Přípravek Pluvicto v kombinaci s androgen deprivační terapií (ADT) s nebo bez inhibice dráhy androgenního receptoru (AR) je indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC) pozitivním na prostatický specifický membránový antigen (PSMA), kteří byli léčeni inhibicí dráhy AR a chemoterapií na bázi taxanů (viz bod 5.1).

Důležité bezpečnostní pokyny

Přípravek Pluvicto mohou podávat pouze osoby oprávněné k zacházení s radiofarmaky v určených

klinických podmínkách (viz bod 6.6), a to po zhodnocení pacienta kvalifikovaným lékařem.

Radiofarmaka, včetně přípravku Pluvicto, mají být používána zdravotnickými pracovníky nebo pod dohledem těchto pracovníků, kteří jsou kvalifikovaní specifickým školením a mají zkušenosti s bezpečným používáním radiofarmak a manipulací s nimi a jejichž zkušenosti a školení byly schváleny příslušnou vládní agenturou oprávněnou udělovat licenci k použití radiofarmak.

Identifikace pacienta

Pacienti mají být identifikováni pro léčbu pomocí zobrazení PSMA. Dávkování

Doporučený léčebný režim přípravku Pluvicto je 7 400 MBq intravenózně každých 6 týdnů

(± 1 týden) až do celkového počtu 6 dávek, pokud nedojde k progresi onemocnění nebo nepřijatelné

toxicitě.

U pacientů, kteří nejsou chirurgicky kastrováni, má během léčby pokračovat chemická kastrace analogem hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH).

Monitorování léčby

Před a během léčby přípravkem Pluvicto mají být provedeny laboratorní testy. Dávkování může být nutné upravit na základě výsledků testu (viz tabulka 1).

• Hematologie (hemoglobin, počet leukocytů, absolutní počet neutrofilů, počet trombocytů)

• Funkce ledvin (sérový kreatinin, vypočtená clearance kreatininu [Clcr])

• Funkce jater (alaninaminotransferáza, aspartátaminotransferáza, alkalická fosfatáza, albumin v krevním séru, celkový bilirubin v krvi)

Úprava dávky z důvodu nežádoucích účinků

Doporučené úpravy dávky přípravku Pluvicto z důvodu nežádoucích účinků jsou uvedeny v tabulce 1. Zvládnutí závažných a netolerovatelných nežádoucích účinků může vyžadovat dočasné přerušení dávkování, snížení dávky nebo trvalé ukončení léčby přípravkem Pluvicto. Pokud zpoždění léčby v důsledku nežádoucího účinku přetrvává déle než 4 týdny, musí být léčba přípravkem Pluvicto ukončena. Dávku přípravku Pluvicto lze jednorázově snížit o 20 % na 5 900 MBq; dávka se nemá znovu zvyšovat. Pokud má pacient další nežádoucí účinky, které by vyžadovaly další snížení dávky, musí být léčba přípravkem Pluvicto ukončena.

Tabulka 1 Doporučené úpravy dávky přípravku Pluvicto z důvodu nežádoucích účinků

• Potvrzené zvýšení sérového kreatininu (stupeň ≥ 2)

• Potvrzená Clcr

• Potvrzený ≥ 40% nárůst oproti výchozí hodnotě sérového kreatininu

• Potvrzený > 40% pokles od výchozí hodnoty Clcr; vypočítaný pomocí vzorce dle Cockcrofta a Gaulta s aktuální

Zvláštní populace Starší pacienti

U pacientů ve věku 65 let nebo starších se nedoporučuje žádná úprava dávky.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin s výchozí hodnotou Clcr ≥ 50 ml/min podle Cockcrofta a Gaulta se nedoporučuje žádná úprava dávky. Léčba přípravkem Pluvicto se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin s výchozí hodnotou Clcr

< 50 ml/min nebo s terminálním onemocněním ledvin, protože farmakokinetický profil a bezpečnost přípravku Pluvicto nebyly u těchto pacientů studovány (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávky. Přípravek Pluvicto nebyl

hodnocen u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Použití přípravku Pluvicto v indikaci léčby karcinomu prostaty exprimujícího PSMA u pediatrické

populace není relevantní.

Způsob podání

Přípravek Pluvicto je injekční/infuzní roztok připravený k použití pouze k jednorázovému podání.

Pokyny pro podání

Doporučená dávka přípravku Pluvicto může být podána intravenózně formou injekce za použití injekční metody, formou infuze s použitím gravitační metody, nebo formou infuze pomocí metody peristaltické pumpy.

Při použití metody gravitační nebo peristaltické pumpy má být přípravek Pluvicto podáván přímo z původního obalu.

Použití injekční metody, nebo metody peristaltické pumpy se má používat při podávání snížené dávky přípravku Pluvicto po úpravě dávky z důvodu nežádoucího účinku. Při použití gravitační metody k podání snížené dávky přípravku Pluvicto, je třeba dávku před podáním upravit, aby se zabránilo podání nesprávného objemu přípravku Pluvicto.

Před podáním se má intravenózní katetr používaný výhradně k aplikaci přípravku Pluvicto propláchnout ≥ 10 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), abyste zajistili průchodnost a minimalizovali riziko extravazace. Případy extravazace mají být řešeny

podle směrnic dané instituce. Pacienti mají být poučeni, aby zůstali dobře hydratovaní a často močili před a po podání přípravku Pluvicto (viz bod 4.4).

Návod ke způsobu přípravy a intravenóznímu podání je uveden v bodě 12.

Pokyny k přípravě pacienta viz bod 4.4.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Individuální odůvodnění přínosů/rizik

U každého pacienta musí být radiační expozice odůvodněna pravděpodobným přínosem. Podaná dávka radioaktivity má být v každém případě tak nízká, jak je rozumně dosažitelné, aby bylo možné zajistit požadovaný terapeutický efekt.

Riziko vystavení radiaci

Přípravek Pluvicto přispívá k celkové dlouhodobé kumulativní radiační expozici pacienta. Dlouhodobá kumulativní radiační expozice je spojena se zvýšeným rizikem vzniku nádorových onemocnění.

Radiační expozice pacientů, zdravotnického personálu a dalších osob má být během léčby přípravkem Pluvicto a po ní minimalizována v souladu se správnou praxí radiační bezpečnosti dané instituce, s postupy péče o pacienty a pokyny pro pacienta ohledně následné radiační ochrany doma.

Příprava pacienta

Pacienti mají být vyzváni, aby zvýšili množství perorálních tekutin a zároveň co nejčastěji močili, aby

se snížila radiace močového měchýře, zvláště po vysokých aktivitách, např. při radionuklidové terapii.

Po výkonu

Před propuštěním pacienta má radiolog nebo zdravotnický pracovník vysvětlit nezbytná radioprotektivní opatření, která má pacient dodržovat, aby se minimalizovala radiační zátěž ostatních.

Po každém podání přípravku Pluvicto lze zvážit následující obecná doporučení pro pacienty spolu s národními, místními a institucionálními postupy a předpisy.

• Omezit blízký kontakt (méně než 1 metr) s dalšími osobami po dobu 2 dnů nebo s dětmi a těhotnými ženami po dobu 7 dnů.

• Zdržet se sexuální aktivity po dobu 7 dnů.

• Spát v oddělené místnosti od ostatních osob po dobu 3 dnů, od dětí po dobu 7 dnů nebo od těhotných žen po dobu 15 dnů.

Myelosuprese

Ve studii VISION se myelosuprese, včetně fatálních případů, vyskytovala častěji u pacientů, kteří dostávali přípravek Pluvicto s nejlepší standardní péčí (Best Standard of Care, BSoC), ve srovnání s pacienty, kteří dostávali samotnou BSoC (viz bod 4.8).

Před a během léčby přípravkem Pluvicto mají být provedeny hematologické laboratorní testy, které zahrnují hemoglobin, počet leukocytů, absolutní počet neutrofilů a počet trombocytů. Přípravek Pluvicto má být vysazen, dávka snížena nebo léčba trvale ukončena a pacienti mají být klinicky léčeni dle vhodnosti na základě závažnosti myelosuprese (viz bod 4.2).

Renální toxicita

Ve studii VISION se renální toxicita vyskytovala častěji u pacientů, kteří dostávali přípravek Pluvicto

s BSoC, ve srovnání s pacienty, kteří dostávali samotnou BSoC (viz bod 4.8).

Před a po podání přípravku Pluvicto mají být pacienti vyzváni, aby zvýšili množství perorálních tekutin a zároveň co nejčastěji močili, zejména po vysokých dávkách, např. při radionuklidové terapii. Laboratorní testy funkce ledvin, včetně sérového kreatininu a vypočtené Clcr, mají být provedeny před a během léčby přípravkem Pluvicto. Přípravek Pluvicto má být vysazen, dávka snížena nebo léčba trvale ukončena na základě závažnosti renální toxicity (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin/jater

U těchto pacientů je nutné pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik, protože je možná zvýšená radiační zátěž.

Očekává se, že expozice (AUC) luteciu-(¹⁷⁷Lu) vipivotidu tetraxetanu se bude zvyšovat se stupněm poruchy funkce ledvin (viz bod 5.2). U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin může být vyšší riziko toxicity. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin je třeba sledovat renální funkce a nežádoucí účinky (viz bod 4.2). Léčba přípravkem Pluvicto se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin s výchozí hodnotou Clcr < 50 ml/min nebo s onemocněním ledvin v terminálním stádiu.

Fertilita

Radiace lutecia-(¹⁷⁷Lu) vipivotidu tetraxetanu může mít potenciálně toxické účinky na mužské pohlavní žlázy a spermatogenezi. Doporučená kumulativní dávka 44 400 MBq přípravku Pluvicto má za následek radiaci absorbovanou do varlat v rozsahu, kdy přípravek Pluvicto může způsobit neplodnost. Pokud si pacient přeje mít po léčbě děti, doporučuje se genetická konzultace. Před léčbou lze s pacienty mužského pohlaví diskutovat o možnosti kryokonzervace spermatu (viz bod 4.6).

Antikoncepce u mužů

Pacientům (mužům) se doporučuje, aby během léčby přípravkem Pluvicto a po dobu 14 týdnů po

poslední dávce nepočali dítě a při pohlavním styku používali kondom (viz bod 4.6).

Zvláštní upozornění

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje až 3,9 mmol (88,75 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 4,4 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Opatření s ohledem na nebezpečí pro životní prostředí viz bod 6.6.

Nebyly provedeny žádné klinické studie lékových interakcí.

Antikoncepce u mužů

Vzhledem k potenciálním účinkům na spermatogenezi související s radiací lutecia-(¹⁷⁷Lu) vipivotidu tetraxetanu se pacientům mužského pohlaví doporučuje, aby během léčby přípravkem Pluvicto a po dobu 14 týdnů po poslední dávce nepočali dítě a při pohlavním styku používali kondom (viz bod 4.4).

Těhotenství

Přípravek Pluvicto není indikován k použití u žen. Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech s použitím lutecia-(¹⁷⁷Lu) vipivotidu tetraxetanu k hodnocení jeho účinku na samičí reprodukci a embryofetální vývoj. Nicméně všechny radioaktivní emise, včetně emise z přípravku Pluvicto, mohou způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě.

Kojení

Přípravek Pluvicto není indikován k použití u žen. Neexistují žádné údaje o přítomnosti lutecia-(¹⁷⁷Lu) vipivotidu tetraxetanu v mateřském mléce nebo jeho účincích na kojeného novorozence/kojence nebo na produkci mléka.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné studie ke stanovení účinků lutecia-(¹⁷⁷Lu) vipivotidu tetraxetanu na fertilitu. Radiace lutecia-(¹⁷⁷Lu) vipivotidu tetraxetanu může mít potenciálně toxické účinky na mužské pohlavní žlázy a spermatogenezi. Doporučená kumulativní dávka 44 400 MBq přípravku Pluvicto má za následek radiaci absorbovanou do varlat v rozsahu, kdy přípravek Pluvicto může způsobit neplodnost. Pokud si pacient přeje mít po léčbě děti, doporučuje se genetická konzultace. Před léčbou lze s pacienty mužského pohlaví diskutovat o možnosti kryokonzervace spermatu (viz bod 4.4).

Přípravek Pluvicto může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Pokud není uvedeno jinak, frekvence uvedených nežádoucích účinků je založena na údajích ze studie

VISION, ve které 529 pacientů dostalo alespoň jednu dávku 7 400 MBq (medián počtu dávek byl pět).

Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří: únava (48,0 %), sucho v ústech (39,3 %), nauzea (35,7 %), anemie (31,9 %), snížená chuť k jídlu (21,4 %) a zácpa (20,2 %). Mezi nejčastější nežádoucí účinky stupně 3 až 4 patří: anemie (12,9 %), trombocytopenie (7,9 %), lymfopenie (7,8 %) a únava (6,6 %).

V době závěrečné analýzy klinické studie VISION, po mediánu doby sledování 14,2 měsíců (rozmezí:

0,6 až 60,9 měsíců), zůstal celkový bezpečnostní profil konzistentní s dříve hlášeným profilem. Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky (tabulka 2) jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle frekvence, přičemž nejčastější nežádoucí účinky jsou na prvním místě. Odpovídající kategorie četnosti pro každý nežádoucí účinek je navíc založena na následující konvenci (CIOMS III): velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až <1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000).

Tabulka 2 Nežádoucí účinky vyskytující se s vyšší incidencí u pacientů, kteří dostávali přípravek Pluvicto plus BSoC ve srovnání se samotnou BSoC ve studii VISION^a

Popis vybraných nežádoucích účinků

Myelosuprese

Ve studii VISION se myelosuprese vyskytovala častěji u pacientů, kteří dostávali přípravek Pluvicto plus nejlepší standardní péči (BSoC), ve srovnání s pacienty, kteří dostávali samotnou BSoC (všechny stupně/stupeň ≥ 3): anemie (31,9 %/12,9 %) versus (13,2 %/4,9 %); trombocytopenie (17,2 %/7,9 %) versus (4,4 %/1,0 %); leukopenie (12,5 %/2,5 %) versus (2,0 %/0,5 %); lymfopenie (14,2 %/7,8 %) versus (3,9 %/0,5 %); neutropenie (8,5 %/3,4 %) versus (1,5 %/0,5 %); pancytopenie (1,5 %/1,1 %) versus (0 %/0 %) včetně dvou fatálních příhod pancytopenie u pacientů, kteří dostávali přípravek Pluvicto plus BSoC; bicytopenie (0,2 %/0,2 %) versus (0 %/0 %); a selhání kostní dřeně (0,2 %/0,2 %) versus (0 %/0 %) včetně jedné fatální příhody selhání kostní dřeně u pacienta, který dostával přípravek Pluvicto plus BSoC.

Myelosupresivní nežádoucí účinky, které vedly k trvalému ukočení léčby u ≥ 0,5 % pacientů, kteří dostávali přípravek Pluvicto plus BSoC zahrnovaly: anemii (2,8 %), trombocytopenii (2,8 %), leukopenii (1,3 %), neutropenii (0,8 %) a pancytopenii (0,6 %). Myelosupresivní nežádoucí účinky, které vedly k přerušení léčby / snížení dávky u ≥ 0,5 % pacientů, kteří dostávali přípravek Pluvicto plus BSoC zahrnovaly: anemii (5,1 %/1,3 %), trombocytopenii (3,6 %/1,9 %), leukopenii

(1,5 %/0,6 %) a neutropenii (0,8 %/0,6 %).

Renální toxicita

Ve studii VISION se renální toxicita vyskytovala čatěji u pacientů, kteří dostávali přípravek Pluvicto plus BSoC ve srovnání s pacienty, kteří dostávali samotnou BSoC (všechny stupně/stupeň 3 až 4): zvýšení kreatininu v krvi (5,7 %/0,2 %) versus (2,4 %/0,5 %); akutní poškození ledvin (3,8 %/3,2 %) versus (3,9 %/2,4 %); selhání ledvin (0,2 %/0 %) versus (0 %/0 %); a zvýšení močoviny v krvi

(0,2 %/0 %) versus (0 %/0 %).

Renální nežádoucí účinky, které vedly k trvalému ukončení léčby u ≥ 0,2 % pacientů, kteří dostávali přípravek Pluvicto plus BSoC, zahrnovaly: zvýšení kreatininu v krvi (0,2 %). Renální nežádoucí účinky, které vedly k přerušení léčby / snížení dávky u ≥ 0,2 % pacientů, kteří dostávali přípravek Pluvicto plus BSoC, zahrnovaly: zvýšení kreatininu v krvi (0,2 %/0,4 %) a akutní poškození ledvin (0,2 %/0 %).

Druhé primární malignity

Expozice ionizujícímu záření je spojena s indukcí nádorových onemocnění a potenciálem rozvoje dědičných vad. Radiační dávka vyplývající z terapeutické expozice může mít za následek vyšší výskyt nádorových onemocnění a mutací. Ve všech případech je nutné zajistit, aby riziko radiace bylo menší než z onemocnění samotného. Jelikož přípravek Pluvicto přispívá k celkové dlouhodobé radiační expozici pacienta, která je spojena se zvýšeným rizikem vzniku nádorového onemocnění (viz bod 4.4), nelze u radiofarmak, jako je přípravek Pluvicto, vyloučit potenciální riziko druhých primárních malignit. V době primární analýzy studie VISION (datum uzávěrky 27. ledna 2021) byly u pacientů, kteří dostávali přípravek Pluvicto plus BSoC, hlášeny případy spinocelulárního karcinomu (4 pacienti; 0,8 %) a bazocelulárního karcinomu, maligního melanomu a spinocelulárního karcinomu kůže (u každého případu 1 pacient; 0,2 % v každém z případů).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

V případě podání nadměrné radiační dávky přípravku Pluvicto je třeba snížit dávku absorbovanou pacientem, jak je to jen možné, a to zvýšením eliminace radionuklidu z organismu častou mikcí nebo nucenou diurézou a častým vyprazdňováním močového měchýře. Může být užitečné, odhadnout efektivní dávku, která byla aplikována.