COMIRNATY KP.2 30MCG/DÁV Injekční disperze v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: vakcíny, virové vakcíny, ATC kód: J07BN01

Mechanismus účinku

Mediátorová (messenger) RNA s modifikovanými nukleosidy je ve vakcíně Comirnaty zapouzdřená v lipidových nanočásticích, což umožňuje transfer nereplikující RNA do hostitelských buněk pro přímou přechodnou expresi S antigenu viru SARS-CoV-2. mRNA kóduje v membráně ukotvený S v plné délce se dvěma bodovými mutacemi v centrální šroubovici. Mutace těchto dvou aminokyselin na prolin uzamyká S v antigenně preferované prefuzní konformaci. Vakcína vyvolává jak odpověď neutralizačních protilátek, tak i imunitní odpověď buněk na spike (S) antigen, což může přispívat

k ochraně před onemocněním COVID-19. Účinnost

Vakcína Comirnaty adaptovaná na variantu Omikron

Imunogenita u účastníků ve věku 6 až 23 měsíců – po 2 dávkách vakcíny Comirnaty Omicron XBB.1.5 u dosud neočkovaných osob

V analýze podskupiny ve studii 6 bylo 367 účastníků ve věku 6 až 23 měsíců, jimž byly podány

2 dávky 10 mikrogramů vakcíny Comirnaty Omicron XBB.1.5, srovnáno s 234 účastníky ve věku 6 až

23 měsíců, kteří dostali 3 dávky 3 mikrogramů vakcíny Comirnaty Omicron XBB.1.5. Ve výchozím stavu bylo na virus SARS-CoV-2 pozitivních 64,6 % účastníků ve věku 6 až 23 měsíců, jimž byly podány 2 dávky 10 mikrogramů vakcíny Comirnaty, a 64,5 % účastníků ve věku 6 až 23 měsíců, kterým byly podány 3 dávky 3 mikrogramů vakcíny Comirnaty.

Primární analýzy imunologického přemostění srovnávaly geometrický průměr titrů (pomocí GMR)

a míru sérologické odpovědi u účastníků, jimž byly podány dvě dávky 10 mikrogramů, s účastníky, kteří dostali 3 dávky 3 mikrogramů. Kritéria imunologického přemostění byla splněna jak u GMR, tak u míry sérologické odpovědi (tabulka 3).

Tabulka 3. Poměr geometrických průměrů a procentuální rozdíl účastníků se sérologickou odpovědí – účastníci studie 6, dílčí studie A, fáze 2/3 ve skupině 1 (1 měsíc po

1. dávce) ve srovnání s účastníky ve skupině 3 (1 měsíc po 3. dávce) – populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

   	Studie 6, dílčí studie A, skupina 1Věk 6 až 23 měsíců Comirnaty (Omicron XBB.1.5) 10 µg		Studie 6, dílčí studie A, skupina 3Věk 6 až 23 měsíců Comirnaty (Omicron XBB.1.5) 3 µg		Studie 6, dílčí studie A Věk 6 až 23 měsíců Comirnaty(Omicron XBB.1.5) 10 µg / 3 µg
   Neutralizační test viru SARS-CoV-2 Omikron XBB.1.5 – NT50(titr)a	nb	GMTc (95% CIc)	nb	GMTc (95% CIc)	GMRd (95% CId)
   Geometrický průměr 50% neutralizačního titru (GMT)	367	8 831,8(7 785,3; 10 018,9)	234	6 026,8(5 192,4; 6 995,2)	1,51(1,25; 1,82)e
   Míra sérologické odpovědi (%) pro 50% neutralizačnítitr	Nf	ng (%) (95% CIh)	Nf	ng (%) (95% CIh)	Rozdíl%i	(95% CIj)
   	352	335 (95,2)(92,4; 97,2)	224	211 (94,2)(90,3; 96,9)	1,28	(-2,69; 5,26)k

   Zkratky: GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměr titru; LLOQ = dolní limit kvantifikace; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2.

   Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení oproti výchozí hodnotě. Pokud je výchozí měření nižší než LLOQ, považuje se výsledek testu po očkování ≥ 4 × LLOQ za sérologickou odpověď.

   1. Hodnoty NT50 viru SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (subvarianta Omikron XBB.1.5).

   2. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky daného testu v daném časovém bodě odběru vzorku.

   3. Hodnoty GMT a 2stranných 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a odpovídajících CI (na základě Studentova t rozložení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5 × LLOQ.

   4. Hodnoty GMR a 2stranných 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením rozdílu LSMeans daného testu (skupina 1 – skupina 3) a příslušných CI na základě modelu lineární regrese s logaritmicky transformovanými hodnotami neutralizačních titrů ve výchozím stavu, stavem infekce po výchozím stavu a vakcinační skupinou jako kovariátami.

   5. Non-inferiorita na základě GMR je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI > 0,67 a bodový odhad GMR je ≥ 0,8.

   6. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky daného testu jak před očkováním, tak v daném

      časovém bodě odběru vzorku. Tato hodnota je denominátorem pro výpočet procentní hodnoty.

   7. n = počet účastníků se sérologickou odpovědí v daném testu v daný časový bod odběru vzorku.

   8. Přesný 2stranný 95% CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody.

   9. Upravený rozdíl v podílech založený na metodě Miettinena a Nurminena, stratifikovaný podle kategorie

      neutralizačního titru ve výchozím stavu (< medián, ≥ medián), vyjádřený v procentech (skupina 1 –

      skupina 3). Medián neutralizačních titrů ve výchozím stavu byl vypočten na základě souhrnných údajů ze

      2 srovnávaných skupin zahrnujících všechny účastníky.

   10. Dvoustranný 95% CI založený na metodě Miettinena a Nurminena pro rozdíl v podílech, stratifikovaný

       podle kategorie neutralizačního titru ve výchozím stavu (< medián, ≥ medián), vyjádřený v procentech.

   11. Non-inferiorita na základě rozdílu v míře sérologické odpovědi je deklarována, pokud je dolní hranice

   2stranného 95% CI pro rozdíl v procentním podílu účastníků se sérologickou odpovědí > -10 %.

   Imunogenita u účastníků ve věku 6 až 23 měsíců – po 3 dávkách vakcíny Comirnaty a Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 u dosud neočkovaných osob

   V analýze ve studii 6 (fáze 1) byla 57 účastníkům ve věku 6 až 23 měsíců z populace

   s vyhodnotitelnou imunogenitou v 0., 3. a 11. týdnu podána 3dávková série vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4/BA.5 s dávkami 3 mikrogramy (n = 20), 6 mikrogramů (n = 19) nebo 10 mikrogramů (n = 18). Údaje o imunogenitě po úvodní 3dávkové sérii byly u těchto skupin

   deskriptivně srovnány z hlediska referenčních kmenů a varianty Omikron BA.4/BA.5 s historickou srovnávací skupinou, v níž byly účastníkům ve věku 6 měsíců až 4 roky podány v podobném schématu 3 dávky 3 mikrogramů monovalentní vakcíny Comirnaty Original.

   U účastníků z populace s vyhodnotitelnou imunogenitou byly 1 měsíc po 2. dávce a 1 měsíc po

2. dávce pozorované hodnoty GMT proti variantě Omikron BA.4/BA.5 a referenčním kmenům napříč skupinami se 3 mikrogramy, 6 mikrogramy a 10 mikrogramy obecně podobné. Účastníci ve skupinách se 3 mikrogramy, 6 mikrogramy i 10 mikrogramy vykazovali vysokou míru sérologické odpovědi

(≥ 92,9 % na Omikron BA.4/BA.5 a referenční kmeny, v uvedeném pořadí). Míra sérologické odpovědi rostla s úrovní dávky; nejvyšší hodnoty byly pozorovány ve skupinách se 6 mikrogramy a 10 mikrogramy.

Imunogenita u účastníků ve věku 2 až 4 roky – po jedné dávce vakcíny Comirnaty Omicron XBB.1.5 u dosud neočkovaných osob

V analýze podskupiny ve studii 6 bylo 470 účastníků ve věku 2 až 4 roky, jimž byla podána jedna dávka 10 mikrogramů vakcíny Comirnaty Omicron XBB.1.5, srovnáno s 234 účastníky ve věku 6 až 23 měsíců bez průkazu infekce virem SARS-CoV-2, kteří dostali tři dávky 3 mikrogramů vakcíny Comirnaty Omicron XBB.1.5. Ve výchozím stavu bylo na virus SARS-CoV-2 pozitivních 93,4 % účastníků ve věku 2 až 4 roky, kteří dostali jednu dávku 10 mikrogramů vakcíny Comirnaty, a 64,5 % účastníků ve věku 6 až 23 měsíců, kteří dostali tři dávky 3 mikrogramů vakcíny Comirnaty.

Primární analýzy imunologického přemostění srovnávaly geometrický průměr titrů (pomocí GMR) a míru sérologické odpovědi u účastníků ve věku 2 až 4 roky, jimž byla podána jedna dávka

10 mikrogramů, s účastníky ve věku 6 až 23 měsíců bez průkazu infekce virem SARS-CoV-2, kteří dostali tři dávky 3 mikrogramů. Kritéria imunologického přemostění byla splněna u GMR, statistické kritérium u míry sérologické odpovědi (SRR) však těsně splněno nebylo. Dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl v procentním podílu účastníků se sérologickou odpovědí je < -10 % (-11,92) (tabulka 4).

Tabulka 4. Poměr geometrických průměrů a procentuální rozdíl účastníků se sérologickou odpovědí – účastníci studie 6, dílčí studie A, fáze 2/3 ve skupině 4 (1 měsíc po

1. dávce) ve srovnání s účastníky ve skupině 3 (1 měsíc po 3. dávce) – populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

   	Studie 6, dílčí studie A, skupina 4Věk 2 až 4 roky Comirnaty (Omicron XBB.1.5)10 µg		Studie 6, dílčí studie A, skupina 3Věk 6 až 23 měsíců Comirnaty (Omicron XBB.1.5)3 µg		Studie 6, dílčí studie A Věk 2 až 4 roky Comirnaty(Omicron XBB.1.5) 10 µg / Věk 6 měsíců až2 roky Comirnaty(Omicron XBB.1.5)3 µg
   Neutralizační test viru SARS-CoV-2 Omikron XBB.1.5 – NT50(titr)a	nb	GMTc (95% CIc)	nb	GMTc (95% CIc)	GMRd (95% CId)
   Geometrický průměr 50% neutralizačního titru (GMT)	470	6 620,0(5 802,8; 7 552,3)	53	5 895,4(4 671,2; 7 440,5)	1,12(0,86; 1,47)e
   Míra sérologické odpovědi (%) pro 50% neutralizačnítitr	Nf	ng (%) (95% CIh)	Nf	ng (%) (95% CIh)	Rozdíl%i	(95% CIj)
   	458	417 (91,0)(88,1; 93,5)	53	53 (100,0)(93,3; 100,0)	-8,95	(-11,92; -2,12)k

   Zkratky: GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměr titru; LLOQ = dolní limit kvantifikace; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2.

   Poznámka: Žádný průkaz infekce virem SARS-CoV-2 v období až 1 měsíc po 3. dávce v účastnické skupině 3 byl definován jako negativní výsledek testu na N-vazebné protilátky (sérum) při návštěvě k podání 1. dávky

   a 1 měsíc po návštěvě k podání 3. dávky, negativní výsledek amplifikačních testů nukleových kyselin (NAAT,

   výtěr nosu) při návštěvě k podání 1., 2. a 3. dávky a jakékoli neplánované návštěvě k odběru vzorku krve

   v období až 1 měsíc po 3. dávce a absence onemocnění COVID-19 ve zdravotní anamnéze.

   Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení oproti výchozí hodnotě. Pokud je výchozí měření nižší než LLOQ, považuje se výsledek testu po očkování ≥ 4 × LLOQ za sérologickou odpověď.

   1. Hodnoty NT50 viru SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (subvarianta Omikron XBB.1.5).

   2. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky daného testu v daném časovém bodě odběru vzorku.

   3. Hodnoty GMT a 2stranných 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a odpovídajících CI (na základě Studentova t rozložení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5 × LLOQ.

   4. Hodnoty GMR a 2stranných 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením rozdílu průměrného logaritmu titrů (skupina 4: 2 až 4 roky – skupina 3: 6 až 23 měsíců) a odpovídajících CI (na základě Studentova t rozložení).

   5. Non-inferiorita na základě GMR je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI > 0,67 a bodový odhad GMR je ≥ 0,8.

   6. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky daného testu jak před očkováním, tak v daném

      časovém bodě odběru vzorku. Tato hodnota je denominátorem pro výpočet procentní hodnoty.

   7. n = počet účastníků se sérologickou odpovědí v daném testu v daný časový bod odběru vzorku.

   8. Přesný 2stranný 95% CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody.

   9. Rozdíl v podílech vyjádřený v procentech (skupina 4: 2 až 4 roky – skupina 3: 6 až 23 měsíců).

   10. Dvoustranný 95% CI založený na metodě Miettinena a Nurminena pro rozdíl v podílech, vyjádřený

       v procentech.

   11. Non-inferiorita na základě rozdílu v míře sérologické odpovědi je deklarována, pokud je dolní hranice

   2stranného 95% CI pro rozdíl v procentním podílu účastníků se sérologickou odpovědí > -10 %.

   Imunogenita u účastníků ve věku 5 až 11 let – po jedné dávce vakcíny Comirnaty Omicron XBB.1.5 V analýze podskupiny ve studii 6 bylo 302 účastníků ve věku 5 až 11 let dosud neočkovaných vakcínou proti onemocnění COVID-19, jimž byla podána jedna dávka 10 mikrogramů vakcíny

   Comirnaty XBB.1.5, srovnáno s účastníky ve věku 12 až 82 let, kteří již vakcínou proti onemocnění

   COVID-19 očkováni byli a jimž byla podána jedna dávka 30 mikrogramů vakcíny

   Comirnaty XBB.1.5 v podskupině studie 13, dílčí studii A. Ve výchozím stavu bylo na virus

   SARS-CoV-2 pozitivních 98,9 % účastníků ve věku 5 až 11 let dosud neočkovaných vakcínou proti onemocnění COVID-19, jimž byla podána jedna dávka 10 mikrogramů vakcíny Comirnaty, a 99,3 % účastníků ve věku 12 až 82 let již očkovaných vakcínou proti onemocnění COVID-19, jimž byla podána jedna dávka 30 mikrogramů vakcíny Comirnaty.

   Primární analýzy imunologického přemostění srovnávaly geometrický průměr titrů (pomocí GMR) a míru sérologické odpovědi (definovanou jako dosažení alespoň 4násobného zvýšení oproti výchozí hodnotě) u dosud neočkovaných účastníků ve věku 5 až 11 let s účastníky ve věku 12 let a staršími, kteří již byli vakcínou proti onemocnění COVID-19 očkováni. Kritéria imunologického přemostění byla splněna jak u GMR, tak u míry sérologické odpovědi (tabulka 5).

   Tabulka 5. Poměr geometrických průměrů a procentuální rozdíl účastníků se sérologickou odpovědí – účastníci studie 6, dílčí studie E ve srovnání s účastníky studie 13, dílčí studie A 1 měsíc po očkování – populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

   	Studie 6, dílčí studie E Věk 5 až 11 let Comirnaty(Omicron XBB.1.5)10 µg		Studie 13, dílčístudie A Věk ≥ 12 let Comirnaty(Omicron XBB.1.5)30 µg		Studie 6, dílčí studie E Věk 5 až 11 let Comirnaty(Omicron XBB.1.5) 10 µg / Studie 13, dílčí studie AVěk ≥ 12 let Comirnaty (Omicron XBB.1.5)30 µg
   Neutralizační test viru SARS-CoV-2Omikron XBB.1.5 –NT50 (titr)a	nb	GMTc (95% CIc)	nb	GMTc (95% CIc)	GMRd (95% CId)
   Geometrický průměr 50% neutralizačníhotitru (GMT)	285	5 930,5(5 283,8; 6 656,4)	302	4 006,4(3 438,3; 4 668,4)	1,81(1,51; 2,16)e
   Míra sérologické odpovědi pro 50%neutralizační titr	Nf	ng (%) (95% CIh)	Nf	ng (%) (95% CIh)	Rozdíl%i	(95% CIj)
   	285	253 (88,8)(84,5; 92,2)	300	231 (77,0)(71,8; 81,6)	8,97	(3,91; 14,02)k

   Zkratky: GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměr titru; LLOQ = dolní limit kvantifikace; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2.

   Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení oproti výchozí hodnotě. Pokud je výchozí měření nižší než LLOQ, považuje se výsledek testu po očkování ≥ 4 × LLOQ za sérologickou odpověď.

   1. Hodnoty NT50 viru SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (subvarianta Omikron XBB.1.5).

   2. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky daného testu v daném časovém bodě odběru vzorku.

   3. Hodnoty GMT a 2stranných 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a odpovídajících CI (na základě Studentova t rozložení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5 × LLOQ.

   4. Hodnoty GMR a 2stranných 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením rozdílu LSMeans daného

      testu (studie 6, věk 5 až 11 let – studie 13, věk 12 let a vyšší) a příslušných CI na základě modelu lineární

      regrese s logaritmicky transformovanými hodnotami neutralizačních titrů ve výchozím stavu, stavem infekce po výchozím stavu a vakcinační skupinou jako kovariátami.

   5. Imunologické přemostění je deklarováno, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR větší než 0,67 a bodový odhad GMR je ≥ 0,8.

   6. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky daného testu jak před očkováním, tak v daném

      časovém bodě odběru vzorku. Tato hodnota je denominátorem pro výpočet procentní hodnoty.

   7. n = počet účastníků se sérologickou odpovědí v daném testu v daný časový bod odběru vzorku.

   8. Přesný 2stranný 95% CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody.

   9. Upravený rozdíl v podílech založený na metodě Miettinena a Nurminena, stratifikovaný podle kategorie neutralizačního titru ve výchozím stavu (< medián, ≥ medián), vyjádřený v procentech (studie 6, věk 5 až 11 let – studie 13, věk 12 let a vyšší). Medián neutralizačních titrů ve výchozím stavu byl vypočten na základě souhrnných údajů ze 2 srovnávaných skupin.

   10. Dvoustranný 95% CI založený na metodě Miettinena a Nurminena pro rozdíl v podílech, stratifikovaný

       podle kategorie neutralizačního titru ve výchozím stavu (< medián, ≥ medián), vyjádřený v procentech.

   11. Imunologické přemostění je deklarováno, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro upravený rozdíl

   procentuálního podílu účastníků se sérologickou odpovědí větší než -10,0 %.

   Imunogenita u dětí ve věku 5 až 11 let (tj. 5 až méně než 12 let věku) – po posilovací dávce (čtvrtá

   dávka) vakcíny Comirnaty a Comirnaty Original/Omicron BA.4-5

   Z analýzy podskupiny ve studii 6 vyplývá, že 103 účastníkům ve věku 5 až 11 let, kteří již dříve absolvovali očkování v rámci 2dávkové primární série a dostali posilovací dávku vakcíny Comirnaty, byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5. Výsledky zahrnují údaje o imunogenitě ze srovnávací podskupiny účastníků ve věku 5 až 11 let ve studii 3, kterým byly podány 3 dávky vakcíny Comirnaty. Ve výchozím stavu bylo na virus SARS-CoV-2 pozitivních 57,3 % účastníků ve věku 5 až 11 let, kteří dostali čtvrtou dávku vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, a 58,4 % účastníků ve věku 5 až 11 let, kterým byla podána třetí dávka vakcíny Comirnaty.

   Imunitní odpověď 1 měsíc po posilovací dávce (čtvrté dávce) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 zpravidla vyvolala podobné neutralizační titry specifické pro variantu Omikron BA.4/BA.5, jako tomu bylo ve srovnávací skupině, jíž byly podány 3 dávky vakcíny Comirnaty. Vakcína Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 rovněž vyvolala podobné titry specifické pro referenční kmeny, jako tomu bylo u titrů ve srovnávací skupině.

   Výsledky imunogenity vakcíny po posilovací dávce u účastníků ve věku 5 až 11 let jsou uvedeny v tabulce 6.

   Tabulka 6. Studie 6 – poměr geometrických průměrů a geometrický průměrný titr – účastníci s důkazem infekce nebo bez něj – 5 až 11 let věku – populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

   Neutralizační test viru SARS-CoV-2	Časový bod odběruvzorkua	Skupiny podle vakcíny (dle přiřazení/randomizace)
   		Studie 6 Comirnaty (Original/Omicron BA.4/BA.5)10 mikrogramů4. dávka a1 měsíc po 4. dávce		Studie 3 Comirnaty10 mikrogramů3. dávka a1 měsíc po 3. dávce		Studie 6 Comirnaty (Original/OmicronBA.4/BA.5)/Comirnaty 10 mikrogramů
   		nb	GMTc (95% CIc)	nb	GMTc (95% CIc)	GMRd (95% CId)
   Omikron BA.4-5 – NT50(titr)e	Před očkováním	102	488,3(361,9; 658,8)	112	248,3(187,2; 329,5)	-
   	1 měsíc	102	2 189,9(1 742,8; 2 751,7)	113	1 393,6(1 175,8; 1 651,7)	1,12(0,92; 1,37)
   Referenční kmen – NT50 (titr)e	Před očkováním	102	2 904,0(2 372,6; 3 554,5)	113	1 323,1(1 055,7; 1 658,2)	-
   	1 měsíc	102	8 245,9(7 108,9; 9 564,9)	113	7 235,1(6 331,5; 8 267,8)	-

   Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměr titru; LLOQ = dolní limit kvantifikace; LS = metoda nejmenších čtverců; N-vazba = SARS-CoV-2 nukleoproteinová

   vazba; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný

   koronavirem 2.

   1. Protokolem specifikovaný časový bod odběru vzorku krve.

   2. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru vzorků.

   3. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů

      a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na

      0,5násobku LLOQ.

   4. GMR a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením rozdílu průměrných hodnot zjištěných metodou LS pro daný test a příslušných CI na základě analýzy logaritmicky transformovaných výsledků testu pomocí lineárního regresního modelu s logaritmicky transformovanými hodnotami neutralizačního titru ve výchozím stavu, stavem infekce po uplynutí výchozího stavu a skupinami podle vakcíny jako kovariátami.

   5. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (původní kmen [USA-WA1/2020, izolovaný v lednu 2020] a varianta Omikron B.1.1.529, subvarianta BA.4/BA.5).

   Imunogenita u dosud neočkovaných účastníků ve věku 12 let a starších – po jedné dávce vakcíny Comirnaty Omicron XBB.1.5

   V analýze podskupiny ve studii 13 bylo 302 dosud neočkovaných účastníků ve věku 12 let a starších, kteří byli považováni za pozitivní na virus SARS-CoV-2 ve výchozím stavu a kterým byla podána

   1 dávka vakcíny Comirnaty Omicron XBB.1.5, srovnáno s účastníky, jimž byla vakcína Comirnaty Omicron XBB.1.5 podána po nejméně 3 dávkách jiné mRNA vakcíny proti onemocnění covid-19. Medián věku populace, u níž bylo možné vyhodnotit imunogenitu a jež dosud nebyla očkována, činil 36,0 roku; populaci tvořilo 62,6 % bělošských a 50,7 % hispánských/latinskoamerických účastníků. Medián věku populace, u níž bylo možné vyhodnotit imunogenitu a která byla očkována (n = 296), činil 55 let; populaci tvořilo 79,4 % bělošských a 18,6 % hispánských/latinskoamerických účastníků.

   Neutralizační titry proti variantě Omikron XBB.1.5 se v období od výchozího stavu do 1 měsíce po vakcinaci ve studii zvýšily a měly vyšší hodnotu u účastníků, jimž byla podána vakcína Comirnaty Omicron XBB.1.5 jako jedna dávka, než u účastníků, kterým byla vakcína Comirnaty

   Omicron XBB.1.5 podána po alespoň 3 dávkách jiné mRNA vakcíny proti onemocnění covid-19. Kritéria non-inferiority byla ve vztahu k poměru geometrických průměrů (GMR) neutralizačních titrů proti variantě Omikron XBB.1.5 splněna a rozdíl v sérologické odpovědi na kmen XBB.1.5

   u účastníků, kteří dosud nebyli očkováni, byl podobný jako u účastníků, jimž byla vakcína Comirnaty Omicron XBB.1.5 podána po alespoň 3 dávkách jiné mRNA vakcíny proti onemocnění covid-19 (tabulka 7).

   Tabulka 7. Poměr geometrických průměrů a rozdíl v procentuálním podílu účastníků se sérologickou odpovědí – populace dosud neočkovaná a podskupina očkovaných ve studii 13 – populace s vyhodnotitelnou imunitou

   		Skupina podle vakcíny (dle přiřazení)				Srovnání skupin
   		Dosud neočkovaní Comirnaty Omicron XBB.1.5 30 µg		Očkovaní Comirnaty Omicron XBB.1.5 30 µg		Dosud neočkovaníComirnaty Omicron XBB.1.5 30 µg /očkovaníComirnaty Omicron XBB.1.5 30 µg
   Neutralizační test viru SARS-CoV-2 Omikron XBB.1.5 – NT50(titr)e	Časový bod odběru vzorkua	nb	GMTc (95% CIc)	nb	GMTc (95% CIc)	GMRd (95% CId)
   Geometrický průměr 50% neutralizačníhotitru (GMT)	1 měsíc	299	4 373,4(3 757,1; 5 090,9)	296	2 915,7(2 462,4; 3 452,5)	1,93(1,52; 2,44)f
   	Časový bod odběruvzorkua	Ng	nh (%) (95% CIi)	Ng	nh (%) (95% CIi)	Rozdíl%j	(95% CIk)
   Míra sérologické odpovědi (%) pro 50% neutralizační titr	1 měsíc	298	253 (84,9)(80,3; 88,8)	295	218 (73,9)(68,5; 78,8)	7,31	(1,34; 13,28)l

   Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměr titru; LLOQ = dolní limit kvantifikace; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2.

   1. Protokolem specifikovaný časový bod odběru vzorku krve.

   2. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test jak v časovém bodě před absolvováním očkování, tak v daném časovém bodě odběru vzorků.

   3. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.

   4. GMR a příslušné 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením rozdílu průměrných hodnot zjištěných metodou LS a příslušných CI na základě lineárního regresního modelu s výsledky testů ve výchozím stavu (logaritmická stupnice), věkem a skupinou podle vakcíny jako kovariátami.

   5. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (subvarianta Omikron XBB.1.5).

   6. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR vyšší než 0,67.

   7. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test jak v časovém bodě před absolvováním očkování, tak v časovém bodě odběru vzorku. Tato hodnota je denominátorem pro výpočet procent.

   8. n = počet účastníků se sérologickou odpovědí v daném testu a v daný časový bod odběru vzorku.

   9. Přesný 2stranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody.

   10. Rozdíl v podílech vyjádřený v procentech.

   11. Dvoustranný CI založený na metodě Miettinena a Nurminena, stratifikovaný podle kategorie neutralizačního titru ve výchozím stavu (< medián, ≥ medián) a věkové skupiny (< medián, ≥ medián). Medián neutralizačních titrů ve výchozím stavu a medián věku byly vypočteny na základě souhrnných údajů ze 2 srovnávacích skupin.

   12. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí > -10 %.

   Imunogenita u účastníků ve věku 12 let a starších – po jedné dávce vakcíny Comirnaty Omicron KP.2

   V analýze podskupiny ve studii 13 bylo 100 účastníků ve věku 18 let a starších, jimž byla podána

   1 dávka vakcíny Comirnaty Omicron KP.2, srovnáno se 194 účastníky, kteří dostali 1 dávku vakcíny Comirnaty Omicron JN.1. Medián věku populace, u níž bylo možné vyhodnotit imunogenitu a jíž byla podána vakcína Comirnaty Omicron KP.2, činil 55,0 roku; populaci tvořilo 75,0 % bělošských

   a 15,0 % hispánských/latinskoamerických účastníků, 91,0 % bylo ve výchozím stavu pozitivních na virus SARS-CoV-2 a 90,0 % byla dříve podána vakcína proti onemocnění covid-19.

   Neutralizační titry a sérologickou odpověď na variantu Omikron KP.2 a Omikron JN.1 u účastníků, jimž byla podána vakcína Comirnaty Omicron KP.2 nebo Comirnaty Omicron JN.1, uvádí tabulka 8.

   Tabulka 8. Geometrický průměr titrů a procentuální podíl účastníků, kteří dosáhli sérologické odpovědi – Comirnaty KP.2 nebo Comirnaty JN.1 – účastníci ve věku 18 let a starší – populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

   		Comirnaty Omicron KP.2 30 µg		Comirnaty Omicron JN.1 30 µg
   Geometrický průměr 50% neutralizačního titru (GMT)	Časový bod odběruvzorkua	nb	GMTc (95% CIc)	nb	GMTc (95% CIc)
   Neutralizační test viruSARS-CoV-2 – Omikron KP.2 –NT50 (titr)d	Před vakcinací	99	207,6(150,0; 287,4)	194	78,3(64,2; 95,6)
   	1 měsíc	100	2 256,5(1 660,2; 3 067,0)	194	873,3(706,1; 1 080,2)
   Neutralizační test viruSARS-CoV-2 – Omikron JN.1 –NT50 (titr)e	Před vakcinací	100	492,5(359,8; 674,0)	194	185,1(148,1; 231,4)
   	1 měsíc	100	4 319,5(3 280,7; 5 687,2)	194	2 088,6(1 743,9;2 501,5)
   Míra sérologické odpovědi pro 50% neutralizační titr	Časový bod odběruvzorkua	Nf	ng (%) (95% CIh)	Nb	ng (%) (95% CIh)
   Neutralizační test viruSARS-CoV-2 – Omikron KP.2 –NT50 (titr)d	1 měsíc	99	76 (76,8)(67,2; 84,7)	194	130 (67,0)(59,9; 73,6)
   Neutralizační test viruSARS-CoV-2 – Omikron JN.1 –NT50 (titr)e	1 měsíc	100	64 (64,0)(53,8; 73,4)	194	137 (70,6)(63,7; 76,9)

   Zkratky: GMT = geometrický průměr titru; LLOQ = dolní limit kvantifikace; NT50 = 50% neutralizační titr;

   SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2.

   1. Protokolem specifikovaný časový bod odběru vzorku krve.

   2. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru vzorků.

   3. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.

   4. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (subvarianta Omikron KP.2).

   5. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (subvarianta Omikron JN.1).

   6. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test jak v časovém bodě před absolvováním očkování, tak v časovém bodě odběru vzorku. Tato hodnota je denominátorem pro výpočet procent.

   7. n = počet účastníků se sérologickou odpovědí v daném testu a v daný časový bod odběru vzorku.

   8. Přesný 2stranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody.

   Imunogenita u účastníků ve věku 12 let a starších – po jedné dávce vakcíny Comirnaty Omicron JN.1

   V analýze podskupiny ve studii 13 bylo 212 účastníků ve věku 12 let a starších, jimž byla podána

   1 dávka vakcíny Comirnaty Omicron JN.1, srovnáno s 200 účastníky, kteří dostali vakcínu Comirnaty Omicron XBB.1.5 po podání alespoň 3 dávek jiné mRNA vakcíny proti onemocnění covid-19. Medián věku populace, u níž bylo možné vyhodnotit imunogenitu a jíž byla podána vakcína Comirnaty Omicron JN.1, činil 54,5 roku; populaci tvořilo 69,3 % bělošských a 23,1 % hispánských/latinskoamerických účastníků, 87,3 % bylo ve výchozím stavu pozitivních na virus

   SARS-CoV-2 a 89,2 % byla dříve podána vakcína proti onemocnění covid-19.

   Neutralizační titry a sérologickou odpověď na variantu Omikron JN.1 nebo Omikron XBB.1.5

   u účastníků, jimž byla podána vakcína Comirnaty Omicron JN.1 nebo Comirnaty Omicron XBB.1.5, uvádí tabulka 9.

   Tabulka 9. Geometrický průměr titrů a procentuální podíl účastníků, kteří dosáhli sérologické odpovědi – Comirnaty JN.1 nebo Comirnaty XBB.1.5 – účastníci ve věku 12 let

   a starší – populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

   		ComirnatyOmicron JN.1 30 µg		ComirnatyOmicron XBB.1.5 30 µg
   Geometrický průměr 50% neutralizačního titru (GMT)	Časový bod odběru vzorkua	nb	GMTc (95% CIc)	nb	GMTc (95% CIc)
   Neutralizační test viruSARS-CoV-2 – Omikron JN.1 –NT50 (titr)d	Před vakcinací	211	190,4(153,6; 235,9)	198	155,5(126,6; 190,8)
   	1 měsíc	212	2 203,3(1 855,7;2 616,0)	199	1 133,8(950,7; 1 352,2)
   Neutralizační test viruSARS-CoV-2 –Omikron XBB.1.5 – NT50 (titr)e	Před vakcinací	212	290,3(233,0; 361,6)	200	219,2(177,5; 270,7)
   	1 měsíc	212	2 364,4(1 917,4;2 915,6)	200	2 848,1(2 341,9;3 463,8)
   Míra sérologické odpovědi pro 50% neutralizační titr	Časový bod odběru vzorkua	Nf	ng (%) (95% CIh)	Nb	ng (%) (95% CIh)
   Neutralizační test viruSARS-CoV-2 – Omikron JN.1 –NT50 (titr)d	1 měsíc	211	149 (70,6)(64,0; 76,7)	197	129 (65,5)(58,4; 72,1)
   Neutralizační test viruSARS-CoV-2 –Omikron XBB.1.5 – NT50 (titr)e	1 měsíc	212	128 (60,4)(53,5; 67,0)	200	164 (82,0)(76,0; 87,1)

   Zkratky: GMT = geometrický průměr titru; LLOQ = dolní limit kvantifikace; NT50 = 50% neutralizační titr;

   SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2.

   1. Protokolem specifikovaný časový bod odběru vzorku krve.

   2. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru vzorků.

   3. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.

   4. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (subvarianta Omikron JN.1).

   5. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (subvarianta Omikron XBB.1.5).

   6. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test jak v časovém bodě před absolvováním očkování, tak v časovém bodě odběru vzorku. Tato hodnota je denominátorem pro výpočet procent.

   7. n = počet účastníků se sérologickou odpovědí v daném testu a v daný časový bod odběru vzorku.

   8. Přesný 2stranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody.

   Původně registrovaná vakcína Comirnaty

   Studie 2 je multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 1/2/3 zaslepená pro pozorovatele, která hodnotí dávku, výběr vakcíny a její účinnost u účastníků ve věku 12 let a starších. Randomizace byla stratifikována podle věku: věk 12 až 15 let, věk 16 až 55 let a věk 56 let a více; do věkové skupiny ≥ 56 let spadalo minimálně 40 % účastníků. Ze studie byli vyřazeni imunokompromitovaní účastníci a osoby, u nichž byla dříve stanovena klinická či mikrobiologická diagnóza onemocnění COVID-19. Účastníci s preexistujícími stabilizovanými onemocněními, definovanými jako onemocnění, jež během 6 týdnů před zařazením nevyžadovala významnou změnu léčby nebo hospitalizaci z důvodu zhoršení nemoci, byli do studie zařazeni stejně jako účastníci se známou stabilizovanou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV).

   Účinnost u osob ve věku 16 let a starších – po 2 dávkách

   Během fáze 2/3 Studie 2 bylo na základě dat získaných do 14. listopadu 2020 ve stejném poměru randomizováno zhruba 44 000 účastníků a byly jim podány 2 dávky původně registrované mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 nebo placeba. Analýzy účinnosti zahrnovaly účastníky, kteří dostali druhou dávku vakcíny v rozmezí 19 až 42 dnů po první dávce vakcíny. Většina (93,1 %) příjemců vakcíny dostala druhou dávku 19 dnů až 23 dnů po první dávce. Pro účely hodnocení bezpečnosti a účinnosti vakcíny proti onemocnění COVID-19 budou na základě připraveného plánu

   účastníci dále sledováni po dobu až 24 měsíců po 2. dávce. V klinické studii bylo od účastníků vyžadováno dodržení minimálního intervalu 14 dní před a po podání vakcíny proti chřipce, aby dostali buď placebo nebo mRNA vakcínu proti onemocnění COVID-19. V klinické studii bylo od účastníků vyžadováno dodržení minimálního intervalu 60 dní před nebo po podání přípravků z krve/plazmy nebo imunoglobulinů v průběhu studie, aby dostali buď placebo nebo mRNA vakcínu proti onemocnění COVID-19.

   Do populace pro analýzu primárního cílového parametru účinnosti bylo zařazeno 36 621 účastníků ve věku 12 let a starších (18 242 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 a 18 379 ve skupině s placebem), u nichž se během 7 dní po podání druhé dávky neprokázala předchozí infekce virem SARS-CoV-2. Kromě toho bylo 134 účastníků ve věku od 16 do 17 let (66 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 a 68 ve skupině s placebem) a 1 616 účastníků ve věku 75 let a starších (804 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 a 812 ve skupině s placebem).

   V čase provedení primární analýzy účinnosti byli účastníci ve skupině mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 sledováni z hlediska symptomatického onemocnění COVID-19 po celkovou dobu 2 214 osoboroků, účastníci ve skupině s placebem po dobu minimálně 2 222 osoboroků.

   U účastníků s rizikem závažného onemocnění COVID-19, včetně osob s 1 nebo více komorbiditami,

   které riziko závažného onemocnění COVID-19 zvyšují (např. astma, index tělesné hmotnosti (BMI)

   ≥ 30 kg/m², chronické plicní onemocnění, diabetes mellitus, hypertenze), nebyly zjištěny žádné

   významné klinické rozdíly v celkové účinnosti vakcíny. Informace o účinnosti vakcíny jsou uvedeny v tabulce 10.

   Tabulka 10.Účinnost vakcíny – první výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po 2. dávce, podle věkové podskupiny – účastníci bez důkazu infekce před 7 dny po 2. dávce – populace hodnotitelná pro účinnost (7 dnů)

   První výskyt COVID-19 od 7 dnů po 2. dávce u účastníků bez důkazu předchozí infekce viremSARS-CoV-2 *
   Podskupina	Vakcína mRNA proti onemocnění COVID-19 na = 18 198Případyn1bDoba sledováníc (n2d)	Placebo na = 18 325Případyn1bDoba sledováníc (n2d)	Účinnost vakcíny % (95% CI)e
   Všichni účastníci	8	162	95,0
   	2,214 (17 411)	2,222 (17 511)	(90,0; 97,9)
   16 až 64 let	7	143	95,1
   	1,706 (13 549)	1,710 (13 618)	(89,6; 98,1)
   65 let a starší	1	19	94,7
   	0,508 (3 848)	0,511 (3 880)	(66,7; 99,9)
   65 až 75 let	1	14	92,9
   	0,406 (3 074)	0,406 (3 095)	(53,1; 99,8)
   75 let a starší	0	5	100,0
   	0,102 (774)	0,106 (785)	(-13,1; 100,0)

   Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 [*Definice případu: (alespoň 1 z) horečka, nový nebo zhoršený kašel, nová nebo zhoršená dyspnoe, zimnice, nová nebo zhoršená bolest svalů, nová ztráta chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení.]

   * Účastníci, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy (7 nebo více dnů před podáním poslední dávky) předcházející infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vazebná protilátka [sérum] negativní při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nedetekován pomocí amplifikačních testů nukleových kyselin (NAAT) [výtěr nosu] při

   návštěvách 1 a 2) a měli negativní NAAT (výtěr nosu) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po 2. dávce,

   byli zařazeni do analýzy.

   1. n = Počet účastníků ve specifikované skupině.

   2. n1 = Počet účastníků splňujících definici cílového parametru.

   3. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od 7 dnů po 2. dávce do konce období sledování.

   4. n2 = Počet účastníků s rizikem pro cílový parametr.

   5. Dvoustranný interval spolehlivosti pro účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a Pearsonovy

   metody upravené podle doby sledování. CI není upraven na multiplicitu.

   Účinnost vakcíny mRNA proti onemocnění COVID-19 v prevenci prvního výskytu onemocnění COVID-19 po 7 dnech po 2. dávce ve srovnání s placebem 94,6 % (95% interval spolehlivosti 89,6 % až 97,6 %) u účastníků ve věku 16 let a starších s nebo bez důkazů o předchozí infekci virem SARS-CoV-2.

   Analýzy podskupin primárního cílového parametru účinnosti navíc ukázaly podobné odhady bodů účinnosti u pohlaví, etnických skupin a účastníků s komorbiditami spojenými s vysokým rizikem závažného onemocnění COVID-19.

   Byly provedeny aktualizované analýzy účinnosti s dalšími potvrzenými případy COVID-19, které se objevily během zaslepeného placebem kontrolovaného sledování, což v populaci s účinností představuje až 6 měsíců po podání 2. dávky.

   Aktualizované informace o účinnosti vakcíny jsou uvedeny v tabulce 11.

   Tabulka 11.Účinnost vakcíny – první výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po 2. dávce, podle věkové podskupiny – účastníci bez důkazu infekce předchozí infekce virem SARS-CoV-2* před 7 dny po 2. dávce – populace hodnotitelná pro účinnost (7 dnů) během placebem kontrolovaného období sledování

   Podskupina	Vakcína mRNA proti onemocnění COVID-19 Na = 20 998Případyn1bDoba sledováníc (n2d)	Placebo Na = 21 096Případyn1bDoba sledováníc (n2d)	Účinnost vakcíny % (95% CI e)
   Všichni účastnícif	776,247 (20 712)	8506,003 (20 713)	91,3(89,0; 93,2)
   16 až 64 let	704,859 (15 519)	7104,654 (15 515)	90,6(87,9; 92,7)
   65 let a starší	71,233 (4 192)	1241,202 (4 226)	94,5(88,3; 97,8)
   65 až 74 let	60,994 (3 350)	980,966 (3 379)	94,1(86,6; 97,9)
   75 let a starší	10,239 (842)	260,237 (847)	96,2(76,9; 99,9)

   Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku, nový nebo zhoršený kašel, novou nebo zhoršenou dyspnoe, zimnici, novou nebo zhoršenou bolest svalů, novou ztrátu chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení).

   * Účastníci, kteří neměli žádné důkazy předcházející infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vazebná protilátka

   [sérum] negativní při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nedetekován pomocí NAAT [výtěr nosu] při návštěvách 1 a

   2) a měli negativní NAAT (výtěr nosu) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po 2. dávce, byli zařazeni do

   analýzy.

   1. N = Počet účastníků ve specifikované skupině.

   2. n1 = Počet účastníků splňujících definici cílového parametru.

   3. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od 7 dnů po 2. dávce do konce období sledování.

   4. n2 = Počet účastníků s rizikem pro cílový parametr.

   5. Dvoustranný 95% interval spolehlivosti pro účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a

      Pearsonovy metody upravené podle doby sledování. CI není upraven na multiplicitu.

   6. Zahrnuté potvrzené případy u účastníků ve věku 12 až 15 let: 0 ve skupině s mRNA vakcínou proti

   onemocnění COVID-19; 16 ve skupině s placebem.

   V aktualizované analýze účinnosti byla v období, kdy byly převládajícími kmeny v populaci wuchanská varianta/divoký typ a varianta alfa, účinnost mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 v prevenci prvního výskytu onemocnění COVID-19 od 7 dnů po podání 2. dávky ve srovnání s placebem 91,1 % (95% CI 88,8 % až 93,0 %) u účastníků v hodnotitelné populaci účinnosti s průkazem nebo bez průkazu předchozí infekce virem SARS-CoV-2.

   Aktualizované analýzy účinnosti podle podskupin navíc ukázaly podobné bodové odhady účinnosti u všech pohlaví, etnických skupin, zeměpisných oblastí a účastníků se zdravotními komorbiditami a obezitou spojenou s vysokým rizikem závažného onemocnění COVID-19.

   Účinnost proti závažnému onemocnění COVID-19

   Aktualizované analýzy účinnosti sekundárních cílových parametrů účinnosti podpořily přínos mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 v prevenci závažného onemocnění COVID-19.

   Od 13. března 2021 je účinnost vakcíny proti závažnému onemocnění COVID-19 prezentována pouze pro účastníky s předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebo bez ní (tabulka 12), protože počty případů onemocnění COVID-19 u účastníků bez předchozí infekce virem SARS-CoV-2 byly stejné jako u účastníků s předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebo bez ní jak ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19, tak ve skupině s placebem.

   Tabulka 12.Účinnost vakcíny – první závažný výskyt onemocnění COVID-19 u účastníků s nebo bez předchozí infekce virem SARS-CoV-2 na základě údajů Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA)* po podání 1. dávky nebo od 7 dnů po podání 2. dávky v placebem kontrolovaném období sledování

   	Vakcína mRNA proti onemocnění COVID-19 Případyn1aDoba sledováníc (n2b)	Placebo Případy n1aDoba sledováníc (n2b)	Účinnost vakcíny % (95% CIc)
   Po 1. dávced	1	30	96,7
   	8,439e (22 505)	8,288e (22 435)	(80,3; 99,9)
   7 dnů po 2. dávcef	1	21	95,3
   	6,522g (21 649)	6,404g (21 730)	(70,9; 99,9)

   Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku, nový nebo zhoršený kašel, novou nebo zhoršenou dyspnoe, zimnici, novou nebo zhoršenou bolest svalů, novou ztrátu chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení.)

   * Závažné onemocnění COVID-19 podle definice FDA je potvrzené onemocnění COVID-19 a přítomnost alespoň 1 z následujících příznaků:

   • Klinické příznaky v klidu svědčící pro závažné systémové onemocnění (dechová frekvence ≥ 30 dechů za minutu, srdeční frekvence ≥ 125 tepů za minutu, saturace kyslíkem ≤ 93 % na pokojovém vzduchu při hladině moře nebo poměr arteriálního parciálního tlaku kyslíku k frakčnímu inspirovanému kyslíku

     < 300 mmHg).

   • Respirační selhání [definované jako potřeba vysokého průtoku kyslíku, neinvazivní ventilace,

     mechanické ventilace nebo extrakorporální membránové oxygenace (ECMO)].

   • Průkaz šoku (systolický krevní tlak < 90 mmHg, diastolický krevní tlak < 60 mmHg nebo potřeba

     podání vazopresorických látek).

   • Významná akutní renální, jaterní nebo neurologická dysfunkce.

   • Přijetí na jednotku intenzivní péče.

   • Smrt.

   1. n1 = Počet účastníků splňujících definici cílového parametru.

   2. n2 = počet účastníků ohrožených daným cílovým parametrem.

   3. Dvoustranný interval spolehlivosti (CI) pro účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a Pearsonovy

      metody upravené podle doby sledování.

   4. Účinnost hodnocená na základě veškeré populace pro hodnocení účinnosti s 1. dávkou (modifikovaná se záměrem léčit), která zahrnovala všechny randomizované účastníky, kteří dostali alespoň 1 dávku hodnocené léčby.

   5. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od po 1. dávce do konce období sledování.

   6. Účinnost hodnocená na základě populace hodnotitelné pro účinnost (7 dní), která zahrnovala všechny způsobilé randomizované účastníky, kteří dostali všechny dávky hodnocené léčby podle randomizace v rámci předem stanoveného časového období a neměli žádné další důležité odchylky od protokolu podle rozhodnutí lékaře.

   7. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro daný cílový parametr. Časové období pro získání případu onemocnění COVID-19 je od 7 dnů po 2. dávce do konce období sledování.

   Účinnost a imunogenita u dospívajících ve věku 12 až 15 let – po 2 dávkách

   V úvodní analýze Studie 2 u dospívajících ve věku 12 až 15 let (jež reprezentovala medián doby následného sledování v délce > 2 měsíce po 2. dávce) bez průkazu prodělané infekce nebyly žádné případy u 1 005 účastníků, kteří dostali vakcínu, a 16 případů z 978 účastníků, kteří dostali placebo. Bodový odhad účinnosti je 100 % (95% interval spolehlivosti 75,3; 100,0). U účastníků s nebo bez průkazu prodělané infekce bylo 0 případů z 1 119 účastníků, kteří dostali vakcínu, a 18 případů

   z 1 110 účastníků, kteří dostali placebo. To také naznačuje, že bodový odhad účinnosti je 100 % (95% interval spolehlivosti 78,1; 100,0).

   U dodatečných potvrzených případů onemocnění COVID-19, k nimž došlo během zaslepeného, placebem kontrolovaného následného sledování, byly provedeny aktualizované analýzy účinnosti, jež reprezentovaly dobu až 6 měsíců po 2. dávce v populaci pro hodnocení účinnosti.

   V aktualizované analýze účinnosti ve studii 2, provedené u dospívajících ve věku 12 až 15 let bez průkazu prodělané infekce, se u 1 057 účastníků, kterým byla podána vakcína, nevyskytl žádný případ a u 1 030 účastníků, kterým bylo podáno placebo, došlo ke 28 případům. Odhad bodu účinnosti

   v období, kdy byla převládajícím kmenem v populaci varianta alfa, je 100 % (95% interval spolehlivosti 86,8; 100,0). U účastníků s průkazem prodělané infekce nebo bez tohoto průkazu nedošlo u 1 119 těch, kterým byla podána vakcína, k žádnému případu a u 1 109 účastníků, jimž bylo podáno placebo, ke 30 případům. To rovněž naznačuje, že odhad bodu účinnosti je 100 % (95% interval spolehlivosti 87,5; 100,0).

   Ve Studii 2 byla provedena analýza neutralizačních titrů viru SARS-CoV-2 jeden měsíc po druhé dávce u náhodně vybrané podskupiny účastníků, kteří do 1 měsíce po dávce 2 neměli sérologické nebo virologické průkazy prodělané infekce virem SARS-CoV-2, která porovnávala odpověď u dospívajících ve věku 12 až 15 let (n = 190) s účastníky ve věku 16 až 25 let (n = 170).

   Poměr geometrických průměrných titrů (GMT) ve skupině ve věku 12 až 15 let ke skupině ve věku 16 až 25 let byl 1,76; s oboustranným 95% CI 1,47 až 2,10. Proto bylo splněno 1,5násobné kritérium noninferiority, protože dolní mez 2stranného 95% CI pro poměr geometrického průměru [GMR] byla

   > 0,67.

   Účinnost a imunogenita u dětí ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) – po 2 dávkách Studie 3 je studie fáze 1/2/3, která se skládá z otevřené části zaměřené na zjištění dávky vakcíny (fáze 1) a multicentrické, mezinárodní, randomizované, fyziologickým roztokem jako placebem kontrolované části zaslepené pro pozorovatele hodnotící účinnost (fáze 2/3), do které byli zařazeni účastníci ve věku 5 až 11 let. Většina (94,4 %) randomizovaných příjemců vakcíny dostala druhou dávku 19 dní až 23 dní po první dávce.

   Úvodní deskriptivní výsledky účinnosti vakcíny u dětí ve věku 5 až 11 let bez známek předchozí infekce virem SARS-CoV-2 jsou uvedeny v tabulce 13. U účastníků s prokázanou předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebyly pozorovány žádné případy onemocnění COVID-19 ani ve skupině

   s vakcínou, ani ve skupině s placebem.

   Tabulka 13. Účinnost vakcíny – první výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po 2. dávce: bez důkazu infekce před 7 dny po 2. dávce – fáze 2/3 – děti ve věku 5 až 11 let hodnotitelná populace pro účinnost

   První výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po 2. dávce u dětí ve věku 5 až 11 let bezdůkazu předchozí infekce virem SARS-CoV-2*
   	Vakcína mRNA proti onemocnění COVID-19Dávka10 mikrogramů/dávkuNa = 1 305Případyn1bDoba sledováníc (n2d)	Placebo Na = 663Případyn1bDoba sledováníc (n2d)	Účinnost vakcíny% (95% CI)
   Děti ve věku 5 až 11 let	30,322 (1 273)	160,159 (637)	90,7(67,7; 98,3)

   Poznámka: Potvrzené případy byly určeny na základě reverzní transkripční polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) a alespoň 1 příznaku odpovídajícího onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku; nový nebo zesílený kašel; novou nebo zesílenou dušnost; zimnici; novou nebo zesílenou bolest svalů; novou ztrátu chuti nebo čichu; bolest v krku; průjem; zvracení).

   * Do analýzy byli zahrnuti účastníci, kteří neměli žádný důkaz o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 (tj. negativní N-vázané protilátky [sérum] při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nezjištěný pomocí NAAT [nosní výtěr] při návštěvě 1 a 2) a měli negativní NAAT (nosní výtěr) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po 2. dávce

   1. N = počet účastníků v dané skupině.

   2. n1 = počet účastníků splňujících definici cílového ukazatele.

   3. Celková doba sledování v 1 000 osoborocích pro daný cílový ukazatel u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový ukazatel. Časové období pro nárůst případů onemocnění COVID-19 je od 7 dnů po podání 2. dávky do konce období sledování.

   4. n2 = počet účastníků s rizikem pro daný cílový ukazatel.

   U dodatečných potvrzených případů onemocnění COVID-19, k nimž došlo během zaslepeného, placebem kontrolovaného následného sledování, byly provedeny předem specifikované analýzy účinnosti řízené hypotézou, jež reprezentovaly dobu až 6 měsíců po 2. dávce v populaci pro hodnocení účinnosti.

   V analýze účinnosti ve studii 3, provedené u dětí ve věku 5 až 11 let bez důkazu prodělané infekce, se u 2 703 účastníků, kterým byla podána vakcína, vyskytlo 10 případů a u 1 348 účastníků, kterým bylo podáno placebo, došlo ke 42 případům. Odhad bodu účinnosti v období, kdy byla převládajícím kmenem v populaci varianta delta, je 88,2 % (95% interval spolehlivosti 76,2; 94,7). U účastníků

   s důkazem prodělané infekce nebo bez tohoto důkazu došlo u 3 018 těch, kterým byla podána vakcína, k 12 případům a u 1 511 účastníků, jimž bylo podáno placebo, ke 42 případům. Odhad bodu účinnosti je 85,7 % (95% interval spolehlivosti 72,4; 93,2).

   Ve studii 3 prokázala analýza 50% neutralizačních titrů viru SARS-CoV-2 (NT50) 1 měsíc po podání

   1. dávky u náhodně vybrané podskupiny účastníků účinnost imunologickým přemostěním imunitních odpovědí při srovnání dětí ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) v části studie 3

      fáze 2/3 s účastníky ve věku 16 až 25 let v části studie 2 fáze 2/3, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 do 1 měsíce po podání 2. dávky, což splňuje předem stanovená kritéria imunologického přemostění jak pro poměr geometrických průměrů (GMR), tak pro rozdíl sérologických odpovědí, přičemž sérologická odpověď byla definována jako dosažení alespoň čtyřnásobného zvýšení NT50 viru SARS-CoV-2 oproti výchozí hodnotě (před podáním 1. dávky).

      GMR NT50 viru SARS-CoV-2 1 měsíc po 2. dávce u dětí ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) proti mladým dospělým ve věku 16 až 25 let byl 1,04 (2stranný 95% CI: 0,93; 1,18). Mezi účastníky bez předchozích známek infekce virem SARS-CoV-2 do 1 měsíce po podání 2. dávky mělo 99,2 % dětí ve věku 5 až 11 let a 99,2 % účastníků ve věku 16 až 25 let sérologickou odpověď 1 měsíc po podání 2. dávky. V případě dětí ve věku 5 až 11 let a mladých lidí ve věku 16 až 25 let byla

      sérologická odpověď prokázána až po 1 měsíci po podání 2. dávky. Rozdíl v podílech účastníků, kteří měli sérologickou odpověď mezi dvěma věkovými skupinami (děti – mladí dospělí), byl 0,0 % (2stranný 95% CI: -2,0 %; 2,2 %). Tyto informace jsou uvedeny v tabulce 14.

      Tabulka 14. Souhrn geometrického průměrného poměru pro 50% neutralizační titr a rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí – srovnání dětí ve věku 5 až 11 let (studie 3) s účastníky ve věku 16 až 25 let (studie 2) – účastníci bez známek infekce

      do 1 měsíce po podání 2. dávky – podskupina imunologického přemostění – fáze 2/3 –

      populace hodnotitelná na imunogenitu

      		Vakcína mRNA proti onemocněníCOVID-19		5 až 11 let /16 až 25 let
      		Dávka10 mikrogramů/dávku5 až 11 letNa = 264	Dávka30 mikrogramů/dávku16 až 25 letNa = 253
      	Časovýbodb	GMTc (95% CIc)	GMTc (95% CIc)	GMRd (95% CId)	Splnila cíl imunologické ho přemostěníe(A/N)
      Geometrický
      průměrný
      50%	1 měsíc
      neutralizační	po	1 197,6	1 146,5	1,04
      titrf (GMTc)	2. dávce	(1 106,1; 1 296,6)	(1 045,5; 1 257,2)	(0,93; 1,18)	A
      					Splnila cíl
      					imunologické
      					ho
      	Časový	ng (%)	ng (%)	Rozdíl %i	přemostěník
      	bodb	(95% CIh)	(95% CIh)	(95% CIj)	(A/N)
      Četnost
      sérologické
      odpovědi (%)
      pro 50%	1 měsíc
      neutralizační	po	262 (99,2)	251 (99,2)	0,0
      titrf	2. dávce	(97,3; 99,9)	(97,2; 99,9)	(-2,0; 2,2)	A

      Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměr titru; LLOQ = dolní mez kvantifikace; NAAT = test amplifikace nukleových kyselin; NT50 = 50% neutralizační titr; virus SARS-CoV-2 = těžký akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2.

      Poznámka: Účastníci, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy (do 1 měsíce po odběru vzorku krve po 2. dávce) o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 (tj, N-vázané protilátky [sérum] negativní při návštěvě s podáním 1. dávky a 1 měsíc po 2. dávce, virus SARS-CoV-2 nezjištěn pomocí NAAT [nosní výtěr] při návštěvě s podáním 1. dávky a 2. dávky a negativní NAAT (nosní výtěr) při kterékoli neplánované návštěvě do

      1 měsíce po odběru krve po 2. dávce) a neměli v anamnéze žádné onemocnění COVID-19, byli zahrnuti do analýzy.

      Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení oproti výchozí hodnotě (před 1. dávkou). Pokud je výchozí měření nižší než LLOQ, považuje se výsledek testu po očkování

      ≥ 4 × LLOQ za sérologickou odpověď.

      1. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu před očkováním a 1 měsíc po podání 2. dávky.

         Tyto hodnoty jsou také jmenovateli použitými při výpočtech procentuální četnosti sérologické odpovědi.

      2. Protokolárně stanovené načasování odběru krevních vzorků.

      3. GMT a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a odpovídajících CI (na základě Studentova t rozložení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5 × LLOQ.

      4. GMR a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného rozdílu logaritmů titrů (věk 5 až 11 let minus věk 16 až 25 let) a odpovídajícího CI (na základě Studentova t rozložení).

      5. Imunologické přemostění podle GMT je deklarováno, pokud je dolní hranice dvoustranného 95% CI pro

         GMR větší než 0,67 a bodový odhad GMR je ≥ 0,8.

      6. NT50 viru SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí mikroneutralizačního testu viru SARS-CoV-2 mNeonGreen Virus Assay. Test používá fluorescenční reportérový virus odvozený od kmene USA_WA1/2020 a neutralizace viru se odečítá na monovrstvách buněk Vero. Vzorek NT50 je definován jako vzájemné zředění séra, při kterém je neutralizováno 50 % viru.

      7. n = počet účastníků se sérologickou odpovědí na základě NT50 1 měsíc po podání 2. dávky.

      8. Přesný dvoustranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody.

      9. Rozdíl v podílech vyjádřený v procentech (věk 5 až 11 let minus věk 16 až 25 let).

      10. Přesný 2stranný CI založený na metodě Miettinena a Nurminena pro rozdíl v podílech, vyjádřený

          v procentech.

      11. Imunologické přemostění založené na četnosti sérologické odpovědi je deklarováno, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl sérologické odpovědi větší než 10,0 %.

      Relativní účinnost vakcíny u účastníků ve věku 16 let a starších – po posilovací dávce

      Průběžná analýza účinnosti ve studii 4, placebem kontrolované studii posilovací dávky provedené u přibližně 10 000 účastníků ve věku 16 let a starších, kteří byli zařazeni ze studie 2, hodnotila

      potvrzené případy onemocnění COVID-19 zjištěné nejméně 7 dní po vakcinaci posilovací dávkou až do dne ukončení sběru dat 5. října 2021, což představuje medián 2,5 měsíce následného sledování po posilovací dávce. Posilovací dávka byla podána 5 až 13 měsíců (medián 11 měsíců) po druhé dávce. Hodnocena byla účinnost vakcinace posilovací dávkou vakcíny Comirnaty po základním očkování ve srovnání se skupinou, jíž bylo v rámci posilovací dávky podáno placebo a jež dostala pouze základní očkování.

      Informace o relativní účinnosti vakcíny u účastníků ve věku 16 let a starších bez důkazu předchozí infekce virem SARS-CoV-2 uvádí tabulka 15. Relativní účinnost vakcíny u účastníků s důkazem předchozí infekce virem SARS-CoV-2 či bez takového důkazu byla 94,6 % (95% interval spolehlivosti 88,5 % až 97,9 %), podobně jako tomu bylo u účastníků bez důkazu předchozí infekce. Případy primárního onemocnění COVID-19, pozorované od 7 dní po podání posilovací dávky vakcíny, zahrnovaly 7 primárních případů ve skupině s vakcínou Comirnaty a 124 primárních případů ve skupině s placebem.

      Tabulka 15. Účinnost vakcíny – první výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po posilovací dávce vakcíny – účastníci ve věku 16 let a starší bez důkazu infekce – populace hodnotitelná pro účinnost

      První výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po posilovací dávce u účastníků bez důkazu předchozí infekce virem SARS-CoV-2*
      	Comirnaty na = 4 695Případyn1bDoba sledováníc (n2d)	Placebo na = 4 671Případyn1bDoba sledováníc (n2d)	Relativní účinnost vakcínye % (95% CIf)
      První výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po posilovacídávce vakcíny	60,823 (4 659)	1230,792 (4 614)	95,3(89,5; 98,3)

      Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku, nový nebo zhoršený kašel, novou nebo zhoršenou dyspnoe, zimnici, novou nebo zhoršenou bolest svalů, novou ztrátu chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení).

      * Účastníci, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy (7 nebo více dnů před podáním posilovací dávky vakcíny) předcházející infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vazebná protilátka [sérum] negativní při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nedetekován pomocí testů NAAT [výtěr nosu] při návštěvě 1) a měli negativní NAAT (výtěr nosu) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po posilovací dávce, byli zařazeni do analýzy.

      1. n = počet účastníků ve specifikované skupině.

      2. n1 = počet účastníků splňujících definici cílového parametru.

      3. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od 7 dnů po posilovací dávce vakcíny do konce období sledování.

      4. n2 = počet účastníků s rizikem pro cílový parametr.

      5. Relativní účinnost vakcíny ve skupině s posilovací dávkou vakcíny Comirnaty ve srovnání se skupinou s placebem (bez posilovací dávky).

      6. Dvoustranný interval spolehlivosti pro relativní účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy

      a Pearsonovy metody upravené vzhledem k době sledování.

      Imunogenita u dětí ve věku od 5 do 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) – po posilovací dávce Posilovací dávka vakcíny Comirnaty byla ve studii 3 podána 401 náhodně vybraným účastníkům. Účinnost posilovací dávky ve věku 5 až 11 let je odvozena z údajů o imunogenitě. Imunogenita byla hodnocena podle NT50 u referenčního kmene viru SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020). Analýzy NT50 za 1 měsíc po posilovací dávce v porovnání se stavem před posilovací dávkou prokázaly podstatné zvýšení GMT u jedinců ve věku od 5 do 11 let včetně, kteří neměli sérologický ani virologický důkaz předchozí infekce virem SARS-CoV-2 do 1 měsíce po 2. dávce a po posilovací dávce. Tato analýza je shrnuta v tabulce 16.

      Tabulka 16. Souhrn geometrického průměru titrů – NT50 – účastníci bez důkazu infekce – fáze 2/3 – soubor imunogenity – věk 5 až 11 let včetně – populace hodnotitelná na imunogenitu

      	Časový bod odběrua
      Test	1 měsíc po posilovacídávce (nb = 67)GMTc (95% CIc)	1 měsíc po 2. dávce(nb = 96)GMTc (95% CIc)	1 měsíc po posilovacídávce/1 měsíc po 2. dávceGMRd (95% CId)
      SARS-CoV-2neutralizační test –NT50 (titr)	2 720,9(2 280,1; 3 247,0)	1 253,9(1 116,0; 1 408,9)	2,17(1,76; 2,68)

      Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměr titru; LLOQ = dolní mez kvantifikace; NT50 = 50% neutralizační titr; virus SARS-CoV-2 = těžký akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2.

      1. Protokolárně stanovené načasování odběru krevních vzorků.

      2. n = počet účastníků s platnými a konečnými výsledky testu pro specifický test v časovém bodě podání dávky/odběru.

      3. GMT a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a odpovídajících CI (na základě Studentova t rozložení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5 × LLOQ.

      4. GMR a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného rozdílu logaritmů titrů (1 měsíc po posilovací dávce minus 1 měsíc po 2. dávce) a odpovídajícího CI (na základě Studentova t rozložení).

      Účinnost a imunogenita základního očkování 3 dávkami 3 mikrogramů u kojenců a dětí ve věku

      6 měsíců až 4 roky

      Analýza účinnosti ve studii 3 byla provedena v rámci kombinované populace účastníků ve věku

      6 měsíců až 4 roky na základě potvrzených případů mezi 873 účastníky ve skupině očkované mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 a 381 účastníky ve skupině, která obdržela placebo (poměr randomizace 2 : 1), kteří během zaslepeného období sledování, když byla převládající variantou viru SARS-CoV-2 v populaci varianta Omikron (BA.2), obdrželi všechny 3 dávky hodnocené intervence (datum konce sběru dat 17. června 2022).

      Výsledky účinnosti vakcíny po 3. dávce u účastníků ve věku 6 měsíců až 4 roky jsou uvedeny v tabulce 17.

      Tabulka 17. Účinnost vakcíny – první výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po 3. dávce –

      zaslepené období sledování – účastníci bez průkazu infekce před 7 dny po

   2. dávce – fáze 2/3 – účastníci ve věku 6 měsíců až 4 roky – populace hodnotitelná

   pro účinnost (3 dávky)

   První výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po 3. dávce u účastníků bez průkazu prodělanéinfekce virem SARS-CoV-2*
   Podskupina	Vakcína mRNA protionemocněníCOVID-19 3 μg/dávkuNa = 873Případyn1bDoba sledováníc (n2d)	Placebo Na = 381Případyn1bDoba sledováníc (n2d)	Účinnost vakcíny % (95% CIe)
   	13	21	73,2
   6 měsíců až 4 rokye	0,124 (794)	0,054 (351)	(43,8; 87,6)
   	9	13	71,8
   2 až 4 roky	0,081 (498)	0,033 (204)	(28,6; 89,4)
   	4	8	75,8
   6 až 23 měsíců	0,042 (296)	0,020 (147)	(9,7; 94,7)

   Zkratky: NAAT = test amplifikace nukleové kyseliny; N-vazba = SARS-CoV-2 nukleoproteinová vazba; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2; VE = účinnost vakcíny.

   * Do analýzy byli zahrnuti účastníci, kteří neměli žádný sérologický nebo virologický průkaz (dříve než 7 dnů po obdržení 3. dávky) prodělané infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vázané protilátky [sérum] negativní při návštěvách v rámci studie při 1. dávce, 1 měsíc po 2. dávce [je-li to relevantní] a při 3. dávce [je-li to relevantní], virus SARS-CoV-2 nebyl detekován pomocí NAAT [nosní výtěr] při návštěvách v rámci studie při 1. dávce, 2. dávce a 3. dávce a měli negativní výsledek NAAT [nosní výtěr] při jakékoli neplánované návštěvě do 7 dnů po obdržení 3. dávky) a neměli v anamnéze žádné onemocnění COVID-19.

   1. N = počet účastníků ve specifikované skupině.

   2. n1 = počet účastníků splňujících definici cílového parametru.

   3. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od 7 dnů po 3. dávce do konce období sledování.

   4. n2 = počet účastníků s rizikem pro cílový parametr.

   5. Dvoustranný 95% interval spolehlivosti (CI) pro účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy

   a Pearsonovy metody upravené podle doby sledování.

   Účinnost vakcíny u účastníků s prodělanou infekcí virem SARS-CoV-2 nebo bez ní byla podobná jako u účastníků bez prodělané infekce virem SARS-CoV-2.

   Kritéria závažného onemocnění COVID-19 (jak je popsáno v protokolu podle definice FDA

   a upraveno pro děti) byla splněna u 12 případů (8 z nich dostalo vakcínu mRNA proti onemocnění COVID-19 a 4 placebo) mezi účastníky ve věku 6 měsíců až 4 roky. Mezi účastníky ve věku 6 až 23 měsíců byla splněna kritéria závažného onemocnění COVID-19 u 3 případů (2 z nich dostaly vakcínu mRNA proti onemocnění COVID-19 a 1 placebo).

   Byly provedeny analýzy imunogenity u 82 účastníků studie 3 v podskupině s imunologickým přemostěním ve věku 6 až 23 měsíců a u 143 účastníků studie 3 ve věku 2 až 4 roky bez průkazu infekce až do 1 měsíce po podání 3. dávky (datum konce sběru dat 29. dubna 2022).

   Byly porovnány 50% neutralizační titry protilátek (NT50) proti viru SARS-CoV-2 mezi účastníky

   v podskupině s imunogenitou fáze 2/3 ve věku 6 až 23 měsíců a ve věku 2 až 4 roky ze studie 3

   1 měsíc po absolvování 3dávkového základního očkovacího schématu a účastníky v náhodně vybrané podskupině ze studie 2 fáze 2/3 ve věku 16 až 25 let 1 měsíc po absolvování 2dávkového základního očkovacího schématu. Tyto neutralizační titry byly stanoveny pomocí mikroneutralizačního testu

   u referenčního kmene (USA_WA1/2020).

   Primární analýzy imunologického přemostění porovnávaly geometrické průměry titrů (s využitím geometrického průměru poměrů [GMR]) a míry sérologické odpovědi (definované jako dosažení

   ≥ 4 násobného nárůstu SARS-CoV-2 NT50 oproti výchozí hodnotě před podáním 1. dávky)

   u populace hodnotitelné na imunogenitu bez průkazu prodělané infekce virem SARS-CoV-2 až do

   1 měsíce po podání 3. dávky v případě účastníků ve věku 6 až 23 měsíců a ve věku 2 až 4 roky a až do 1 měsíce po podání 2. dávky v případě účastníků ve věku 16 až 25 let. U obou věkových skupin byla splněna předem stanovená kritéria imunologického přemostění jak pro GMR, tak pro rozdíl sérologických odpovědí (tabulka 18).

   Tabulka 18.GMT viru SARS-CoV-2 (NT50) a rozdíly v procentuálních počtech účastníků se sérologickou odpovědí 1 měsíc po absolvování očkovacího schématu – podskupina s imunologickým přemostěním – účastníci ve věku 6 měsíců až 4 roky (studie 3)

   1 měsíc po podání 3. dávky a účastníci ve věku 16 až 25 let (studie 2) 1 měsíc po

   podání 2. dávky – bez průkazu infekce virem SARS-CoV-2 – populace s hodnotitelnou imunogenitou

   Neutralizační test viru SARS-CoV-2 (NT50) – GMT 1 měsíc po očkovacím schématu
   Neutralizační test viru SARS-CoV-2 – NT50 (titr)e
   Věk	Na	GMTb (95% CIb)(1 měsíc po3. dávce)	Věk	Na	GMTb (95% CIb)(1 měsíc po2. dávce)	Věk	GMRc,d (95% CI)
   2 až4 roky	143	1 535,2(1 388,2;1 697,8)	16 až25 let	170	1 180,0(1 066,6;1 305,4)	2 až4 roky /16 až 25 let	1,30(1,13;1,50)
   6 až23 měsíců	82	1 406,5(1 211,3;1 633,1)	16 až25 let	170	1 180,0(1 066,6;1 305,4)	6 až23 měsíců /16 až 25 let	1,19(1,00; 1,42)
   Rozdíl v procentuálních počtech účastníků se sérologickou odpovědí 1 měsíc po očkovacímschématu
   Neutralizační test viru SARS-CoV-2 – NT50 (titr)e
   Věk	Na	nf (%) (95% CIg)(1 měsíc po3. dávce)	Věk	Na	nf (%) (95% CIg)(1 měsíc po2. dávce)	Věk	Rozdíl v mířesérologickéodpovědi v %h (95% CIi)j
   2 až4 roky	141	141 (100,0)(97,4; 100,0)	16 až25 let	170	168 (98,8)(95,8; 99,9)	2 až4 roky /16 až 25 let	1,2(1,5; 4,2)
   6 až23 měsíců	80	80 (100,0)(95,5; 100,0)	16 až25 let	170	168 (98,8)(95,8; 99,9)	6 až23 měsíců /16 až 25 let	1,2(3,4; 4,2)

   Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrického průměru; GMT = geometrický průměr titru; LLOQ = dolní limit kvantifikace; NAAT = test amplifikace nukleové kyseliny; N-vazba = SARS-CoV-2 nukleoproteinová vazba; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2.

   Poznámka: Do analýzy byli zahrnuti účastníci, kteří neměli žádný sérologický nebo virologický průkaz ([odběr krve do 1 měsíce po podání 2. dávky [studie 2] nebo 1 měsíc po podání 3. dávky [studie 3]) prodělané infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vázané protilátky [sérum] negativní při podání 1. dávky, 3. dávky [studie 3] a 1 měsíc po podání 2. dávky [studie 2] nebo 1 měsíc po podání 3. dávky [studie 3] a virus SARS-CoV-2 nebyl detekován pomocí NAAT [nosní výtěr] při návštěvách s podáním 1. dávky, 2. dávky a 3. dávky [studie 3] a měli negativní NAAT [nosní výtěr] při kterékoli neplánované návštěvě do 1 měsíce po odběru krve po 2. dávce [studie 2] nebo 1 měsíc po odběru krve po 3. dávce [studie 3]) a neměli v anamnéze žádné onemocnění COVID-19.

   Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení oproti výchozí hodnotě (před 1. dávkou). Pokud je výchozí měření nižší než LLOQ, považuje se výsledek testu po očkování

   ≥ 4 × LLOQ za sérologickou odpověď.

   1. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testů pro daný test v daném časovém bodě dávky / odběru vzorků pro GMT a počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testů pro daný test jak ve výchozím stavu, tak v daném časovém bodě dávky / odběru vzorků pro míru sérologické odpovědi.

   2. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů

      a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na

      0,5 × LLOQ.

   3. GMR a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného rozdílu logaritmů titrů

      (mladší věková skupina minus věk 16 až 25 let) a odpovídajícího CI (na základě Studentova t rozložení).

   4. Pro každou mladší věkovou skupinu (2 až 4 roky, 6 až 23 měsíců) je imunologické přemostění podle GMT

      deklarováno, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR větší než 0,67 a bodový odhad GMR je

      ≥ 0,8.

   5. Hodnoty NT50 viru SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí mikroneutralizačního testu viru SARS-CoV-2 mNeonGreen Virus Assay. Test používá fluorescenční reportérový virus odvozený od kmene USA_WA1/2020 a neutralizace viru se odečítá na monovrstvách buněk Vero. Vzorek NT50 je definován jako vzájemné zředění séra, při kterém je neutralizováno 50 % viru.

   6. n = počet účastníků se sérologickou odpovědí v daném testu v daném časovém bodě dávky / odběru vzorku.

   7. Přesný 2stranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody.

   8. Rozdíl v podílech vyjádřený v procentech (mladší věková skupina minus věk 16 až 25 let).

   9. Dvoustranný CI založený na metodě Miettinena a Nurminena pro rozdíl v podílech, vyjádřený v procentech.

   10. Pro každou mladší věkovou skupinu (2 až 4 roky, 6 až 23 měsíců) je imunologické přemostění založené na míře sérologické odpovědi deklarováno, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl v podílech větší než -10,0 % za předpokladu, že byla splněna kritéria imunologického přemostění na základě GMR.

   Imunogenita posilovací dávky po primární vakcinaci jinou schválenou vakcínou proti onemocnění

   COVID-19

   Účinnost posilovací dávky vakcíny Comirnaty (30 mikrogramů) u osob, které absolvovaly primární vakcinaci jinou schválenou vakcínou proti onemocnění COVID-19 (heterologní posilovací dávka), je odvozena z údajů o imunogenitě z nezávislé otevřené klinické studie fáze 1/2 National Institutes of Health (NIH) (NCT04889209) provedené ve Spojených státech. V této studii dostali dospělí (věkové rozmezí 19 až 80 let), kteří absolvovali primární vakcinaci vakcínou Moderna 100 mikrogramů v sérii 2 dávek (n = 51, průměrný věk 54 ± 17 let), jednorázovou dávkou vakcíny Janssen (n = 53, průměrný věk 48 ± 14 let) nebo vakcínou Comirnaty 30 mikrogramů v sérii 2 dávek (n = 50, průměrný věk

   50 ± 18 let) nejméně 12 týdnů před zařazením do studie a kteří neuvedli žádnou anamnézu infekce virem SARS-CoV-2, posilovací dávku vakcíny Comirnaty (30 mikrogramů). Posilovací dávka vakcíny Comirnaty vyvolala 36-, 12- a 20násobné zvýšení GMR neutralizačních titrů po primárních dávkách vakcín Janssen, Moderna a Comirnaty, v uvedeném pořadí.

   Heterologní posilovací dávka vakcíny Comirnaty byla rovněž hodnocena ve studii CoV-BOOST (EudraCT 2021-002175-19), multicentrické, randomizované, kontrolované studii fáze 2 u třetí posilovací dávky vakcíny proti onemocnění COVID-19, ve které bylo 107 dospělých účastníků (medián věku 71 let, interkvartilové rozmezí 54 až 77 let) randomizováno nejméně 70 dní po podání 2 dávek vakcíny AstraZeneca proti onemocnění COVID-19. Po primární sérii vakcíny AstraZeneca proti onemocnění COVID-19 se násobná změna GMR NT50 neutralizačních protilátek proti pseudoviru (divoký typ) zvýšila 21,6násobně při heterologní posilovací dávce vakcíny Comirnaty (n = 95).

   Imunogenita u těhotných účastnic a kojenců narozených těhotným účastnicím – po 2 dávkách vakcíny Comirnaty

   Studie 9 byla mezinárodní, placebem kontrolovaná, pro pozorovatele zaslepená studie fáze 2/3, do níž byly zařazovány těhotné účastnice ve věku 18 let a starší, které dostaly 2 dávky vakcíny Comirnaty

   (n = 173) nebo placebo (n = 173). Těhotné účastnice dostaly první dávku vakcíny Comirnaty ve 24. až

   34. týdnu těhotenství a většina z nich (90,2 %) dostala druhou dávku 19 až 23 dnů po první dávce.

   Byla provedena popisná analýza imunogenity u těhotných účastnic, které dostaly vakcínu Comirnaty ve studii 9, ve srovnání s komparativní podskupinou netěhotných účastnic ze studie 2. Byl v ní hodnocen poměr neutralizačního GMT (GMR) 1 měsíc po podání 2. dávky. Populace pro vyhodnocení imunogenity, která dostala vakcínu Comirnaty buď ve skupině těhotných účastnic ve studii 9

   (n = 111), nebo ve skupině netěhotných účastnic ve studii 2 (n = 114), měla medián věku 30 let (rozmezí 18 až 44 let) a zahrnovala 37,8 %, resp. 3,5 % účastnic s pozitivitou na virus SARS-CoV-2 ve výchozím stavu.

   Mezi účastnicemi bez prokázané předchozí infekce virem SARS-CoV-2 až do 1 měsíce po podání

   2. dávky byl pozorovaný 50% neutralizační GMT viru SARS-CoV-2 1 měsíc po podání 2. dávky nižší u těhotných účastnic (studie 9) než u netěhotných účastnic (studie 2) (poměr GMT [GMR] byl 0,67 [95% CI: 0,50; 0,90]).

   Mezi účastnicemi s prokázanou předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebo bez ní až do 1 měsíce po

   podání 2. dávky byl GMT upravený podle modelu 1 měsíc po podání 2. dávky u těhotných účastnic i u netěhotných účastnic podobný (poměr GMT upravený podle modelu [GMR] byl 0,95 [95% CI: 0,69; 1,30]). Hodnoty GMT a GMR upravené podle modelu byly vypočítány na základě regresního modelu s úpravou pro věk a výchozí neutralizační titry.

   Imunogenita u imunokompromitovaných účastníků (dospělých a dětí)

   Studie 10 je otevřená studie fáze 2b (n = 124), do které byli zařazeni imunokompromitovaní účastníci ve věku od 2 do < 18 let léčení imunomodulanty, účastníci po transplantaci pevného orgánu (během předchozích 3 měsíců) a užívají imunosupresiva nebo účastníci po transplantaci kostní dřeně nebo kmenových buněk nejméně 6 měsíců před zařazením do studie, a byli do ní zařazováni také imunokompromitovaní účastníci ve věku 18 let a starší léčení pro nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) nebo chronickou lymfocytární leukemii (CLL), podstupující hemodialýzu pro sekundární nebo terminální stadium onemocnění ledvin nebo podstupující léčbu imunomodulanty pro autoimunitní zánětlivé onemocnění. Účastníci dostali 4 dávky vakcíny Comirnaty odpovídající jejich věku (3 μg, 10 μg, nebo 30 μg); první 2 dávky byly podány v odstupu 21 dnů, třetí dávka následovala 28 dnů po druhé dávce a čtvrtá dávka 3 až 6 měsíců po 3. dávce.

   Analýza údajů o imunogenitě 1 měsíc po podání 3. dávky (26 účastníků ve věku 2 až < 5 let,

   56 účastníků ve věku 5 až < 12 let, 11 účastníků ve věku 12 až < 18 let a 4 účastníci ve věku ≥ 18 let)

   a 1 měsíc po podání 4. dávky (16 účastníků ve věku 2 až < 5 let, 31 účastníků ve věku 5 až < 12 let, 6 účastníků ve věku 12 až < 18 let a 4 účastníci ve věku ≥ 18 let) v populaci pro hodnocení imunogenity bez průkazu předchozí infekce prokázala imunitní odpověď vyvolanou vakcínou. Jeden měsíc po 3. dávce byly pozorovány výrazně vyšší hodnoty GMT, které se ještě zvýšily 1 měsíc po

   4. dávce a zůstaly vysoké 6 měsíců po 4. dávce ve srovnání s hodnotami pozorovanými před očkováním ve všech věkových skupinách a podskupinách onemocnění.

   Pediatrická populace

   Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s vakcínou Comirnaty u jedné nebo více podskupin pediatrické populace k prevenci onemocnění COVID-19 (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Neuplatňuje se.

((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) (ALC-0315) 2-[(polyethylene glycol)-2000]-N,N-ditetradecylacetamide (ALC-0159) Kolfosceryl-stearát

Cholesterol Trometamol

Trometamol-hydrochlorid Sacharosa

Voda pro injekci

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky.

Neotevřené injekční lahvičky

Na neotevřené zmrazené a pouze chlazené injekční lahvičky se vztahují odlišné podmínky doby

uchovávání a použitelnosti.

• Na zmrazených injekčních lahvičkách je potisk EXP při −90 °C až −60 °C.

• Na pouze chlazených injekčních lahvičkách je potisk EXP při 2 °C až 8 °C.

  Příslušné podmínky doby použitelnosti a uchovávání si ověřte.

  Zmrazené injekční lahvičky

  Jednodávkové a vícedávkové injekční lahvičky

  Vakcína bude obdržena ve zmrazeném stavu při teplotě −90 °C až −60 °C. Zmrazená vakcína může být po přijetí uchovávána buď při teplotě −90 °C až −60 °C nebo 2 °C až 8 °C.

  18 měsíců, je-li uchovávána při teplotě −90 °C až −60 °C.

  Během 18měsíční doby použitelnosti lze rozmrazené (předtím zmrazené) injekční lahvičky uchovávat při teplotě 2 °C až 8 °C po dobu až 10 týdnů.

  Rozmrazení

• Jednodávkové injekční lahvičky

  Pokud je vakcína uchovávána ve zmrazeném stavu při teplotě -90 °C až -60 °C, lze balení obsahující 10 jednodávkových injekčních lahviček rozmrazit při teplotě 2 °C až 8 °C po dobu 2 hodin nebo mohou být jednotlivé injekční lahvičky rozmrazeny při pokojové teplotě (do

  30 °C) po dobu 30 minut.

• Vícedávkové injekční lahvičky

  Pokud je vakcína uchovávána ve zmrazeném stavu při teplotě -90 °C až -60 °C, lze balení obsahující 10 vícedávkových injekčních lahviček rozmrazit při teplotě 2 °C až 8 °C po dobu 6 hodin nebo mohou být jednotlivé injekční lahvičky rozmrazeny při pokojové teplotě (do 30 °C) po dobu 30 minut.

  Rozmrazené (předtím zmrazené) injekční lahvičky

  10 týdnů uchovávání a transportu při teplotě 2 °C až 8 °C během 18měsíční doby použitelnosti.

• Po přenesení vakcíny pro uchovávání při teplotě 2 °C až 8 °C musí být na vnější obal zapsáno aktualizované datum použitelnosti a vakcína má být použita nebo zlikvidována do aktualizovaného data použitelnosti. Původní datum použitelnosti má být přeškrtnuto.

• Pokud je vakcína přijata při teplotě 2 °C až 8 °C, má být uchovávána při teplotě 2 °C až 8 °C. Datum použitelnosti na vnějším obalu mělo být již dříve aktualizováno tak, aby odpovídalo datu použitelnosti v chladu, a původní datum použitelnosti mělo být již dříve přeškrtnuto.

  Neotevřenou injekční lahvičku lze před použitím uchovávat až 12 hodin při teplotě 8 °C až 30 °C. S rozmrazenými injekčními lahvičkami lze manipulovat za podmínek osvětlení místnosti.

  Po rozmrazení vakcína nesmí být znovu zmrazena.

  Manipulace při teplotních výkyvech u předtím zmrazených injekčních lahviček při uchovávání

  v chladničce

• Údaje o stabilitě prokazují, že je neotevřená injekční lahvička stabilní až 10 týdnů, je-li uchovávána při teplotě od -2 °C do 2 °C během 10týdenní doby uchovávání při teplotě 2 °C a 8 °C.

• Údaje o stabilitě prokazují, že injekční lahvička může být uchovávána až 24 hodin při teplotě od

  8 °C do 30 °C, včetně až 12 hodin po prvním vpichu.

  Tyto informace slouží jako návod pro zdravotnické pracovníky pouze v případě dočasného výkyvu

  teploty.

  Pouze chlazené injekční lahvičky Vícedávkové injekční lahvičky

  Vakcína bude obdržena a uchovávána při teplotě od 2 °C do 8 °C (pouze chlazena). 12 měsíců, je-li uchovávána při teplotě 2 °C až 8 °C.

  Otevřené injekční lahvičky

  Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 12 hodin při teplotě 2 °C až 30 °C, která zahrnuje až 6 hodin transportu. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření nevyloučí rizika mikrobiologické kontaminace, má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

  Skleněné předplněné injekční stříkačky

  Vakcína bude obdržena a uchovávána při teplotě 2 °C až 8 °C (pouze v chladničce).

  12 měsíců, je-li uchovávána při teplotě 2 °C až 8 °C.

  Předplněné injekční stříkačky lze před použitím uchovávat až 12 hodin při teplotě 8 °C až 30 °C a lze s nimi manipulovat za podmínek osvětlení místnosti.

Zmrazené injekční lahvičky

Jednodávkové zmrazené injekční lahvičky a vícedávkové zmrazené injekční lahvičky uchovávejte v mrazničce při teplotě -90 °C až -60 °C.

Pouze chlazené injekční lahvičky a skleněné předplněné injekční stříkačky

Pouze chlazené injekční lahvičky a skleněné předplněné injekční stříkačky uchovávejte při teplotě

2 °C až 8 °C. CHRAŇTE PŘED MRAZEM.

Injekční lahvičky a předplněné injekční stříkačky

Uchovávejte vakcínu v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Během uchovávání je třeba minimalizovat vystavení přípravku světlu v místnosti a zabránit vystavení

přímému slunečnímu světlu a ultrafialovému světlu.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

Tabulka 19. Druh obalu a obsah balení vakcíny Comirnaty KP.2

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Instrukce pro zacházení s vakcínou před podáním

Vakcína Comirnaty KP.2 má být připravována zdravotnickým pracovníkem pomocí aseptické techniky, aby byla zajištěna sterilita připravené disperze.

Pokyny pro jednodávkové a vícedávkové injekční lahvičky

• Zkontrolujte, zda má injekční lahvička buď:

  • šedé plastové víčko a název přípravku je Comirnaty KP.2 30 mikrogramů/dávku injekční disperze (dospělí a dospívající od 12 let a starší), nebo

  • modré plastové víčko a název přípravku je Comirnaty KP.2 10 mikrogramů/dávku injekční disperze (děti ve věku 6 měsíců až 11 let).

• Pokud má injekční lahvička na štítku jiný název přípravku, přečtěte si souhrn údajů o přípravku pro toto složení.

  Zmrazené injekční lahvičky

• Pokud se injekční lahvička uchovává zmrazená, musí se před použitím rozmrazit. Zmrazené injekční lahvičky je třeba přenést do prostředí o teplotě 2 °C až 8 °C, aby se rozmrazily. Ujistěte se, že jsou injekční lahvičky před použitím úplně rozmrazené.

  • Jednodávkové injekční lahvičky: Rozmrazení balení 10 jednodávkových injekčních lahviček může trvat 2 hodiny.

  • Vícedávkové injekční lahvičky: Rozmrazení balení 10 vícedávkových injekčních lahviček může trvat 6 hodin.

• Po přenesení injekčních lahviček pro uchovávání při teplotě 2 °C až 8 °C aktualizujte datum

  použitelnosti na krabičce.

• Neotevřené injekční lahvičky mohou být uchovávány po dobu až 10 týdnů při teplotě 2 °C až

  8 °C; nesmí být překročeno vytištěné datum použitelnosti (EXP).

• Alternativně lze jednotlivé zmrazené injekční lahvičky rozmrazovat po dobu 30 minut při teplotě do 30 °C.

• Neotevřenou injekční lahvičku lze před použitím uchovávat až 12 hodin při teplotě do 30 °C. S rozmrazenými injekčními lahvičkami lze manipulovat za podmínek osvětlení místnosti.

  Pouze chlazené injekční lahvičky

• Neotevřené injekční lahvičky se uchovávají při teplotě 2 °C až 8 °C; nesmí být překročeno vytištěné datum použitelnosti (EXP).

• Neotevřenou injekční lahvičku lze před použitím uchovávat až 12 hodin při teplotě do 30 °C a lze s ní manipulovat za podmínek osvětlení místnosti.

  Příprava dávek o objemu 0,3 ml

• Injekční lahvičky před použitím 10krát jemně převraťte. Injekční lahvičkou netřepejte.

• Před smícháním může disperze obsahovat bílé až téměř bílé, matné amorfní částice.

• Po smíchání se má vakcína jevit jako:

  • Šedé víčko: bílá až téměř bílá disperze bez viditelných částic.

  • Modré víčko: čirá až lehce opalizující disperze bez viditelných částic.

• Jestliže jsou v naředěné vakcíně patrné částice nebo vakcína změnila barvu, nepoužívejte ji.

• Zkontrolujte, zda se jedná o jednodávkovou nebo vícedávkovou injekční lahvičku, a řiďte se příslušnými pokyny pro zacházení uvedenými níže:

  • Jednodávkové injekční lahvičky

    • Natáhněte jednu 0,3ml dávku vakcíny.

    • Injekční lahvičku a veškerý přebytečný objem zlikvidujte.

  • Vícedávkové injekční lahvičky

    • Vícedávkové injekční lahvičky obsahují 6 dávek po 0,3 ml.

    • Pomocí aseptické techniky očistěte zátku injekční lahvičky použitím antiseptického

      tampónu.

    • Natáhněte 0,3 ml vakcíny Comirnaty KP.2.

    • K získání 6 dávek z jedné injekční lahvičky je třeba použít injekční stříkačky a/nebo jehly s malým mrtvým prostorem. Kombinace injekční stříkačky a jehly s malým mrtvým prostorem má mít mrtvý objem maximálně 35 mikrolitrů. Pokud se používají standardní injekční stříkačky a jehly, nemusí být zajištěn dostatečný objem k získání šesté dávky z jedné injekční lahvičky.

    • Každá dávka musí obsahovat 0,3 ml vakcíny.

    • Pokud množství vakcíny zbývající v injekční lahvičce nemůže poskytnout plnou

      dávku 0,3 ml, injekční lahvičku a veškerý přebytečný objem zlikvidujte.

    • Zaznamenejte příslušné datum/čas na vícedávkovou injekční lahvičku. Veškerou vakcínu, jež nebyla použita do 12 hodin po prvním vpichu, zlikvidujte.

      Pokyny pro skleněné předplněné injekční stříkačky

• Předplněné injekční stříkačky lze před použitím uchovávat až 12 hodin při teplotě od 8 °C do 30 °C a lze s nimi manipulovat za podmínek osvětlení místnosti.

• Pomalým otáčením krytu proti směru hodinových ručiček odstraňte kryt hrotu. Neprotřepávejte. Nasaďte injekční jehlu vhodnou pro intramuskulární injekci a podejte celý objem.

  Likvidace

  Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

  požadavky.