Přípravek Accofil je indikován ke zkrácení doby trvání neutropenie a snížení výskytu febrilní neutropenie u pacientů léčených zavedenou cytotoxickou chemoterapií pro maligní nádorové onemocnění (s výjimkou chronické myeloidní leukémie a myelodysplastických syndromů) a ke zkrácení doby trvání neutropenie u pacientů podstupujících myeloablativní léčbu následovanou transplantací kostní dřeně, u kterých je zvažováno zvýšeně riziko těžké prolongované neutropenie. Bezpečnost a účinnost přípravku Accofil jsou podobné u dospělých a dětí léčených cytotoxickou chemoterapií.

Přípravek Accofil je indikován k mobilizaci progenitorových buněk z periferní krve (PBPC).

Dlouhodobé podávání přípravku Accofil je indikováno ke zvýšení počtu neutrofilů a snížení četnosti výskytu a doby trvání infekčních komplikací u dětí nebo dospělých s těžkou kongenitální, cyklickou nebo idiopatickou neutropenií, kteří mají absolutní počet neutrofilů (ANC) ≤ 0,5 x 10⁹/l a závažné nebo recidivující infekce v anamnéze.

Přípravek Accofil je určen k léčbě perzistentní neutropenie (ANC ≤ 1,0 x 10⁹/l) u pacientů s pokročilou formou HIV infekce ke snížení rizika bakteriálních infekcí v případě, kdy nejsou vhodné jiné možnosti léčby neutropenie.

Léčba přípravkem Accofil smí být prováděna pouze ve spolupráci s onkologickým centrem, které má zkušenosti s léčbou G-CSF, hematologické zkušenosti a potřebné diagnostické vybavení. Procedury

mobilizace a aferézy je třeba provádět ve spolupráci s onkologicko-hematologickým centrem, které má v tomto oboru přijatelné zkušenosti a které umí správně provádět monitorování hemopoetických progenitorových buněk.

Předplněná injekční stříkačka s přípravkem Accofil 70 MU/0,73 ml je speciálně navržena tak, aby u dospělých pacientů umožňovala podání filgrastimu v dávce 10 μg/kg/den, čímž se minimalizuje počet podání potřebných při použití více předplněných injekčních stříkaček o síle 30 MU/0,5 ml a 48 MU/0,5 ml pro níže uvedené účely:

• mobilizace progenitorových buněk v periferní krvi (PBPC) nesouvisející s chemoterapií k použití při autologní transplantaci PBPC,

• k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii,

• k mobilizaci PBPC u zdravých dobrovolníků pro použití při alogenní transplantaci PBPC

• ke snížení doby trvání neutropenie u pacientů podstupujících myeloablativní terapii po transplantaci kostní dřeně.

  Dávkování

  Obvykle používaná cytotoxická chemoterapie

  Doporučená dávka filgrastimu je 0,5 MU (5 µg)/kg/den. První dávka přípravku Accofil má být podávána nejdříve za 24 hodin po cytotoxické chemoterapii. V randomizovaných klinických hodnoceních byla použita subkutánní dávka 230 µg/m²/den (4,0 až 8,4 µg/kg/den).

  Každodenní podávání filgrastimu má pokračovat, dokud není překročena doba očekávaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů (tzv. nadir) a dokud se počet neutrofilů nevrátí do normálního rozmezí. Po obvykle používané chemoterapii solidních tumorů, lymfomů a lymfoidních leukémií je očekávaná doba trvání léčby, potřebná pro splnění těchto kritérií, až 14 dní. Po indukční a konsolidační léčbě akutní myeloidní leukémie může být trvání léčby podstatně delší (až 38 dní) v závislosti na typu, dávce a schématu podávání použité cytotoxické chemoterapie.

  U pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií lze v typickém případě pozorovat přechodný vzestup počtu neutrofilů za 1–2 dny po zahájení terapie filgrastimem. Pro setrvalou terapeutickou odpověď se však podávání filgrastimu nemá ukončit dříve, než je překonán očekávaný nadir neutrofilů a než se počet neutrofilů vrátí do normálního rozmezí. Předčasné přerušení terapie filgrastimem před dobou očekávaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů se nedoporučuje.

  Pacienti léčení myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně

  Doporučená počáteční dávka filgrastimu je 1,0 MU (10 µg)/kg/den. První dávka filgrastimu má být podávána nejméně 24 hodin po cytotoxické chemoterapii a alespoň 24 hodin po infuzi kostní dřeně.

  Po překonání nadiru neutrofilů je třeba vytitrovat denní dávku filgrastimu v závislosti na odpovědi neutrofilů takto:

  Počet neutrofilů	Úprava dávky filgrastimu
  > 1,0 x 109/l po dobu 3 po sobě následujícíchdní	Snížit na 0,5 MU (5 µg) /kg/den
  Poté, jestliže ANC zůstává > 1 x 109/l podalší 3 po sobě následující dni	Ukončit podávání filgrastimu
  Jestliže ANC v průběhu léčby poklesne na < 1,0 x 109/l, znovu zvyšte dávku filgrastimu podlevýše uvedeného postupu.

  ANC = absolutní počet neutrofilů

  K mobilizaci PBPC u pacientů, kteří podstupují myelosupresivní nebo myeloablativní léčbu, následovanou autologní transplantací PBPC

  Doporučená dávka samostatně podávaného filgrastimu k mobilizaci PBPC je 1,0 MU (10 µg)/kg/den po 5–7 po sobě následujících dní. Načasování leukaferézy: často postačují 1 nebo 2 leukaferézy 5. a

  6. den. Někdy mohou být nutné další leukaferézy. Filgrastim má být podáván až do poslední leukaferézy.

  Doporučená dávka filgrastimu k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii je 0,5 MU (5 µg)/kg/den podávaných od prvního dne po ukončení chemoterapie až do doby, kdy již je překročen očekávaný nadir neutrofilů a kdy se počet neutrofilů navrátil do normálního rozmezí. Leukaferézu je třeba provádět v období, kdy se ANC zvyšuje z < 0,5 x 10⁹/l na > 5,0 x 10⁹/l. U pacientů, kteří nepodstoupili extenzivní chemoterapii, často dostačuje jediná leukaferéza. Někdy se doporučují další leukaferézy.

  K mobilizaci PBPC u normálních dárců před alogenní transplantací PBPC

  K mobilizaci PBPC u normálních dárců se filgrastim podává v dávce 1,0 MU (10 µg)/kg/den po dobu 4 až 5 po sobě následujících dní. Leukaferéza by měla být zahájena 5. den a má pokračovat do 6. dne, pokud je to nutné k odběru 4 x 10⁶ buněk CD34⁺/kg tělesné hmotnosti příjemce.

  Pacienti se závažnou chronickou neutropenií (SCN)

  Kongenitální neutropenie

  Doporučená počáteční dávka je 1,2 MU (12 µg)/kg/den podaných jednorázově nebo rozděleně.

  Idiopatická nebo cyklická neutropenie

  Doporučená počáteční dávka je 0,5 MU (5 µg)/kg/den podaných jednorázově nebo rozděleně.

  Úprava dávkování

  Filgrastim má být podáván denně ve formě subkutánní injekce, dokud počet neutrofilů nedosáhne hodnoty více než 1,5 x 10⁹/l a dokud na těchto hodnotách nemůže být udržen. Po dosažení odpovědi je třeba stanovit nejnižší účinnou dávku k udržení tohoto počtu neutrofilů. Pro udržení přiměřeného počtu neutrofilů je nutné dlouhodobé každodenní podávání. Po jednom až dvou týdnech léčby se počáteční dávka může zdvojnásobit nebo snížit na polovinu v závislosti na pacientově odpovědi. Pak lze dávku individuálně upravovat každé 1 až 2 týdny tak, aby se udržel průměrný počet neutrofilů mezi 1,5 x 10⁹/l a 10 x 10⁹/l. Rychlejší zvyšování dávky lze zvážit u pacientů s těžkými infekcemi. V klinických studiích 97 % pacientů, kteří na léčbu reagovali, dosáhlo kompletní odpovědi při dávkách

  ≤ 24 µg/kg/den. Dlouhodobá bezpečnost podávání filgrastimu v dávkách vyšších než 24 µg/kg/den u pacientů se závažnou chronickou neutropenií nebyla stanovena.

  Pacienti s infekcí HIV

  Pro dosažení zvratu neutropenie

  Doporučená počáteční dávka filgrastimu je 0,1 MU (1 µg)/kg/den podávaná denně s titrací až do maxima 0,4 MU (4 µg)/kg/den, dokud není dosaženo normálního počtu neutrofilů a dokud nemůže být tento počet udržen (ANC> 2,0 x 10⁹/l). V klinických studiích, více než 90 % pacientů odpovídalo na tyto dávky a dosáhlo reverze neutropenie v mediánu 2 dní.

  U malého počtu pacientů (< 10 %) byly k dosažení reverze neutropenie nutné dávky až do 1,0 MU/ (10 µg)/kg/den.

  Pro udržení normálních počtů neutrofilů

  Po dosažení zvratu neutropenie je třeba stanovit minimální účinnou dávku pro udržení normálního počtu neutrofilů. Doporučuje se úprava počáteční dávky na podávání dávky 30 MU (300 µg)/den obden. V závislosti na pacientově ANC může být nutná další úprava dávky k udržení počtu neutrofilů na úrovni > 2,0 x 10⁹/l. V klinických studiích byla nutná dávka 30 MU (300 µg)/den 1–7 dní v týdnu,

  aby se ANC udržel na > 2,0 x 10⁹/l, s mediánem frekvence dávkování 3 dny v týdnu. Pro udržení ANC

  > 2,0 x 10⁹/l může být potřebné dlouhodobé podávání. Zvláštní populace

  Starší pacienti

  Klinické studie s filgrastimem se sice zúčastnil menší počet starších pacientů, ale zvláštní studie nebyly v této skupině provedeny, a proto nemohou být stanovena žádná specifická doporučení pro dávkování.

  Pacienti s poruchou funkce ledvin

  Studie filgrastimu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater ukazují, že filgrastim vykazuje podobný farmakokinetický a farmakodynamický profil jako u normálních jedinců. Za těchto okolností není nutná úprava dávek.

  Použití u pediatrických pacientů se závažnou chronickou neutropenií a nádorovým onemocněním Šedesát pět procent pacientů léčených v programu klinického hodnocení při závažné chronické neutropenii bylo mladších než 18 let. Účinnost léčby pro tuto skupinu, která zahrnovala většinu pacientů s vrozenou neutropenií, byla zřejmá. Nebyly zjištěny žádné rozdíly v bezpečnostních profilech pediatrických pacientů léčených pro těžkou chronickou neutropenii.

  Údaje získané z klinických studií u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí léčených cytotoxickou chemoterapií.

  Doporučené dávkování u pediatrických pacientů je stejné jako u dospělých léčených myelosupresivní cytotoxickou chemoterapií.

  Způsob podání

  Obvykle používaná cytotoxická chemoterapie

  Filgrastim lze podávat denně jako subkutánní injekci nebo denně jako 30minutovou intravenózní infuzi ředěnou roztokem glukózy o koncentraci 5% (viz bod 6.6). Další pokyny k ředění před infuzí viz bod 6.6. Ve většině případů se dává přednost subkutánnímu podání. Studie s podáním jedné dávky naznačuje, že při intravenózním podání se může zkrátit trvání účinku. Klinický význam tohoto nálezu pro podávání více dávek není jasný. Volba způsobu podání má záležet na individuálních klinických okolnostech.

  U pacientů léčených myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně

  Filgrastim lze podávat ve formě 30minutové nebo 24hodinové intravenózní infuze nebo jako 24hodinovou kontinuální subkutánní infuzi.Filgrastim je nutné naředit ve 20 ml 5% roztoku glukózy (viz bod 6.6).

  Pro mobilizaci PBPC u pacientů podstupujících myelosupresivní nebo myeloablativní terapii s následnou autologní transplantací PBPC

  Samostatně podávaný filgrastim k mobilizaci PBPC:

  Filgrastim lze podat jako 24hodinovou kontinuální subkutánní infuzi nebo subkutánní injekci. V případě infuzí má být filgrastim naředěn ve 20 ml 5% roztoku glukózy (viz bod 6.6).

  Filgrastim podávaný k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii:

  Filgrastim by měl být podáván ve formě subkutánní injekce.

  K mobilizaci PBPC u normálních dárců před alogenní transplantací PBPC

  Filgrastim by měl být podáván ve formě subkutánní injekce.

  Pacienti se závažnou chronickou neutropenií (SCN)

  Kongenitální, idiopatická nebo cyklická neutropenie: filgrastim se podává ve formě subkutánní injekce.

  Pacienti s infekcí HIV

  Reverze neutropenie a udržování normálního počtu neutrofilů: filgrastim má být podáván subkutánní injekcí.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých, je nutno přehledně zaznamenat obchodní název a číslo šarže podávaného přípravku.

Zvláštní upozornění a opatření napříč indikacemi Hypersenzitivita

U pacientů, kterým byl podáván filgrastim, byla v úvodní fázi léčby nebo v jejím průběhu hlášena

hypersenzitivita, včetně anafylaktických reakcí. U pacientů, kteří zaznamenají klinicky významnou hypersenzitivitu, je nutné podávání filgrastimu trvale ukončit. Nepodávejte filgrastim pacientům, kteří mají v anamnéze hypersenzitivitu na filgrastim nebo pegfilgrastim.

Plicní nežádoucí účinky

Po podání G CSF byly hlášeny plicní nežádoucí účinky, zejména intersticiální plicní onemocnění. U pacientů s nedávným výskytem plicních infiltrátů nebo pneumonie v anamnéze může být riziko vyšší. Vznik známek plicního onemocnění, jako jsou kašel, horečka a dyspnoe, spolu s rentgenologickým nálezem plicních infiltrátů a zhoršením plicních funkcí mohou být prvními známkami syndromu dechové tísně dospělých (ARDS, Acute Respiratory Distress Syndrome). Je třeba léčbu filgrastimem přerušit a zahájit vhodnou terapii.

Glomerulonefritida

U pacientů léčených filgrastimem nebo pegfilgrastimem byla hlášena glomerulonefritida. Případy glomerulonefritidy obvykle odezněly po snížení dávky nebo vysazení filgrastimu nebo pegfilgrastimu. Doporučuje se sledovat rozbor moči.

Syndrom kapilárního úniku

Syndrom kapilárního úniku, který může být v případě opožděné léčby život ohrožující, byl pozorován po podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, a je charakterizován hypotenzí, hypalbuminémií, otokem a hemokoncentrací. Pacienti, u kterých se objeví příznaky syndromu kapilárního úniku, musí být pečlivě sledováni a musí dostat standardní symptomatickou léčbu, která může zahrnovat potřebu intenzivní péče (viz bod 4.8).

Splenomegalie a ruptura sleziny

U pacientů a zdravých dárců byly po podání filgrastimu hlášeny zpravidla asymptomatické případy splenomegalie a případy ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. Proto je nutné velikost sleziny důkladně sledovat (např. klinickým vyšetřením, ultrazvukem). Diagnózu ruptury sleziny je třeba brát v úvahu u dárců a/nebo pacientů, kteří si stěžují na bolest v levém nadbřišku nebo v horní části ramene. Snížení dávky filgrastimu vedlo ke zpomalení nebo zastavení progrese zvětšování sleziny u pacientů se závažnou chronickou neutropenií. U 3 % pacientů bylo nutné provést splenektomii.

Růst maligních buněk

Faktor stimulující kolonie granulocytů může podporovat růst myeloidních buněk in vitro a podobné účinky lze pozorovat i u některých nemyeloidních buněk in vitro.

Myelodysplastický syndrom nebo chronická myeloidní leukemie

Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s myelodysplastickým syndromem nebo s chronickou myeloidní leukémií nebyly stanoveny. Použití filgrastimu v těchto případech není indikováno. Zvláštní pozornost je třeba věnovat rozlišení diagnózy blastické transformace chronické myeloidní leukemie od akutní myeloidní leukemie.

Akutní myeloidní leukemie

Protože údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů se sekundární akutní myeloidní leukemií jsou omezené, je třeba filgrastim těmto pacientům podávat opatrně. Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s de novo akutní myeloidní leukemií ve věku < 55 let s příznivými cytogenetickými parametry [t (8; 21), t (15; 17) a inv (16)] nebyly stanoveny.

Trombocytopenie

U pacientů dostávajících filgrastim byla hlášena trombocytopenie. Je nutné důkladně sledovat počty trombocytů, především během prvních několika týdnů léčby filgrastimem. V úvahu je třeba brát možnost dočasného přerušení podávání filgrastimu nebo snížení jeho dávky u pacientů s těžkou chronickou neutropenií, u nichž dojde k rozvoji trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 10⁹ /l)

Leukocytóza

Počty leukocytů 100 x 10⁹/l nebo vyšší byly pozorovány u méně než 5 % pacientů s nádorovým onemocněním léčených filgrastimem v dávkách vyšších než 0,3 MU/kg/den (3 µg/kg/den). Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky, které by bylo možné přímo přičíst tomuto stupni leukocytózy. Se zřetelem k možným rizikům spojeným se závažnou leukocytózou je však třeba v průběhu terapie filgrastimem počet leukocytů v pravidelných intervalech sledovat. Jestliže počty leukocytů převýší hodnotu 50 x 10⁹/l po očekávaném nadiru, je nutno léčbu filgrastimem okamžitě přerušit. V období podávání filgrastimu k mobilizaci PBPC je však třeba podávání filgrastimu přerušit nebo snížit dávkování, jestliže počty leukocytů vystoupí nad > 70 x 10⁹/l.

Imunogenicita

Podobně jako u jiných terapeutických bílkovin může dojít ke vzniku imunogenicity. Rychlost tvorby protilátek proti filgrastimu je obecně nízká. Jako u všech biologických léčivých látek dochází k očekávanému výskytu vázaných protilátek; doposud však jejich výskyt nebyl spojen s neutralizující aktivitou.

Aortitida

Aortitida byla hlášena po podání G-CSF zdravým osobám i pacientům s maligním nádorovým onemocněním. Mezi pozorované symptomy patřily horečka, bolest břicha, malátnost, bolest zad a zvýšené zánětlivé markery (např. C-reaktivní protein a počet leukocytů). Ve většině případů byla aortitida diagnostikována počítačovou tomografií a po vysazení G-CSF obvykle odezněla. Viz také bod 4.8.

Zvláštní upozornění a opatření související s komorbiditami

Zvláštní opatření u přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií

U přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií byly hlášeny při užívání filgrastimu krize srpkovité anémie, v některých případech fatální. Při zvažování použití předepsání filgrastimu u přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií mají lékaři postupovat opatrně a až po pečlivém zhodnocení možných rizik a přínosů.

Osteoporóza

Monitorování kostní denzity může být indikováno u pacientů s osteoporotickými chorobami kostí,

kteří jsou kontinuálně léčeni filgrastimem déle než 6 měsíců. Zvláštní opatření u pacientů s nádorovým onemocněním

Filgrastim nesmí být používán ke zvýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad rámec zavedených režimů dávkování.

Rizika spojená se zvýšenými dávkami chemoterapie

Zvláštní opatrnosti je třeba při léčení pacientů vysokými dávkami chemoterapeutik, protože zlepšení výsledků léčby nádorů nebylo prokázáno a zvýšené dávky chemoterapeutik mohou vést ke zvýšeným projevům toxicity, včetně účinků kardiálních a pulmonárních, neurologických a dermatologických (viz informace o předepisování jednotlivých použitých chemoterapeutik).

Vliv chemoterapie na erytrocyty a trombocyty

Léčba samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivní chemoterapií. V případě možné léčby vyššími dávkami chemoterapeutik (např. plnými dávkami v předepsaném léčebném schématu) může být u pacienta zvýšeno riziko trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelně kontrolovat počet krevních destiček a hematokrit. Zvláštní pozornost je třeba věnovat podávání jednoho chemoterapeutika nebo kombinace chemoterapeutik, o nichž je známo, že způsobují těžkou trombocytopenii.

Bylo prokázáno, že použití filgrastimem mobilizovaných PBPC snižuje stupeň a dobu trvání trombocytopenie po myelosupresivní nebo myeloablativní chemoterapii.

Myelodysplastický syndrom a akutní myeloidní leukémie u pacientů s rakovinou prsu a plic

V rámci postmarketingové observační studie byl pegfilgrastim, alternativního léku G-CSF, ve spojení s chemoterapií a/nebo radioterapií spojen s rozvojem myelodysplastického syndromu (MDS) a akutní myeloidní leukémie (AML) u pacientů s rakovinou prsu a plic. Podobná souvislost mezi filgrastimem a MDS/AML nebyla pozorována. Nicméně pacientky s rakovinou prsu a plic mají být sledovány z hlediska známek a příznaků MDS/AML.

Jiná zvláštní opatření

Účinky filgrastimu u pacientů s podstatně sníženými počty myeloidních progenitorových buněk nebyly studovány. Filgrastim primárně působí na prekurzory neutrofilů, takže se jeho účinek projeví zvýšením počtu neutrofilů. Proto u pacientů se sníženým počtem prekurzorů může být odpověď neutrofilů slabší (např. u pacientů léčených extenzivní radioterapií nebo chemoterapií, nebo u pacientů s kostní dření infiltrovanou tumorem).

Občas byly u pacientů léčených vysokými dávkami chemoterapeutik následovanými transplantací hlášeny cévní poruchy včetně venookluzivního onemocnění a poruchy objemu tekutin.

U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD) a případy úmrtí (viz bod 4.8 a 5.1).

Zvýšení hematopoetické aktivity kostní dřeně v odpovědi na léčbu růstovým faktorem bylo spojeno s přechodnými abnormálními nálezy při kostních skenech. To je třeba zvážit při interpretaci výsledků zobrazovacích vyšetření kostí.

Zvláštní opatření u pacientů podstupujících mobilizaci PBPC

Mobilizace

Nejsou k dispozici žádná prospektivně randomizovaná srovnání dvou doporučených metod mobilizace (samotný filgrastim nebo filgrastim v kombinaci s myelosupresivní chemoterapií) u téže populace pacientů. Vzhledem ke stupni proměnlivosti mezi jednotlivými pacienty a laboratorními vyšetřeními buněk CD34⁺ je přímé srovnání mezi různými studiemi obtížné. Proto je obtížné doporučit optimální metodu. O výběru metody mobilizace je nutno uvažovat v souvislosti s celkovými cíli léčby u

jednotlivých pacientů.

Předchozí expozice cytotoxickým látkám

U pacientů, kteří podstoupili velmi extenzivní myelosupresivní terapii, nemusí být mobilizace PBPC dostatečná k dosažení doporučovaného minimálního výtěžku (≥2,0 x 10⁶ CD34⁺ buněk/kg) ani ke zrychlení obnovy trombocytů na stejnou úroveň.

Některé cytotoxické látky vykazují obzvláštní toxicitu vůči hemopoetickým progenitorovým buňkám a mohou nepříznivě ovlivnit mobilizaci progenitorových buněk. Pokud jsou látky, jako např. melfalan, karmustin (BCNU) a karboplatina, dlouhodobě podávány před pokusy o mobilizaci progenitorových buněk, mohou výtěžek progenitorových buněk snížit. Ukázalo se však, že podávání melfalanu, karboplatiny nebo karmustinu (BCNU) spolu s filgrastimem je efektivní pro mobilizaci progenitorových buněk. Jestliže se předpokládá, že bude provedena transplantace PBPC, doporučuje se naplánovat mobilizaci kmenových buněk v časné fázi léčebného schématu pacienta. Zvláštní pozornost je potřeba věnovat počtu progenitorových buněk mobilizovaných u těchto pacientů před nasazením vysokých dávek chemoterapeutik. Jestliže výtěžky nejsou přiměřené podle kritérií uvedených výše, je třeba uvažovat o alternativních způsobech léčby nevyžadujících podporu progenitorových buněk.

Hodnocení výtěžků progenitorových buněk

Při hodnocení počtu progenitorových buněk získaných u pacientů léčených filgrastimem je třeba věnovat zvláštní pozornost metodě kvantifikace. Výsledky stanovení počtu buněk CD34⁺ pomocí průtokové cytometrie jsou rozdílné v závislosti na přesnosti použité metodologie, a je třeba interpretovat opatrně doporučení ohledně jejich počtů, vycházejících ze studií provedených jinými laboratořemi.

Statistická analýza vztahu mezi počtem reinfundovaných buněk CD34⁺ a rychlostí obnovy krevních destiček po vysokých dávkách chemoterapeutik naznačuje složitý, ale kontinuální vztah.

Doporučení minimálního výtěžku ≥ 2,0 x 10⁶ CD34⁺ buněk/kg vychází z publikovaných zkušeností o případech, kdy bylo dosaženo přiměřené hematologické úpravy. Zdá se, že výtěžky vyšší než tento korelují s rychlejší obnovou, nižší výtěžky korelují s pomalejší obnovou.

Zvláštní opatření u normálních dárců podstupujících mobilizaci PBPC

Mobilizace PBPC nepřináší normálním dárcům přímý klinický prospěch a má se o ní uvažovat pouze pro potřebu alogenní transplantace kmenových buněk.

O mobilizaci PBPC se má uvažovat pouze u dárců s normálními klinickými a laboratorními kritérii vhodnosti pro dárcovství kmenových buněk, přičemž zvláštní pozornost je nutno věnovat hematologickým hodnotám a infekčním nemocem. Bezpečnost a účinnost filgrastimu nebyla stanovena u normálních dárců ve věku do 16 let nebo nad 60 let.

Trombocytopenie

U pacientů, kterým byl podáván filgrastim, byly hlášeny velmi časté případy trombocytopenie. Z tohoto důvodu je nutné pečlivě sledovat počet trombocytů.

Po podávání filgrastimu a po leukaferéze byla u 35 % studovaných osob pozorována přechodná trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 10⁹/l). Mezi těmito případy byly dva, kdy byl hlášen počet trombocytů < 50 x 10⁹/l, který byl přičítán leukaferéze. Jestliže je zapotřebí více než jedna leukaferéza, je třeba věnovat zvláštní pozornost dárcům s počtem trombocytů před leukaferézou < 100 x 10⁹/l. Obecně se aferéza nesmí provádět při počtu trombocytů < 75 x 10⁹/l.

Leukaferéza se nesmí provádět u dárců, kteří užívají antikoagulancia, nebo kteří mají poruchy hemostázy. Dárce, kteří dostávají G-CSF k mobilizaci PBPC, je třeba pravidelně sledovat, dokud se

hematologické ukazatele nevrátí k normě.

Zvláštní opatření u příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem

Aktuální údaje naznačují, že imunologické interakce mezi alogenním štěpem PBPC a příjemcem mohou být ve srovnání s transplantací kostní dřeně spojeny se zvýšeným rizikem akutní a chronické reakce štěpu proti hostiteli (GvHD).

Zvláštní opatření u pacientů se závažnou chronickou neutropenií

Filgrastim se nemá podávat pacientům s těžkou kongenitální neutropenií, u kterých se vyvine leukémie nebo u kterých je vývoj leukémie prokázán.

Hodnoty krevního obrazu

Mohou se vyskytovat i jiné změny krevního obrazu, včetně anémie a přechodného zvýšení progenitorů myeloidních buněk, což vyžaduje pečlivé sledování krevního obrazu.

Transformace na leukémii nebo myelodysplastický syndrom

Je třeba věnovat zvláštní pozornost rozlišení diagnózy závažné chronické neutropenie od ostatních poruch krvetvorby, jako je aplastická anémie, myelodysplazie a myeloidní leukémie. Před zahájením léčby je nutno vyšetřit kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a stanovením počtu trombocytů, vyhodnotit morfologii kostní dřeně a karyotyp.

V klinickém hodnocení pacientů se závažnou chronickou neutropenií léčených filgrastimem se s nízkou četností (přibližně 3 %) vyvinuly myelodysplastické syndromy (MDS) nebo leukémie. Tento vývoj byl pozorován pouze u pacientů s kongenitální neutropenií. MDS a leukémie jsou přirozené komplikace tohoto onemocnění a jejich souvislost s terapií filgrastimem je nejistá. U podskupiny přibližně 12 % pacientů, jejichž cytogenetické vyšetření bylo za výchozího stavu normální, byly později při rutinním opakovaném vyšetření nalezeny abnormality včetně monosomie 7. chromozomu. V současné době není jasné, zda dlouhodobá léčba pacientů se závažnou chronickou neutropenií predisponuje pacienty k cytogenetickým abnormalitám, k transformaci v MDS nebo leukémii. Doporučuje se provádět morfologická a cytogenetická vyšetření kostní dřeně u pacientů v pravidelných intervalech (přibližně každých 12 měsíců).

Jiná zvláštní opatření

Objevily se časté případy hematurie a u malého počtu pacientů se objevila proteinurie. Je třeba sledovat výskyt těchto příhod pomocí pravidelného vyšetření moči.

Bezpečnost a účinnost přípravku u novorozenců a pacientů s autoimunitní neutropenií nebyly stanoveny.

Zvláštní opatření u pacientů s infekcí HIV

Hodnoty krevního obrazu

Absolutní počet neutrofilů (ANC) je třeba pečlivě sledovat, zejména v průběhu několika prvních týdnů léčby filgrastimem. Někteří pacienti mohou na úvodní dávku filgrastimu reagovat velmi rychle a značným zvýšením počtu neutrofilů. Doporučuje se během prvních 2 3 dnů podávání filgrastimu měřit ANC denně. Potom se doporučuje měřit ANC minimálně dvakrát týdně po dobu prvních dvou týdnů a poté v průběhu udržovací léčby jednou týdně nebo jednou za dva týdny. V průběhu intermitentního dávkování 30 MU/den (300 µg/den) filgrastimu se mohou u pacientů objevit značné výkyvy v hodnotách ANC. Aby se zjistila minimální hodnota ANC neboli nadir u pacienta, doporučuje se odebírat vzorky krve pro určení ANC bezprostředně před plánovanou dávkou filgrastimu.

Riziko spojené se zvýšenými dávkami myelosupresivních léčivých přípravků

Léčba samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané

myelosupresivními léčivými přípravky. V případě možné léčby vyššími dávkami nebo větším počtem těchto léčivých přípravků spolu s léčbou filgrastimem může být u pacienta zvýšeno riziko vývoje trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelné sledování krevního obrazu (viz výše).

Infekce a maligní onemocnění způsobující myelosupresi

Neutropenie může být vyvolána oportunními infekcemi infiltrujícími kostní dřeň, jako je například komplex Mycobacterium avium, nebo malignitami infiltrujícími kostní dřeň, například lymfomem. U pacientů se známou infiltrací kostní dřeně infekcemi nebo malignitou je potřeba kromě podávání filgrastimu k léčbě neutropenie zvážit vhodnou léčbu základního onemocnění. Účinky filgrastimu na neutropenii vyvolanou infekcí nebo malignitou infiltrující kostní dřeň nebyly dostatečně stanoveny.

Všichni pacienti

Accofil obsahuje jako pomocnou látku sorbitol (E 420). Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy nesmí být tento léčivý přípravek podán, pokud to není nezbytně nutné.

U malých dětí (do 2 let) nemusí být hereditární intolerance fruktózy (HIF) ještě diagnostikována.

Léčivé přípravky (obsahující sorbitol/fruktózu) podávané intravenózně mohou být život ohrožující

a musí být u této populace kontraindikovány, s výjimkou případů, kdy je podání z klinického hlediska naprosto nezbytné a nejsou dostupné žádné alternativy léčby.

U každého pacienta musí být před podáním tohoto léčivého přípravku zjištěna podrobná anamnéza se zaměřením na symptomy HIF.

Accofil obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

Chránič jehly nasazený na předplněné injekční stříkačce obsahuje přírodní kaučuk (derivát latexu), který může způsobovat závažné alergické reakce.

Bezpečnost a účinnost filgrastimu podávaného týž den jako myelosupresivní cytotoxická chemoterapie nebyly definitivně stanoveny. Vzhledem k citlivosti rychle se dělících myeloidních buněk na myelosupresivní cytotoxickou chemoterapii se nedoporučuje použití filgrastimu v době 24 hodin před chemoterapií a 24 hodin po chemoterapii. Předběžné nálezy u malého počtu pacientů léčených současně filgrastimem a fluoruracilem naznačují, že závažnost neutropenie může být zvýšena.

Možné interakce s jinými hemopoetickými růstovými faktory a cytokiny dosud nebyly v klinických hodnoceních studovány.

Protože lithium zvyšuje uvolňování neutrofilů, je pravděpodobné, že lithium zesiluje účinek filgrastimu. Ačkoli tato interakce nebyla dosud formálně studována, není k dispozici důkaz, že by byla škodlivá.

Těhotenství

Údaje o podávání filgrastimu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. U králíků byla pozorována zvýšená incidence ztráty embryí při podání nekolikanásobku terapeutické dávky a při mateřské toxicitě (viz bod 5.3). V literatuře jsou popsány případy prokázaného transplacentárního přenosu filgrastimu u těhotných žen.

Použití filgrastimu v těhotenství se nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se filgrastim/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Po zvážení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro ženu je třeba učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit/nezahájit léčbu.

Fertilita

Filgrastim neměl žádný vliv na reprodukci či fertilitu u samců a samic potkanů (viz bod 5.3).

Accofil může mít mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání přípravku Accofil se mohou vyskytnout závratě (viz bod 4.8).

1. Shrnutí profilu bezpečnosti

   Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky, které se během léčby filgrastimem mohou vyskytnout, patří: anafylaktická reakce, závažné plicní nežádoucí účinky (včetně intersticiální pneumonie a ARDS), syndrom kapilárního úniku, závažná splenomegalie / ruptura sleziny, transformace na myeoloidní syndrom nebo leukémii u pacientů s SCN, GvHD u pacientů podstupujících alogenní transplantaci kostní dřeně nebo transplantaci progenitorových buněk z periferní krve a krize srpkovité anémie u pacientů se srpkovitou anémií.

   Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou pyrexie, muskuloskeletální bolesti (které zahrnují bolest kostí, bolest zad, artralgii, myalgii, bolest končetin, muskuloskeletální bolesti, muskuloskeletální bolesti na hrudi, bolest šíje), anémie, zvracení a nauzea. V klinických hodnoceních onkologických pacientů byly muskuloskeletální bolesti u 10 % pacientů mírné nebo středně závažné a u 3 % závažné.

2. Tabulkový seznam nežádoucích účinků

   Údaje v níže uvedených tabulkách popisují nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a spontánních hlášení. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

   Třída orgánových	Nežádoucí účinky
   systémů	Velmi časté(≥ 1/10)	Časté(≥ 1/100 až < 1/10)	Méně časté(≥ 1/1000 až < 1/100)	Vzácné(≥ 1/10000 až < 1/1000)
   Infekce a infestace		SepseBronchitidaInfekce horních cest dýchacíchInfekce močových cest
   Poruchy krve a lymfatického systému	Trombocytop enieAnémiee	SplenomegalieaSnížená hladina hemoglobinue	Leukocytózaa	Ruptura slezinyaKrize srpkovité anémie s krizí

   Třída orgánových systémů	Nežádoucí účinky
   	Velmi časté(≥ 1/10)	Časté(≥ 1/100 až < 1/10)	Méně časté(≥ 1/1000 až < 1/100)	Vzácné(≥ 1/10000 až < 1/1000)
   				Extramedulární krvetvorba
   Poruchy imunitního systému			HypersenzitivitaaLéková hypersenzitivitaReakce štěpu proti hostitelib	Anafylaktická reakce
   Poruchy metabolismu a výživy		Snížená chuť k jídluaZvýšená laktátdehydroge náza v krvi	HyperuricémieZvýšená kyselina močová v krvi	Snížená hladina glukózy v krviPseudodnab(Pyrofosfátová dna, chondrokalcinóza)Poruchy objemu tekutin
   Psychiatrické poruchy		Insomnie
   Poruchy nervového systému	Bolest hlavya	ZávratěHypoestézie Parestézie
   Cévní poruchy		HypotenzeHypertenze	Venookluzivní onemocněníd	Syndrom kapilárního únikuaAortitida
   Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Hemoptýzae Dušnost KašelaOrofaryngeální bolesta,eEpistaxe	Syndrom akutní dechové tísněaRespirační selhánía Plicní edémaIntersticiální plicní nemocaPlicní infiltrátya Krvácení do plic

   Třída orgánových systémů	Nežádoucí účinky
   	Velmi časté(≥ 1/10)	Časté(≥ 1/100 až < 1/10)	Méně časté(≥ 1/1000 až < 1/100)	Vzácné(≥ 1/10000 až < 1/1000)
   			Hypoxie
   Gastrointestinální poruchy	Průjema,e Zvracenía,eNauzeaa	ZácpaeBolest v ústech
   Poruchy jater a žlučových cest		Zvýšená alkalická fosfatáza v krviHepatomegalie	Zvýšená gama-glutamyltransferáza v krviZvýšenáaspartátaminotransfer áza v krvi
   Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopeciea	Vyrážkaa Erytém	Makulopapulární vyrážka	Sweetův syndrom (akutní febrilní neutrofilní dermatóza)Kožní vaskulitidaa
   Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Muskuloskel etální bolestic	Svalové křeče	Osteoporóza	Snížená kostní denzitaExacerbace revmatoidní artritidy
   Poruchy ledvin a močových cest		Dysurie Hematurie	Proteinurie	Močové abnormalityGlomerulonefritid a
   Celkové poruchy a Reakce v místě aplikace	ÚnavaaZánět sliznica Pyrexie	Bolesti na hrudníkuaAsteniea Bolesta Malátnosta Periferní edéme	Reakce v místě vpichu
   Poranění, otravy a procedurální komplikace		Transfuzní reakcee

   aViz bod c (Popis vybraných nežádoucích účinků)

   bU pacientů po alogenní transplantaci kostní dřeně byly hlášeny reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD) a případy úmrtí (viz bod c)

   cZahrnuje bolest kostí, bolest zad, bolest kloubů, bolest svalů, bolest v končetinách, muskuloskeletální bolesti, muskuloskeletální bolest hrudníku, bolest šíje

   dPo uvedení na trh byly pozorovány případy u pacientů, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně nebo mobilizaci PBPC

   eNežádoucí příhody s vyšší incidencí u pacientů léčených filgrastimem v porovnání s placebem a spojené s následky základní malignity nebo cytotoxické chemoterapie

3. Popis vybraných nežádoucích účinků

   GvHD

   U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny reakce štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD) a případy úmrtí (viz body 4.4 a 5.1).

   Syndrom kapilárního úniku

   Případy syndromu kapilárního úniku byly hlášeny s použitím faktoru stimulujícího kolonie granulocytů. K tomu došlo obecně u pacientů s pokročilým maligním onemocněním a sepsí, kteří užívali větší množství chemoterapeutických léků nebo podstupovali aferézu (viz bod 4.4).

   Sweetův syndrom

   U pacientů léčených filgrastimem byly hlášeny případy Sweetova syndromu (akutní febrilní neutrofilní dermatózy). d

   Plicní nežádoucí účinky

   V klinických hodnoceních a po uvedení na trh byly v některých případech hlášeny plicní nežádoucí účinky, jako například intersticiální plicní nemoc, plicní edém a plicní infiltráty, v některých případech s následným respiračním selháním nebo se syndromem akutní dechové tísně (ARDS), které mohou vést k úmrtí (viz bod 4.4).

   Splenomegalie a ruptury sleziny

   Po podání filgrastimu byly zaznamenány případy splenomegalie a ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální (viz bod 4.4).

   Hypersenzitivita

   U pacientů byly na začátku léčby filgrastimem nebo v jejím průběhu v klinických hodnoceních a po uvedení na trh hlášeny hypersenzitivní reakce, jako je anafylaxe, vyrážka, kopřivka, angioedém, dyspnoe a hypotenze. Obecně byly hlášeny častěji po i.v. podání. V některých případech se příznaky po opětovném podání objevily znovu, což svědčí pro příčinnou souvislost. Filgrastim by má být trvale vysazen u pacientů, u nichž se objevily závažné alergické reakce.

   Kožní vaskulitida

   U pacientů léčených filgrastimem byla hlášena kožní vaskulitida. Mechanismus vzniku vaskulitidy u pacientů užívajících filgrastim není znám. Během dlouhodobého podávání byla kožní vaskulitida hlášena u 2 % pacientů s SCN.

   Pseudodna (pyrofosfátová dna, chondrokalcinóza)

   U pacientů se zhoubnými nádory léčených filgrastimem byla zaznamenána pseudodna (chondrokalcinóza).

   Leukocytóza

   Po podání filgrastimu byla u 41 % normálních dárců pozorována leukocytóza (počet leukocytů > 50 x 10⁹/l) a přechodná trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 10⁹/l) a leukaferéza byla uváděna u 35

   % dárců (viz bod 4.4).

4. Pediatrická populace

   Údaje získané z klinických studií s filgrastimem u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí léčených cytotoxickou chemoterapií, což nenaznačuje žádné rozdíly ve farmakokinetice filgrastimu související s věkem. Jedinou shodně hlášenou nežádoucí příhodou byla bolest svalů a kostí, která se neliší od zkušenosti u dospělé populace.

   K dalšímu hodnocení použití filgrastimu u pediatrických pacientů není k dispozici dostatek údajů.

5. Jiné zvláštní populace

Použití u geriatrických pacientů

Žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti nebyly pozorovány mezi subjekty nad 65 let ve srovnání s mladšími dospělými (> 18 let) léčenými cytotoxickou chemoterapií a v klinické praxi nebyly zjištěny rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími dospělými pacienty. Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro vyhodnocení použití přípravku Accofil u geriatrických pacientů pro jiné schválené indikace přípravku Accofil.

Dětští pacienti se závažnou chronickou neutropenií

Případy snížené denzity kostí a osteoporózy byly hlášeny u pediatrických pacientů se závažnou chronickou neutropenií, kteří podstupovali chronickou léčbu filgrastimem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Účinky předávkování přípravkem Accofil nebyly stanoveny. Ukončení léčby filgrastimem obvykle vede k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50 % během 1 až 2 dní, s návratem k normálním hodnotám během 1 až 7 dní.