Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem proti ipilimumabu v dávce 10 mg/kg (CA209238) Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii v léčbě pacientů s kompletně resekovaným melanomem byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze 3 (CA209238). Studie zahrnovala dospělé pacienty se skóre fyzické aktivity ECOG 0 nebo 1,

s histologicky potvrzeným melanomem stadia IIIB/C nebo IV podle 7. vydání American Joint Committee on Cancer (AJCC), který byl kompletně chirurgicky odstraněn. Podle 8. vydání AJCC to odpovídá pacientům s postižením lymfatických uzlin nebo metastázami. Pacienti byli zařazeni do studie bez ohledu na svůj status nádorového PD-L1. Ze studie byli vyloučeni pacienti s předchozím autoimunitním onemocněním nebo jiným onemocněním vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (v dávce odpovídající ≥ 10 mg prednisonu denně), nebo jinou imunosupresivní léčbu, stejně jako pacienti s předchozí léčbou melanomu (kromě chirurgického zákroku, adjuvantní radioterapie po neurochirurgické resekci lézí centrálního nervového systému a předchozí adjuvantní léčby interferonem ukončené ≥ 6 měsíců před randomizací), předchozí léčbou protilátkami proti PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 nebo CTLA-4 (včetně ipilimumabu nebo jiné protilátky nebo léku cíleného specificky na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů).

Celkem 906 pacientů bylo randomizováno k léčbě buď nivolumabem v dávce 3 mg/kg (n = 453) podávaným každé 2 týdny, nebo ipilimumabem v dávce 10 mg/kg (n = 453) podávaným každé 3 týdny pro první 4 dávky a dále každých 12 týdnů počínaje týdnem 24 až do 1 roku. Randomizace byla stratifikována podle nádorové exprese PD-L1 (≥ 5 % vs. < 5 %/neurčeno) a stadia onemocnění podle AJCC systému. Hodnocení nádorové odpovědi bylo provedeno každých 12 týdnů během prvních 2 let a dále každých 6 měsíců. Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez recidivy (RFS). RFS podle hodnocení zkoušejícího bylo definováno jako doba mezi datem randomizace a datem první recidivy (lokální, regionální nebo vzdálené metastázy), nového primárního melanomu nebo úmrtí z jakékoliv příčiny, podle toho, co nastalo dříve.

Charakteristiky při vstupu do studie byly u obou skupin v zásadě vyvážené. Medián věku činil 55 let (rozmezí 18-86) 58 % byli muži a 95 % byli běloši. Počáteční ECOG skóre fyzické výkonnosti bylo

0 (90 %) nebo 1 (10 %). Většina pacientů měla onemocnění stadia III podle AJCC (81 %); 19 % mělo onemocnění stadia IV. Čtyřicet osm procent pacientů mělo makroskopicky zasažené mízní uzliny

a 32 % mělo ulceraci nádoru. Čtyřicet dva procent pacientů bylo pozitivních na mutaci BRAF V600, zatímco 45 % bylo BRAF wild type a u 13 % byl BRAF status neznámý. U PD-L1 nádorové exprese, 34 % pacientů mělo PD-L1 expresi stanovenou testem ve studii ≥ 5 % a 62 % mělo < 5 %. U pacientů s měřitelnou úrovní nádorové PD-L1 exprese byla jejich distribuce mezi léčebnými skupinami vyvážená. Úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla stanovena pomocí PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu.

Při primární předem specifikované průběžné analýze (minimální doba následného sledování v délce 18 měsíců) bylo prokázáno statisticky významné zlepšení RFS u nivolumabu ve srovnání

s ipilimumabem s HR 0,65 (97,56% CI: 0,51; 0,83; stratifikovaný log-rank p < 0,0001). Při aktualizované deskriptivní analýze RFS s minimální dobou následného sledování v délce 24 měsíců bylo zlepšení RFS u nivolumabu ve srovnání s ipilimumabem s HR 0,66 (95% CI: 0,54; 0,81;

p <0,0001) potvrzeno a výsledky OS nebyly hodnotitelné. Výsledky účinnosti s minimální dobou následného sledování v délce 36 měsíců (RFS v předem specifikované finální analýze) a 48 měsíců (OS v předem specifikované finální analýze) jsou uvedeny v tabulce 16 a na obrázku 2 a 3 (celá randomizovaná populace).

Tabulka 16: Výsledky účinnosti (CA209238)

a Odvozeno z modelu stratifikovaných proporčních rizik.

Při minimální době následného sledování v délce 36 měsíců studie prokázala statisticky významné zlepšení RFS u pacientů randomizovaných do ramene nivolumabu ve srovnání s ramenem ipilimumabu v dávce 10 mg/kg. Přínos RFS byl shodně prokázán napříč podskupinami, včetně úrovně nádorové exprese PD-L1, BRAF statusu a stadia onemocnění. Při minimální době následného sledování v délce 48 měsíců, jak ukazuje obrázek 2, studie dále prokazovala zlepšení RFS v rameni s nivolumabem ve srovnání s ramenem s ipilimumabem. Přínos RFS byl zachován ve všech podskupinách.

Pravděpodobnost přežití bez recidivy

Obrázek 2: Přežití bez recidivy (CA209238)

Přežití bez recidivy (v měsících)

Počet pacientů v riziku

Pravděpodobnost celkového přežití

Obrázek 3: Celkové přežití (CA209238)

Celkové přežití (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Při minimální době následného sledování v délce 48 měsíců, jak ukazuje obrázek 3, nebyl medián OS dosažen ani v jedné skupině (HR = 0,87; 95,03% CI: 0,66; 1,14; p-hodnota: 0,3148). Výsledky celkového přežití jsou ovlivněny účinky následných efektivních protinádorových terapií. Následnou systémovou terapii dostalo 33 % a 42 % pacientů v rameni s nivolumabem, resp. ipilimumabem.

Následnou imunoterapii (včetně léčby anti-PD1, protilátek proti CTLA-4 nebo jiné imunoterapie) dostalo 23 % a 34 % pacientů v ramenech s nivolumabem, resp. ipilimumabem.

Kvalita života (QoL) zůstala během léčby u nivolumabu stabilní a blízká počátečním hodnotám, jak bylo posouzeno podle validních a spolehlivých škál jako např. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30 a EQ-5D index užitečnosti a vizuální analogová škála (VAS).

Léčba pokročilého melanomu

Intravenózní léková forma

Randomizovaná studie fáze 3 vs. dakarbazin (CA209066)

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii v léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze 3 (CA209066). Studie zahrnovala dospělé pacienty (18leté a starší), s potvrzeným, dosud neléčeným, BRAF wild-type melanomem ve stadiu III nebo IV a se skóre fyzické

aktivity podle ECOG 0 nebo 1. Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, očním melanomem, nebo aktivními mozkovými či leptomeningeálními metastázami.

Celkem 418 pacientů bylo randomizováno, aby užívali buď nivolumab (n = 210) podávaný intravenózně po dobu 60 minut v dávce 3 mg/kg každé dva týdny, nebo dakarbazin (n = 208) v dávce 1 000 mg/m² každé 3 týdny. Randomizace byla stratifikována podle statusu nádorového PD-L1

a metastatického stadia (M0/M1a/M1b versus M1c). Léčba pokračovala tak dlouho, dokud byl pozorován klinický přínos, nebo do doby, než léčba přestala být tolerována. Léčba po progresi onemocnění byla povolena u pacientů, u kterých stále měla klinický přínos a nevyskytovaly se významné nežádoucí účinky studovaného léku (podle posouzení zkoušejícím). Vyhodnocení účinku léčby na tumor s pomocí kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST 1.1) se provádělo po 9 týdnech od randomizace a opakovalo se každých 6 týdnů první rok a poté každých 12 týdnů.

Primárním měřítkem účinnosti bylo celkové přežití (OS). Klíčovým sekundárním měřítkem účinnosti byly zkoušejícím hodnocené PFS a objektivní výskyt odpovědi (objective response rate – ORR).

Charakteristiky při vstupu do studie byly mezi skupinami vyvážené. Medián věku byl 65 let (rozmezí: 18-87), 59 % byli muži a 99,5 % byli běloši. Většina pacientů měla ECOG skóre fyzické aktivity 0 (64 %) nebo 1 (34 %). Celkem 61 % pacientů mělo při vstupu do studie stadium M1c

nemoci. Sedmdesát čtyři procent pacientů mělo kožní melanom a 11 % mělo slizniční melanom; 35 % pacientů mělo PD-L1 pozitivní melanom (exprese na ≥ 5 % buněčných membrán nádorových buněk). Šestnáct procent pacientů užívalo před tím adjuvantní léčbu; nejčastější adjuvantní léčbou bylo podávání interferonu (9 %). Čtyři procenta pacientů měla v anamnéze mozkové metastázy a 37 % pacientů mělo při vstupu do studie laktátdehydrogenázu (LDH) vyšší než ULN.

Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS jsou znázorněny na obrázku 4.

Pravděpodobnost přežití

Obrázek 4: Kaplanovy-Meierovy křivky OS (CA209066)

Celkové přežití (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Pozorovaný přínos v celkovém přežití byl shodně prokázán napříč podskupinami pacientů, včetně podskupin podle výchozího ECOG skóre fyzické aktivity, M stadia, anamnézy metastáz mozku, či podle úrovně LDH na počátku léčby. Přínos v celkovém přežití byl pozorován bez ohledu na to, zda měli pacienti tumory typu PD-L1 negativní nebo PD-L1 pozitivní (nádorová membránová exprese tumoru nad nebo pod hraničními hodnotami 5 % nebo 10 %).

Dostupné údaje ukazují, že nástup účinku nivolumabu má takové zpoždění, že přínos léčby nivolumabem nad chemoterapií se může dostavit za 2 až 3 měsíce.

Výsledky účinnosti jsou zachyceny v tabulce 17.

Tabulka 17: Výsledky účinnosti (CA209066)

„⁺“ označuje cenzorované sledování.

Intravenózní léková forma

Randomizovaná studie fáze 3 vs. chemoterapie (CA209037)

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii pro léčbu pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu byly hodnoceny v randomizované, otevřené studii fáze 3 (CA209037). Studie zahrnovala dospělé pacienty, kteří progredovali při nebo po léčbě ipilimumabem, a pokud byli pozitivní na mutaci BRAF V600, pak progredovali při léčbě inhibitorem BRAF kinázy nebo po ní. Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, očním melanomem, aktivními mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami nebo se známými předchozími nežádoucími účinky vysokého stupně spojených s ipilimumabem (stupeň 4 podle CTCAE v4.0) v anamnéze, kromě zvládnuté nauzey, únavy, reakcí na infuzi nebo endokrinopatií.

Celkem 405 pacientů bylo randomizováno, aby dostávali buď nivolumab (n = 272) podávaný intravenózně po 60 minut v dávce 3 mg/kg každé dva týdny, nebo chemoterapii (n = 133), která byla podávána dle volby zkoušejícího, a to buď dakarbazin (1 000 mg/m² každé 3 týdny), nebo karboplatina (AUC 6 každé 3 týdny) a paklitaxel (175 mg/m² každé 3 týdny). Randomizace byla stratifikována podle BRAF a nádorového PD-L1 stavu a výskytu nejlepší odpovědi na předchozí léčbu ipilimumabem.

Společným primárním měřítkem účinnosti byla potvrzená ORR u prvních 120 pacientů léčených nivolumabem, měřená nezávislou radiologickou kontrolní komisí (IRRC) s pomocí RECIST, verze 1.1, a srovnání OS u nivolumabu oproti chemoterapii. Další hodnocení účinnosti zahrnovalo nástup odpovědi a její trvání.

Medián věku byl 60 let (rozmezí: 23-88). Celkem 64 % pacientů byli muži a 98 % byli běloši. U 61 % pacientů bylo skóre fyzické aktivity ECOG 0 a u 39 % pacientů bylo 1. Většina (75 %) pacientů měla při vstupu do studie stadium onemocnění M1c. Třicet sedm procent pacientů mělo kožní melanom

a 10 % mělo mukózní melanom. Počet předchozích poskytnutých systémových terapií byl 1 u 27 % pacientů, 2 u 51 % pacientů, a > 2 u 21 % pacientů. Dvacet dva procent pacientů mělo nádory, které byly dle testování pozitivní na BRAF mutaci a 50 % pacientů mělo nádory, které byly posouzeny jako PD-L1 pozitivní. Celkem 64 % pacientů nemělo žádný prospěch z předchozí léčby ipilimumabem (CR/PR nebo SD). Výchozí charakteristiky byly mezi skupinami vyrovnané, kromě podílu pacientů, kteří měli v anamnéze metastázy v mozku (19 % ve skupině nivolumabu a 13 % ve skupině chemoterapie), a pacientů s LDH na počátku větším než ULN (51 %, resp. 35 %).

V době této konečné analýzy ORR byly analyzovány výsledky od 120 pacientů léčených nivolumabem a 47 pacientů léčených chemoterapií, kteří měli za sebou minimálně 6 měsíců následného sledování. Výsledky účinnosti léčby jsou zachyceny v tabulce 18.

Tabulka 18: Nejlepší celková odpověď, nástup a doba trvání odpovědi (CA209037)

Dostupné údaje ukazují, že nástup účinku nivolumabu má takové zpoždění, že přínos léčby nivolumabem nad chemoterapií se může dostavit za 2 až 3 měsíce.

Aktualizovaná analýza (24měsíční následné sledování)

U všech randomizovaných pacientů činil ORR ve skupině nivolumabu 27,2 % (95% CI: 22,0; 32,9) a ve skupině chemoterapie 9,8 % (95% CI: 5,3; 16,1). Medián trvání odpovědi byl 31,9 měsíce (rozmezí: 1,4⁺-31,9), resp. 12,8 měsíce (rozmezí: 1,3⁺-13,6⁺). HR u PFS byl pro nivolumab vs.

chemoterapie 1,03 (95% CI: 0,78; 1,36). ORR a PFS byly hodnoceny IRRC podle RECIST, verze 1.1.

V konečné analýze OS nebyly shledány žádné statisticky významné rozdíly mezi nivolumabem a chemoterapií. V primární analýze OS nebyly zohledněny následné léčby, přičemž v rameni

s chemoterapií dostávalo následně léčbu anti-PD1 54 pacientů (40,6 %). OS mohlo být ovlivněno úbytkem pacientů, nevyvážeností následných terapií a rozdíly ve výchozích faktorech. V rameni nivolumabu bylo více pacientů se špatnými prognostickými faktory (zvýšené LDH a mozkové metastázy) než v rameni chemoterapie.

Účinnost podle statusu BRAF: Objektivní odpovědi na nivolumab (podle definice koprimárního

cílového parametru) byly pozorovány u pacientů s pozitivitou na BRAF mutaci nebo bez ní. ORR

v podskupině s BRAF pozitivní mutací byl 17 % (95% CI: 8,4; 29,0) u nivolumabu a 11 % (95% CI: 2,4; 29,2) u chemoterapie, resp. 30 % (95% CI: 24,0; 36,7) a 9 % (95% CI: 4,6; 16,7) v podskupině BRAF wild-type pacientů.

HR u PFS byl pro nivolumab vs. chemoterapie 1,58 (95% CI: 0,87; 2,87) u pacientů pozitivních na BRAF mutaci a 0,82 (95% CI: 0,60; 1,12) u BRAF wild-type pacientů. HR u OS byl pro nivolumab vs. chemoterapie 1,32 (95% CI: 0,75; 2,32) u pacientů pozitivních na BRAF mutaci a 0,83 (95% CI:

0,62; 1,11) u BRAF wild-type pacientů.

Účinnost podle exprese PD-L1 na nádorových buňkách: Objektivní odpovědi na nivolumab byly pozorovány nezávisle na expresi PD-L1 na nádorových buňkách. Nicméně role tohoto biomarkeru (exprese PD-L1 na nádorových buňkách) nebyla plně objasněna.

U pacientů s expresí nádorového PD-L1 ≥ 1 %, byla ORR u nivolumabu 33,5 % (n=179; 95% CI: 26,7; 40,9) a u chemoterapie 13,5 % (n=74; 95% CI: 6,7; 23,5). U pacientů s expresí nádorového

PD-L1 < 1 % byla ORR podle IRRC 13,0 % (n=69; 95% CI: 6,1; 23,3), resp. 12,0 % (n=25; 95% CI:

2,5; 31,2).

HR u PFS u nivolumabu vs. chemotherapie byl 0,76 (95% CI: 0,54; 1,07) u pacientů s expresí

nádorového PD-L1 ≥ 1 % a 1,92 (95% CI: 1,05; 3,5) u pacientů s expresí nádorového PD-L1 < 1 %.

HR u OS u nivolumabu vs. chemotherapie byl 0,69 (95% CI: 0,49; 0,96) u pacientů s expresí

nádorového PD-L1 ≥ 1 % a 1,52 (95% CI: 0,89; 2,57) u pacientů s expresí nádorového PD-L1 < 1 %.

Tyto analýzy podskupin je třeba interpretovat opatrně vzhledem k malé velikosti podskupin

a nepřítomnosti statisticky významného rozdílu v OS u všech randomizovaných populací.

Intravenózní léková forma

Otevřená studie fáze 1 s eskalací dávky (MDX1106-03)

Bezpečnost a snášenlivost nivolumabu byly zkoumány v otevřené studii fáze 1 s eskalací dávky u různých typů nádorů, včetně maligního melanomu. Z 306 pacientů, kteří podstoupili předchozí

léčbu, zahrnutých do studie mělo 107 pacientů melanom a dostávali nivolumab v dávce 0,1 mg/kg,

0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg nebo 10 mg/kg maximálně po dobu 2 let. V této pacientské populaci byla

objektivní odpověď hlášena u 33 pacientů (31 %) se středním trváním odpovědi 22,9 měsíce

(95% CI: 17,0; NR). Střední doba přežití bez progrese byla 3,7 měsíce (95% CI: 1,9; 9,3). Střední doba přežití byla 17,3 měsíce (95% CI: 12,5; 37,8) a odhadovaná míra celkového přežití byla 42 %

(95% CI: 32; 51) po třech letech, 35 % (95% CI: 26; 44) po 4 letech a 34 %

(95% CI: 25; 43) po 5 letech (minimální doba následné sledování v délce 45 měsíců).

Intravenózní léková forma Jednoramenná studie fáze 2 (CA209172)

Studie CA209172 byla jednoramenná otevřená studie s nivolumabem v monoterapii u pacientů

s metastazujícím melanomem stadia III (neresekovatelným) nebo IV po předchozí léčbě zahrnující monoklonální protilátku proti CTLA-4. Primárním cílovým parametrem byla bezpečnost

a sekundárním účinnost. Z 1 008 léčených pacientů mělo 103 (10 %) okulární/uveální melanom, 66 (7 %) ECOG výkonnostní skóre 2, 165 (16 %) mělo asymptomatické léčené nebo neléčené CNS

metastázy, 13 (1,3 %) mělo léčené leptomeningeální metastázy, 25 (2 %) mělo autoimunitní onemocnění a 84 (8 %) mělo imunitně podmíněné nežádoucí účinky 3.–4. stupně při předchozí

anti-CTLA4 léčbě. U žádného z léčených pacientů nebyly identifikovány nové bezpečnostní signály a celkový bezpečnostní profil nivolumabu byl napříč podskupinami podobný. Výsledky účinnosti založené na výskytu odpovědi stanovené zkoušejícím v týdnu 12 jsou uvedeny v tabulce 19 níže.

Tabulka 19: Výskyt odpovědi v týdnu 12 – všichni hodnotitelní pacienti a dále podle

podskupin (CA209172)

a Odpovědi byly hodnoceny podle RECIST, verze 1.1 u 588/1008 (58,3 %) pacientů, kteří pokračovali v léčbě až do týdne 12 a prošli v týdnu 12 vyšetřením.

Intravenózní léková forma

Randomizovaná studie fáze 3 hodnotící nivolumab v kombinaci s ipilimumabem nebo nivolumab v monoterapii ve srovnání s ipilimumabem v monoterapii (CA209067)

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 1 mg/kg v kombinaci s ipilimumabem v dávce 3 mg/kg nebo nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii ve srovnání s ipilimumabem v dávce 3 mg/kg

v monoterapii k léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze 3 (CA209067). Rozdíly mezi oběma skupinami obsahujícími nivolumab byly hodnoceny deskriptivně. Studie zahrnovala dospělé pacienty s potvrzeným neresekovatelným melanomem ve III. nebo IV. stadiu. Pacienti měli ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1. Byli zahrnuti pacienti, kteří neměli předchozí systémovou protinádorovou terapii neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu. Předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní terapie byla povolena, pokud byla ukončena alespoň 6 měsíců před randomizací. Pacienti s aktivní autoimunitní chorobou, okulárním/uveálním melanomem nebo aktivními mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami byli ze studie vyloučeni.

Celkem 945 pacientů bylo randomizováno k léčbě nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem

(n = 314), nivolumabu v monoterapii (n = 316) nebo ipilimumabu v monoterapii (n = 315). Pacienti v rameni s kombinací dostávali 1 mg/kg nivolumabu v 60minutové a 3 mg/kg ipilimumabu

v 90minutové intravenózní infuzi každé 3 týdny u prvních 4 dávek a dále 3 mg/kg nivolumabu

v monoterapii každé 2 týdny. Pacienti v rameni s monoterapií nivolumabem dostávali nivolumab 3 mg/kg každé 2 týdny. Pacienti ve srovnávacím rameni dostávali 3 mg/kg ipilimumabu a placebo nivolumabu intravenózně každé 3 týdny u prvních 4 dávek a dále placebo každé 2 týdny.

Randomizace byla stratifikována podle exprese PD-L1 (≥ 5 % vs. < 5 % exprese na nádorových buňkách), BRAF statusu a M stadia podle American Joint Committee on Cancer (AJCC) systému. Léčba pokračovala, dokud byl pozorován klinický přínos a dokud byla léčba tolerována. Vyhodnocení účinků léčby na tumor bylo provedeno 12 týdnů po randomizaci a dále každých 6 týdnů během

prvního roku a potom každých 12 týdnů. Primárním měřítkem účinnosti bylo přežití bez progrese a OS. Byla rovněž hodnocena ORR a doba trvání odpovědi.

Základní charakteristiky na začátku studie byly ve všech třech léčebných skupinách vyvážené. Medián věku byl 61 let (rozmezí: 18 až 90 let), 65 % pacientů byli muži a 97 % byli běloši. ECOG skóre fyzické aktivity bylo 0 (73 %) nebo 1 (27 %). Většina pacientů měla chorobu stadia IV podle AJCC (93 %); 58 % mělo onemocnění stadia M1c při vstupu do studie. Dvacet dva procent pacientů mělo předchozí adjuvantní terapii. Třicet dva procent pacientů mělo melanom pozitivní na BRAF mutaci; 26,5 % pacientů mělo expresi PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 5 %. Čtyři procenta pacientů měla mozkové metastázy v anamnéze a 36 % mělo hladinu LDH při vstupu do studie vyšší než ULN. U pacientů s měřitelnou úrovní nádorové PD-L1 exprese byla jejich distribuce mezi léčebnými skupinami vyvážená. Úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla stanovena pomocí

PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu.

Při primární analýze (s minimální dobou následného sledování 9 měsíců) dosáhl medián PFS

6,9 měsíce ve skupině léčené nivolumabem ve srovnání s 2,9 měsíci ve skupině léčené ipilimumabem (HR = 0,57; 99,5% CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). Medián PFS dosáhl 11,5 měsíce ve skupině léčené ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem ve srovnání s 2,9 měsíci ve skupině léčené ipilimumabem (HR = 0,42; 99,5% CI: 0,31; 0,57; p < 0,0001).

Výsledky PFS z deskriptivní analýzy (s minimální dobou následného sledování 90 měsíců) jsou uvedeny na obrázku 5 (veškerá randomizovaná populace), obrázku 6 (5% úroveň nádorové exprese PD-L1) a obrázku 7 (1% úroveň nádorové exprese PD-L1).

Pravděpodobnost přežití bez progrese

Obrázek 5: Přežití bez progrese (CA209067)

Přežití bez progrese podle zkoušejícího (měsíce)

Počet subjektů v riziku

Obrázek 6: Přežití bez progrese podle exprese PD-L1: 5% hranice (CA209067)

Pravděpodobnost přežití bez progrese

Exprese PD-L1 < 5 %

Přežití bez progrese (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Pravděpodobnost přežití bez progrese

Exprese PD-L1 ≥ 5 %

Přežití bez progrese (měsíce)

Počet subjektů v riziku

Obrázek 7: Přežití bez progrese podle exprese PD-L1: 1% hranice (CA209067)

Pravděpodobnost přežití bez progrese

Exprese PD-L1 < 1 %

Přežití bez progrese (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Pravděpodobnost přežití bez progrese

Exprese PD-L1 ≥ 1 %

Přežití bez progrese (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Finální (primární) analýza OS se uskutečnila, když byli všichni pacienti sledováni alespoň 28 měsíců. Po 28 měsících nebyl medián OS u nivolumabu dosažen ve srovnání se skupinou léčenou ipilimumabem, kde byl zjištěn medián OS 19,98 měsíce (HR = 0,63; 98% CI: 0,48; 0,81;

p-hodnota: < 0,0001). U skupiny léčené nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem nebyl medián ve

srovnání se skupinou léčenou ipilimumabem dosažen (HR = 0,55; 98% CI: 0,42; 0,72;

p-hodnota: < 0,0001).

Výsledky OS při další deskriptivní analýze provedené po minimální dobu následného sledování

v délce minimálně 90 měsíců potvrzující závěry původní primární analýzy jsou uvedeny na obrázku 8 (všichni randomizovaní pacienti), obrázcích 9 a 10 (5% a 1% úroveň nádorové exprese PD-L1).

V analýze OS nebyly zohledněny následně podané terapie. Následná systémová terapie byla podávána

u 36,0 %, 49,1 % a 66,3 % pacientů v ramenech léčených kombinací, nivolumabem v monoterapii

a ipilimumabem. Následná imunoterapie (včetně anti-PD1 terapie, protilátky proti CTLA-4 nebo jiné imunoterapie) byla podávána u 19,1 %, 34,2 % a 48,3 % pacientů v ramenech léčených kombinací, nivolumabem v monoterapii a ipilimumabem.

Pravděpodobnost celkového přežití

Obrázek 8: Celkové přežití (CA209067) - minimální doba následného sledování 90 měsíců

Celkové přežití (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Obrázek 9: Celkové přežití podle exprese PD-L1: 5% hranice (CA209067) - minimální doba následného sledování 90 měsíců

Pravděpodobnost celkového přežití

Exprese PD-L1 < 5 %

Celkové přežití (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Pravděpodobnost celkového přežití

Exprese PD-L1 ≥ 5 %

Celkové přežití (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Obrázek 10: Celkové přežití podle exprese PD-L1: 1% hranice (CA209067) – minimální doba následného sledování 90 měsíců

Pravděpodobnost celkového přežití

Exprese PD-L1 < 1 %

Celkové přežití (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Pravděpodobnost celkového přežití

Exprese PD-L1 ≥1 %

Celkové přežití (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Minimální doba následného sledování pro analýzu ORR byla 90 měsíců. Odpovědi jsou shrnuty

v tabulce 20.

Tabulka 20: Objektivní odpověď (CA209067)

V obou ramenech obsahujících nivolumab byl prokázán významný přínos v PFS a OS a vyšší ORR ve srovnání se samotným ipilimumabem. Zjištěné výsledky PFS v 18 měsících následného sledování a výsledky ORR a OS ve 28 měsících následného sledování byly konzistentně potvrzeny u všech podskupin pacientů včetně těch členěných podle ECOG skóre, BRAF statusu, M stadia, věku, mozkových metastáz v anamnéze a hladiny LDH na počátku léčby. Tento nález byl v souladu

s výsledky OS s minimální dobou následného sledování 90 měsíců.

U 131 pacientů, kteří přerušili léčbu nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem kvůli nežádoucím účinkům, dosahoval po následném sledování v délce 28 měsíců ORR 71 % (93/131) přičemž 20 % (26/131) pacientů dosáhlo kompletní odpovědi a medián OS nebyl dosažen.

U obou ramen obsahujících nivolumab byl prokázán vyšší výskyt objektivní odpovědi než

u ipilimumabu bez ohledu na úroveň exprese PD-L1. ORR byl po 90 měsících následného sledování u kombinace nivolumabu s ipilimumabem vyšší než u monoterapie nivolumabem napříč úrovněmi exprese PD-L1 (tabulka 19), přičemž množství kompletních odpovědí se promítlo do zlepšení celkového OS s nejlepší celkovou odpovědí z kompletní odpovědi odpovídající zlepšené míře přežití.

Po 90 měsících následného sledování činil medián trvání odpovědi u pacientů s úrovní exprese

PD-L1 ≥ 5 % celkem 78,19 měsíce v rameni s kombinací (rozmezí: 18,07–N.A.), 77,21 měsíce

v rameni s monoterapií nivolumabem (rozmezí: 26,25–N.A.) a 31,28 měsíce (rozmezí: 6,08–N.A.) v rameni s ipilimumabem. U nádorové exprese PD-L1 < 5 % nebyl medián trvání odpovědi dosažen v rameni s kombinací (rozmezí: 61,93–N.A.), přičemž v rameni s monoterapií nivolumabem činil 90,84 měsíce (rozmezí: 50,43–N.A.) a v rameni s monoterapií ipilimumabem činil 19,25 měsíce (rozmezí: 5,32–47,44).

S ohledem na relevantní kritéria nádorové odpovědi a PFS a OS nelze spolehlivě stanovit žádnou jasnou hranici pro expresi PD-L1. Na základě výsledků komplexní analýzy byly identifikovány charakteristiky pacienta a nádoru (ECOG skóre fyzické aktivity, M stadium, vstupní LDH, BRAF status, PD-L1 status a pohlaví), které mohou ovlivnit výsledek přežití.

Účinnost dle BRAF statusu:

Po 90 měsících sledování dosáhli pacienti s pozitivní BRAF[V600] mutací i BRAF wild-type pacienti randomizovaní k nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem mediánu PFS 16,76 měsíce (95% CI: 8,28; 32,0) resp. 11,7 měsíce (95% CI: 7,0; 19,32), zatímco pacienti v rameni s monoterapií nivolumabem

měli medián PFS 5,62 měsíce (95% CI: 2,79; 9,46), resp. 8,18 měsíce (95% CI: 5,13; 19,55). Pacienti s pozitivní BRAF[V600] mutací a BRAF wild-type pacienti randomizovaní k léčbě ipilimumabem

v monoterapii dosáhli mediánu PFS 3,09 měsíce (95% CI: 2,79; 5,19), resp. 2,83 měsíce (95% CI:

2,76; 3,06).

Po 90 měsících sledování dosáhli pacienti s pozitivní BRAF[V600] mutací i BRAF wild-type pacienti randomizovaní k nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem ORR 67,0 % (95% CI: 57,0; 75,9;

n = 103) resp. 54,0 % (95% CI: 47,1; 60,9; n = 211), zatímco pacienti randomizovaní k nivolumabu

v monoterapii měli medián ORR 37,87 % (95% CI: 28,2; 48,1; n = 98) resp. 48,2 % (95% CI: 41,4; 55,0; n = 218). Pacienti s pozitivní BRAF[V600] mutací a BRAF wild-type pacienti randomizovaní k léčbě ipilimumabem v monoterapii dosáhli ORR 23,0 % (95% CI: 15,2; 32,5; n = 100 a 17,2 %

(95% CI: 12,4; 22,9; n = 215).

Po 90 měsících sledování nebyl u pacientů s pozitivní BRAF[V600] mutací medián OS v rameni

s kombinovanou léčbou dosažen a v rameni s monoterapií nivolumabem činil 45,5 měsíce. Medián OS u pacientů s pozitivní BRAF[V600] mutací v rameni s monoterapií ipilimumabem byl 24,6 měsíce. U BRAF wild-type pacientů byl medián OS 39,06 měsíce v rameni s kombinovanou léčbou,

34,37 měsíce v rameni s monoterapií nivolumabem a 18,5 měsíce v rameni s monoterapií ipilimumabem. Poměr rizik pro OS u nivolumabu v kombinaci proti nivolumabu v monoterapii byl 0,66 (95% CI: 0,44; 0,98) u pacientů s BRAF[V600] pozitivní mutací a 0,95 (95% CI: 0,74; 1,22) u BRAF wild-type pacientů.

Intravenózní léková forma

Randomizovaná studie fáze 2 s nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a ipilimumabem (CA209069)

Studie CA209069 byla randomizovaná dvojitě zaslepená studie fáze 2 hodnotící nivolumab

v kombinaci s ipilimumabem ve srovnání se samotným ipilimumabem u 142 pacientů s pokročilým (neresekovatelným nebo metastazujícím) melanomem, se vstupními kritérii podobnými jako ve studii CA209067 a primární analýzou pacientů s BRAF wild-type melanomem (77 % pacientů). Zkoušejícím hodnocená ORR byla 61 % (95% CI: 48,9; 72,4) v rameni s kombinací (n = 72) vs.

11 % (95% CI: 3,0; 25,4) v rameni s ipilimumabem (n = 37). Odhadovaný výskyt OS po 2 a 3 letech

byl 68 % (95% CI: 56; 78), resp. 61 % (95% CI: 49; 71), u kombinace (n = 73) a 53 %

(95% CI: 36; 68), resp. 44 % (95% CI: 28; 60), u ipilimumabu (n = 37).

Nemalobuněčný karcinom plic

Neoadjuvantní léčba NSCLC

Intravenózní léková forma

Randomizovaná, otevřená studie fáze 3 s nivolumabem v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny vs. chemoterapie na bázi platiny (CA209816)

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny ve 3 cyklech byly hodnoceny v randomizované, otevřené studii fáze 3 (CA209816). Do studie byli zařazeni pacienti se skóre fyzické aktivity podle ECOG 0 nebo 1 s měřitelným onemocněním (podle RECIST kritérií verze 1.1), u nichž byl nádor resekovatelný, s histologicky potvrzeným stadiem IB (≥ 4 cm), II nebo

IIIA NSCLC (podle 7. vydání stagingových kritérií AJCC / Unie pro mezinárodní kontrolu rakoviny (Union for International Cancer Control, UICC)).

Následující kritéria výběru definují pacienty s vysokým rizikem recidivy, kteří jsou zahrnuti do terapeutické indikace a odrážejí populaci pacientů s onemocněním ve stadiu II–IIIA podle 7. vydání stagingových kritérií AJCC/UICC: všichni pacienti s nádorem o velikosti ≥ 5 cm; všichni pacienti

s onemocněním N1 nebo N2 (bez ohledu na velikost primárního nádoru); pacienti s mnohočetnými nádorovými uzly ve stejném laloku nebo v různých ipsilaterálních lalocích; pacienti s invazivními nádory, které pronikají do hrudních struktur (přímo zasahují viscerální pleuru, parietální pleuru, hrudní stěnu, bránici, n. phrenicus, mediastinální pleuru, parietální perikard, mediastinum, srdce, velké cévy, tracheu, n. laryngeus recurrens, jícen, tělo obratle, karinu); nebo s nádory, které zasahují hlavní bronchus; nebo s nádory, které jsou spojeny s atelektázou nebo obstrukční pneumonitidou, jež se rozšiřuje do oblasti hilu nebo zasahuje celou plíci.

Do studie nebyli zahrnuti pacienti, kteří měli status N2 s nádory zasahujícími také do mediastina, srdce, velkých cév, trachey, n. laryngeus recurrens, jícnu, těla obratle, kariny nebo se samostatnými nádorovými uzly v jiném ipsilaterálním laloku.

Ze studie byli vyloučeni pacienti s neresekovatelným nebo metastazujícím NSCLC, známými mutacemi EGFR nebo translokacemi ALK (testování na přítomnost mutací EGFR nebo translokací ALK nebylo při vstupu do studie povinné), periferní neuropatií 2. nebo vyššího stupně, aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotními stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi.

Randomizace byla stratifikována podle úrovně exprese PD-L1 v nádoru (≥ 1 % vs. < 1 % nebo nekvantifikovatelné), stadia onemocnění (IB/II vs. IIIA) a pohlaví (muži vs. ženy). Pacienti byli zařazeni bez ohledu na stav exprese PD-L1 v nádoru. Exprese PD-L1 v nádoru byla stanovena za pomoci PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu.

Celkem 358 pacientů bylo randomizováno k léčbě buď nivolumabem v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny (n = 179), nebo chemoterapií na bázi platiny (n = 179). Pacienti v rameni s nivolumabem v kombinaci s chemoterapií dostávali nivolumab v dávce 360 mg podávaný intravenózně po dobu

30 minut v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny každé 3 týdny po dobu až 3 cyklů. Pacienti

v rameni s chemoterapií dostávali chemoterapii na bázi platiny podávanou každé 3 týdny po dobu až

1. cyklů. Chemoterapie na bázi platiny zahrnovala podle výběru zkoušejícího paklitaxel

v dávce 175 mg/m² nebo 200 mg/m² a karboplatinu s AUC 5 nebo AUC 6 (jakákoli histologie); pemetrexed v dávce 500 mg/m² a cisplatinu v dávce 75 mg/m² (neskvamózní histologie); nebo gemcitabin v dávce 1 000 mg/m² nebo 1 250 mg/m² a cisplatinu v dávce 75 mg/m² (skvamózní histologie). V rameni s chemoterapií byly k dispozici dva další léčebné režimy: vinorelbin

v dávce 25 mg/m² nebo 30 mg/m² a cisplatina v dávce 75 mg/m²; nebo docetaxel v dávce 60 mg/m² nebo 75 mg/m² a cisplatina v dávce 75 mg/m² (jakákoli histologie).

Hodnocení nádoru bylo prováděno při vstupu do studie, do 14 dnů po operaci, každých 12 týdnů po operaci po dobu 2 let, poté každých 6 měsíců po dobu 3 let a každý rok po dobu 5 let až do recidivy nebo progrese onemocnění. Primárními parametry účinnosti byly přežití bez příhody (event-free survival, EFS) na základě hodnocení BICR a míra patologické kompletní odpovědi (pathological complete response, pCR) na základě zaslepeného nezávislého patologického hodnocení (blinded-independent pathology review, BIPR). Celkové přežití bylo klíčovým sekundárním parametrem účinnosti a mezi další výzkumné cíle patřila proveditelnost chirurgického zákroku.

Charakteristiky ITT populace při vstupu do studie byly u léčebných skupin v zásadě vyvážené. Medián věku byl 65 let (rozmezí: 34–84), 51 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let, 7 % pacientů bylo ve věku ≥ 75 let, 50 % pacientů byli Asijci, 47 % byli běloši a 71 % pacientů byli muži. Výchozí skóre fyzické aktivity podle ECOG bylo 0 (67 %) nebo 1 (33 %); 50 % pacientů mělo PD-L1 ≥ 1 % a 43 % mělo PD-L1 < 1 %; 5 % mělo stadium IB, 17 % mělo stadium IIA, 13 % mělo stadium IIB a 64 % mělo stadium IIIA nemoci; 51 % mělo skvamózní a 49 % neskvamózní histologii a 89 % byli bývalí nebo současní kuřáci. Definitivní chirurgický zákrok byl proveden u 83 % pacientů v rameni

s nivolumabem v kombinaci s chemoterapií a u 75 % pacientů v rameni s chemoterapií. Adjuvantní

systémovou léčbu podstoupilo 14,8 % pacientů v rameni s nivolumabem v kombinaci s chemoterapií a 25 % pacientů v rameni s chemoterapií.

Při závěrečné analýze pCR a předem specifikované průběžné analýze EFS (minimální doba následného sledování 21 měsíců) u všech randomizovaných pacientů bylo prokázáno statisticky významné zlepšení pCR a EFS u pacientů randomizovaných k nivolumabu v kombinaci

s chemoterapií ve srovnání se samotnou chemoterapií. Míra odpovědi pCR byla v rameni

s nivolumabem v kombinaci s chemoterapií 24 % a v rameni s chemoterapií 2,2 % (rozdíl pCR 21,6;

99% CI: 13,0; 30,3; míra relativního rizika pCR 13,9; 99% CI: 3,49; 55,75 stratifikovaná p-hodnota < 0,0001). Medián EFS byl 31,6 měsíce v rameni s nivolumabem v kombinaci s chemoterapií a 20,8 měsíce v rameni s chemoterapií (HR = 0,63; 97,38% CI: 0,43; 0,91;

stratifikovaná log-rank p-hodnota 0,0052). Při předem specifikované průběžné analýze byl HR pro OS (minimální doba následného sledování v délce 21 měsíců) 0,57 (99,67% CI: 0,30; 1,07) pro nivolumab v kombinaci s chemoterapií vs. chemoterapie.

Při finální OS analýze s minimální dobou následného sledování v délce 59,9 měsíce byl HR pro OS 0,72 (95,18% CI: 0,52; 1,00) se statisticky významnou p-hodnotou 0,0479 (stratifikovaný log-rank test) pro nivolumab v kombinaci s chemoterapií vs. chemoterapie.

Explorativní analýza podskupin podle exprese PD-L1 v nádoru a stadia onemocnění

Klíčové výsledky účinnosti u podskupiny pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % a stadiem II–IIIA pocházející z explorativní analýzy s minimální dobou následného sledování 32,9 měsíce jsou shrnuty v tabulce 21.

Tabulka 21: Výsledky účinnosti u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % a stadiem II–

IIIA^* (CA209816)

a Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik.

b Kaplanův-Meierův odhad.

c Založeno na Clopperově a Pearsonově metodě.

d Oboustranný 95% interval spolehlivosti pro nevážený rozdíl byl vypočten pomocí Newcombovy metody.

* 7. vydání stagingových kritérií AJCC/UICC.

Minimální doba následného sledování u EFS byla 32,9 měsíce, data cut-off: 06/09/2022

Data cut-off pro pCR: 28/07/2020

Kaplanovy-Meierovy křivky pro EFS u podskupiny pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % a onemocněním ve stadiu II–IIIA, s minimální dobou následného sledování 32,9 měsíce, jsou znázorněny na obrázku 11.

Pravděpodobnost přežití bez příhody podle BICR

Obrázek 11: Kaplanovy-Meierovy křivky pro EFS u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % a onemocněním ve stadiu II–IIIA (CA209816)

Přežití bez příhody podle BICR (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Založeno na data cut-off: 6. září 2022, minimální doba následného sledování 32,9 měsíce

V době aktualizované analýzy EFS byla provedena průběžná analýza OS (minimální doba následného

sledování 32,9 měsíce). Explorativní, deskriptivní HR pro OS u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % a ve stadiu onemocnění II–IIIA byl 0,43 (95% CI: 0,22; 0,83) pro nivolumab

v kombinaci s chemoterapií vs. chemoterapie.

Při finální analýze (minimální doba následného sledování v délce 59,9 měsíce) byl HR pro OS

u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % a ve stadiu onemocnění II–IIIA 0,59 (95% CI: 0,35; 0,98) pro nivolumab v kombinaci s chemoterapií vs. chemoterapie. Odpovídající Kaplanovy-Meierovy křivky OS jsou znázorněny na obrázku 12.

Obrázek 12: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % a ve stadiu onemocnění II–IIIA (CA209816)

Pravděpodobnost celkového přežití

Celkové přežití (v měsících)

Počet pacientů v riziku

Založeno na data cut-off: 23. ledna 2025, minimální doba následného sledování 59,9 měsíce

Neoadjuvantní a adjuvantní léčba NSCLC

Intravenózní léková forma

Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 s nivolumabem v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny v neoadjuvanci následovaná nivolumabem v adjuvanci vs. chemoterapie na bázi platiny v neoadjuvanci následovaná placebem v adjuvanci (CA20977T).

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny ve 4 cyklech následovaných nivolumabem v monoterapii byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii (CA20977T). Do studie byli zařazeni pacienti se skóre fyzické aktivity podle ECOG 0 nebo 1, u nichž byl nádor resekovatelný, s podezřením nebo s histologickým potvrzením stadia IIA (> 4 cm) až IIIB (T3–T4 N2) NSCLC (podle 8. vydání stagingových kritérií American Joint Committee on Cancer (AJCC)). Pacienti byli zařazeni do studie bez ohledu na svůj status nádorového PD-L1.

Následující kritéria výběru definují pacienty s vysokým rizikem recidivy, kteří jsou zahrnuti do terapeutické indikace a odrážejí populaci pacientů s onemocněním ve stadiu IIA–IIIB podle 8. vydání stagingových kritérií AJCC/UICC: všichni pacienti s nádorem o velikosti > 4 cm; všichni pacienti

s onemocněním N1 nebo N2 (bez ohledu na velikost primárního nádoru); pacienti s mnohočetnými nádorovými uzly ve stejném laloku nebo v různých ipsilaterálních lalocích; pacienti s invazivními nádory, které pronikají do hrudních struktur (přímo zasahují viscerální pleuru, parietální pleuru, hrudní stěnu, bránici, brániční nerv, mediastinální pleuru, parietální perikard, mediastinum, srdce, velké cévy, průdušnici, zvratný nerv, jícen, tělo obratle, karinu); nebo s nádory, které zasahují hlavní průdušku; nebo s nádory, které jsou spojeny s atelektázou nebo obstrukční pneumonitidou, jež se rozšiřuje do oblasti hilu nebo zasahuje celou plíci.

Ze studie byli vyloučeni pacienti s neresekovatelným nebo metastazujícím NSCLC, mutacemi EGFR nebo známými translokacemi ALK (testování na přítomnost translokací ALK nebylo při vstupu do studie povinné), mozkovými metastázami, periferní neuropatií 2. nebo vyššího stupně, intersticiálním plicním procesem, aktivní, neinfekční pneumonitidou (symptomatickou anebo vyžadující léčbu), aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotními stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi.

Celkem 461 pacientů bylo randomizováno k léčbě buď nivolumabem v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny následované nivolumabem v monoterapii (n = 229), nebo chemoterapií na bázi platiny následované placebem (n = 232). Při neoadjuvantní léčbě pacienti dostávali buď 360 mg nivolumabu podávaného intravenózně po dobu 30 minut a chemoterapii platinovým dubletem podávanou každé 3 týdny, nebo placebo a chemoterapii platinovým dubletem podávanou každé 3 týdny až do progrese

onemocnění nebo nepřijatelné toxicity po dobu až 4 cyklů. Pacienti v obou ramenech mohli podstoupit pooperační radioterapii (PORT) odpovídající standardní léčbě. Při adjuvantní léčbě pacienti dostávali po dobu 90 dní po operaci buď 480 mg nivolumabu podávaného intravenózně po dobu 30 minut každé 4 týdny, nebo placebo podávané každé 4 týdny až do progrese nebo recidivy onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 13 cyklů. Chemoterapie na bázi platiny zahrnovala paklitaxel

v dávce 175 mg/m² nebo 200 mg/m² a karboplatinu s AUC 5 nebo AUC 6 (jakákoli histologie); pemetrexed v dávce 500 mg/m² a cisplatinu v dávce 75 mg/m² nebo karboplatinu s AUC 5 nebo AUC 6 (neskvamózní histologie); nebo cisplatinu v dávce 75 mg/m² a docetaxel v dávce 75 mg/m² (skvamózní histologie).

Stratifikačními faktory pro randomizaci byla úroveň nádorové exprese PD-L1 (≥ 1 % versus < 1 % versus neurčená/nehodnotitelná), stádium onemocnění (stádium II versus stádium III) a histologie nádoru (skvamózní versus neskvamózní). Hladiny exprese PD-L1 v nádoru byly hodnoceny za pomoci PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu. Hodnocení nádoru bylo prováděno při vstupu do studie, do 14 dnů po poslední dávce neoadjuvantní léčby a před operací, během 7 dnů před začátkem adjuvantní léčby po operaci, každých 12 týdnů po první dávce adjuvantní léčby po dobu 2 let, poté každých 24 týdnů po dobu až 5 let až do recidivy nebo progrese onemocnění potvrzené pomocí BICR.

Ze 442 pacientů v CA20977T mělo 256 (58 %) z nich nádorovou expresi PD-L1 ≥ 1 % dle PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu. Medián věku byl 66 let (rozmezí: 35 až 86), 55 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let a 7 % pacientů ve věku ≥ 75 let, 69 % pacientů byli běloši, 28 % Asijci, 2 % černoši

a 75 % pacientů byli muži. Výchozí skóre fyzické aktivity podle ECOG bylo 0 (59 %) nebo 1 (41 %); 36 % mělo onemocnění ve stadiu II a 63 % ve stadiu III; 24 % mělo N1 a 39 % mělo N2; 25 % mělo nádor na jednom místě a 14 % na více místech; 61 % mělo nádory se skvamózní histologií a 39 % mělo nádory s neskvamózní histologií a 91 % byli bývalí nebo současní kuřáci.

Sedmdesát osm procent pacientů v rameni s neoadjuvantním podáním nivolumabu v kombinaci s chemoterapii platinovým dubletem následovaným adjuvantním podáním nivolumabu mělo definitivní chirurgický zákrok ve srovnání s 77 % pacientů v rameni s neoadjuvantním podáním placeba a chemoterapie platinovým dubletem následovaným placebem. Přibližně 5 % pacientů v každém léčebném rameni podstoupilo PORT.

Primárním parametrem účinnosti bylo přežití bez příhody (EFS) na základě hodnocení BICR. Dalšími parametry účinnosti byly celkové přežití (OS), míra patologické kompletní odpovědi (pCR) a míra významné patologické odpovědi na základě zaslepeného nezávislého patologického hodnocení (BIPR).

Při předem specifikované průběžné analýze studie prokázala u všech randomizovaných pacientů s mediánem doby následného sledování 25,4 měsíce (rozmezí: 15,7–44,2 měsíce) statisticky významné zlepšení EFS. Mediánu EFS nebylo dosaženo (95% CI: 28,94; NE) v rameni

s nivolumabem v kombinaci s chemoterapií/nivolumabem a medián EFS byl 18,43 měsíce (95% CI: 13,63; 28,06) v rameni s placebem s chemoterapií/placebem (HR = 0,58; 97,36% CI: 0,42; 0,81; stratifikovaná log-rank p-hodnota 0,00025). Při předem specifikované průběžné analýze všech randomizovaných pacientů s mediánem doby následného sledování 41 měsíců (rozmezí: 31,3–

59,8 měsíce) nebylo dosaženo mediánu OS ani v rameni s nivolumabem v kombinaci

s chemoterapií/nivolumabem, ani v rameni s placebem s chemoterapií/placebem (HR = 0,85;

97,63% CI: 0,58; 1,25).

Explorativní analýza podskupin podle nádorové exprese PD-L1

EFS u podskupiny pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % a mediánem doby následného sledování 41 měsíců (rozmezí: 31,3–59,8 měsíce) jsou uvedeny v tabulce 22 a na obrázku 13.

Tabulka 22: Výsledky účinnosti u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % (CA20977T)

NE = nelze stanovit

Minimální doba následného sledování u EFS byla 31,3 měsíce, data cut-off: 11/11/2024.

a Kaplanův-Meierův odhad

b Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik.

Pravděpodobnost přežití bez příhody podle BICR

Obrázek 13: Kaplanovy-Meierovy křivky EFS u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % (CA20977T)

Přežití bez příhody podle BICR (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Založeno na data cut-off: 11/11/2024, minimální doba následného sledování 31,3 měsíce

V době aktualizované analýzy EFS byla provedena průběžná analýza OS (minimální doba následného

sledování 31,3 měsíce). Explorativní, deskriptivní HR pro OS u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % byl 0,61 (95% CI: 0,39; 0,97) pro rameno s nivolumabem v kombinaci

s chemoterapií/nivolumabem vs. rameno s placebem s chemoterapii/placebem. Kaplanovy-Meierovy

křivky pro OS u podskupiny pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % jsou uvedeny na obrázku 14.

Pravděpodobnost celkového přežití

Obrázek 14: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % (CA20977T)

Celkové přežití (v měsících)

Počet pacientů v riziku

Založeno na data cut-off: 11/11/2024, minimální doba následného sledování 31,3 měsíce

Léčba NSCLC po předchozí chemoterapii

Skvamózní NSCLC

Intravenózní léková forma

Randomizovaná studie fáze 3 vs. docetaxel (CA209017)

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii v léčbě pokročilého nebo metastazujícího skvamózního NSCLC byly hodnoceny v randomizované, otevřené studii fáze 3 (CA209017). Studie zahrnovala dospělé (18leté a starší), kteří měli progresi onemocnění během nebo po jedné předchozí chemoterapii platinovým dubletem a s ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1.

Pacienti byli zařazeni bez ohledu na jejich stav nádorového PD-L1. Ze studie byli vyřazeni pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, symptomatickým intersticiálním plicním procesem nebo aktivními mozkovými metastázami. Pacienti s léčenými metastázami mozku byli vhodní, pokud se neurologicky vrátili na výchozí hodnotu nejméně 2 týdny před zařazením, a byli buď bez léčby kortikosteroidy, nebo byli na stabilní nebo snižující se dávce odpovídající < 10 mg prednisonu denně.

Celkem 272 pacientů bylo randomizováno buď k nivolumabu podávanému intravenózně po dobu

60 minut v dávce 3 mg/kg každé dva týdny (n = 135) nebo k docetaxelu v dávce 75 mg/m² každé

3 týdny (n = 137). Léčba pokračovala tak dlouho, dokud byl pozorován klinický přínos, nebo do doby, než léčba přestala být tolerována. Vyhodnocení účinku léčby na tumor pomocí RECIST 1.1 se provádělo po 9 týdnech od randomizace a poté pokračovalo každých 6 týdnů. Primárním měřítkem účinnosti bylo OS. Klíčovými sekundárními měřítky účinnosti byly zkoušejícím hodnocený ORR

a PFS. Navíc bylo hodnoceno zlepšení příznaků pomocí škály (Lung cancer symptom score; LCSS) průměrného indexu symptomové zátěže a celkový zdravotní stav pomocí skóre EQ-5D a vizuální analogovou škálou (EQ-VAS).

Charakteristiky při vstupu do studie byly mezi skupinami vyvážené. Medián věku byl 63 let (rozmezí: 39-85), 44 % ≥65 let a 11 % ≥75 let. Většina pacientů byli běloši (93 %) a muži (76 %). Třicet jedna procent mělo progresi onemocnění hlášenou jako nejlepší odpověď na jejich poslední předchozí režim a 45 % pacientů dostalo nivolumab do 3 měsíců od ukončení svého posledního

předchozího režimu. Počáteční skóre fyzické aktivity podle škály ECOG bylo 0 (24 %) nebo 1 (76 %). Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS jsou znázorněny na obrázku 15.

Pravděpodobnost přežití

Obrázek 15: Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS (CA209017)

Celkové přežití (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Pozorovaný přínos v celkovém přežití byl shodně prokázán napříč podskupinami pacientů. Přínos

v přežití byl pozorován bez ohledu na to, zda pacienti měli nádory, které byly označeny jako PD-L1 negativní nebo PD-L1 pozitivní (membránová exprese tumoru s hraniční hodnotou 1 %, 5 % nebo 10 %). Nicméně role tohoto biomarkeru (exprese PD-L1 na nádorových buňkách) nebyla plně objasněna. Po následném sledování pacientů trvajícím minimálně 62,6 měsíce byl již pozorovaný přínos v celkovém přežití shodně prokázán napříč podskupinami pacientů.

Součástí studie CA209017 byl i omezený počet pacientů ≥ 75 let (11 ve skupině nivolumabu a 18 ve skupině docetaxelu). Nivolumab vykázal numericky menší vliv na OS (HR 1,85; 95% CI: 0,76; 4,51), PFS (HR = 1,76; 95% CI: 0,77; 4,05) a ORR (9,1 % vs. 16,7 %). Vzhledem k malé velikosti vzorku nelze z těchto údajů vyvodit žádné definitivní závěry.

Výsledky účinnosti jsou zachyceny v tabulce 23.

Tabulka 23: Výsledky účinnosti (CA209017)

a Šest pacientů (4 %) randomizovaných na docetaxel přešlo během studie na léčbu nivolumabem.

„⁺“ Označuje cenzorované sledování.

Výskyt zlepšení příznaků souvisejících s onemocněním, měřeno pomocí LCSS, byl podobný mezi skupinami s nivolumabem (18,5 %) a docetaxelem (21,2 %). Průměrná hodnota EQ-VAS se v průběhu času zvýšila u obou léčebných skupin, což naznačuje lepší celkový zdravotní stav pacientů, kteří zůstali na léčbě.

Intravenózní léková forma Jednoramenná studie fáze 2 (CA209063)

Studie CA 209063 byla jednoramenná, otevřená studie hodnotící 117 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím skvamózním NSCLC po dvou nebo více terapeutických režimech; kromě toho byla použita podobná vstupní kritéria jako ve studii CA209017. Nivolumab v dávce 3 mg/kg vykázal stejný ORR 14,5 % (95% CI: 8,7-22,2 %), medián OS byl 8,21 měsíce (95% CI: 6,05-10,9) a medián PFS 1,87 měsíce (95% CI: 1,77-3,15 měsíce). PFS byl měřen pomocí RECIST, verze 1.1.

Odhadovaný výskyt 1ročního přežití byl 41 %.

Intravenózní léková forma Jednoramenná studie fáze 2 (CA209171)

Studie CA209171 byla jednoramenná otevřená studie s nivolumabem v monoterapii u pacientů s již léčeným pokročilým nebo metastazujícím skvamózním NSCLC. Primárním cílovým parametrem byla

bezpečnost a sekundárním účinnost. Z 811 léčených pacientů mělo 103 (13 %) ECOG výkonnostní skóre 2, 686 (85 %) bylo mladších 75 let a 125 (15 %) starších 75 let. U žádného z léčených pacientů nebyly identifikovány nové bezpečnostní signály a celkový bezpečnostní profil nivolumabu byl napříč podskupinami podobný. Výsledky účinnosti založené na ORR stanoveném zkoušejícím jsou uvedeny v tabulce 24 níže.

Tabulka 24: ORR založený na odpovědi hodnotitelných pacientů – celkem a podle podskupin

(CA209171)

a zahrnuje potvrzené i nepotvrzené odpovědi, vyšetření byla povinná pouze v týdnu 8/9 a týdnu 52.

b CR+PR, interval spolehlivosti podle Clopperova-Pearsonovy metody

Neskvamózní NSCLC

Intravenózní léková forma

Randomizovaná studie fáze 3 proti docetaxelu (CA209057)

Bezpečnost a účinnost samotného nivolumabu v dávce 3 mg/kg v léčbě pokročilého nebo metastazujícího neskvamózního NSCLC byla hodnocena v otevřené randomizované studii fáze 3 (CA209057). Studie zahrnovala pacienty (18 let a starší), u kterých došlo k progresi onemocnění během nebo po podání jedné terapie založené na platinovém dubletu, která mohla zahrnovat udržovací terapii, a kteří měli hodnoty ECOG skóre 0 nebo 1. Další linie TKI léčby byla povolena pacientům se známou mutací EGFR nebo translokací ALK. Pacienti byli zahrnuti bez ohledu na jejich PD-L1 stav. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, symptomatickým intersticiálním plicním procesem nebo aktivními mozkovými metastázami byli ze studie vyloučeni. Pacienty s léčenými mozkovými metastázami bylo možné zařadit, pokud se neurologický obraz vrátil k počátečnímu stavu alespoň

2 týdny před vstupem do studie a to bez kortikosteroidů nebo s jejich stabilní nebo klesající dávkou

odpovídající < 10 mg prednisonu denně.

Celkem bylo randomizováno 582 pacientů buď k nivolumabu v dávce 3 mg/kg podávané 60 minut intravenózně každé 2 týdny (n = 292) nebo k docetaxelu v dávce 75 mg/m² každé 3 týdny (n = 290). Léčba probíhala, dokud byl pozorován klinický přínos nebo dokud nepřestala být tolerována.

Hodnocení nádoru bylo provedeno podle RECIST, verze 1.1. Primárním cílem v hodnocení účinnosti bylo OS. Hlavními sekundárními cíli v hodnocení účinnosti byly ORR a PFS hodnocené zkoušejícím. Byly provedeny další předem specifikované analýzy podskupin k posouzení účinnosti u exprese

PD-L1 na nádorových buňkách na předdefinované úrovni 1 %, 5 % a 10 % nádorových buněk. Posouzení podle intervalů PD-L1 exprese nebylo do předem specifikovaných analýz zahrnuto vzhledem k malé velikosti vzorků v jednotlivých intervalech.

Před randomizací byly systematicky shromažďovány vzorky nádorové tkáně odebrané před vstupem do studie, aby bylo možno provést předem plánované analýzy účinnosti podle úrovně exprese PD-L1 na nádorových buňkách. Úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla stanovena pomocí

PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu.

Medián věku byl 62 let (rozmezí: 21 až 85), přičemž 34 % pacientů bylo ≥ 65 let a 7 % ≥ 75 let. Většina pacientů byli běloši (92 %) a muži (55 %). Počáteční ECOG skóre bylo 0 (31 %) nebo 1 (69 %). Sedmdesát devět procent pacientů byli bývalí nebo současní kuřáci.

Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS jsou znázorněny na obrázku 16.

Pravděpodobnost přežití

Obrázek 16: Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS (CA209057)

Celkové přežití (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných k léčbě nivolumabem ve srovnání s docetaxelem v předem specifikované průběžné analýze, ve které bylo pozorováno

413 případů (93 % počtu případů plánovaných pro finální analýzu). Výsledky účinnosti jsou uvedeny

v tabulce 25.

Tabulka 25: Výsledky účinnosti (CA209057)

a Odvozeno z modelu stratifikovaných proporčních rizik.

b P-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle předchozí udržovací terapie a linie terapie; odpovídající hladina významnosti hranice účinnosti podle O’Brien-Fleminga je 0,0408.

c 16 pacientů (6 %) randomizovaných na docetaxel přešlo během studie na léčbu nivolumabem.

d 17 pacientů (6 %) randomizovaných na docetaxel přešlo během studie na léčbu nivolumabem.

„⁺“ Označuje cenzorované sledování.

Kvantitativní exprese nádorového PD-L1 byla měřena u 79 % pacientů ve skupině nivolumabu a u 77 % pacientů ve skupině docetaxelu. Výskyt exprese nádorového PD-L1 u obou léčebných skupin (nivolumab vs. docetaxel) byl vyvážený u všech předdefinovaných úrovní exprese nádorového

PD-L1: ≥ 1 % (53 % vs. 55 %), ≥ 5 % (41 % vs. 38 %) a ≥ 10 % (37 % vs. 35 %).

Pacienti se všemi předdefinovanými úrovněmi exprese PD-L1 na nádorových buňkách ve skupině nivolumabu prokázali vyšší pravděpodobnost zlepšení přežití ve srovnání s docetaxelem, zatímco u pacientů s nízkou nebo žádnou expresí nádorového PD-L1 bylo přežití podobné jako u docetaxelu. Pokud jde o ORR, zvýšená exprese PD-L1 byla spojena s vyšším ORR. Ve srovnání s celkovou populací se medián trvání odpovědi zvýšil u nivolumabu proti docetaxelu u pacientů bez PD-L1 exprese (18,3 měsíce vs. 5,6 měsíce) a u pacientů s PD-L1 expresí (16,0 měsíců vs. 5,6 měsíce).

Tabulka 26 shrnuje výsledky ORR a OS podle exprese PD-L1 na nádorových buňkách.

Tabulka 26: ORR a OS podle exprese PD-L1 na nádorových buňkách (CA209057)

a Následná analýza; výsledky je třeba interpretovat s opatrností vzhledem k malé velikosti vzorků a ke skutečnosti, že

test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx nebyl pro expresi na úrovni 10 % a 50 % buněk analyticky validován.

Podíl úmrtí během prvních 3 měsíců u pacientů v rameni nivolumabu byl vyšší (59/292, 20,2 %) než v rameni docetaxelu (44/290, 15,2 %). Výsledky následné komplexní analýzy ukazují, že pacienti s horší prognózou nebo agresivním onemocněním léčení nivolumabem mohou mít vyšší riziko úmrtí během prvních 3 měsíců, pokud mají zároveň nižší (tj. < 50 %) nebo žádnou expresi PD-L1 na nádorových buňkách.

V analýze podskupin pacientů, kteří nikdy nekouřili nebo jejichž nádory obsahovaly mutace aktivující EGFR, nebylo prokázáno lepší přežití; nicméně vzhledem k malým počtům pacientů nelze z těchto údajů učinit definitivní závěry.

Renální karcinom (RCC)

Intravenózní léková forma

Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem proti sunitinibu

(CA209214)

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg v léčbě pokročilého/metastazujícího RCC byla hodnocena v randomizované otevřené studii fáze 3 (CA209214). Studie zahrnovala pacienty (18 let a starší) s dosud neléčeným, pokročilým nebo metastazujícím karcinomem ledviny s komponentou světlých buněk. Populace pro stanovení primární účinnosti zahrnovala pacienty se středním až vysokým rizikem, s 1 až 6 prognostickými rizikovými faktory podle International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) kritérií (méně než

jeden rok od první diagnózy renálního karcinomu do randomizace, skóre podle Karnofského < 80 %, hladina hemoglobinu méně než dolní hranice normy, korigovaná hladina vápníku vyšší než 10 mg/dl, počet trombocytů více než horní hranice normy a absolutní počet neutrofilů vyšší než horní hranice normy). Tato studie zahrnovala pacienty bez ohledu na stav nádorového PD-L1. Pacienti se skóre podle Karnofského < 70 % a pacienti s mozkovými metastázami (současnými nebo v anamnéze), aktivním autoimunitním onemocněním nebo stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi byli ze studie vyloučeni. Pacienti byli stratifikování podle prognostického IMDC skóre a oblasti.

Do studie bylo randomizováno celkem 1096 pacientů, z čehož mělo 847 pacientů středně/vysoce rizikový RCC a dostávali buď nivolumab v dávce 3 mg/kg (n = 425) podávaný intravenózně po dobu 60 minut v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg podávaným intravenózně po dobu 30 minut každé 3 týdny u prvních 4 dávek a následně nivolumab v monoterapii v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny nebo sunitinib (n = 422) 50 mg denně podávaný perorálně 4 týdny, následovaný 2týdenní přestávkou v každém cyklu. Léčba trvala, dokud byl pozorován klinický přínos nebo dokud byla tolerována. První hodnocení nádoru se provedlo 12 týdnů po randomizaci, pak následovalo každých 6 týdnů během prvního roku a dále každých 12 týdnů do progrese nebo ukončení léčby, k čemu došlo později. Léčba po progresi hodnocené zkoušejícím podle definice RECIST, verze 1.1 byla povolena, pokud měl pacient klinický prospěch a podle zhodnocení zkoušejícím léčbu toleroval. Primárním kritériem účinnosti bylo OS, ORR a PFS určené dle BICR u pacientů se středním/vysokým rizikem.

Počáteční charakteristiky byly mezi oběma skupinami vyvážené. Medián věku činil 61 let (rozmezí: 21-85) přičemž 38 % pacientů bylo ≥ 65 let a 8 % ≥ 75 let. Většina pacientů byli muži (73 %) a běloši (87 %) a 31 % resp. 69 % mělo počáteční hodnotu KPS 70 resp. 80 % a 90 resp. 100 %. Střední doba od prvotní diagnózy do randomizace činila 0,4 roku jak u nivolumabu v dávce 3 mg/kg v kombinaci

s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg, tak u sunitinibu. Střední doba trvání léčby byla 7,9 měsíce (rozmezí: 1 den – 21,4⁺ měsíce) u pacientů léčených nivolumabem s ipilimumabem a 7,8 měsíce (rozmezí: 1 den – 20,2⁺ měsíce) u pacientů léčených sunitinibem. U 29 % pacientů pokračovalo podávání nivolumabu s ipilimumabem i po progresi onemocnění.

Výsledky účinnosti u pacientů se středním až vysokým rizikem jsou uvedeny v tabulce 27 (primární analýza s minimální dobou následného sledování 17,5 měsíce a s minimální dobou následného sledování 60 měsíců) a na obrázku 17 (minimální doba následného sledování 60 měsíců).

Výsledky OS při další deskriptivní analýze provedené po minimální době následného sledování

v délce 60 měsíců potvrzují závěry původní primární analýzy.

Tabulka 27: Výsledky účinnosti u pacientů se středním/vysokým rizikem (CA209214)

a Založeno na modelu stratifikovaných proporčních rizik.

b Založeno na stratifikovaném log-rank testu.

c p-hodnota je porovnána s alpha 0,002, aby se dosáhlo statistické významnosti.

d Rozdíl zohledňuje podskupiny.

e Založeno na stratifikovaném DerSimonianové-Lairdově testu.

f p-hodnota je porovnána s alpha 0,001, aby se dosáhlo statistické významnosti.

g Vypočteno za použití Kaplanovy-Meierovy metody.

h p-hodnota je porovnána s alpha 0,009, aby se dosáhlo statistické významnosti.

„+“ označuje cenzorované sledování.

NE = nelze stanovit

* Deskriptivní analýza na základě data cut-off: 26/02/2021.

Pravděpodobnost přežití

Obrázek 17: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů se středním/vysokým rizikem (CA209214) - minimální doba následného sledování v délce 60 měsíců

Celkové přežití (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Když všichni pacienti dosáhli minimální doby následného sledování 24 měsíců, byla provedena aktualizovaná deskriptivní analýza OS. V okamžiku této analýzy byl poměr rizik 0,66 (99,8% CI 0,48–0,91) se 166/425 případy v rameni s kombinací a s 209/422 případy v rameni sunitinibu.

U pacientů se středním/vysokým rizikem byl přínos u OS pozorován v rameni nivolumabu

v kombinaci s ipilimumabem ve srovnání se sunitinibem nezávisle na expresi PD-L1 na nádorových buňkách. Medián OS pro úroveň nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 % nebyl dosažen u nivolumabu

v kombinaci s ipilimumabem a v rameni sunitinibu byl 19,61 měsíce (HR = 0,52; 95% CI: 0,34; 0,78).

U nádorové exprese PD-L1 < 1 % byl medián OS 34,7 měsíce u nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem a 32,2 měsíce v rameni sunitinibu (HR = 0,70; 95% CI: 0,54; 0,92).

Ve studii CA209214 bylo také randomizováno 249 pacientů s příznivou mírou rizika podle kritérií IMDC k nivolumabu s ipilimumabem (n = 125) nebo sunitinibu (n = 124). Tito pacienti nebyli hodnoceni v rámci populace pro stanovení primární účinnosti. Při minimální 24měsíční době sledování dosáhlo OS u pacientů s příznivou mírou rizika dostávajících nivolumab s ipilimumabem proti skupině sunitinibu poměru rizik 1,13 (95% CI: 0,64; 1,99; p = 0,6710). S minimální dobou

následného sledování 60 měsíců byl HR pro OS 0,94 (95% CI: 0,65; 1,37).

Nejsou k dispozici žádné údaje o použití nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem v první linii u pacientů s RCC s pouze nesvětlobuněčnou histologií.

Pacienti ve věku ≥ 75 let a starší představovali ve studii CA209214 8 % všech pacientů se středním nebo vysokým rizikem a kombinace nivolumabu s ipilimumabem vykazovala při minimální době následného sledování v délce 17,5 měsíce numericky nižší účinek v OS (HR 0,97; 95% CI: 0,48; 1,95) v této podskupině vzhledem k celkové populaci. Vzhledem k malé velikosti této podskupiny nelze z těchto údajů učinit konečné závěry.

Intravenózní léková forma

Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem v kombinaci s kabozantinibem ve srovnání se sunitinibem (CA2099ER)

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 240 mg v kombinaci s kabozantinibem v dávce 40 mg v léčbě pokročilého/metastazujícího RCC v první linii byla hodnocena v randomizované otevřené studii fáze 3 (CA2099ER). Studie zahrnovala pacienty (18 let nebo starší) s pokročilým nebo metastazujícím RCC s komponentou světlých buněk, se skóre podle Karnofského (KPS) ≥ 70 % a měřitelným onemocněním podle definice RECIST, verze 1.1 bez ohledu na jejich PD-L1 nebo míru rizika podle kritéria IMDC. Studie vyloučila pacienty s autoimunitním onemocněním nebo jinými zdravotními stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi, pacienty, kteří byli dříve léčeni protilátkami proti PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 nebo CTLA-4, pacienty s nedostatečně kontrolovanou hypertenzí navzdory antihypertenzní terapii, pacienty s aktivními mozkovými metastázami a s nekontrolovanou adrenální insuficiencí. Pacienti byli stratifikováni podle prognostického skóre IMDC, exprese nádoru PD-L1 a oblasti původu.

Celkově bylo randomizováno 651 pacientů, kteří dostávali buď nivolumab v dávce 240 mg (n = 323) podávaný intravenózně každé 2 týdny v kombinaci s kabozantinibem v dávce 40 mg jednou denně perorálně nebo sunitinib (n = 328) v dávce 50 mg denně, podávaný perorálně po dobu 4 týdnů s následnými 2 týdny bez podávání. Léčba pokračovala až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, přičemž nivolumab byl podáván po dobu až 24 měsíců. Léčba u pacientů po počáteční progresi definované kritérii RECIST, verze 1.1 byla povolena, pokud měl podle hodnocení zkoušejícího pacient klinický přínos a toleroval studovaný přípravek. První hodnocení nádoru po vstupu do studie bylo provedeno 12 týdnů (± 7 dní) po randomizaci. Následně se hodnocení nádoru provádělo každých 6 týdnů (± 7 dní) do 60. týdne, poté každých 12 týdnů (± 14 dní) až do rentgenové progrese potvrzené BICR. Primárním měřítkem účinnosti bylo PFS stanovené podle BICR. Další měřítka účinnosti zahrnovala OS a ORR jako klíčové sekundární cílové parametry.

Základní charakteristiky byly mezi oběma skupinami obecně vyvážené. Medián věku byl 61 let (rozmezí: 28-90), přičemž 38,4 % ≥ 65 let a 9,5 % ≥ 75 let věku. Většina pacientů byli muži (73,9 %) a běloši (81,9 %). Osm procent pacientů byli Asijci, 23,2 % pacientů mělo výchozí KPS 70 až 80 % a 76,5 % pacientů mělo výchozí KPS 90 až 100 %. Distribuce pacientů podle kategorií míry rizika podle kritéria IMDC byla u 22,6 % nízká, u 57,6 % střední a u 19,7 % vysoká. Pro expresi nádorového

PD-L1 mělo 72,5 % pacientů expresi PD-L1 <1 % nebo neurčitou a 24,9 % pacientů mělo expresi PD-L1 ≥ 1 %. 11,5 % pacientů mělo nádory se sarkomatoidními rysy. Medián trvání léčby byl 14,26 měsíce (rozmezí: 0,2–27,3 měsíce) u pacientů léčených nivolumabem v kombinaci

s kabozantinibem a 9,23 měsíce (rozmezí: 0,8–27,6 měsíce) u pacientů léčených sunitinibem.

Studie prokázala statisticky významný přínos v PFS, OS a ORR u pacientů randomizovaných

k nivolumabu v kombinaci s kabozantinibem ve srovnání se sunitinibem. Výsledky účinnosti

z primární analýzy (minimální doba následného sledování 10,6 měsíce; medián doby následného

sledování 18,1 měsíce) jsou uvedeny v tabulce 28.

Tabulka 28: Výsledky účinnosti (CA2099ER)

a Coxův model stratifikovaných proporčních rizik. Poměr rizik ukazuje nivolumab a kabozantinib proti sunitinibu

b Založeno na stratifikovaném log-rank testu podle prognostického skóre IMDC (0, 1–2, 3–6), nádorové exprese PD-L1 (≥1 % vs. <1 % nebo neurčitá) a regionu (USA/Kanada/západní Evropa/severní Evropa, zbytek světa), jak bylo zadáno do IRT.

c Oboustranné p-hodnoty ze stratifikovaného pravidelného log-rank testu.

d Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu.

e Hranice pro statistickou významnost p-hodnota <0,0111.

f CI založený na Clopperově a Pearsonově metodě.

g Upravený rozdíl výskytu objektivních odpovědí (nivolumab + kabozantinib - sunitinib) založený na stratifikovaném DerSimonianové-Lairdově testu.

h Oboustranné p-hodnoty z CMH testu. NE = nelze stanovit

Primární analýza PFS zahrnovala cenzorování s ohledem na novou protinádorovou léčbu (tabulka 28).

Výsledky PFS s cenzorováním s ohledem na novou protinádorovou léčbu a bez něj byly konzistentní.

Přínos PFS byl pozorován v rameni nivolumabu v kombinaci s kabozantinibem oproti sunitinibu bez ohledu na míru rizika podle kritéria IMDC. Medián PFS u skupiny s nízkou mírou rizika nebyl dosažen u nivolumabu v kombinaci s kabozantinibem a byl 12,81 měsíce v rameni se sunitinibem (HR = 0,60; 95% CI: 0,37; 0,98). Medián PFS pro skupinu se střední mírou rizika byl 17,71 měsíce pro nivolumab v kombinaci s kabozantinibem a 8,38 měsíce v rameni se sunitinibem (HR = 0,54; 95% CI: 0,41; 0,73). Medián PFS pro skupinu s vysokým rizikem byl 12,29 měsíce pro nivolumab

v kombinaci s kabozantinibem a 4,21 měsíce v rameni se sunitinibem (HR = 0,36; 95% CI: 0,23;

0,58).

Přínos u PFS byl pozorován v rameni nivolumabu v kombinaci s kabozantinibem ve srovnání se sunitinibem bez ohledu na nádorovou expresi PD-L1. Medián PFS pro nádorovou expresi

PD-L1 ≥1 % byl 13,08 měsíce u nivolumabu v kombinaci s kabozantinibem a 4,67 měsíce v rameni sunitinibu (HR = 0,45; 95% CI: 0,29; 0,68). U nádorové exprese PD-L1 <1 % byl medián PFS u nivolumabu v kombinaci s kabozantinibem 19,84 měsíce a v rameni sunitinibu 9,26 měsíce

(HR = 0,50; 95% CI: 0,38; 0,65).

Aktualizovaná analýza PFS a OS byla provedena, když všichni pacienti dosáhli minimální doby následného sledování v délce 16,0 měsíce a mediánu doby následného sledování 23,5 měsíce (viz obrázky 18 a 19). Poměr rizik u PFS byl 0,52 (95% CI: 0,43; 0,64). Poměr rizik u OS byl 0,66 (95% CI: 0,50; 0,87). Aktualizované údaje o účinnosti (PFS a OS) v podskupinách podle kategorií rizik IMDC a hladiny exprese PD-L1 potvrdily původní výsledky. Dle aktualizované analýzy je medián PFS dosažen u skupiny s příznivým rizikem.

Pravděpodobnost přežití bez progrese

Obrázek 18: Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS (CA2099ER)

Přežití bez progrese dle BICR (měsíce)

Počet subjektů v riziku

Pravděpodobnost přežití

Obrázek 19: Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS (CA2099ER)

Celkové přežití (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Subkutánní léková forma

Randomizovaná, otevřená studie fáze 3 vs. intravenózní nivolumab (CA20967T)

Bezpečnost a účinnost subkutánní lékové formy nivolumabu u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím světlobuněčným RCC byla hodnocena v multicentrické, randomizované, otevřené studii (CA20967T). Pacienti starší 18 let s histologicky potvrzeným pokročilým nebo metastazujícím RCC s komponentou světlých buněk, včetně nádorů se sarkomatoidními rysy, kteří podstoupili nejvýše 2 předchozí systémové léčebné režimy, byli randomizováni k podávání nivolumabu v dávce 1 200 mg každé 4 týdny subkutánně nebo nivolumabu v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny intravenózně. Ze studie byli vyloučeni pacienti s neléčenými, symptomatickými metastázami v CNS, leptomeningeálními metastázami, souběžnými malignitami vyžadujícími léčbu nebo malignitami v anamnéze během předchozích 2 let, aktivním, známým nebo předpokládaným autoimunitním onemocněním nebo pacienti po předchozí léčbě inhibitorem kontrolních bodů. Pacienti

s asymptomatickými, stabilními metastázami v CNS, které nevyžadovaly okamžitou léčbu, byli způsobilí, pokud během 28 dnů před podáním první dávky hodnoceného přípravku nedošlo k progresi.

Stratifikačními faktory pro randomizaci byla tělesná hmotnost (< 80 kg vs. ≥ 80 kg) a klasifikace rizika podle International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) (nízké vs. střední vs. vysoké riziko).

Primárním cílem studie bylo prokázat noninferioritu sérových hodnot nivolumabu C^avgd28 a C^minss při subkutánním podání nivolumabu oproti intravenóznímu podání nivolumabu (viz bod 5.2). Hlavním

sekundárním cílem studie bylo prokázat noninferioritu ORR u subkutánního podání nivolumabu oproti intravenóznímu podání nivolumabu, jak bylo hodnoceno zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (BICR). Další sekundární cíle zahrnovaly hodnocení délky trvání odpovědi (DOR), přežití bez progrese (PFS) a celkového přežití (OS).

Celkem bylo randomizováno 495 pacientů, kteří dostávali buď subkutánní nivolumab (n = 248), nebo intravenózní nivolumab (n = 247). Medián věku byl 65 let (rozmezí: 20 až 93), přičemž 51 % ≥ 65 let a 14 % ≥ 75 let, dále 85 % byli běloši, 0,8 % Asijci a 0,4 % černoši a 68 % muži. Padesát sedm procent pacientů mělo tělesnou hmotnost < 80 kg a 43 % tělesnou hmotnost ≥ 80 kg. Počáteční skóre fyzické aktivity podle Karnofského bylo 70 (7 %), 80 (20 %), 90 (34 %) nebo 100 (39 %). Distribuce pacientů podle kategorií míry rizika podle kritéria IMDC byla u 21 % nízké riziko, u 62 % střední

a u 17 % vysoké.

Studie prokázala noninferioritu nivolumabu v dávce 1 200 mg podávaného subkutánně oproti nivolumabu v dávce 3 mg/kg podávanému intravenózně (viz bod 5.2). V primární analýze (minimální doba následného sledování 8 měsíců) byla hodnota ORR 24,2 % (95% CI: 19,0; 30,0) pro nivolumab podávaný subkutánně a 18,2 % (95% CI: 13,6; 23,6) pro nivolumab podávaný intravenózně. Odhad poměru rizika objektivní odpovědi byl 1,33 (95% CI: 0,94; 1,88). Pro prohlášení noninferiority musela být dolní hranice oboustranného 95% CI objektivního poměru rizika odpovědi ≥ 0,60. Aktualizované výsledky účinnosti s minimální dobou následného sledování 14,9 měsíce (data cut-off 21. února 2024) jsou uvedeny v tabulce 29.

Tabulka 29: Výsledky účinnosti (CA20967T)

NR = nedosaženo, NE = nelze stanovit

a Deskriptivní analýza.

b Interval spolehlivosti založen na Clopperově a Pearsonově metodě.

c Stratifikované podle tělesné hmotnosti (< 80 kg vs. ≥ 80 kg) a rizikové skupiny dle IMDC (nízké vs. střední vs.

vysoké).

d Upravený poměr rizik (subkutánní nivolumab oproti intravenóznímu nivolumabu) pomocí Mantelovy-Haenszelovy metody.

e Medián stanoven podle Kaplanovy-Meierovy metody.

Intravenózní léková forma

Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem v monoterapii ve srovnání s everolimem (CA209025)

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii v léčbě pokročilého RCC

s komponentou světlých buněk byla hodnocena v randomizované otevřené studii (CA209025) fáze 3. Ve studii byli zahrnuti pacienti (18 let a starší), u kterých došlo k progresi onemocnění během nebo po 1 nebo 2 předcházejících antiangiogenních terapiích a po ne více než celkem 3 předchozích systémových léčebných režimech. Pacienti museli mít skóre podle Karnofského (KPS) ≥ 70 %. Tato studie zahrnovala pacienty bez ohledu na status nádorového PD-L1. Pacienti s výskytem mozkových metastáz aktuálně nebo v anamnéze, s předchozí léčbou inhibitorem savčího cíle rapamycinu (mTOR, mammalian target of rapamycin), aktivním autoimunitním onemocněním nebo stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi byli ze studie vyřazeni.

Celkem 821 pacientů bylo randomizováno k léčbě buď nivolumabem v dávce 3 mg/kg podávaným intravenózně po dobu 60 minut každé 2 týdny (n = 410), nebo everolimem v dávce 10 mg denně perorálně (n = 411). Léčba pokračovala, pokud byl pozorován klinický přínos a dokud byla léčba tolerována. První hodnocení nádorové odpovědi byla provedena 8 týdnů po randomizaci a dále

každých 8 týdnů během prvního roku a potom každých 12 týdnů do progrese onemocnění nebo ukončení léčby, podle toho, co nastalo později. U pacientů, kteří léčbu ukončili z jiných důvodů než kvůli progresi, pokračovalo hodnocení nádorové odpovědi i po ukončení léčby. Pokračování léčby po progresi zhodnocené zkoušejícím podle definice RECIST, verze 1.1, bylo dovoleno, pokud měla léčba podle hodnocení zkoušejícího pro pacienta klinický přínos a byla jím tolerována. Primárním cílem účinnosti bylo celkové přežití (OS). Sekundární hodnocení účinnosti zahrnovala ORR a PFS podle posouzení zkoušejícího.

Počáteční charakteristiky byly mezi oběma skupinami vyvážené. Medián věku činil 62 let (rozmezí: 18-88) přičemž 40 % pacientů bylo ≥ 65 let a 9 % ≥ 75 let. Většina pacientů byli muži (75 %) a běloši (88 %), všechny rizikové skupiny Memorial Sloan Kettering Cancer Center byly zastoupeny a 34 % resp. 66 % mělo počáteční hodnotu KPS 70 až 80 % resp. 90 až 100 %. Většina pacientů (72 %) prošla jednou předchozí anti-angiogenní léčbou. Střední doba od prvotní diagnózy do randomizace činila

2,6 roku jak ve skupině nivolumabu, tak everolimu. Střední doba trvání léčby byla 5,5 měsíce (rozmezí: 0–29,6⁺ měsíce) u pacientů léčených nivolumabem a 3,7 měsíce (rozmezí: 6 dní – 25,7⁺ měsíce) u pacientů léčených everolimem.

U 44 % pacientů podávání nivolumabu pokračovalo i po progresi onemocnění.

Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS jsou znázorněny na obrázku 20.

Pravděpodobnost přežití

Obrázek 20: Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS (CA209025)

Celkové přežití (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Studie prokázala statisticky významné zlepšení celkového přežití u pacientů randomizovaných k léčbě nivolumabem ve srovnání s everolimem v předem určené interim analýze, která hodnotila 398 případů (70 % z plánovaného počtu případů pro konečnou analýzu) (tabulka 30 a obrázek 20). Přínos v OS byl pozorován bez ohledu na úroveň exprese PDL1 na nádorových buňkách.

Výsledky účinnosti jsou zachyceny v tabulce 30.

Tabulka 30: Výsledky účinnosti (CA209025)

„+“ označuje cenzorované sledování.

NE = nelze stanovit

Medián doby do nástupu objektivní odpovědi byl 3,5 měsíce (rozmezí: 1,4-24,8 měsíce) po zahájení terapie nivolumabem. U čtyřiceti devíti (47,6 %) respondérů byla odpověď setrvalá po dobu v rozmezí 0,0-27,6⁺ měsíce.

Celkové přežití mohlo být spojeno se zlepšením příznaků souvisejících s onemocněním

i v nespecifické QoL, což bylo hodnoceno podle validních a spolehlivých škál Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms (FKSI-DRS) a EuroQoL

EQ-5D. Zjevně významné zlepšení příznaků (změna hodnoty MID = 2 ve skóre FKSI-DRS;

p < 0,001) a doby do zlepšení (HR = 1,66 (1,33; 2,08), p < 0,001) bylo významně lepší u pacientů v rameni nivolumabu. Protože obě ramena ve studii užívala aktivní léčbu, mají být QoL data interpretována v kontextu otevřeného designu studie a tedy přijímána s opatrností.

Intravenózní léková forma

Studie bezpečnosti fáze 3b/4 (CA209374)

Další výsledky bezpečnosti a deskriptivní data o účinnosti jsou k dispozici ze studie CA209374, otevřené studie bezpečnosti fáze 3b/4 s nivolumabem v monoterapii (v dávce 240 mg každé 2 týdny) u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím RCC (n = 142) včetně 44 pacientů s nesvětlobuněčnou histologií.

U pacientů s nesvětlobuněčnou histologií byly při minimální době následného sledování v délce přibližně 16,7 měsíce ORR a medián trvání odpovědi 13,6 %, resp. 10,2 měsíce. Klinická aktivita byla pozorována bez ohledu na stav exprese PD-L1.

Skvamózní karcinom hlavy a krku

Intravenózní léková forma

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii v léčbě metastazujícího nebo recidivujícího SCCHN byla hodnocena v otevřené randomizované studii fáze 3 (CA209141). Studie zahrnovala pacienty (18 let a starší), s histologicky potvrzeným rekurentním nebo metastazujícím SCCHN (ústní dutina, farynx, larynx), stadia III/IV, kteří nebyli léčeni lokální terapií s kurativním záměrem (chirurgický zákrok nebo radioterapie s nebo bez chemoterapie) a kteří prodělali progresi onemocnění během nebo do 6 měsíců po terapii léčebným režimem založeným na platinových derivátech a měli ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1. Předchozí terapie platinovými deriváty byla podávána jako adjuvantní, neoadjuvantní, primární, v případě recidivy nebo metastáz. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na PD-L1 stav nádoru a přítomnost lidského papilomaviru (HPV). Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, stavy vyžadujícími imunosupresi, recidivujícím nebo metastazujícím nádorem nosohltanu, skvamózním karcinomem s neznámou primární histologií, karcinomem slinných žláz nebo karcinomem s neskvamózní histologií (např. slizniční melanom) a dále s aktivními mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami nebyli do studie zařazeni. Pacienti s léčenými mozkovými metastázami byli vhodní k zařazení, pokud se jejich neurologický nález vrátil do výchozího stavu alespoň 2 týdny před zařazením a zároveň neužívali kortikosteroidy buď vůbec nebo jen ve stabilní či snižující se dávce < 10 mg ekvivalentu prednisonu denně.

Celkem 361 pacientů bylo randomizováno k používání buď nivolumabu 3 mg/kg (n = 240) podávaného intravenózně po dobu 60 minut každé 2 týdny nebo (podle volby zkoušejícího) cetuximabu (n = 15) s úvodní dávkou 400 mg/m² následovanou 250 mg/m² týdně nebo methotrexátu (n = 52) 40 až 60 mg/m² týdně nebo docetaxelu (n = 54) 30 až 40 mg/m² týdně. Randomizace byla stratifikována podle předchozí léčby cetuximabem. Léčba pokračovala, dokud byl pozorován klinický přínos a dokud byla tolerována. Hodnocení nádoru podle RECIST, verze 1.1 se provádělo po

9 týdnech od randomizace a poté pokračovalo každých 6 týdnů. Léčba po progresi vyhodnocené zkoušejícím podle RECIST, verze 1.1 byla povolena pacientům používajícím nivolumab, pokud podle názoru zkoušejícího pacient z léčby profitoval a toleroval ji. Primárním parametrem účinnosti bylo OS. Klíčovými sekundárními parametry účinnosti byly zkoušejícím posuzované PFS a ORR. Další předdefinované analýzy podskupin byly prováděny k hodnocení účinnosti podle předem stanovených úrovní exprese nádorového PD-L1 ve výši 1 %, 5 % a 10 %.

Vzorky nádorové tkáně byly systematicky shromažďovány před randomizací, aby bylo možné provést předem naplánované analýzy podle úrovně exprese nádorového PD-L1. Exprese nádorového PD-L1 byla stanovena za pomoci PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu.

Charakteristiky při vstupu do studie byly u obou skupin v zásadě vyvážené. Medián věku činil 60 let (rozmezí 28-83) s 31 % ≥ 65 let a 5 % ≥ 75 let; 83 % byli muži a 83 % byli běloši. Počáteční ECOG skóre fyzické výkonnosti bylo 0 (20 %) nebo 1 (78 %), 77 % byli bývalí/současní kuřáci, 90 %

pacientů mělo onemocnění stupně IV, 66 % mělo 2 nebo více lézí, 45 %, 34 % a 20 % prošlo 1, 2 resp.

3 nebo více liniemi předchozí systémové terapie a 25 % bylo HPV-16 pozitivní.

S minimální dobou následného sledování v délce 11,4 měsíce prokázala studie statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných k nivolumabu ve srovnání s léčbou podle volby zkoušejícího. Kaplanovy-Meierovy křivky OS jsou znázorněny na obrázku 21. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 31.

Pravděpodobnost přežití

Obrázek 21: Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS (CA209141)

Celkové přežití (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Tabulka 31: Výsledky účinnosti (CA209141)

a Odvozeno z modelu stratifikovaných proporčních rizik.

b P-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle předchozího podání cetuximabu; odpovídající hladina významnosti hranice účinnosti podle O’Brien-Fleminga je 0,0227.

c Ve skupině nivolumabu s úrovní exprese nádorového PD-L1 < 1 % dosáhli dva pacienti CR a sedm pacientů PR.

Úroveň exprese nádorového PD-L1 byla kvantifikována u 67 % pacientů ve skupině nivolumabu

a u 82 % pacientů ve skupině podle volby zkoušejícího. Úroveň exprese nádorového PD-L1 byla mezi oběma léčebnými skupinami (nivolumab vs. volba zkoušejícího) vyvážená u každé z předem definovaných úrovní exprese nádorového PD-L1: ≥ 1 % (55 % vs. 62 %), ≥ 5 % (34 % vs. 43 %),

a ≥ 10 % (27 % vs. 34 %).

Pacienti s expresí nádorového PD-L1 všech předem definovaných úrovní ve skupině nivolumabu prokázali vyšší pravděpodobnost zlepšeného přežití ve srovnání se skupinou s léčbou podle volby zkoušejícího. Výše přínosu u OS byla u všech úrovní exprese nádorového PD-L1 (≥ 1 %, ≥ 5 %

a ≥ 10 %) konzistentní (viz tabulka 32).

Tabulka 32: OS podle exprese nádorového PD-L1 (CA209141)

V následné výzkumné analýze byla za použití nevalidovaného testu analyzována jak exprese PD-L1 na nádorových buňkách, tak exprese PD-L1 na imunitních buňkách asociovaných s nádorem

(tumor-associated immune cell – TAIC), a to ve vztahu k míře účinku léčby nivolumabem ve srovnání s léčbou podle volby zkoušejícího. Tato analýza ukázala, že nejen exprese PD-L1 na nádorových buňkách, ale i PD-L1 na TAIC se zdá být spojena s přínosem u léčby nivolumabem vzhledem k léčbě podle volby zkoušejícího (viz tabulka 33). Vzhledem k malému počtu pacientů v podskupinách

a výzkumnému charakteru analýzy nelze učinit z těchto údajů žádné konečné závěry.

Tabulka 33: Účinnost podle exprese PD-L1 na nádorové buňce a TAIC (CA209141)

a OS a PFS byly stanoveny Kaplanovou-Meierovou metodou.

b Poměr rizik v každé podskupině je odvozen z Coxova modelu proporčních rizik, s léčbou jako jedinou závislou proměnnou

c Interval spolehlivosti u ORR je vypočítán Clopper-Personovou metodou

d PD-L1 + TAIC v mikroprostředí nádoru bylo kvalitativně zhodnoceno a na základě posouzení patologa definováno jako „četné“, „středně četné“ a „vzácné“. Skupiny „četné“ a „středně četné“ byly následně společně zahrnuty do skupiny „častá“.

Pacienti, u nichž byl jako místo primárního výskytu nádoru určen orofarynx, byli testováni na HPV (stanovenou p16-imunohistochemickým testem [IHC]). Přínos u OS byl pozorován bez ohledu na přítomnost HPV (HPV-pozitivní: HR = 0,63; 95% CI: 0,38; 1,04; HPV-negativní: HR = 0,64; 95% CI:

0,40; 1,03; a HPV-neznámý: HR = 0,78; 95% CI: 0,55; 1,10).

Výsledky hlášené pacienty (patient-reported outcomes – PROs) byly posuzovány podle EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 a 3úrovňového EQ-5D. Během 15týdenního následného sledování vykazovali pacienti léčení nivolumabem stabilní PROs, zatímco skupina léčená podle volby zkoušejícího vykazovala významný pokles funkcí (např. fyzických, zvládání rolí, sociálních)

a zhoršení zdravotního stavu, stejně jako zvýšení symptomatologie (např. únava, dušnost, ztráta chuti k jídlu, bolest, smyslové obtíže, problémy se sociálním kontaktem). PRO údaje je třeba interpretovat v kontextu otevřené studie a přijímat je s opatrností.

Uroteliální karcinom

Adjuvantní léčba uroteliálního karcinomu

Intravenózní léková forma

Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem v adjuvanci vs. placebo (CA209274)

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v monoterapii u adjuvantní léčby uroteliálního karcinomu byla

hodnocena v multicentrické randomizované placebem kontrolované dvojitě zaslepené studii fáze 3

(CA209274). Studie zahrnovala pacienty (ve věku 18 let nebo starší), kteří podstoupili radikální resekci uroteliálního karcinomu postihujícího svalovinu (MIUC) s původem v močovém měchýři nebo horním močovém traktu (ledvinové pánvičce nebo močovodu) a mají vysoké riziko recidivy. Kritéria patologického stadia MIUC, definující pacienty s vysokým rizikem, byla ypT2-ypT4a nebo ypN⁺

u dospělých pacientů, kteří dostávali neoadjuvantní chemoterapii na bázi cisplatiny a pT3-pT4a, nebo pN⁺ u dospělých pacientů, kteří nedostávali neoadjuvantní chemoterapii na bázi cisplatiny a nebyli vhodní k léčbě adjuvantní chemoterapií na bázi cisplatiny nebo ji odmítli. Do studie byli zařazeni pacienti bez ohledu na jejich PD-L1 status, kteří měli skóre fyzické výkonnosti ECOG 0 nebo 1 (ECOG PS 2 byl povolen u pacientů, kteří nebyli vhodní k léčbě neoadjuvantní chemoterapií na bázi cisplatiny). Úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla stanovena pomocí

PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu. Pacienti s aktivním potvrzeným nebo suspektním autoimunitním onemocněním, pacienti, kteří byli léčeni jakoukoli chemoterapií, radiační terapií, biologickou protinádorovou terapií, intravezikulární terapií nebo experimentální terapií v období 28 dní před prvním podáním studijní léčby byli ze studie vyloučeni.

Celkem 709 pacientů bylo randomizováno buď k nivolumabu v dávce 240 mg (n = 353) každé 2 týdny nebo placebu (n = 356) každé 2 týdny až do recidivy onemocnění nebo nepřijatelné toxicity po maximální dobu trvání léčby až 1 rok. Z nich 282 mělo úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 1 %; 140 v rameni nivolumabu a 142 v rameni placeba. Randomizace byla stratifikována podle patologického stavu lymfatických uzlin (N+ vs. N0/x s < 10 odstraněnými uzlinami vs. N0

s ≥ 10 odstraněnými uzlinami), úrovně nádorové exprese PD-L1 (≥ 1 % vs. < 1 %/ nejasná) a použití neoadjuvantní chemoterapie na bázi cisplatiny. Hodnocení léčby pomocí zobrazovacích metod byla prováděna každých 12 týdnů od data podání první dávky do týdne 96, poté každých 16 týdnů od týdne 96 do týdne 160, poté každých 24 týdnů do recidivy onemocnění mimo močový trakt nebo do ukončení léčby (cokoliv nastalo později) po dobu maximálně 5 let. Primárními měřítky účinnosti byly přežití bez progrese (DFS) u všech randomizovaných pacientů a DFS u randomizovaných pacientů

s úrovní exprese PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 1 %. DFS bylo definováno jako doba mezi datem randomizace a datem první zdokumentované recidivy hodnocené zkoušejícím (lokální v močovém traktu, lokální mimo močový trakt nebo vzdálená), nebo úmrtí (z jakékoli příčiny), cokoliv nastalo jako první. Sekundární měřítka účinnosti zahrnovala celkové přežití (OS).

Charakteristiky při vstupu do studie byly napříč léčebnými skupinami v zásadě vyvážené. U pacientů

s expresí PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 1 % byl medián věku 66 let (rozmezí: 34–92 let), 76 % byli muži a 76 % byli běloši. Osmdesát dva procent pacientů mělo uroteliální karcinom postihující svalovinu (MIBC), 18 % mělo karcinom horního močového traktu (UTUC) (ledvinné pánvičky nebo močovodu), 42 % pacientů bylo dříve léčeno cisplatinou v neoadjuvanci, 45 % pacientů mělo N+ při radikální resekci, pacienti měli skóre fyzické výkonnosti ECOG 0 (61 %), 1 (37 %) nebo 2 (2 %)

a 7 % pacientů mělo hladinu hemoglobinu < 10 g/dl.

V primární předem specifikované interim analýze pacientů s expresí PD-L1 na nádorových

buňkách ≥ 1 % (minimální doba následného sledování v délce 6,3 měsíce a medián doby následného

sledování 22,1 měsíce v rameni nivolumabu) studie prokázala statisticky významné zlepšení DFS

u pacientů randomizovaných k nivolumabu ve srovnání s placebem. Medián DFS hodnocený

zkoušejícím nebyl u nivolumabu dosažen (95% CI: 21,19; N.R.) vs. 8,41 měsíce (95% CI: 5,59; 21,19)

u placeba, HR 0,55 (98,72% CI: 0,35; 0,85), p-hodnota = 0,0005. Primární analýza DFS zahrnovala cenzorování pro novou protinádorovou léčbu. Výsledky DFS s a bez cenzorování pro novou protinádorovou léčbu byly konzistentní.

V aktualizované deskriptivní analýze DFS u pacientů s expresí PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 1 % (minimální doba následného sledování v délce 11,4 měsíce a medián doby následného sledování

v délce 25,5 měsíce v rameni nivolumabu) bylo zlepšení DFS potvrzeno.

Výsledky účinnosti z této deskriptivní aktualizované analýzy jsou uvedeny v tabulce 34 a na obrázku 22.

Tabulka 34: Výsledky účinnosti u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % (CA209274)

NR: nedosaženo, NE: nelze stanovit.

a Coxův model stratifikovaných proporčních rizik Poměr rizik: nivolumab vzhledem k placebu.

b Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu.

Pravděpodobnost přežití bez onemocnění

Obrázek 22: Kaplanovy-Meierovy křivky DFS u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % (CA209274)

Přežití bez onemocnění (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Minimální doba následného sledování 11,4 měsíce

V průběžné analýze OS nebyly údaje o OS plně zhodnotitelné s HR = 0,63; (99,26% CI: 0,38 až 1,02; p-hodnota = 0,0099). V rameni s nivolumabem nebyl medián OS dosažen, zatímco v kontrolním rameni byl medián OS 59,43 měsíce (95% CI: 29,14; NA) (viz obrázek 23).

Exploratorní deskriptivní analýzy předem specifikovaných podskupin byly provedeny u pacientů na základě předchozí léčby cisplatinou v neoadjuvanci.

V podskupině pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 %, kteří byli dříve léčeni cisplatinou v neoadjuvanci (n = 118), byl DFS HR 0,37 (95% CI: 0,22; 0,64) s nedosaženým mediánem DFS v rameni nivolumabu a s mediánem DFS 8,41 měsíce v rameni placeba. V podskupině pacientů

s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 %, kteří nebyli dříve léčeni cisplatinou v neoadjuvanci

(n = 164), byl DFS HR 0,69 (95% CI: 0,44; 1,08) s mediánem DFS 29,67 a 11,37 měsíce v rameni nivolumabu, resp. placeba.

Pravděpodobnost celkového přežití

Obrázek 23: Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 % (CA209274)

Celkové přežití (měsíce)

Počet pacientů v riziku Placebo

Nivolumab

Minimální doba následného sledování 52,9 měsíce

Léčba pokročilého uroteliálního karcinomu

Intravenózní léková forma

Randomizovaná, otevřená studie fáze 3 s nivolumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání se samotnou chemoterapií (CA209901)

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v kombinaci s cisplatinou a gemcitabinem, po nichž následovala monoterapie nivolumabem, byla hodnocena v randomizované, otevřené studii CA209901 u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem, kteří byli vhodní pro léčbu cisplatinou. Do studie byli zařazeni pacienti (od 18 let) s histologicky nebo cytologicky prokázaným metastazujícím nebo chirurgicky neresekovatelným uroteliálním karcinomem z přechodných buněk

(transitional cell carcinoma, TCC), postihujícím ledvinnou pánvičku, močovod, močový měchýř nebo močovou trubici, kteří byli vhodní pro léčbu cisplatinou a gemcitabinem. Menší histologické varianty (< 50 % celkově) byly přijatelné (dominantní histologií musel být TCC). Všichni pacienti museli mít onemocnění měřitelné pomocí výpočetní tomografie (computed tomography, CT) nebo magnetické rezonance (MR) podle kritérií RECIST, verze 1.1. Předchozí systémová protinádorová léčba metastazujícího nebo chirurgicky neresekovatelného uroteliálního karcinomu nebyla povolena.

Předchozí neoadjuvantní chemoterapie nebo předchozí adjuvantní chemoterapie na bázi platiny po radikální cystektomii byly povoleny, pokud k recidivě onemocnění došlo ≥ 12 měsíců od ukončení léčby. Předchozí intravezikální léčba byla povolena, pokud byla ukončena nejméně 4 týdny před zahájením hodnocené léčby. Radioterapie (s chemoterapií nebo bez ní) s kurativním záměrem byla povolena, pokud byla léčba ukončena ≥ 12 měsíců před zařazením do studie. Paliativní radioterapie byla povolena, pokud byla ukončena nejméně 2 týdny před léčbou.

Celkem 608 pacientů bylo randomizováno buď k léčbě nivolumabem v kombinaci s cisplatinou

a gemcitabinem (n = 304), nebo samotnou cisplatinou a gemcitabinem (n = 304). Randomizace byla stratifikována podle stavu exprese PD-L1 na nádorových buňkách (≥ 1 % vs. < 1 % nebo neurčitá)

a jaterních metastáz (ano vs. ne). Medián věku byl 65 let (rozmezí: 32 až 86 let), 51 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let a 12 % pacientů ve věku ≥ 75 let, 23 % pacientů byli Asijci, 72 % běloši, 0,3 % černoši; 77 % byli muži, 23 % byly ženy. Počáteční ECOG skóre fyzické aktivity bylo 0 (53 %) nebo 1 (46 %). Pacienti v rameni s nivolumabem v kombinaci s cisplatinou a gemcitabinem byli léčeni nivolumabem 360 mg každé tři týdny, v kombinaci s cisplatinou a gemcitabinem po dobu až 6 cyklů, poté pacienti dostávali monoterapii nivolumabem 480 mg každé 4 týdny po dobu až 24 měsíců.

Pacienti dostávali gemcitabin v dávce 1 000 mg/m² intravenózně po dobu 30 minut 1. a 8. den

3týdenního léčebného cyklu a cisplatinu v dávce 70 mg/m² intravenózně po dobu 30 až 120 minut

1. den 3týdenního léčebného cyklu. Celkem 92 pacientů (49 v rameni s nivolumabem v kombinaci s cisplatinou a gemcitabinem a 43 v rameni se samotnou cisplatinou a gemcitabinem) přešlo

z cisplatiny na karboplatinu po alespoň jednom cyklu cisplatiny.

Studie prokázala statisticky významný přínos v OS a PFS u pacientů randomizovaných k nivolumabu v kombinaci s cisplatinou a gemcitabinem ve srovnání se samotnou cisplatinou a gemcitabinem.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 35 a na obrázcích 24 a 25.

Tabulka 35: Výsledky účinnosti (CA209901)

a Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu.

a Coxův model stratifikovaných proporčních rizik.

c Oboustranná p-hodnota ze stratifikovaného log-rank testu.

Pravděpodobnost přežití

Obrázek 24: Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS (CA209901)

Celkové přežití (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Založeno na data cut-off: 9. května 2023, minimální doba následného sledování 7,4 měsíce

Pravděpodobnost přežití bez progrese

Obrázek 25: Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS (CA209901)

Přežití bez progrese (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Založeno na data cut-off: 9. května 2023, minimální doba následného sledování 7,4 měsíce

Primární analýza PFS zahrnovala cenzorování pro novou protinádorovou léčbu před progresí onemocnění (tabulka 33). Výsledky PFS s cenzorováním a bez něj s ohledem na novou protinádorovou léčbu byly konzistentní.

Intravenózní léková forma Otevřená studie fáze 2 (CA209275)

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem byly hodnoceny v multicentrické, otevřené, jednoramenné studii fáze 2 (CA209275).

Studie zahrnovala dospělé pacienty (18leté a starší), kteří měli progresi pokročilého nebo metastazujícího onemocnění při nebo po léčbě chemoterapií zahrnující platinové deriváty nebo měli progresi onemocnění během 12měsíční neoadjuvantní či adjuvantní léčby chemoterapií zahrnující platinové deriváty. Pacienti měli ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1 a byli zařazeni bez ohledu na jejich stav nádorového PD-L1. Ze studie byli vyřazeni pacienti s aktivními mozkovými metastázami či leptomeningeálními metastázami, s aktivním autoimunitním onemocněním nebo se zdravotním stavem

vyžadujícím systémovou imunosupresi. Ze studie byli také vyloučeni pacienti s předchozími více než dvěma léčbami chemoterapií a jaterními metastázami.

Celkem 270 pacientů, kterým byl podáván nivolumab v dávce 3 mg/kg intravenózně 60 minut každé

2 týdny s minimální dobou následného sledování 8,3 měsíce, bylo hodnotitelných z hlediska účinnosti. Léčba pokračovala, dokud byl pozorován klinický přínos a dokud byla léčba tolerována. První hodnocení nádorové odpovědi bylo provedeno 8 týdnů po začátku léčby a dále každých 8 týdnů až do

48. týdne, poté každých 12 týdnů do progrese onemocnění nebo ukončení léčby, podle toho, co nastalo později. U pacientů, kteří léčbu ukončili z jiných důvodů než kvůli progresi, pokračovalo hodnocení nádorové odpovědi i po ukončení léčby. Pokračování léčby po progresi zhodnocené zkoušejícím podle definice RECIST, verze 1.1, bylo dovoleno, pokud měl pacient podle zhodnocení zkoušejícího z léčby klinický prospěch, nedošlo k rychlé progresi onemocnění a léčba byla tolerována. Primárním kritériem účinnosti byl ORR hodnocený dle BICR. Další hodnocení účinnosti zahrnovala trvání odpovědi, PFS a OS (viz tabulka 36).

Medián věku byl 66 let (rozmezí: 38 až 90) přičemž 55 % pacientů bylo ≥ 65 let a 14 % ≥ 75 let. Většina pacientů byli běloši (86 %) a muži (78 %). Počáteční ECOG skóre fyzické aktivity bylo 0 (54 %) nebo 1 (46 %).

Tabulka 36: Výsledky účinnosti (CA209275)^a

„⁺“označuje cenzorované sledování.

a medián doby následného sledování 11,5 měsíce.

b Nestabilní data vzhledem k omezené době trvání odpovědi.

c včetně 4 úmrtí souvisejících s podáním: 1 pneumonitida, 1 akutního respiračního selhání, 1 respirační selhání a

1 kardiovaskulární selhání.

NE = nelze stanovit

Výsledky z post-hoc výzkumné analýzy ukazují, že u pacientů s nízkou (např. < 1 %) či žádnou expresí nádorového PD-L1 mohly další pacientovy charakteristiky (např. jaterní metastázy, viscerální metastázy, výchozí hemoglobin < 10 g/dl a skóre fyzické aktivity ECOG = 1) přispět ke klinickému výsledku studie.

Intravenózní léková forma

Otevřená studie fáze 1/2 (CA209032)

CA209032 byla otevřená, multikohortová studie fáze 1/2, která zahrnovala kohortu 78 pacientů

s uroteliálním karcinomem (včetně 18 pacientů léčených plánovanou zkříženou léčbou kombinací nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg) s podobnými zařazovacími kritérii jako u studie CA209275 s monoterapií nivolumabem 3 mg/kg. Po minimální 9měsíční době následného sledování bylo dosaženo zkoušejícím hodnocené potvrzené ORR 24,4 % (95% CI: 15,3; 35,4). Mediánu doby trvání odpovědi nebylo dosaženo (rozmezí: 4,4-16,6⁺ měsíce). Medián OS byl 9,7 měsíce

(95% CI: 7,26; 16,16) a očekávané hodnoty OS po 6 měsících byly 69,2 % (CI: 57,7; 78,2) a po

12 měsících 45,6 % (CI: 34,2; 56,3).

Kolorektální karcinom s dMMR nebo MSI-H

Intravenózní léková forma

Otevřená studie s nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem oproti chemoterapii u dosud neléčených pacientů s metastazujícím CRC s dMMR nebo MSI-H

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 240 mg v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg každé 3 týdny, maximálně 4 dávky, a následně monoterapie nivolumabem v dávce 480 mg každé 4 týdny v první linii léčby neresekovatelného nebo metastazujícího CRC s potvrzeným statusem

MSI-H nebo dMMR nádoru byly hodnoceny v randomizované, víceramenné, otevřené studii fáze 3 (CA2098HW). Léčebná ramena studie zahrnovala monoterapii nivolumabem, nivolumab v kombinaci s ipilimumabem nebo chemoterapii dle výběru zkoušejícího lékaře. Status MSI-H nebo dMMR nádoru byl stanoven v souladu s místními standardy pomocí testů PCR, NGS nebo IHC. Centrální hodnocení statusu MSI-H pomocí testu PCR (Idylla MSI) a statusu dMMR pomocí testu IHC (Omnis MMR) bylo provedeno retrospektivně na vzorcích nádorů pacientů použitých pro lokální stanovení statusu

MSI-H/dMMR. Populaci pro stanovení primární účinnosti tvořili pacienti, u kterých byl jedním z centrálních testů potvrzen status MSI-H/dMMR. Ze studie byli vyloučeni pacienti s přítomností symptomatických mozkových metastáz, aktivním autoimunitním onemocněním, užívající systémové kortikosteroidy nebo imunosupresiva, nebo pacienti v minulosti léčení inhibitory kontrolních bodů. Randomizace byla stratifikována podle umístění nádoru (pravostranný vs. levostranný). Po progresi hodnocené BICR mohli pacienti randomizovaní do ramene s chemoterapií dostat kombinaci nivolumab plus ipilimumab.

Do studie bylo randomizováno celkem 303 pacientů s dosud neléčeným metastazujícím onemocněním,

z toho 202 pacientů k terapii nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a 101 pacientů

k chemoterapii. Z nich 255 mělo centrálně potvrzený status MSI-H/dMMR, 171 v rameni

s nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a 84 v rameni s chemoterapií. Pacienti v rameni

s nivolumabem plus ipilimumabem dostávali nivolumab v dávce 240 mg každé 3 týdny v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg každé 3 týdny, maximálně 4 dávky, po nichž následovala

monoterapie nivolumabem v dávce 480 mg každé 4 týdny. Pacienti v rameni s chemoterapií dostávali: mFOLFOX6 (oxaliplatina, leukovorin a fluoruracil) současně buď s bevacizumabem nebo cetuximabem, nebo bez nich: Oxaliplatina v dávce 85 mg/m², leukovorin v dávce 400 mg/m² a fluoruracil jako bolus v dávce 400 mg/m² a následně fluoruracil v dávce 2 400 mg/m² po dobu

46 hodin každé 2 týdny. Bevacizumab v dávce 5 mg/kg nebo cetuximab v dávce 500 mg/m² podávaný před mFOLFOX6 každé 2 týdny; nebo FOLFIRI (irinotekan, leukovorin a fluoruracil) současně buď

s bevacizumabem nebo cetuximabem, nebo bez nich: Irinotecan v dávce 180 mg/m², leukovorin v dávce 400 mg/m² a fluoruracil jako bolus v dávce 400 mg/m² a fluoruracil v dávce 2 400 mg/m² po dobu 46 hodin každé 2 týdny. Bevacizumab v dávce 5 mg/kg nebo cetuximab v dávce 500 mg/m² podávaný před FOLFIRI každé 2 týdny. Léčba pokračovala do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 24 měsíců v případě nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem. Pacientům, kteří přerušili kombinovanou léčbu kvůli nežádoucímu účinku přičítanému ipilimumabu, bylo povoleno pokračovat v monoterapii nivolumabem. Hodnocení nádoru podle kritérií RECIST, verze 1.1 se provádělo každých 6 týdnů po dobu prvních 24 týdnů, poté každých 8 týdnů až do 96. týdne, poté každých 16 týdnů až do 146. týdne a poté každých 24 týdnů.

Základní charakteristiky všech randomizovaných pacientů dříve neléčených pro metastazující onemocnění byly následující: medián věku byl 63 let (rozmezí: 21 až 87 let), přičemž 46 % bylo

≥ 65 let a 18 % ≥ 75 let; 46 % tvořili muži a 86 % běloši. Výchozí výkonnostní stav podle ECOG byl 0 (54 %) a ≥ 1 (46 %); 68 % pacientů mělo pravostrannou lokalizaci nádoru a 32 % pacientů mělo levostrannou lokalizaci nádoru; a u 39 pacientů z 223 pacientů se známým stavem byl potvrzen Lynchův syndrom. Výchozí charakteristiky pacientů dříve neléčených pro metastazující onemocnění s centrálně potvrzenou MSI-H/dMMR se shodovaly s výchozími charakteristikami všech randomizovaných pacientů. Ze 101 pacientů randomizovaných k podávání chemoterapie dostalo

88 pacientů chemoterapii podle protokolu zahrnujícího režimy obsahující oxaliplatinu (58 %) a režimy obsahující irinotekan (42 %). Navíc 66 pacientů dostalo cílenou léčbu, buď bevacizumab (64 %), nebo cetuximab (11 %).

Primárním parametrem účinnosti studie bylo PFS hodnocené BICR podle kritérií RECIST, verze 1.1.

Další parametry účinnosti zahrnovaly ORR hodnocenou BICR, OS a délku trvání odpovědi.

Studie splnila primární cílový parametr v plánované průběžné analýze, která prokázala statisticky významné zlepšení PFS hodnoceného BICR u pacientů s centrálně potvrzenou MSI-H/dMMR

v rameni s nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem ve srovnání s ramenem s chemoterapií. Výsledky PFS hodnoceného BICR jsou uvedeny v tabulce 37 a na obrázku 26. V době této průběžné analýzy nebyly ostatní cílové parametry, včetně údajů z ramene s monoterapií nivolumabem, testovány z důvodu hierarchie testování.

Tabulka 37: Výsledky účinnosti léčby první linie CRC s centrálně potvrzenou MSI-H/dMMR (CA2098HW)^a

a Medián doby následného sledování 31,5 měsíce (rozmezí: 6,1 až 48,4 měsíce).

b Založeno na stratifikovaném oboustranném log-rank testu.

Pravděpodobnost přežití bez progrese

Obrázek 26: Kaplanova-Meierova křivka pro PFS pacientů s CRC s centrálně potvrzenou MSI-H/dMMR v první linii (CA2098HW)

Přežití bez progrese (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Otevřená studie nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem u pacientů s CRC s dMMR nebo MSI-H, kteří dříve dostávali kombinovanou chemoterapii na bázi fluorpyrimidinu

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg při léčbě metastazujícího CRC s dMMR nebo MSI-H byla hodnocena v multicentrické, otevřené, jednoramenné studii fáze 2 (CA209142).

Studie zahrnovala pacienty (18 let nebo starší) s lokálně stanoveným výskytem dMMR nebo MSI-H, u kterých došlo k progresi onemocnění během či po předchozí léčbě fluorpyrimidinem a oxaliplatinou nebo irinotekanem nebo tuto léčbu netolerovali. U pacientů, kteří podstoupili poslední předchozí léčbu jako adjuvantní, mělo dojít k progresi do 6 měsíců od ukončení této adjuvantní chemoterapie. Pacienti měli ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1 a byli zařazeni bez ohledu na stav PD-L1 v nádoru.

Pacienti s aktivními mozkovými metastázami, aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi byli ze studie vyloučeni.

Celkem 119 pacientů bylo léčeno nivolumabem v dávce 3 mg/kg podávaným intravenózně po dobu 60 minut v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg podávaným intravenózně po dobu 90 minut každé 3 týdny ve 4 dávkách s následnou monoterapií nivolumabem v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny. Léčba pokračovala, dokud byl pozorován klinický přínos nebo dokud byla léčba tolerována.

Hodnocení nádoru podle kritérií RECIST, verze 1.1 bylo provedeno každých 6 týdnů během prvních 24 týdnů a dále každých 12 týdnů. Primárním měřítkem účinnosti byla ORR hodnocená zkoušejícím. Sekundárním měřítkem účinnosti byla ORR hodnocená podle BICR a míra kontroly onemocnění.

Analýza ORR zahrnovala dobu trvání odpovědi a dobu do nástupu odpovědi. Explorativní měřítka účinnosti zahrnovala PFS a OS.

Medián věku byl 58 let (rozmezí: 21-88), přičemž 32 % ≥ 65 let a 9 % ≥ 75 let, dále 59 % byli muži a 92 % běloši. Výchozí stav fyzické aktivity podle ECOG byl 0 (45 %) nebo 1 (55 %), 25 % pacientů mělo BRAF mutaci, 37 % mělo KRAS mutaci a u 12 % nebyla mutace známa. Ze 119 léčených pacientů bylo 109 po předchozí léčbě chemoterapií na bázi fluorpyrimidinu u metastazujícího onemocnění a 9 po adjuvantní léčbě. Před zařazením do studie ze 119 léčených pacientů dostávalo 118 (99 %) fluoruracil, 111 (93 %) oxaliplatinu a 87 (73 %) irinotekan jako součást předchozích terapií; 82 (69 %) bylo dříve léčeno fluorpyrimidinem, oxaliplatinou a irinotekanem. Dvacet tři procent, 36 %,

24 % a 16 % pacientů dostávalo 1, 2, 3 a 4 nebo více předchozích terapií a 29 % pacientů dostávalo inhibitor EGFR.

Výsledky účinnosti (minimální doba následného sledování v délce 46,9 měsíce; medián doby

následného sledování v délce 51,1 měsíce) jsou uvedeny v tabulce 38.

Tabulka 38: Výsledky účinnosti (CA209142)*

* dle hodnocení zkoušejícího

„⁺“ označuje cenzorované sledování.

NR = nedosaženo

ORR hodnocená podle BICR byla 61,3 % (95% CI: 52,0; 70,1), včetně výskytu CR 20,2 % (95% CI:

13,4; 28,5), výskytu PR 41,2 % (95% CI: 32,2; 50,6) a výskytu stabilního onemocnění hlášeného

u 22,7 % pacientů. Hodnocení podle BICR bylo obecně v souladu s hodnocením zkoušejícího. Potvrzené odpovědi byly pozorovány bez ohledu na stav mutace BRAF nebo KRAS a hladiny exprese PD-L1 v nádoru.

Ze 119 pacientů bylo 11 (9,2 %) pacientů ≥ 75 let. Zkoušejícím hodnocená ORR u pacientů ≥ 75 let byla 45,5 % (95% CI: 16,7; 76,6).

Skvamózní karcinom jícnu

Intravenózní léková forma

Randomizovaná studie fáze 3 hodnotící nivolumab v kombinaci s ipilimumabem vs. chemoterapie a nivolumab v kombinaci s chemoterapií vs. chemoterapie v první linii léčby (CA209648)

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem a nivolumabu v kombinaci

s chemoterapií byly hodnoceny v randomizované, aktivně kontrolované, otevřené studii (CA209648). Do studie byli zařazeni dospělí pacienti (ve věku 18 let nebo starší) s dříve neléčeným neresekovatelným pokročilým rekurentním nebo metastazujícím ESCC. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na status nádorové exprese PD-L1; úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla stanovena pomocí PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu. Požadavkem bylo, aby pacienti měli skvamózní karcinom jícnu nebo skvamózní adenokarcinom jícnu, bez záměru chemoradiační a/nebo chirurgické léčby. Předchozí adjuvantní, neoadjuvantní nebo definitivní chemoterapie, radioterapie nebo chemoradioterapie byla povolena, pokud byla součástí režimu podaného s kurativním záměrem před zařazením do studie. Pacienti, kteří měli výchozí skóre fyzické výkonnosti ≥ 2, symptomatické mozkové metastázy, aktivní autoimunitní onemocnění, užívali systémové kortikosteroidy nebo imunosupresiva nebo pacienti s vysokým rizikem krvácení nebo píštělí v důsledku zjevné invaze nádoru do orgánů v okolí nádoru jícnu byli ze studie vyřazeni. Randomizace byla stratifikována na základě statusu PD-L1 na nádorových buňkách (≥ 1 % vs. < 1 % nebo neznámý), regionu (jižní Asie vs. zbytek Asie vs. zbytek světa), stavu fyzické výkonnosti podle ECOG (0 vs. 1) a počtu orgánů

s metastázami (≤ 1 vs. ≥ 2).

Celkem 970 pacientů bylo randomizováno buď k nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem (n = 325), nivolumabu v kombinaci s chemoterapií (n = 321), nebo k chemoterapii (n = 324). Z nich 473 pacientů mělo úroveň nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 %, 158 bylo v rameni nivolumabu s ipilimumabem,

158 v rameni nivolumabu s chemoterapií a 157 v rameni s chemoterapií. Pacienti v rameni

s nivolumabem a ipilimumabem dostávali nivolumab v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny v kombinaci

s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů a pacienti v rameni s nivolumabem a chemoterapií dostávali nivolumab v dávce 240 mg každé 2 týdny ve dnech 1 a 15, fluoruracil v dávce

800 mg/m²/den intravenózně ve dnech 1 až 5 (po dobu 5 dnů) a cisplatinu v dávce 80 mg/m²

intravenózně v den 1 (4týdenního cyklu). Pacienti v rameni s chemoterapií dostávali fluoruracil

v dávce 800 mg/m²/den intravenózně ve dnech 1 až 5 (po dobu 5 dní) a cisplatinu v dávce 80 mg/m² intravenózně v den 1 (4týdenního cyklu). Léčba pokračovala do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 24 měsíců. Pacientům v rameni s nivolumabem a ipilimumabem, kteří přerušili léčbu z důvodu nežádoucích účinků připisovaných ipilimumabu, bylo umožněno pokračovat v léčbě nivolumabem v monoterapii. Pacientům v rameni s nivolumabem a chemoterapií, u nichž byla ukončena buď léčba fluoruracilem a/nebo cisplatinou, bylo umožněno pokračovat v léčbě ostatními složkami léčebného režimu.

Charakteristiky při vstupu do studie byly obecně vyvážené napříč léčebnými skupinami. U pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 % byl medián věku 63 let (rozmezí: 26-85), 8,2 % bylo ve věku ≥ 75 let, 81,8 % byli muži, 73,1 % byli Asijci a 23,3 % byli běloši. Pacienti měli histologicky potvrzený skvamózní karcinom (98,9 %) nebo adenoskvamózní karcinom (1,1 %) jícnu. Počáteční ECOG skóre fyzické výkonnosti bylo 0 (45,2 %) nebo 1 (54,8 %).

Nivolumab v kombinaci s chemoterapií vs. chemoterapie

Primárními měřítky účinnosti byly PFS (podle BICR) a OS u pacientů s expresí PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 1 %. Sekundární cílové parametry podle předem specifikované hierarchie testování zahrnovaly OS, PFS (podle BICR) a ORR (podle BICR) u všech randomizovaných pacientů.

Hodnocení léčby bylo prováděno podle RECIST, verze 1.1 každých 6 týdnů až do týdne 48 včetně a poté každých 12 týdnů.

V primární předem specifikované analýze s minimální dobou následného sledování v délce

12,9 měsíce studie prokázala statisticky významné zlepšení OS a PFS u pacientů s úrovní nádorové

exprese ≥ 1 %. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 39.

Tabulka 39: Výsledky účinnosti u pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)

a Fluoruracil a cisplatina.

b Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik.

c Založeno na stratifikovaném oboustranném log-rank testu.

d Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu.

e Potvrzeno pomocí BICR.

V aktualizované deskriptivní analýze s minimální dobou následného sledování v délce 20 měsíců, byla zlepšení OS konzistentní s primární analýzou. Medián OS byl 15,05 měsíce (95% CI: 11,93; 18,63) pro nivolumab a chemoterapii vs. 9,07 měsíce (95% CI: 7,69; 10,02) pro chemoterapii (HR = 0,59;

95% CI: 0,46; 0,76). Medián PFS byl 6,93 měsíce (95% CI: 5,68; 8,35) pro nivolumab a chemoterapii

vs. 4,44 měsíce (95% CI: 2,89; 5,82) pro chemoterapii (HR = 0,66; 95% CI: 0,50; 0,87). ORR byl

53,2 % (95% CI: 45,1; 61,1) pro nivolumab a chemoterapii vs. 19,7 % (95% CI: 13,8; 26,8) pro chemoterapii.

Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS a PFS s minimální dobou následného sledování 20 měsíců jsou

uvedeny na obrázcích 27 a 28.

Pravděpodobnost přežití

Obrázek 27: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)

Celkové přežití (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Založeno na data cut-off: 23/08/2021, minimální doba následného sledování 20 měsíců

Pravděpodobnost přežití bez progrese

Obrázek 28: Kaplanovy-Meierovy křivky PFS u pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)

Přežití bez progrese (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Založeno na data cut-off: 23/08/2021, minimální doba následného sledování 20 měsíců

Intravenózní léková forma

Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem v monoterapii u dříve léčených pacientů

(ONO-4538-24/CA209473)

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 240 mg v monoterapii v léčbě neresekovatelného pokročilého, rekurentního nebo metastazujícího skvamózního karcinomu jícnu (ESCC) byla hodnocena v randomizované, aktivně kontrolované, otevřené studii fáze 3 (ONO-4538-24/CA209473).

Studie zahrnovala dospělé pacienty (20 let a starší), kteří neodpovídali nebo netolerovali léčbu

u alespoň jednoho kombinovaného režimu na bázi fluorpyrimidinu a platiny, přičemž byli pacienti zařazeni bez ohledu na úroveň exprese nádorového PD-L1. Pacienti, kteří neodpovídali nebo netolerovali léčbu při podávání taxanů, měli mozkové metastázy, které byly symptomatické nebo vyžadovaly léčbu, měli aktivní autoimunitní onemocnění, zdravotní stavy vyžadující systémovou imunosupresi a pacienti se zjevnou invazí nádoru do orgánů sousedících s jícnem (např. aorty nebo respiračního traktu) byli ze studie vyloučeni.

Celkem 419 pacientů bylo randomizováno v poměru 1 : 1 a dostávali buď nivolumab v dávce 240 mg podávaný intravenózně po dobu 30 minut každé 2 týdny (n = 210), nebo chemoterapii taxany podle volby zkoušejícího: buď docetaxel (n = 65) v dávce 75 mg/m² podávaný intravenózně každé 3 týdny nebo paklitaxel (n = 144) v dávce 100 mg/m² intravenózně jednou týdně po dobu 6 týdnů a poté

1 týden bez léčby. Randomizace byla stratifikována podle místa (Japonsko vs. zbytek světa), počtu orgánů s metastázami (≤1 vs. ≥2) a exprese nádorového PD-L1 (≥1 % vs. <1 % nebo neznámá). Léčba pokračovala až do progrese onemocnění podle hodnocení zkoušejícím podle RECIST, verze 1.1, nebo do rozvoje nepřijatelné toxicity. Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů po dobu 1 roku a poté každých 12 týdnů. Léčba přes počáteční progresi podle hodnocení zkoušejícího byla povolena

u pacientů užívajících nivolumab bez rychlé progrese, s přínosem podle hodnocení zkoušejícího,

s dobrou tolerancí léčby, stabilní fyzickou výkonností a u pacientů, u nichž léčba přes progresi nezapříčinila odklad bezprostřední intervence zabraňující vážným komplikacím spojeným s progresí onemocnění (např. mozkové metastázy). Primárním měřítkem účinnosti bylo OS. Klíčovými sekundárními měřítky účinnosti byly ORR a PFS podle hodnocení zkoušejícího. Byly provedeny další analýzy podle předem specifikovaných podskupin k vyhodnocení účinnosti podle exprese nádorového PD-L1 na předem definované úrovni 1 %. Úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla stanovena pomocí PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu.

Výchozí charakteristiky ve studii byly u obou skupin obecně vyvážené. Medián věku byl 65 let (rozmezí: 33-87), 53 % bylo ve věku ≥ 65 let, 10 % bylo ve věku ≥ 75 let, 87 % byli muži, 96 % byli Asijci a 4 % byli běloši. Počáteční ECOG skóre fyzické výkonnosti bylo 0 (50 %) nebo 1 (50 %).

S minimální dobou následného sledování 17,6 měsíce studie prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných k nivolumabu ve srovnání s chemoterapií taxany podle volby zkoušejícího. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 40 a na obrázku 29.

V prvních 2,5 měsících byl pozorován vyšší počet úmrtí u nivolumabu (32/210; 15,2 %) ve srovnání

s chemoterapií (15/209; 7,2 %). Žádné specifické faktory související s časnými úmrtími identifikovány

nebyly.

Tabulka 40: Výsledky účinnosti (ONO-4538-24/CA209473)

a Založeno na analýze ITT.

b Založeno na modelu stratifikovaných proporčních rizik.

c Založeno na stratifikovaném log-rank testu.

d Založeno na analýze dle Response Evaluable Set (RES), n = 171 ve skupině nivolumabu a n = 158 ve skupině podle

volby zkoušejícího.

e Není významné, p-hodnota 0,6323.

Pravděpodobnost celkového přežití (%)

Obrázek 29: Kaplanova-Meierova křivka OS (ONO-4538-24/CA209473)

Celkové přežití (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Ze 419 pacientů mělo 48 % úroveň nádorové exprese PD-L1 ≥1 %. Zbývajících 52 % pacientů mělo úroveň nádorové exprese PD-L1 < 1 %. V pozitivní PD-L1 podskupině byl u OS poměr rizik (HR) 0,69 (95% CI: 0,51; 0,94) s mediánem přežití 10,9 měsíce v rameni nivolumabu a 8,1 měsíce v rameni s chemoterapií taxanem. V negativní PD-L1 podskupině s ESCC byl HR u OS 0,84 (95% CI: 0,62; 1,14) s mediánem přežití 10,9 měsíce v rameni nivolumabu a 9,3 měsíce v rameni s chemoterapií.

Adjuvantní léčba karcinomu jícnu nebo gastroezofageální junkce Intravenózní léková forma

Bezpečnost a účinnost monoterapie nivolumabem u adjuvantní léčby karcinomu jícnu nebo

gastroezofageální junkce byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii fáze 3 (CA209577). Studie zahrnovala dospělé pacienty, kteří dostávali CRT, následovanou úplnou chirurgickou resekcí karcinomu do 16 týdnů před randomizací a kteří měli reziduální patologické onemocnění potvrzené zkoušejícím s minimálně ypN1 nebo ypT1. Pacienti

s výchozím skóre fyzické aktivity ≥ 2, pacienti, kteří před operací nedostali souběžně CRT,

s resekovatelným onemocněním stadia IV, aktivním autoimunitním onemocněním nebo se zdravotními stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi byli ze studie vyloučeni. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na úroveň exprese nádorového PD-L1.

Celkem bylo randomizováno 794 pacientů v poměru 2:1, kteří dostávali buď nivolumab v dávce 240 mg (n = 532), nebo placebo (n = 262). Pacientům byl nivolumab podáván intravenózně po dobu 30 minut každé 2 týdny po dobu 16 týdnů, poté následovalo podávání nivolumabu v dávce 480 mg infuzí po dobu 30 minut každé 4 týdny počínaje 17. týdnem. Pacienti dostávali placebo po dobu

30 minut se stejným dávkovacím schématem jako u nivolumabu. Randomizace byla stratifikována

podle stavu nádorového PD-L1 (≥ 1 % vs. < 1 % nebo neurčitý nebo nehodnotitelný), patologického stavu lymfatických uzlin (pozitivní ≥ ypN1 vs. negativní ypN0) a histologie (skvamózní karcinom vs. adenokarcinom). Léčba pokračovala až do recidivy onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 1 roku celkem. Primárním měřítkem účinnosti bylo přežití bez onemocnění (DFS), hodnocené zkoušejícím, definované jako doba mezi datem randomizace a datem první recidivy (lokální, regionální nebo vzdálené od primárního resekovaného místa) nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastalo dříve. Pacienti na léčbě podstoupili vyšetření nádoru pro recidivu zobrazovací metodou každých 12 týdnů po dobu 2 let a poté bylo provedeno minimálně jedno vyšetření každých 6 až 12 měsíců v letech 3 až 5.

Základní charakteristiky byly obecně u obou skupin vyvážené. Medián věku byl 62 let (rozmezí: 26–86) s 36 % ≥ 65 let a 5 % ≥ 75 let. Většina pacientů byli běloši (82 %) a muži (85 %). Výchozí stav ECOG skóre fyzické aktivity byl 0 (58 %) nebo 1 (42 %).

Při primární předem specifikované průběžné analýze (minimální doba následného sledování v délce 6,2 měsíce a medián doby následného sledování v délce 24,4 měsíce) studie prokázala statisticky významné zlepšení DFS u pacientů randomizovaných k nivolumabu ve srovnání s placebem. Medián DFS tak, jak byl zhodnocen zkoušejícím, byl 22,41 měsíce (95% CI: 16,62; 34,00) pro nivolumab versus 11,04 měsíce (95% CI: 8,34; 14,32) pro placebo, HR 0,69 (96,4% CI: 0,56; 0,86),

p-hodnota < 0,0003. Primární analýza DFS zahrnovala cenzorování s ohledem na novou protinádorovou léčbu. Výsledky DFS cenzorované i necenzorované s ohledem na novou protinádorovou léčbu byly konzistentní. V aktualizované deskriptivní analýze DFS s minimální dobou sledování v délce 14 měsíců a mediánem v délce 32,2 měsíce bylo zlepšení DFS potvrzeno. Výsledky účinnosti z této sekundární deskriptivní analýzy jsou uvedeny v tabulce 41 a na obrázku 30.

Tabulka 41: Výsledky účinnosti (CA209577)

a Odvozeno ze všech randomizovaných pacientů.

b Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik.

c Deskriptivní analýza na základě data cut-off: 18/02/2021.

Pravděpodobnost přežití bez onemocnění

Obrázek 30: Kaplanovy-Meierovy křivky pro DFS (CA209577)

Přežití bez onemocnění (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Založeno na data cut-off: 18/02/2021, minimální doba následného sledování 14 měsíců

Při finální OS analýze s minimální dobou následného sledování v délce 60 měsíců byl HR pro OS 0,85

(95,87% CI: 0,70; 1,04), p-hodnota = 0,1064. Medián OS byl 51,71 (95% CI: 41,03; 61,63) měsíce

v rameni s nivolumabem v porovnání s 35,25 (95% CI: 30,72; 48,76) měsíce v rameni s placebem. Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS s minimální dobou následného sledování 60 měsíců jsou uvedeny na obrázku 31.

Pravděpodobnost celkového přežití

Obrázek 31: Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS (CA209577)

Celkové přežití (měsíce)

Založeno na data cut-off: 17/12/2024, minimální doba následného sledování 60 měsíců

Adenokarcinom žaludku, gastroezofageální junkce nebo jícnu Intravenózní léková forma

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce v 240 mg každé 2 týdny nebo 360 mg každé 3 týdny

v kombinaci s chemoterapií (dávka a dávkovací schema nivolumabu zvolené v závislosti na použitém chemoterapeutickém režimu, viz níže) byla hodnocena v randomizované, otevřené studii fáze 3 (CA209649). Studie zahrnovala dospělé pacienty (ve věku 18 let a starší) s předchozím neléčeným pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem žaludku, gastroezofageální junkce (GEJ) nebo jícnu bez předchozí systémové terapie (včetně inhibitorů HER2) a ECOG skóre fyzické výkonnosti 0 nebo 1. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na status PD-L1 nádorových buněk a exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla stanovena pomocí PD-L1 IHC 28-8 pharmDX testu. Retrospektivní opětovné hodnocení statusu PD-L1 pomocí CPS bylo provedeno za užití vzorků nádorové tkáně barvených za účelem zjištění exprese PD-L1 použitých pro randomizaci. Pacienti s HER2-pozitivními tumory, výchozím skóre fyzické aktivity ≥ 2, neléčenými metastázami centrálního nervového systému, aktivním potvrzeným nebo suspektním autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi byli ze studie vyloučeni. Do studie bylo zařazeno celkem

643 pacientů s neurčeným statusem HER2 (40,3 % studijní populace). Randomizace byla stratifikována podle nádorového statusu PD-L1 (≥ 1 % vs. < 1 % nebo neurčitý), regionu (Asie vs. USA vs. zbytek světa), ECOG skóre fyzické výkonnosti (0 vs. 1) a režimu chemoterapie.

Chemoterapie se skládala z režimu FOLFOX (fluoruracil, leukovorin a oxaliplatina) nebo režimu CapeOX (kapecitabin a oxaliplatina).

Celkem 1 581 pacientů bylo randomizováno buď k léčbě nivolumabem v kombinaci s chemoterapií, nebo k chemoterapii. Z toho 955 pacientů mělo PD-L1 CPS ≥ 5; 473 pacientů bylo v rameni

s nivolumabem a chemoterapií a 482 pacientů v rameni s chemoterapií. Pacienti v rameni

s nivolumabem a chemoterapií obdrželi buď nivolumab v dávce 240 mg intravenózní infuzí v délce 30 minut v kombinaci s režimem FOLFOX (oxaliplatina 85 mg/m², leukovorin 400 mg/m² a fluoruracil 400 mg/m² intravenózně 1. den a fluoruracil 1200 mg/m² intravenózně kontinuální infuzí po dobu 24 hodin denně nebo dle lokálních zvyklostí 1. a 2. den) každé 2 týdny nebo nivolumab

v dávce 360 mg intravenózní infuzí po dobu 30 min v kombinaci s režimem CapeOX (oxaliplatina 130 mg/m² intravenózně 1. den a kapecitabin 1000 mg/m² perorálně dvakrát denně 1.-14. den) každé 3 týdny. Léčba pokračovala do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo v případě nivolumabu až 24 měsíců. U pacientů, kteří obdrželi nivolumab v kombinaci s chemoterapií a u kterých byla chemoterapie ukončena, byla povolena monoterapie nivolumabem v dávce 240 mg každé 2 týdny, 360 mg každé 3 týdny nebo 480 mg každé 4 týdny až po dobu 24 měsíců od zahájení léčby.

Hodnocení nádoru byla prováděna každých 6 týdnů až do týdne 48 (včetně) a poté každých 12 týdnů.

Charakteristiky při vstupu do studie byly u léčebných skupin v zásadě vyvážené. U pacientů s PD-L1 CPS ≥ 5 činil medián věku 62 let (rozmezí: 18-90), 11 % pacientů bylo ve věku ≥ 75 let, 71 % byli muži, 25 % byli Asijci a 69 % byli běloši. Počáteční ECOG skóre fyzické výkonnosti bylo 0 (42 %) nebo 1 (58 %). Lokalizace tumoru byla následující: 70 % žaludek, 18 % gastroezofageální junkce a 12 % jícen.

Primárními kritérii účinnosti byly PFS (podle BICR) a OS hodnocené u pacientů s PD-L1 CPS ≥ 5 na základě PD-L1 IHC 28-8 pharmDX. Sekundární cílové parametry účinnosti podle předem specifikované hierarchie testování byly OS u pacientů s PD-L1 CPS ≥ 1 a u všech randomizovaných pacientů; další cílové parametry zahrnovaly ORR (BICR) u pacientů s PD-L1 CPS ≥ 5 a všech randomizovaných pacientů. V primární předem specifikované analýze s minimální dobou následného sledování 12,1 měsíce studie prokázala statisticky významné zlepšení OS a PFS u pacientů s PD-L1 CPS ≥ 5. Medián OS byl 14,4 měsíce (95% CI: 13,1; 16,2) pro nivolumab v kombinaci s chemoterapií vs. 11,1 měsíce (95% CI: 10,0; 12,1) pro chemoterapii (HR = 0,71; 98,4% CI: 0,59; 0,86; p < 0,0001).

Medián PFS byl 7,69 měsíce (95% CI: 7,03; 9,17) pro nivolumab v kombinaci s chemoterapií vs.

6,05 měsíce (95% CI: 5,55; 6,90) pro chemoterapii (HR = 0,68; 98% CI: 0,56; 0,81; p < 0,0001). ORR

byl 60 % (95% CI: 55; 65) pro nivolumab v kombinaci s chemoterapií vs. 45 % (95% CI: 40; 50) pro chemoterapii.

Při aktualizované deskriptivní analýze s minimální dobou následného sledování v délce 19,4 měsíce, byla zlepšení OS konzistentní s primární analýzou. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 42 a na obrázcích 32 a 33.

Tabulka 42: Výsledky účinnosti u pacientů s PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)

a Deskriptivní analýza na základě data cut-off: 04/01/2021.

b Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik.

c Kaplanův-Meierův odhadu.

d Potvrzeno pomocí BICR.

e Na základě pacientů s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.

Pravděpodobnost přežití

Obrázek 32: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů s PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)

Celkové přežití (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Minimální doba následného sledování 19,4 měsíce

Pravděpodobnost přežití bez progrese

Obrázek 33: Kaplanovy-Meierovy křivky PFS u pacientů s PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)

Přežití bez progrese (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Minimální doba následného sledování 19,4 měsíce

Hepatocelulární karcinom

Intravenózní léková forma

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 1 mg/kg v kombinaci s ipilimumabem v dávce 3 mg/kg

každé 3 týdny, maximálně 4 dávky, a následně monoterapie nivolumabem v dávce 480 mg každé

4 týdny v první linii léčby neresekovatelného nebo pokročilého hepatocelulárního karcinomu (HCC) byly hodnoceny v randomizované, aktivně kontrolované, otevřené studii fáze 3 (CA2099DW). Do studie byli zařazeni dospělí pacienti (ve věku 18 let nebo starší) s histologicky potvrzeným HCC s jaterní funkcí klasifikovanou třídy A dle Childa a Pugha, se skóre fyzické aktivity dle ECOG 0 nebo 1 a bez předchozí systémové terapie pokročilého onemocnění. Ezofagogastroduodenoskopie nebyla před zařazením do studie povinná. Do studie byli zařazeni dospělí, jejichž onemocnění nebylo vhodné

k chirurgické a/nebo lokoregionální terapii nebo u nichž po těchto terapiích došlo k progresi onemocnění. Předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní systémová terapie byla povolena. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami, po předchozí transplantaci jater, s anamnézou hepatální encefalopatie (během 12 měsíců před randomizací), s klinicky významným ascitem, se zdravotním stavem vyžadujícím systémovou

imunosupresi, s infekcí HIV nebo aktivní koinfekcí virem hepatitidy B (HBV) a virem hepatitidy C (HCV) nebo HBV a virem hepatitidy D (HDV) byli ze studie vyloučeni. Randomizace byla

stratifikována podle etiologie (HBV vs. HCV vs. nevirální), makrovaskulární invaze a/nebo

extrahepatálního rozšíření (přítomno nebo nepřítomno) a hladin alfa-fetoproteinu (≥ 400 nebo

< 400 ng/ml).

Celkem 668 pacientů bylo randomizováno k léčbě nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem

(n = 335) nebo lenvatinibem či sorafenibem (n = 333) podle volby zkoušejícího. V rameni s volbou zkoušejícího dostalo 85 % léčených pacientů lenvatinib a 15 % sorafenib. Pacienti v rameni

s nivolumabem a ipilimumabem dostávali nivolumab v dávce 1 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s ipilimumabem v dávce 3 mg/kg každé 3 týdny, maximálně až 4 dávky, po nichž následovala monoterapie nivolumabem v dávce 480 mg každé 4 týdny. Pacienti v rameni s volbou zkoušejícího dostávali buď lenvatinib v dávce 8 mg perorálně denně (při tělesné hmotnosti < 60 kg), nebo 12 mg perorálně denně (při tělesné hmotnosti ≥ 60 kg), nebo sorafenib v dávce 400 mg perorálně dvakrát

denně. Léčba pokračovala do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 24 měsíců. Pacientům, kteří přerušili kombinovanou léčbu kvůli nežádoucímu účinku přičítanému ipilimumabu, bylo povoleno pokračovat v monoterapii nivolumabem. Hodnocení nádoru bylo provedeno při vstupu do studie, v 9. a 16. týdnu po randomizaci, poté každých 8 týdnů až do 48. týdne a následně každých 12 týdnů až do progrese onemocnění, ukončení léčby nebo zahájení následné terapie.

Charakteristiky při vstupu do studie byly u léčebných skupin obecně vyvážené. Medián věku byl 66 let (rozmezí: 20 až 89), 53 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let, 16 % ve věku ≥ 75 let, 53 % pacientů byli běloši, 44 % Asijci, 2,2 % černoši a 82 % pacientů byli muži. Počáteční ECOG skóre fyzické aktivity bylo 0 (71 %) nebo 1 (29 %). Třicet čtyři procent (34 %) pacientů mělo infekci HBV, 28 % mělo infekci HCV a 36 % nemělo žádné známky infekce HBV ani HCV. Devatenáct procent (19 %) pacientů mělo poškození jater alkoholem a 11 % mělo nealkoholickou steatózu jater. Většina pacientů měla při vstupu do studie onemocnění BCLC stadia C (73 %), 19 % mělo stadium B a 6 % mělo stadium A. Pacienti se skóre 5 dle Childa a Pugha tvořili 77 %, skóre 6 tvořilo 20 % a skóre ≥ 7 tvořilo 3 %. Celkem 54 % pacientů mělo extrahepatální rozšíření; 25 % mělo makrovaskulární invazi a 33 % mělo hladiny AFP ≥ 400 µg/l.

Studie prokázala statisticky významný přínos v OS a ORR u pacientů randomizovaných k nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem ve srovnání s lenvatinibem nebo sorafenibem podle volby zkoušejícího. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 43 a na obrázku 34.

Tabulka 43: Výsledky účinnosti léčby v první linii HCC (CA2099DW)^a

a Minimální doba následného sledování 26,8 měsíce. Medián doby následného sledování 35,2 měsíce.

b Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik.

c Založeno na stratifikovaném oboustranném log-rank testu. Hranice pro statistickou významnost: p-hodnota ≤ 0,0257.

d Hodnoceno podle BICR s využitím RECIST, verze 1.1.

e Založeno na stratifikovaném oboustranném Cochranově-Mantelově-Haenszelově testu. Hranice pro statistickou významnost: p-hodnota ≤ 0,025.

Pravděpodobnost celkového přežití

Obrázek 34: Kaplanova-Meierova křivka OS v první linii u pacientů s HCC (CA2099DW)

Celkové přežití (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Pediatrická populace

Subkutánní léková forma

U pediatrických pacientů nebyly provedeny žádné specializované studie injekčního roztoku OPDIVO.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem OPDIVO injekční roztok pro subkutánní podání u všech podskupin pediatrické populace v léčbě maligních novotvarů (s výjimkou novotvarů centrálního nervového systému, novotvarů krvetvorné a lymfatické tkáně jiných než Hodgkinův lymfom) (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Bezpečnost a účinnost u starších pacientů

Celkově nebyly zjištěny rozdíly v bezpečnosti či účinnosti mezi staršími (≥ 65 let) a mladšími pacienty (< 65 let). Data získaná sledováním pacientů se SCCHN, pacientů s adjuvantní léčbou melanomu a pacientů s adjuvantní léčbou EC nebo GEJC ve věku 75 let a více jsou příliš omezená na vyvození závěrů ohledně této populace.