FULVESTRANT EVER PHARMA 250MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - FULVESTRANT EVER PHARMA 250MG
Fulvestrant EVER Pharma je indikován
-
v monoterapii k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu s estrogen
pozitivními receptory u postmenopauzálních žen:
-
které nebyly dříve léčeny endokrinní léčbou, nebo
-
při relapsu onemocnění v průběhu nebo po adjuvantní antiestrogenové terapii nebo progresi
onemocnění při léčbě antiestrogeny.
-
-
v kombinaci s palbociklibem k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu u žen s pozitivními hormonálními receptory (HR), s negativními receptory pro lidský epidermální růstový faktor 2 (HER2), které podstoupily předchozí endokrinní léčbu (viz bod 5.1).
U pre- nebo perimenopauzálních žen má být kombinační léčba s palbociklibem doprovázena podáváním agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH).
Dávkování
Dospělé ženy (včetně starších žen)
Doporučená dávka je 500 mg jednou měsíčně s dodatečnou dávkou 500 mg po dvou týdnech od první (zahajovací) dávky.
Pokud se přípravek Fulvestrant EVER Pharma používá v kombinaci s palbociklibem, přečtěte si, prosím, též souhrn údajů o přípravku pro palbociklib.
Před zahájením léčby kombinací přípravků Fulvestrant EVER Pharma a palbociklib a během trvání léčby mají být pre/perimenopauzální ženy léčeny agonisty LHRH podle doporučených postupů místní klinické praxe.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba žádná úprava dávky (clearance kreatininu ≥ 30 ml/min). U pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin nebyla bezpečnost a účinnost prokázána (clearance kreatininu < 30 ml/min), a proto je u těchto pacientek třeba postupovat s opatrností (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
Při léčbě pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není třeba žádná úprava dávky. Jelikož však může dojít k větší expozici fulvestrantu, je třeba u těchto pacientek používat Fulvestrant EVER Pharma s opatrností. U pacientek s těžkou poruchou funkce jater nebyly bezpečnost a účinnost sledovány (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost fulvestrantu u dětí do 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
Fulvestrant EVER Pharma má být podáván jako dvě 5ml injekce po sobě a aplikován pomalu intramuskulárně po jedné injekci do každé hýždě (musculus gluteus) (1-2 minuty/injekci).
Při aplikaci injekce přípravku Fulvestrant EVER Pharma v dorzogluteální oblasti je, vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu, třeba opatrnosti.
Podrobné instrukce pro podání viz bod 6.6.
U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je třeba používat Fulvestrant EVER Pharma s opatrností (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).
Fulvestrant EVER Pharma je třeba používat s opatrností při léčbě pacientek s těžkou poruchou funkce
ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).
Vzhledem k intramuskulární cestě podání je třeba používat Fulvestrant EVER Pharma opatrně při léčbě pacientek s hemoragickou diatézou, trombocytopenií nebo u pacientek léčených antikoagulancii.
U žen s pokročilým karcinomem prsu se často vyskytly tromboembolické příhody, které byly pozorovány v klinických studiích s fulvestrantem (viz bod 4.8). Na toto je třeba brát ohled při předepisování přípravku Fulvestrant EVER Pharma rizikovým pacientkám.
Po podání injekce fulvestrantu byly hlášeny nežádoucí účinky v místě aplikace zahrnující lumbago, neuralgii, neuropatickou bolest a periferní neuropatii. Při aplikaci injekce přípravku Fulvestrant EVER Pharma v dorzoglutealní oblasti je, vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu, třeba opatrnosti (viz body 4.2 a 4.8).
Množství alkoholu (ethanolu) v jedné injekční stříkačce odpovídá méně než 10 ml piva nebo 4 ml vína. Takto malé množství alkoholu v tomto léčivém přípravku nemá žádné znatelné účinky.
Toto je nutno vzít v úvahu u vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s jaterním onemocněním
nebo epilepsií.
Fulvestrant EVER Pharma obsahuje 500 mg benzylalkoholu v jedné injekční stříkačce, což odpovídá 100 mg/ml. Benzylalkohol může způsobit alergické reakce. Velké dávky se musí používat s opatrností a pouze pokud je to nezbytně nutné, zvláště u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater, protože existuje riziko kumulace a toxické reakce (metabolická acidóza).
Tento léčivý přípravek obsahuje 750 mg benzyl-benzoátu v jedné injekční stříkačce, což odpovídá 150
mg/ml.
Zatím nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o působení fulvestrantu na kosti. Vzhledem ke způsobu působení fulvestrantu existuje potenciální riziko vzniku osteoporózy.
Účinnost a bezpečnost fulvestrantu (v monoterapii nebo v kombinaci s palbociklibem) nebyly
studovány u pacientek s kritickým viscerálním onemocněním.
Pokud je přípravek Fulvestrant EVER Pharma kombinován s palbociklibem, přečtěte si také souhrn údajů o přípravku pro palbociklib.
Interference s testy na stanovení protilátek proti estradiolu
Vzhledem ke strukturální podobnosti fulvestrantu a estradiolu, může fulvestrant interferovat s testy na stanovení protilátek proti estradiolu, a může vést k falešně vyšším hladinám estradiolu.
Pediatrická populace
Fulvestrant EVER Pharma se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím, neboť bezpečnost a účinnost v této skupině pacientů nebyly stanoveny (viz bod 5.1). Fulvestrant EVER Pharma obsahuje benzylalkohol. Vzhledem ke kumulaci je riziko toxicity zvýšeno u malých dětí.
Klinická interakční studie s midazolamem (substrát pro CYP3A4) prokázala, že fulvestrant neinhibuje CYP3A4. Klinická interakční studie s rifampicinem (induktor CYP3A4) a ketokonazolem (inhibitor CYP3A4) neprokázala žádné klinicky významné změny v clearance fulvestrantu.
Pacientkám, kterým je podáván fulvestrant současně s inhibitory nebo s induktory CYP3A4, není nutné upravovat dávku.
Ženy ve fertilním věku
Pacientky ve fertilním věku mají používat účinnou antikoncepci v průběhu léčby přípravkem Fulvestrant EVER Pharma a 2 roky po poslední dávce.
Těhotenství
Fulvestrant EVER Pharma je kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3). Bylo prokázáno, že fulvestrant po jednorázové intramuskulární dávce potkanům a králíkům prostupuje placentou. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně zvýšeného výskytu abnormalit a úmrtí plodu (viz bod 5.3). Dojde-li v průběhu podávání přípravku Fulvestrant EVER Pharma k otěhotnění, musí být pacientka informována o možném riziku pro plod a potenciálním riziku potratu.
Kojení
V průběhu léčby přípravkem Fulvestrant EVER Pharma musí být kojení přerušeno. Fulvestrant se u potkanů vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se fulvestrant vylučuje do mateřského mléka
u lidí. Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků fulvestrantu pro kojence je kojení v průběhu léčby kontraindikováno (viz bod 4.3).
Fertilita
Účinek fulvestrantu na fertilitu u lidí nebyl studován.
Fulvestrant EVER Pharma nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. V průběhu léčby fulvestrantem však byla velmi často hlášena astenie, proto je třeba při řízení nebo obsluze strojů předběžné opatrnosti u pacientek, u nichž se tento nežádoucí účinek vyskytnul.
Souhrn bezpečnostního profilu
Monoterapie
Informace v tomto bodě shrnují všechny nežádoucí účinky z klinických studií, poregistračních studií a spontánních hlášení. Podle souhrnné analýzy údajů použití fulvestrantu v monoterapii, byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky reakce v místě vpichu, astenie, nauzea a zvýšené jaterní enzymy (ALT, AST, ALP).
V tabulce 1 byly vypočteny následující kategorie frekvencí nežádoucích účinků na základě souhrnné analýzy bezpečnostních dat léčebné skupiny s fulvestrantem 500 mg ve studiích srovnávajících fulvestrant 500 mg a fulvestrant 250 mg [CONFIRM (studie D6997C00002), FINDER 1 (studie D6997C00004), FINDER 2 (studie D6997C00006) a NEWEST (studie D6997C00003)] nebo ze
samostatné studie FALCON (studie D699BC00001), která srovnávala fulvestrant 500 mg s anastrozolem 1 mg. Tam, kde se liší frekvence výskytu ve studii FALCON a v souhrnné analýze bezpečnostních dat, je uvedena nejvyšší frekvence. Frekvence uvedené v tabulce 1 jsou založeny na všech hlášených nežádoucích účincích bez ohledu na hodnocení kauzality ze strany řešitele. Medián trvání léčby fulvestrantem v dávce 500 mg podle souhrnných údajů (zahrnující výše uvedené studie a studii FALCON) byl 6,5 měsíce.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Níže uvedené nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle frekvence a třídy orgánových systémů
(TOS). Frekvence jsou definované podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100). V každé frekvenci jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientek léčených fulvestrantem v monoterapii
| Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence | ||
| Infekce a infestace | Časté | Infekce močových cest |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Časté | Trombocytopeniee |
| Poruchy imunitního systému | Velmi časté | Hypersenzitivní reakcee |
| Méně časté | Anafylaktická reakce | |
| Poruchy metabolismu a výživy | Časté | Anorexiea |
| Poruchy nervového systému | Časté | Bolest hlavy |
| Cévní poruchy | Velmi časté | Návaly horkae |
| Časté | Žilní tromboembolismusa | |
| Gastrointestinální poruchy | Velmi časté | Nauzea |
| Časté | Zvracení, průjem | |
| Poruchy jater a žlučových cest | Velmi časté | Zvýšení jaterních enzymů (ALT, AST, ALP)a |
| Časté | Zvýšená hladina biliribinua | |
| Méně časté | Selhání jaterc,f, hepatitidaf, zvýšenáhladina gamaglutamyltransferázyf | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Velmi časté | Vyrážkae |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Velmi časté | Bolest kloubů a muskuloskeletálníbolestd |
| Časté | Bolest zada | |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Časté | Vaginální krváceníe |
| Méně časté | Vaginální moniliázaf, leukoreaf, | |
| Celkové poruchy a reakce v místěaplikace | Velmi časté | Asteniea, reakce v místě injekceb |
| Časté | Periferní neuropatiee, lumbagoe | |
| Méně časté | Krvácení v místě aplikacef, hematom vmístě aplikacef, neuralgiecf |
a Zahrnuje nežádoucí účinky, u kterých nelze přesně určit vliv fulvestrantu vzhledem k probíhajícímu onemocnění.
b Termín reakce v místě aplikace nezahrnuje termíny krvácení v místě aplikace a hematom v místě
aplikace, lumbago, neuralgii a periferní neuropatii.
c Příhoda nebyla pozorována v hlavních klinických studiích (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Frekvence byla vypočtena za použití horního limitu pro 95% interval spolehlivosti pro odhad bodu. Ten je vypočten jako 3/560 (kde 560 je počet pacientek v hlavních klinických studiích), což odpovídá kategorii frekvence „méně časté“.
d Zahrnuje: artralgii a méně často muskuloskeletální bolest, myalgii a bolest končetin
e Kategorie frekvence se liší v souhrnné analýze bezpečnostních dat a ve studii FALCON.
f Nežádoucí účinek nebyl pozorován ve studii FALCON.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Popisy uvedené níže jsou založeny na analýze bezpečnostních údajů u 228 pacientek, které dostaly alespoň jednu (1) dávku fulvestrantu, resp. 232 pacientek, kterým byla podána alespoň jedna (1) dávka anastrozolu ve studii fáze 3 FALCON.
Bolest kloubů a muskuloskeletální bolest
Počet pacientek, které ve studii FALCON hlásily nežádoucí účinek bolest kloubů a muskuloskeletální bolest, byl 65 (31,2 %) a 48 (24,1 %) v rameni s fulvestrantem, resp. anastrozolem. Ze 65 pacientek v rameni s fulvestrantem hlásilo 40 % (26/65) pacientek bolest kloubů a muskuloskeletální bolest během prvního měsíce léčby a 66,2 % (43/65) pacientek během prvních 3 měsíců léčby. Žádné pacientky nehlásily nežádoucí účinky stupně ≥ 3 podle CTCAE ani nedošlo ke snížení dávky, přerušení léčby nebo vysazení léčby v důsledku těchto nežádoucích účinků.
Kombinovaná léčba s palbociklibem
Celkový bezpečnostní profil fulvestrantu při použití v kombinaci s palbociklibem je založen na údajích získaných u 517 pacientek s HR-pozitivním, HER2-negativním pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu v randomizované studii PALOMA3 (viz bod 5.1). Nejčastěji hlášenými (≥ 20 %) nežádoucími účinky jakéhokoli stupně u pacientek léčených fulvestrantem v kombinaci s palbociklibem byly neutropenie, leukopenie, infekce, únava, nauzea, anemie, stomatitida, průjem, trombocytopenie a zvracení. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (≥ 2 %) stupně ≥ 3 byly neutropenie, leukopenie, infekce, anemie, zvýšení AST, trombocytopenie a únava.
Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky ze studie PALOMA3.
Medián délky expozice fulvestrantu byl 11,2 měsíce v rameni s fulvestrantem + palbociklibem a 4,8 měsíce v rameni s fulvestrantem + placebem. Medián délky expozice palbociklibu v rameni s fulvestrantem + palbociklibem byl 10,8 měsíce.
Tabulka 2 Nežádoucí účinky ve studii PALOMA3 (n = 517)
| Třída orgánových systémůFrekvence Preferovaný termína | fulvestrant + palbociclib (n=345) | fulvestrant + placebo (n=172) | ||
| Všechny stupněn (%) | Stupeň ≥ 3n (%) | Všechny stupně n (%) | Stupeň ≥ 3n (%) | |
| Infekce a infestace | ||||
| Velmi časté | ||||
| Infekceb | 188 (54,5) | 19 (5,5) | 60 (34,9) | 6 (3,5) |
| Poruchy krve a lymfatického systému | ||||
| Velmi časté | ||||
| Neutropeniec | 290 (84,1) | 240 (69,6) | 6 (3,5) | 0 |
| Leukopenied | 207 (60,0) | 132 (38,3) | 9 (5,2) | 1 (0,6) |
| Anemiee | 109 (31,6) | 15 (4,3) | 24 (14,0) | 4 (2,3) |
| Trombocytopenief | 88 (25,5) | 10 (2,9) | 0 | 0 |
| Méně časté | ||||
| Febrilní neutropenie | 3 (0,9) | 3 (0,9) | 0 | 0 |
| Poruchy metabolismu a výživy | ||||
| Velmi časté | ||||
| Snížená chuť k jídlu | 60 (17,4) | 4 (1,2) | 18 (10,5) | 1 (0,6) |
| Poruchy nervového systému | ||||
| Časté | ||||
| Dysgeusie | 27 (7,8) | 0 | 6 (3,5) | 0 |
| Poruchy oka | ||||
| Časté | ||||
| Zvýšená tvorba slz | 25 (7,2) | 0 | 2 (1,2) | 0 |
| Rozmazané vidění | 24 (7,0) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Suché oko | 15 (4,3) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | ||||
| Časté | ||||
| Epistaxe | 25 (7,2) | 0 | 4 (2,3) | 0 |
| Gastrointestinální poruchy | ||||
| Velmi časté | ||||
| Nauzea | 124 (35,9) | 2 (0,6) | 53 (30,8) | 1 (0,6) |
| Stomatitidag | 104 (30,1) | 3 (0,9) | 24 (14,0) | 0 |
| Průjem | 94 (27,2) | 0 | 35 (20,3) | 2 (1,2) |
| Zvracení | 75 (21,7) | 2 (0,6) | 28 (16,3) | 1 (0,6) |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | ||||
| Velmi časté | ||||
| Alopecie | 67 (19,4) | NA | 11 (6,4) | NA |
| Vyrážkah | 63 (18,3) | 3 (0,9) | 10 (5,8) | 0 |
| Časté | ||||
| Suchá kůže | 28 (8,1) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | ||||
| Velmi časté | ||||
| Únava | 152 (44,1) | 9 (2,6) | 54 (31,4) | 2 (1,2) |
| Pyrexie | 47 (13,6) | 1 (0,3) | 10 (5,8) | 0 |
| Časté | ||||
| Astenie | 27 (7,8) | 1 (0,3) | 13 (7,6) | 2 (1,2) |
| Vyšetření | ||||
| Velmi časté | ||||
| Zvýšení AST | 40 (11,6) | 11 (3,2) | 13 (7,6) | 4 (2,3) |
| Časté | ||||
| Zvýšení ALT | 30 (8,7) | 7 (2,0) | 10 (5,8) | 1 (0,6) |
ALT = alaninaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; n = počet pacientů, NA = nelze určit
a Preferované termíny (PT) jsou uvedeny podle MedDRA 17.1.
b Infekce zahrnují všechny PT, které jsou součástí třídy orgánových systémů Infekce a infestace.
c Neutropenie zahrnuje následující PT: neutropenie, snížený počet neutrofilů.
d Leukopenie zahrnuje následující PT: leukopenie, snížený počet leukocytů.
e Anemie zahrnuje následující PT: anemie, snížený hemoglobin, snížený hematokrit.
f Trombocytopenie zahrnuje následující PT: trombocytopenie, snížený počet trombocytů.
g Stomatitida zahrnuje následující PT: aftózní stomatitida, cheilitida, glositida, glosodynie, vřed úst, zánět sliznice, bolest úst, orofaryngeální diskomfort, orofaryngeální bolest, stomatitida.
h Vyrážka zahrnuje následující PT: vyrážka, makulopapulózní vyrážka, svědící vyrážka, erytematózní vyrážka, papulózní vyrážka, dermatitida, akneiformní dermatitida, toxický kožní výsev.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Neutropenie
U pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem ve studii PALOMA3, byla u 290 (84,1 %) pacientek hlášena neutropenie jakéhokoli stupně, u 200 (58,0 %) pacientek byla hlášena neutropenie stupně 3 a u 40 (11,6 %) pacientek byla hlášena neutropenie stupně 4. V rameni s fulvestrantem + placebem (n = 172) byla u 6 (3,5 %) pacientek hlášena neutropenie jakéhokoli stupně. V rameni s fulvestrantem a placebem nebyla hlášena neutropenie stupně 3 a 4.
U pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem, byl medián času do první epizody jakéhokoli stupně neutropenie 15 dní (rozmezí: 13-512 dní) a medián trvání neutropenie stupně ≥ 3 byl 16 dní. Febrilní neutropenie byla hlášena u 3 (0,9 %) pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Existují ojedinělé případy předávkování fulvestrantem u člověka. Pokud dojde k předávkování, je na místě symptomatické léčba předávkování. Studie na zvířatech předpokládají, že kromě účinků přímo nebo nepřímo závislých na antiestrogenním účinku, nebyly u vyšších dávek fulvestrantu prokázány žádné jiné účinky (viz bod 5.3).
Farmakologické vlastnosti - FULVESTRANT EVER PHARMA 250MG
Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, antiestrogeny,
ATC kód: L02BA03
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Fulvesterant je kompetitivní antagonista estrogenového receptoru (ER) s afinitou srovnatelnou s estradiolem. Fulvestrant blokuje trofický účinek estrogenů bez projevů částečného agonistického (tj. estrogenům podobného) účinku. Mechanismus účinku je spojen s „down regulací“ proteinu estrogenového receptoru.
Klinické studie u postmenopausálních žen s primárním karcinomem prsu prokázaly, že fulvestrant významně snižuje hladinu proteinu ER v ER pozitivních nádorech ve srovnání s placebem. Docházelo také k významnému poklesu exprese progesteronového receptoru bez vnitřního agonistického estrogenního účinku. Bylo prokázáno, že fulvestrant 500 mg snižuje počet ER a proliferaci markeru Ki67 ve větší míře než fulvestrant 250 mg u postmenopauzálních žen s karcinomem prsu v neoadjuvantním nastavení léčby.
Klinická účinnost a bezpečnost u pokročilého karcinomu prsu
Monoterapie
U 736 postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, které relabovaly při adjuvantní endokrinní léčbě nebo po této léčbě nebo progredovaly po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění, byla provedena klinická studie fáze 3. Ve studii bylo zařazeno 423 pacientek, které relabovaly nebo progredovaly při léčbě antiestrogeny (podskupina AE) a 313 pacientek, které relabovaly nebo progredovaly při léčbě inhibitory aromatázy (podskupina AI). Tato studie srovnávala účinnost a bezpečnost fulvestrantu 500 mg (n=362) s fulvestrantem 250 mg (n=374). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS), klíčové sekundární parametry účinnosti zahrnovaly
výskyt objektivní odpovědi (ORR), klinickou míru prospěšnosti (CBR) a celkové přežití (OS). Výsledky účinnosti ze studie CONFIRM jsou shrnuty v tabulce 3.
Tabulka 3 Souhrn výsledků primárních cílových parametrů účinnosti (PFS) a klíčové sekundární parametry účinnosti ze studie CONFIRM
| Proměnná | Druh odhadu; Srovnání léčby | fulvestrant 500 mg (n=362) | fulvestrant 250 mg (n=374) | Srovnání mezi skupinami(fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg) | ||
| Poměr rizik | 95% CI | Hodnota p | ||||
| PFS | K-M medián v měsících; poměr rizik | |||||
| Všechny pacientky | 6,5 | 5,5 | 0,80 | 0,68; 0,94 | 0,006 | |
| -podskupina AE (n=423)-podskupina AI (n=313)a | 8,65,4 | 5,84,1 | 0,760,85 | 0,62; 0,940,67; 1,08 | 0,0130,195 | |
| OSb | K-M mediánv měsících; poměr rizik | |||||
| Všechny pacientky | 26,4 | 22,3 | 0,81 | 0,69; 0,96 | 0,016c | |
| -podskupina AE (n=423)-podskupina AI (n=313)a | 30,624,1 | 23,920,8 | 0,790,86 | 0,63; 0,990,67; 1,11 | 0,038c0,241c | |
| Proměnná | Druh odhadu; srovnání léčby | fulvestrant 500 mg (n=362) | fulvestrant 250 mg (n=374) | Srovnání mezi skupinami(fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg) | ||
| Absolutní rozdíl v % | 95% CI | |||||
| ORRd | % pacientek s OR;absolutní rozdíl v % | |||||
| Všechny pacientky | 13,8 | 14,6 | -0,8 | -5,8; 6,3 | ||
| -podskupina AE (n=296) | 18,1 | 19,1 | -1,0 | -8,2; 9,3 | ||
| -podskupina AI (n=205)a | 7,3 | 8,3 | -1,0 | -5,5; 9,8 | ||
| CBRe | % pacientek s CB;absolutní rozdíl v % | |||||
| Všechny pacientky | 45,6 | 39,6 | 6,0 | -1,1; 13,3 | ||
| -podskupina AE (n=423) | 52,4 | 45,1 | 7,3 | -2,2; 16,6 | ||
| -podskupina AI (n=313)a | 36,2 | 32,3 | 3,9 | -6,1; 15,2 | ||
a Fulvestrant je indikován u pacientek, které relabovaly nebo progredovaly při léčbě antiestrogeny. Výsledky v podskupině AI jsou neprůkazné.
b OS je uvedeno pro finální analýzu celkového přežití při 75% úplnosti dat.
c Nominální hodnota p bez úpravy na opakované hodnoty mezi původní analýzou celkového přežití při 50% úplnosti dat a aktualizovanou analýzou celkového přežití při 75% úplnosti dat.
d ORR byl hodnocen u pacientek, u kterých byla hodnotitelná odpověď při vstupu do studie (tj. ty s měřitelnou nemocí při vstupu do studie: 240 pacientek ve skupině fulvestrant 500 mg a 261 pacientek ve skupině fulvestrant 250 mg).
e Pacientky s nejlepší objektivní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilní nemocí po dobu ≥ 24 týdnů.
PFS: přežití bez progrese; ORR: výskyt objektivní odpovědi; OR: objektivní odpověď; CBR: klinická míra prospěšnosti; CB: klinická prospěšnost; OS: celkové přežití; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval spolehlivosti, AI: inhibitor aromatázy, AE: antiestrogen.
Byla provedena randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě maskovaná multicentrická klinická studie fáze 3 s fulvestrantem 500 mg vs. anastrozol 1 mg u postmenopauzálních žen s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou ER a/nebo pozitivitou PgR, které nebyly dosud léčeny hormonální terapií. Celkem bylo randomizováno 462 pacientek v poměru 1:1, které postupně dostávaly buď fulvestrant 500 mg nebo anastrozol 1 mg.
Randomizace byla stratifikována podle stavu onemocnění (lokálně pokročilé nebo metastazující), předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění a měřitelnosti onemocnění.
Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené zkoušejícím podle kritérií RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Klíčový sekundární cílový parametr účinnosti zahrnoval celkové přežití (OS) a výskyt objektivní odpovědi (ORR).
Medián věku pacientek zařazených do této studie byl 63 let (rozmezí 36-90 let). Většina pacientek (87,0 %) měla na začátku léčby metastazující onemocnění. Padesát pět procent (55,0 %) pacientek mělo na začátku léčby viscerální metastázy. Celkem 17,1 % pacientkám byla již dříve podávána chemoterapie pro pokročilé onemocnění; 84,2 % pacientek mělo měřitelné onemocnění.
Ve většině předem specifikovaných podskupin pacientek byly pozorovány konzistentní výsledky. Pro podskupinu pacientek s onemocněním omezeným na neviscerální metastázy (n = 208) byl HR 0,592 (95 % CI: 0,419; 0,837) pro rameno s fulvestrantem ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Ve skupině pacientek s viscerálními metastázami (n = 254) byl HR 0,993 (95 % CI: 0,740; 1,331) pro rameno s fulvestrantem ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Výsledky účinnosti studie FALCON jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 1.
Tabulka 4 Souhrn výsledků primárního cílového parametru účinnosti (PFS) a klíčových sekundárních cílových parametrů účinnosti (hodnocení zkoušejícího, populace “Intent-To- Treat”) - studie FALCON
| fulvestrant 500 mg(n=230) | anastrozole 1 mg(n=232) | |
| Přežití bez progrese | ||
| Počet událostí PFS (%) | 143 (62,2%) | 166 (71,6%) |
| PFS hazard ratio (95% CI) a | HR 0,797 (0,637 – 0,999) | |
| hodnota p | p = 0,0486 | |
| PFS medián [měsíce (95% CI)] | 16,6 (13,8; 21,0) | 13,8 (12,0; 16,6) |
| Počet událostí OS* | 67 (29,1%) | 75 (32,3%) |
| OS hazard ratio (95% CI) a | HR 0,875 (0,629 – 1,217) | |
| hodnota p | p = 0,4277 | |
| ORR** | 89 (46,1%) | 88 (44,9%) |
| ORR odds ratio (95% CI) a | OR 1,074 (0,716 – 1,614) | |
| hodnota p | p = 0,7290 | |
| Medián trvání odpovědi (měsíce) | 20,0 | 13,2 |
| CBR | 180 (78,3%) | 172 (74,1%) |
| CBR odds ratio (95% CI) a | OR 1,253 (0,815 – 1,932) | |
| hodnota p | p = 0,3045 | |
Obrázek 1. Kaplan-Meierova křivka pro přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícím, populace „Intent-To-Treat“) – studie FALCON
Byly provedeny dvě klinické studie fáze 3. Bylo do nich zařazeno celkem 851 postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k návratu onemocnění při nebo po adjuvantní endokrinní léčbě nebo k progresi po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění. Sedmdesátsedm procent (77 %) populace ve studii mělo estrogen receptor pozitivní rakoviny prsu. V těchto studiích byla porovnávána bezpečnost a účinnost podávání fulvestrantu 250 mg jednou měsíčně s každodenním podáváním 1 mg anastrozolu (inhibitor aromatázy). Celkově byl fulvestrant v dávce 250 mg měsíčně nejméně stejně účinný jako anastrozol, pokud jde o přežití bez progrese, objektivní odpovědi a doby přežití. Mezi oběma léčenými skupinami nebyly u primárních cílových parametrů studie žádné statisticky významné rozdíly. Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese.
Kombinovaná analýza obou studií prokázala, že k progresi došlo u 83 % pacientek, které dostávaly fulvestrant, oproti 85 % pacientek, které užívaly anastrozol. Kombinovaná analýza obou studií ukázala, že poměr rizik fulvestrantu 250 mg vs. anastrozol pro přežití bez progrese je 0,95 (95 % CI 0,82 až 1,10). Výskyt objektivní odpovědi na fulvestrant 250 mg byl 19,2 % ve srovnání s 16,5 % na anastrozol. Střední doba přežití činila 27,4 měsíce u pacientek léčených fulvestrantem a 27,6 měsíce u pacientek léčených anastrozolem. Poměr rizik fulvestrantu 250 mg vs. anastrozol pro dobu přežití byl 1,01 (95% CI 0,86 až 1,19).
Kombinovaná léčba s palbociklibem
Byla provedena mezinárodní randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie fáze 3 ve dvou paralelních skupinách s fulvestrantem 500 mg a palbociklibem 125 mg vs. fulvestrant 500 mg a placebem u žen s HR-pozitivním, HER2-negativním lokálně pokročilým karcinomem prsu nevhodným k provedení resekce nebo ke kurativní radiační léčbě nebo metastazujícím karcinomem prsu, bez ohledu na stav menopauzy, jejichž onemocnění progredovalo po předchozí endokrinní léčbě v (neo) adjuvantním nebo metastatickém nastavení léčby.
Celkem 521 pre/peri- a postmenopauzálních žen, které progredovaly během nebo během 12 měsíců od dokončení adjuvantní endokrinní léčby nebo během 1 měsíce od předchozí endokrinní léčby u pokročilého onemocnění, bylo randomizováno v poměru 2:1 do ramene s fulvestrantem a palbociklibem nebo do ramene s fulvestrantem a placebem a stratifikováno podle dokumentované citlivosti na předchozí hormonální léčbu, stavu menopauzy při vstupu do studie (pre/peri- vs. postmenopauzální) a podle přítomnosti viscerálních metastáz.
Pre/perimenopauzální ženy dostávaly agonistu LHRH goserelin. Pacientky s pokročilým/metastazujícím symptomatickým viscerálním postižením, které byly v krátkodobém horizontu ohroženy život ohrožujícími komplikacemi (zahrnující pacientky s masivními nekontrolovanými výpotky [pleurální, perikardiální, peritoneální], plicní lymfangitidou a více než s 50% postižením jater), nebyly způsobilé pro vstup do studie.
Pacientky nadále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, symptomatického zhoršení, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo nesouhlasu s další účastí ve studii, podle toho, co nastalo dříve. Přesun mezi léčebnými rameny nebyl povolen.
Pacientky byly dobře srovnatelné z pohledu výchozích demografických a prognostických charakteristik v rameni s fulvestrantem a palbociklibem a rameni s fulvestrantem a placebem. Medián věku pacientek zařazených do této studie byl 57 let (rozmezí 29, 88). V každém léčebném rameni byla většina pacientek bělošek, které měly zdokumentovanou citlivost na předchozí hormonální léčbu a byly postmenopauzální.
Přibližně 20 % pacientek bylo pre/perimenopauzálních. Všechny pacientky byly dříve léčeny systémově a většina pacientek v obou léčebných ramenech byla léčena chemoterapií pro základní diagnózu. Více než polovina (62 %) pacientek měla skóre ECOG PS 0; 60 % mělo viscerální metastázy a 60 % bylo dříve léčeno více než 1 hormonálním režimem pro základní diagnózu.
Primárním cílovým parametrem studie bylo zkoušejícím stanoveno PFS, vyhodnoceno podle RECIST
1.1. Podpůrné analýzy PFS vychází z posouzení “Independent Central Radiology Review”. Sekundární cílové parametry zahrnovaly OR, CBR, celkové přežití (OS), bezpečnost léčby a čas do zhoršení (TTD) bolesti, jako cílového parametru.
Studie dosáhla primárního cílového parametru prodloužení zkoušejícím hodnoceného PFS, při průběžné analýze provedené při dosažení 82 % plánovaných příhod PFS; výsledky překročily předem stanovenou hranici účinnosti podle Haybittle-Peto (α = 0,00135), což prokázalo statisticky významné prodloužení PFS a klinicky významný léčebný účinek. Úplnější aktualizace údajů o účinnosti je uvedena v tabulce 5.
Závěrečná analýza OS byla provedena pro medián 45 měsíců sledování u 310 událostí (60 % randomizovaných pacientů). Byl pozorován rozdíl 6,9 měsíce v mediánu OS v rameni palbociklib + fulvestrant ve srovnání s ramenem placebo + fulvestrant; tento výsledek nebyl statisticky významný na předem stanovené hladině významnosti 0,0235 (jednostranný test). V rameni placebo + fulvestrant dostávalo 15,5 % randomizovaných pacientů palbociklib a další inhibitory CDK jako následnou léčbu po progresi onemocnění.
Výsledky PFS podle posouzení zkoušejícím a konečné údaje OS ze studie PALOMA3 jsou uvedeny v
tabulce 5. Příslušné Kaplanovy-Meierovy křivky jsou uvedeny na obrázcích 2, resp 3.
Tabulka 5 Výsledky účinnosti - studie PALOMA3 (hodnocení zkoušejícího, populace ”Intent To Treat”)
| Aktualizovaná analýza (podle údajů z 23. října 2015) | ||
| fulvestrant a palbociclib (n=347) | fulvestrant a placebo (n=174) | |
| Přežití bez progrese | ||
| Medián [měsíce (95% CI)] | 11,2 (9,5; 12,9) | 4,6 (3,5; 5,6) |
| Hazard ratio (95% CI) a hodnota p | 0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001 | |
| Sekundární cílové parametry | ||
| OR [% (95% CI)] | 26,2 (21,7; 31,2) | 13,8 (9,0; 19,8) |
| OR (měřitelná nemoc) [% (95% CI)] | 33,7 (28,1; 39,7) | 17,4 (11,5; 24,8) |
| CBR [% (95% CI)] | 68,0 (62,8; 72,9) | 39,7 (32,3; 47,3) |
| Závěrečné údaje celkového přežití (OS) (podle údajů z 13. dubna 2018) | ||
| Počet událostí (%) | 201 (57,9) | 109 (62,6) |
| Medián [měsíce (95% CI)] | 34,9 (28,8; 40,0) | 28,0 (23,6; 34,6) |
| Hazard ratio (95% CI) a | 0,814 (0,644; 1,029) | |
| hodnota p† | p=0,0429†* |
CBR = klinická míra prospěšnosti; CI = interval spolehlivosti; n = počet pacientů; OR = objektivní odpověď
Výsledky sekundárních cílových parametrů jsou založeny na potvrzených a nepotvrzených odpovědích podle RECIST 1.1
*Není statisticky významné
†Jednostranná hodnota p log-rank testu stratifikovaného na přítomnost viscerálních metastáz a citlivost na předchozí endokrinní terapii podle randomizace.
Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícího, populace ”Intent To Treat”) - studie PALOMA3 (podle údajů z 23. října 2015)
FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo.
Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí v rameni s fulvestrantem a palbociklibem bylo pozorováno ve všech jednotlivých podskupinách pacientek předdefinovaných stratifikací a výchozími charakteristikami. Bylo to zřejmé u žen v pre/perimenopauze (HR 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i žen po menopauze (HR 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]) i pacientek s viscerálními metastázami (HR 0,50 [95% CI:
0,38; 0,65]), a s neviscerálními metastázami (HR 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Prospěch z léčby byl pozorován u metastazujícího onemocnění bez ohledu na počet linií předchozí léčby, tj. 0 (HR 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]), nebo > 3
linie (HR 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]) linie léčby.
Obrázek 3 Kaplan-Meierova křivka celkového přežití (populace ”Intent To Treat”) - studie PALOMA3 (podle údajů z 13. dubna 2018)
FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo.
Další ukazatele účinnosti (OR a TTR) posuzované v podskupinách pacientek s viscerálními metastázami nebo bez viscerálních metastáz jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6 Výsledky účinnosti u pacientek s viscerálním a neviscerálním onemocněním ve studii PALOMA3 (populace ”Intent To Treat”)
| Viscerální onemocnění | Neviscerální onemocnění | |||
| fulvestrant apalbociklib (n=206) | fulvestrant aplacebo (n=105) | fulvestrant apalbociklib (n=141) | fulvestrant aplacebo (n=69) | |
| OR [% (95% CI)] | 35,0 | 13,3 | 13,5 | 14,5 |
| (28,5; 41,9) | (7,5; 21,4) | (8,3; 20,2) | (7,2; 25,0) | |
| TTR*, medián | 3,8 | 5,4 | 3,7 | 3,6 |
| [měsíce (rozmezí)] | (3,5; 16,7) | (3,5; 16,7) | (1,9; 13,7) | (3,4; 3,7) |
*Výsledky odpovědí podle potvrzených a nepotvrzených odpovědí.
n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď; TTR = doba do první odpovědi nádoru.
Příznaky hlášené pacientkami byly vyhodnoceny pomocí dotazníku na kvalitu života (QLQ)-C30 Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) a jeho modulu pro rakovinu prsu (EORTC QLQ-BR23). Celkový počet 335 pacientek v rameni s fulvestrantem a palbociklibem a 166 pacientek v rameni s fulvestrantem a placebem vyplnilo dotazník na začátku a nejméně při jedné další návštěvě.
Doba do zhoršení byla předem stanovena jako doba mezi výchozím stavem a prvním výskytem zvýšení skóre o ≥ 10 bodů na škále symptomů bolesti oproti výchozímu stavu. Přidání palbociklibu k fulvestrantu vedlo ke zlepšení symptomů vzhledem k významnému prodloužení doby do zhoršení symptomů bolesti ve srovnání s fulvestrantem plus placebo (medián 8,0 měsíců vs. 2,8 měsíce, HR 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85], p < 0,001).
Účinky na endometrium v menopauze
Předklinické údaje nenaznačují stimulační účinek fulvestrantu na endometrium u postmenopauzálních žen (viz bod 5.3). Dvoutýdenní studie u zdravých žen po menopauze, léčených 20 mikrogramy
ethinylestradiolu denně, prokázala, že předchozí podávání fulvestrantu 250 mg vedlo k významně snížené stimulaci endometria v menopauze ve srovnání s předchozím podáváním placeba podle ultrazvukového měření tloušťky endometria.
Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto fulvestrantem 500 mg nebo fulvestrantem 250 mg nevedla ke změně tloušťky děložní sliznice, což svědčí pro absenci agonistického účinku. Neexistuje důkaz pro nežádoucí účinky na děložní sliznici u sledovaných pacientek s karcinomem prsu. Nejsou k dispozici údaje týkající se morfologie endometria.
Ve dvou krátkodobých studiích (1 a 12 týdnů) u premenopauzálních žen s benigním gynekologickým onemocněním nebyly pozorovány žádné signifikantní změny tloušťky endometria (měřeno ultrazvukem) při srovnání skupin s fulvestrantem a placebem.
Účinky na kosti
Nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o účinku fulvestrantu na kosti. Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto fulvestrantem 500 mg nebo fulvestrantem 250 mg nevedla k významným změnám sérových markerů kostního metabolismu.
Pediatrická populace
Fulvestrant EVER Pharma není indikován k použití u dětí.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím fulvestrant u všech podskupin pediatrické populace s karcinomem prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Otevřená studie fáze 2 zjišťovala bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku fulvestrantu u 30 dívek ve věku 1 až 8 let s progresivní předčasnou pubertou ve spojení s McCune-Albright Syndromem (MAS). Pediatrické pacientky dostávaly dávku 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně za měsíc. Tato 12měsíční studie hledala odpověď na řadu MAS cílových parametrů a prokázala snížení frekvence vaginálního krvácení a snížení rychlosti stárnutí kostního zrání. Nejnižší koncentrace fulvestrantu v ustáleném stavu u dětí v této studii byly konzistentní s koncentracemi u dospělých (viz bod 5.2). V této malé studii nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní údaje, ale 5letá data ještě nejsou k dispozici.
Absorpce
Po podání intramuskulární injekce fulvestrantu s dlouhou dobou účinku se fulvestrant pomalu vstřebává a maximálních koncentrací v plazmě (Cmax)je dosaženo přibližně po 5 dnech.
Po podání fulvestrantu 500 mg je dosaženo hladin na úrovni rovnovážné koncentrace nebo blízké rovnovážné koncentraci první měsíc po podání (průměr [CV]: AUC 475 [33,4 %] ng.dny/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/ml). V ustáleném stavu se udržují koncentrace fulvestrantu v plazmě v relativně úzkém rozmezí s přibližně až 3násobným rozdílem mezi maximální a minimální koncentrací. Po intramuskulárním podání je expozice v rozsahu dávek 50 až 500 mg zhruba úměrná dávce.
Distribuce
Fulvestrant podléhá rozsáhlé a rychlé distribuci. Velký zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu (Vdss) přibližně 3 až 5 l/kg signalizuje, že distribuce je většinou extravaskulární. Fulvestrant je ve velké míře (99 %) vázán na bílkoviny plazmy. Váže se hlavně na lipoproteinové frakce velmi nízké denzity (VLDL), nízké denzity (LDL) a vysoké denzity (HDL). Nebyly provedeny interakční studie kompetitivní vazby na bílkoviny. Role globulinu vázajícího pohlavní hormon (sex hormone-binding globulin, SHBG) nebyla stanovena.
Biotransformace
Metabolismus fulvestrantu nebyl dosud úplně zhodnocen, ale zahrnuje kombinaci celé řady možných biotransformačních cest, které odpovídají cestám endogenních steroidů. Identifikované metabolity (zahrnující metabolity 17-keton, sulfon, 3-sulfát, 3- a 17-glukuronid) jsou v antiestrogenových
modelech buď méně účinné nebo vykazují podobný účinek jako fulvestrant. Studie na preparátech z lidských jater a rekombinantních lidských enzymech ukazují, že na oxidaci fulvestrantu se podílí pouze CYP3A4 cytochromu P450; in vivo se však zdá, že převládají cesty, které nevyužívají cytochromu P450. Údaje in vitro naznačují, že fulvestrant neinhibuje izoenzymy CYP450.
Eliminace
Fulvestrant je vylučován především v metabolizované formě. Hlavní cestou exkrece je stolice, močí se vylučuje méně než 1 %. Fulvestrant má vysokou clearance, 11±1,7 ml/min/kg, což předpokládá vysoký hepatální extrakční poměr. Terminální poločas eliminace (t½) po intramuskulární aplikaci se řídí rychlostí absorpce a odhaduje se na 50 dnů.
Zvláštní skupiny pacientek
V populační farmakokinetické analýze dat ze studií fáze III, nebyly u fulvestrantu nalezeny žádné rozdíly ve farmakokinetickém profilu s ohledem na věk (rozmezí 33 až 89 let), tělesnou hmotnost (40- 127 kg) nebo rasu.
Porucha funkce ledvin
Lehká až středně těžká porucha funkce ledvin neovlivnila v klinicky významném rozsahu
farmakokinetiku fulvestrantu.
Porucha funkce jater
Farmakokinetika fulvestrantu byla sledována v klinickém hodnocení po jednorázovém podání u žen s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A a B). Byla použita vysoká nitrosvalová dávka krátkodoběji působícího fulvestrantu. AUC u žen s poruchou funkce jater bylo 2,5krát vyšší než u zdravých jedinců. Předpokládá se, že toto zvýšení expozice po podání fulvestrantu bude dobře tolerováno. Ženy s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) nebyly hodnoceny.
Pediatrická populace
Farmakokinetika fulvestrantu byla hodnocena v klinické studii provedené u 30 dívek s progresivní předčasnou pubertou spojenou s McCune-Albrightovým syndromem (MAS) (viz bod 5.1). Pacientky byly ve věku 1 až 8 let a byla jim podávána dávka 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně každý měsíc. Geometrický průměr (směrodatná odchylka) ustálených minimálních koncentrací (Cmin, ss) a AUCss byly 4,2 (0,9) ng/ml, resp. 3680 (1020) ng.h/ml. Ačkoliv jsou získaná data omezená, zdá se, že minimální ustálené koncentrace fulvestrantu u dětí jsou konzistentní s koncentracemi u dospělých.
Farmaceutické údaje - FULVESTRANT EVER PHARMA 250MG
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
BD SafetyGlide je ochranná známka společnosti Becton Dickinson and Company a je označena CE značkou: CE 0050.
Předplněná injekční stříkačka se skládá z:
Jedna předplněná injekční stříkačka z čirého skla (třídy 1) se zátkou, pístem a zpětnou zarážkou
z brombutylové pryže, opatřená uzávěrem garantujícím neporušenost obalu, obsahující 5 ml přípravku
Fulvestrant EVER Pharma injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Přiložena je rovněž bezpečnostní jehla (BD SafetyGlide) 21G x 1½“ (palce) pro připojení k válci injekční stříkačky.
nebo
Dvě předplněné injekční stříkačky z čirého skla (třídy 1) se zátkou, pístem a zpětnou zarážkou
z brombutylové pryže, opatřené uzávěrem garantujícím neporušenost obalu, každá obsahující 5 ml přípravku Fulvestrant EVER Pharma injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Přiloženy jsou rovněž bezpečnostní jehly (BD SafetyGlide) 21G x 1½“(palce) pro připojení k válci injekční stříkačky.
Vícečetné balení obsahující 4 (2 balení po 2) předplněné stříkačky nebo 6 (3 balení po 2) předplněných stříkaček (každá o objemu 5 ml)
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Instrukce pro podávání
Aplikujte injekci v souladu s místními předpisy pro podávání velkoobjemových intramuskulárních injekcí.
POZNÁMKA: Vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu, je třeba opatrnosti při aplikaci přípravku Fulvestrant EVER Pharma v dorzogluteální oblasti (viz bod 4.4).
Upozornění – bezpečnostní jehlu (BD SafetyGlide chráněná hypodermická jehla) před použitím neautoklávujte.
Ruce musí zůstat po celou dobu použití a podání stále za jehlou.
Pro každou jednu injekční stříkačku (nebo každou jednu ze dvou injekčních stříkaček):
-
Opatrně vyjměte jehlu a stříkačku z obalu a
zkontrolujte, zda není poškozena.
-
Sloupněte vnější obal z bezpečnostní jehly (BD SafetyGlide)
-
Parenterální roztoky se musí před podáním vizuálně zkontrolovat na přítomnost částic a změnu barvy.
-
Odstraňte ochranný kryt z vrcholu válce stříkačky. Nedotýkejte se hrotu stříkačky (aby se udržela sterilita).
-
Připojte bezpečnostní jehlu ke koncovce Luer-Lock.
-
Otáčejte jehlou, aby se uzamkla v koncovce Luer.
Otáčejte, dokud není pevně usazena.
| nepoškodil(a) hrot jehly. | |
| válci stříkačky nesmí zůstat žádný vzduch. | |
-
Stáhněte chránič jehly směrem dopředu tak, abyste
-
Odstraňte chránič jehly.
-
Zatímco držíte stříkačku ve svislé poloze s jehlou směřující vzhůru, zatlačte jemně na píst, dokud nedosahuje léčivý přípravek až k vrcholu stříkačky. Ve
-
Podávejte jako pomalou intramuskulární injekci (1-2 minuty/injekci) do hýžďového svalu (musculus gluteus). Pro komfort pacientky je skosení jehly orientováno směrem k rameni páčky.
-
Po aplikaci ihned jedním prstem klepněte na rameno páčky s aktivačním účinkem, aby se aktivoval ochranný mechanismus.
-
UPOZORNĚNÍ: Aktivujte směrem od sebe a ostatních osob. Až uslyšíte cvaknutí, vizuálně zkontrolujte, že je hrot jehly zcela zakryt.
Likvidace
Předplněná stříkačka je určena pouze k jednorázovému použití.
Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro vodní prostředí. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky (viz bod 5.3).