ENZALUTAMIDE ACCORD 40MG Měkká tobolka

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté hormonůa příbuzná léčiva, antiandrogeny, ATC kód:

L02BB04.

Mechanismusúčinku

O karcinomu prostaty je známo, že je citlivý na androgeny a reaguje na inhibicisignálních drah androgenních receptorů. I přes nízké nebo dokonce nedetekovatelné hladinyandrogenu v séru signální dráhy androgenních receptorů inadále podporují progresionemocnění. Stimulace růstu nádorových buněk prostřednictvím androgenního receptoru vyžaduje jeho translokacido jádra buňky a vazbu na DNA. Enzalutamid je silný inhibitor signalizaceandrogenních receptorů, který blokuje několik kroků androgenní signální dráhy. Enzalutamid kompetitivně inhibuje vazbu androgenu na androgenní receptory a následně inhibuje translokaciaktivovaných receptorů do jádra a inhibuje spojení aktivovaného androgenního receptoru s DNA dokonce iv případě nadměrné exprese androgenních receptorů a v buňkách karcinomu prostaty rezistentníchna antiandrogeny. Léčba enzalutamidem snižuje růst buněkkarcinomuprostaty a umí vyvolat zánik rakovinných buněk a regresinádoru.

V předklinických studiích enzalutamidu nebyla prokázána aktivita agonisty androgenního receptoru.

Farmakodynamické účinky

Ve fázi 3 klinické studie (AFFIRM) z pacientů, u nichž došlo k progresipo předchozí chemoterapii

docetaxelem, vykázalo 54 % pacientů léčených enzalutamidem nejméně 50% pokles hladiny PSA oproti

výchozímu stavu oproti 1,5 % pacientů, kteří dostávaliplacebo.

V jiné klinické studii fáze 3 (PREVAIL) u chemonaivních pacientů, bylu pacientů, kteří dostávali

enzalutamid, prokázán signifikantně vyšší celkový výskyt PSA odpovědi(definované jako ≥ 50% pokles vůčivýchozímu stavu) v porovnánís pacienty, kteří dostávaliplacebo, 78,0 % versus 3,5 % (rozdíl=74,5 %; p <0,0001).

V klinické studii fáze 2 (TERRAIN) u chemonaivních pacientů, bylu pacientů, kteří dostávali

enzalutamid, prokázánsignifikantněvyššícelkový výskyt PSA odpovědi(definované jako ≥50% pokles vůčivýchozímu stavu) v porovnání s pacienty, kteří dostávalibikalutamid, 82,1 % versus 20,9 % (rozdíl=61,2 %; p <0,0001).

V jednoramenné studii(9785-CL-0410) u pacientů, kteří byliv minulostialespoň po dobu 24 týdnů léčeni abirateronem (plus prednisonem), mělo 22,4 % pacientů ≥ 50% pokles hladiny PSA oproti výchozí hodnotě. Podle předchozí chemoterapie v anamnéze bylvýsledný poměr pacientů s ≥50% poklesem PSA 22,1 % ve skupině bez předchozí chemoterapie a 23,2 % s předchozí chemoterapií.

V klinické studii MDV3100-09 (STRIVE) u pacientů s nemetastazujícím a metastazujícím CRPC byl u

pacientů, kteří dostávalienzalutamid, prokázánsignifikantněvyššívýskyt PSA odpovědi (definovanéjako

≥50% pokles vůčivýchozímu stavu) v porovnání s pacienty, kteří dostávali bikalutamid, 81,3 % versus 31,3 % (rozdíl= 50,0 %, p <0,0001).

V klinické studii MDV3100-14 (PROSPER) u pacientů s nemetastazujícím CRPC bylu pacientů, kteří dostávalienzalutamid, prokázán signifikantně vyšší výskyt PSA odpovědi(definované jako ≥50% pokles vůčivýchozímu stavu) v porovnání s pacienty, kteří dostávaliplacebo, 76,3 % versus 2,4 % (rozdíl= 73,9

%, p <0,0001).

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost enzalutamidu byla zjišťována ve třech randomizovaných placebem kontrolovaných multicentrických klinických studiích fáze 3 [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] u pacientů s progredujícím karcinomem prostaty, u nichž došlo k progresi onemocnění při

androgen-deprivační terapii[analog LHRH nebo po bilaterální orchiektomie]. Do studie PREVAIL byli zařazenipacientis metastazujícím CRPC, kteří dosud nepodstoupili chemoterapii, zatímco pacientis metastazujícím CRPC zařazení do studie AFFIRM bylijiž předtím léčenidocetaxelem; do studie PROSPER byli zařazenipacientis nemetastazujícím CRPC.

Účinnost u pacientů s mHSPC byla stanovena vjedné randomizovanéplacebem kontrolované multicentrické klinické studiifáze 3 [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Další randomizovaná placebem kontrolovaná multicentrická klinická studie fáze 3 [MDV3100 -13 (EMBARK)] prokázala účinnost u pacientů s vysoce rizikovým BCR nmHSPC. Všichnipacientibyliléčeni analogem LHRH nebo podstoupilibilaterální orchiektomii, pokud není uvedeno jinak.

V ramenechs aktivní léčbou bylperorálně podáván enzalutamid v dávce 160 mg denně. V pěti klinických studiích (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM a PREVAIL) pacienti dostávali placebo v kontrolním rameni a nevyžadovalo se, aby užívali prednison.

Změny v sérových koncentracích PSA nezávisle nepredikují vždy klinický přínos. Proto bylo ve všech pěti studiích doporučeno, aby pacientipokračovalive studijní léčbě, dokud nebudou splněna kritéria pro přerušení nebo ukončení, jak je dále pro každou studiiuvedeno.

Studie MDV3100-13 (EMBARK) (pacienti s vysoce rizikovým BCR nemetastatzujícím HSPC)

Do studie EMBARK bylo zařazeno 1 068 pacientů s vysoce rizikovým BCR nmHSPC, kteří byli randomizováni v poměru 1:1:1 k léčbě enzalutamidem perorálně v dávce 160 mg jednou denně současně s ADT (n = 355), enzalutamidem perorálně v dávce 160 mg jednou denně v otevřené monoterapii (n = 355) nebo placebem perorálně jednou denně současně s ADT (n = 358) (ADT definována jako leuprolid). Všichni pacienti podstoupili předchozí definitivní léčbu radikální prostatektomií nebo radioterapií (včetně brachyterapie) nebo o bojím s kurativním záměrem. U pacientů bylo vyžadováno potvrzení nemetastazujícího onemocnění zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (BICR) a vysoce rizikové biochemické rekurence (definované dobou zdvojení PSA ≤ 9 měsíců). Pacienti rovněž museli mít hodnoty PSA ≥ 1 ng/ml, pokud předtím podstoupili radikální prostatektomii (s radioterapií nebo bez ní) jako primární léčbu karcinomu prostaty, nebo hodnoty PSA alespoň 2 ng/ml nad nejnižší hodnotou poklesu (nadir), pokud předtím podstoupili pouze radiotera pii. Pacienti, kteří podstoupili předchozí prostatektomii a byli vhodnými kandidáty k záchranné („salvage“) radioterapii podle rozhodnutí zkoušejícího, byli ze studie vyloučeni.

Pacienti byli stratifikováni podle screeningu PSA (≤ 10 ng/ml vs. > 10 ng/ml), doby zdvojení PSA (≤ 3 měsíce vs.

> 3 měsíce až ≤ 9 měsíců) a předchozí hormonální léčby (předchozí hormonální léčba vs. žádná předchozí hormonální léčba). U pacientů, jejichž hodnoty PSA byly v 36. týdnu nedetekovatelné (< 0,2 ng/ml), byla léčba v

37. týdnu přerušena a poté znovu zahájena, když se hodnoty PSA zvýšily na ≥ 2,0 ng/ml u pacientů s předchozí prostatektomií nebo na ≥ 5,0 ng/ml u pacientů bez předchozí prostatektomie. U pacientů, jejichž hodnoty PSA byly detekovatelné v 36. týdnu (≥ 0,2 ng/ml), pokračovala léčba bez přerušení až do splnění kritérií pro trvalé ukončení léčby. Léčba byla trvale ukončena, pokud byl vývoj radiografické progrese potvrzen centrálním hodnocením po prvním místním odečtu.

Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi třemi léčenými skupinami dobře vyváženy. Medián věku při randomizaci byl 69 let (rozmezí: 49,0–93,0 let). Většina pacientů z celkové populace byli běloši (83,2 %), 7,3 % byli Asijci a 4,4 % byli černoši. Medián doby zdvojení PSA byl 4,9 měsíce. Sedmdesát čtyři procent pacientů podstoupilo předchozí definitivní léčbu radikální prostatektomií, 75 % pacientů podstoupilo předchozí léčbu radioterapií (včetně brachyterapie) a 49 % pacientů podstoupilo předchozí léčbu oběma způsoby. Třicet dva procent pacientů mělo Gleasonovo skóre ≥ 8. ECOG skóre bylo při vstupu do studie u 92 % pacientů 0 a u 8 % pacientů 1.

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez metastáz (MFS) u pacientů randomizovaných k užívání enzalutamidu s ADT ve srovnání s pacienty randomizovanými k užívání placeba s ADT. Přežití bez metastáz bylo definováno jako doba od randomizace do radiografické progrese či úmrtí v průběhu studie, podle toho, co nastane dříve.

Sekundárními cílovými pa rametry testovanými na multiplicitu, které byly hodnoceny, byly doba do progrese PSA, doba do prvního použití cytostatické terapie a celkové přežití. Dalším sekundárním cílovým parametrem testovaným na multiplicitu bylo MFS u pacientů randomizovaných k užívání enzalutamidu v monoterapii ve srovnání s pacienty randomizovanými k užívání placeba s ADT.

Enzalutamid s ADT a v monoterapii prokázal statisticky významné zlepšení MFS ve srovnání s placebem s ADT. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Souhrn účinnosti u pacientů léčených buď enzalutamidem s ADT, placebem s ADT, nebo enzalutamidem v monoterapii ve studii EMBARK (analýza intent-to-treat)

NR = nedosaženo.

1. Medián doby sledování 61 měsíců.

2. Na základě nejčasnější přispívající příhody (radiografická progrese či úmrtí).

3. Na základě Kaplanových-Meierových odhadů.

4. Poměr rizik je odvozen od Coxova regresního modelu stratifikovaného podle screeningu PSA, doby zdvojení PSA a předchozí hormonální léčby.

5. Oboustranná p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle screeningu PSA, doby zdvojení PSA a předchozí hormonální léčby.

6. Na základě progrese PSA v souladu s kritérii pracovní skupiny Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2.

7. Na základě prvního použití cytostatické terapie karcinomu prostaty po zahájení léčby.

8. Na základě předem specifikovanéinterim analýzy s uzávěrkou dat ke dni 31. 1. 2023 a mediánem doby návazného sledování 65 měsíců.

9. Výsledek nesplnil předem stanovenou oboustrannou hladinu významnosti p ≤ 0,0001.

Obrázek 1: Kaplanovy-Meierovy křivky MFS v léčebných ramenech enzalutamid s ADT vs. placebo s ADT ve studii EMBARK (analýza intent-to-treat)

Obrázek 2: Kaplanovy-Meierovy křivky MFS v léčebných ramenech enzalutamid v monoterapii vs.

placebo s ADT ve studii EMBARK (analýza intent-to-treat)

Po podání ADT ve formě enzalutamid s ADT nebo placebo s ADT se hladina testosteronu rychle snížila na kastrační úroveň a zůstala nízká až do přerušení léčby v 37. týdnu. Po přerušení léčby se hladiny testosteronu postupně zvýšily na téměř výchozí hodnoty. Po opětovném zahájení léčby opět klesly na kastrační úroveň. V rameni s enzalutamidem v monoterapii se hladiny testosteronu po zahájení léčby zvýšily a po přerušení léčby se vrátily k výchozím hodnotám. Po opětovném zahájení léčby enzalutamidem se opět zvý šily.

Studie 9785-CL-0335 (ARCHES)(pacienti s metastazujícím HSPC)

Do studie ARCHES bylo zařazeno 1 150 pacientůs metastazujícím HSPC, kteří bylirandomizováni vpoměru 1:1 k užíváníléčby enzalutamidem plus ADT nebo placebem plus ADT (ADT definováno jakoanalog LHRH nebo bilaterální orchiektomie). Pacientiužívalienzalutamid v dávce 160 mgjednou denně (n = 574) nebo placebo (n = 576).

Zařazenibylipacientis metastazujícím karcinomem prostaty zdokumentovaným pozitivním scintigrafickým vyšetřením kostí (v případě onemocnění kostí) nebo metastatickýmilézemipři vyšetření CT nebo MRI (v případě měkkýchtkání). Pacienti, u kterých bylo rozšíření onemocnění omezeno na regionálnípánevní mízní uzliny, nebylizařazeni. Pacientimohlidostataž 6 cyklů léčby docetaxelem s poslední dávkou podanou do 2 měsíců od 1. dne zahájení léčbya bez důkazu progrese onemocnění během léčby docetaxelem nebo po jejím ukončení. Vyloučenibylipacienti se známou metastázou v mozku nebo s podezřením na ninebo s aktivním leptomeningeálním onemocněním nebo s anamnézou epileptického záchvatu nebo s jakýmkoliv faktorem, který by mohlvyvolat epileptický záchvat.

Demografické a výchozí charakteristiky byly mezioběma léčenýmiskupinamidobře vyváženy. Medián věku při randomizacibyl 70 let u obou léčených skupin. Většina pacientů z celkové populace byli běloši(80,5 %), 13,5 % byli Asijci a 1,4 % byli černoši. Zhodnocení výkonnostního stavu podle Východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) bylo při vstupu do studie 0 u 78 % pacientů a 1 u 22 % pacientů. Pacienti byli stratifikovaní podle nízkéhovs vysokého objemu onemocnění a podle předchozí léčbyrakoviny prostaty docetaxelem. Třicet sedm procent pacientů mělo nízký objem onemocnění a 63 % pacientů mělo vysoký objem onemocnění. Osmdesátdva procentpacientů předtím nedostalo léčbu docetaxelem, 2 % dostalo 1–5 cyklů a 16 % dostalo 6 předchozích cyklů. Souběžná léčba docetaxelem nebyla dovolena.

Přežití bez radiografické progrese (rPFS) na základě nezávislého centrálního přezkoumání bylo primárním cílovým parametrem definovaným jako doba od randomizace do prvního objektivního průkazu radiografické progrese onemocněnínebodo úmrtí (v důsledku jakékolipříčiny od doby randomizace až do 24 týdnů od přerušení léčby lékem ve studii), podle toho, co nastalo dříve.

Enzalutamid prokázalstatisticky významné 61% snížení rizika výskyturPFS příhody vesrovnání s placebem [HR = 0,39 (95% CI: 0,30; 0,50); p < 0,0001]. Konzistentní výsledky rPFS byly pozorovány u pacientů s vysokým nebo nízkým objemem onemocnění a u pacientů s předchozí léčbou docetaxelem nebo bez ní. Medián dobydo výskyturPFS příhody nebyldosažen v rameniléčeném enzalutamidem a v rameniléčeném placebem byl 19,0 měsíců (95% CI: 16,6; 22,2).

Tabulka 3: Shrnutí účinnosti u pacientů léčených enzalutamidem nebo placebem ve studii ARCHES (intent-to-treat analýza)

NR = nedosaženo.

1. Vypočítáno s použitím Brookmeyerovy a Crowleyovy metody.

2. Stratifikováno podle objemu onemocnění (nízký vs vysoký) a předchozího užívání docetaxelu (ano nebo ne).

Obrázek 3: Kaplanovy-Meierovy křivky rPFS ve studii ARCHES (analýza intent-to-treat)

Klíčové sekundárnícílové parametry účinnostiposuzované vestudiizahrnovaly dobudo progrese PSA, dobu do zahájení nové protinádorové terapie, nedetekovatelnou hladinu PSA (pokles na < 0,2 µg/l) a objektivní míru odpovědi(RECIST 1.1 podle nezávislého přezkoumání). Statisticky významná zlepšení u pacientů léčených enzalutamidem ve srovnání s placebem byla prokázána

u všech těchto sekundárních cílových parametrů.

Dalším klíčovým sekundárním cílovým parametrem účinnostihodnoceným v této studiibylo celkové přežití. V předem specifikované konečné analýze celkového přežití, která byla provedena při zaznamenání 356 úmrtí, bylo prokázáno statisticky významné 34% snížení rizika úmrtí ve skupině randomizované pro podání enzalutamidu oprotiskupině randomizované pro placebo [HR = 0,66, (95% CI: 0,53; 0,81), p

< 0,0001]. Medián času celkového přežití nebyldosaženv žádnéz léčebných skupin. Odhad mediánu času sledování všech pacientů byl 44,6 měsíce (viz obrázek 4).

Obrázek 4: Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití ve studii ARCHES (analýza intent-to-treat)

Studie MDV3100-14 (PROSPER)(pacienti s nemetastazujícím CRPC)

Do studie PROSPER bylo zařazeno 1 401 pacientůs asymptomatickým, vysoce rizikovým nemetastazujícím CRPC, kteří pokračovalis androgen-deprivační terapií (ADT; definované jako analog LHRH nebo předchozí bilaterální orchiektomie). Bylo požadováno, aby doba pro zdvojnásobení PSA u pacientů byla ≤10 měsíců, PSA

≥ 2 ng/mla potvrzení nemetastazujícího onemocněnízaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (BICR).

Zařazenípacientů s anamnézou lehkého až středně těžkého srdečního selhání(NYHA třída I nebo II) a pacientů užívajících léčivé přípravky spojené se snížením prahu pro vznik epileptických záchvatu bylo povoleno. Byli vyloučeni pacienti s předchozí anamnézou epileptického záchvatu nebo s onemocněním, které by je mohlo k záchvatu predisponovat, nebo pacienti, kteří dříve podstoupiliurčitou léčbu karcinomu prostaty (tj.

chemoterapii,léčbuketokonazolem,abirateron-acetátem,aminoglutethimidem a/nebo enzalutamidem).

Pacientibylirandomizovániv poměru 2:1 k užívání buď enzalutamidu v dávce 160 mgjednou denně (n = 933), nebo placeba (n = 468). Pacientibylistratifikovánipodle doby zdvojnásobení prostatického specifického

antigenu (PSA, resp. PSADT) (< 6 měsíců nebo ≥ 6 měsíců) a podle užívání léků cílených na kostní tkáň (ano nebo ne).

Demografické parametrya charakteristiky onemocnění pacientů přivstupu do studie byly mezi léčebnýmirameny dobře vyváženy. Mediánvěkupřirandomizacibyl 74 let v ramenis enzalutamidem a 73 let v ramenis placebem. Většina pacientů (přibližně 71 %) ve studiibyliběloši; 16 % bylo Asijců a 2 % černochů. Celkem 81 % pacientů mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 19 % mělo stav ECOG 1.

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez metastáz (metastasis-free survival, MFS), které bylo definováno jako doba od randomizace do radiografické progrese čiúmrtí do 112 dnů od přerušení léčby bez průkazu radiografické progrese, podle toho, co nastane dříve. Klíčové sekundární cílové parametry hodnocené ve studii byly doba do progrese PSA, doba do prvního užití nové protinádorové terapie (TTA), celkové přežití (OS). Další sekundární cílové parametry zahrnovaly dobu do prvního užití cytotoxické chemoterapie a přežití bez

chemoterapie. Viz níže uvedené výsledky (tabulka 4).

Enzalutamid prokázalstatisticky významné 71% snížení relativního rizika radiografické progrese nebo úmrtí v porovnání s placebem [HR = 0,29 (95% CI: 0,24, 0,35), p <0,0001]. Medián MFS byl 36,6 měsíce (95% CI: 33,1, NR) v ramenis enzalutamidem oproti 14,7 měsíce (95% CI: 14,2, 15,0) v ramenis placebem. Konzistentní výsledky MFS byly rovněž pozorovány u všech předem specifikovaných podskupin pacientů zahrnujících PSADT (<6 měsíců nebo ≥ 6měsíců), demografické oblasti(Severní Amerika, Evropa, zbytek světa), věk (<75 nebo ≥75), dřívější užívání léků cílených na kostní tkáň (ano nebo ne) (viz obrázek 5).

Tabulka 4: Souhrn výsledků účinnosti ve studii PROSPER (analýza intent-to-treat)

3

NR = nedosaženo.

1. Na základě Kaplanových-Meierových odhadů.

2. Poměr rizik je odvozen od Coxova regresního modelu (s léčbou jako jedinou proměnnou), stratifikovaného podle doby zdvojnásobení PSA a dřívějšího nebo souběžného užívání léků cílených na kostní tkáň. Poměr rizik v porovnání s placebem <1 favorizuje enzalutamid.

3. p-hodnota je odvozena ze stratifikovaného log-rank testu podle doby zdvojnásobení PSA (<6 měsíců, ≥6 měsíců) a dřívějšího užívání léků cílených na kostní tkáň (ano, ne).

4. Na základě předem specifikované interim analýzy dat s ukončením sběru dat k 15.10.2019

Obrázek 5: Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez metastázy ve studii PROSPER (analýza intent- to-treat)

Při závěrečné analýze celkového přežití provedené v době, kdy bylo zaznamenáno 466 úmrtí, bylo statisticky významné zlepšení celkového přežití prokázáno u pacientů randomizovaných k léčbě enzalutamidem ve srovnání s pacienty randomizovanými k léčbě placebem, a to snížením rizika úmrtí o 26,6 % [poměr rizik (HR) = 0,734, (95% CI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (viz obrázek 6). Medián doby sledování činil 48,6 měsíce ve skupině s enzalutamidem a 47,2 měsíce ve skupině s placebem. Třicet třiprocent pacientů léčených enzalutamidem a 65 % pacientů léčenýchplacebem obdrželo alespoň jednu následnou protinádorovou léčbu, která může prodloužit celkové přežití.

Obrázek 6: Kaplanovy-Meierovykřivkycelkového přežití ve studii PROSPER (analýza intent-to-treat)

Enzalutamid prokázalstatisticky významné 93% snížení relativního rizika progrese PSA v porovnání s placebem [poměr rizik (HR) = 0,07 (95% CI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Medián doby do progrese PSA byl 37,2 měsíce (95% CI: 33,1; NR) v ramenis enzalutamidem oproti 3,9 měsíce (95% CI: 3,8; 4,0) v ramenis placebem.

Enzalutamid prokázalstatisticky významné zpoždění doby do prvního užití nové protinádorové terapie v porovnání s placebem [poměr rizik (HR) = 0,21 (95% CI: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Medián doby do prvního užití nové protinádorové terapie byl 39,6 měsíců (95% CI: 37,7, NR) v rameni s enzalutamidem oproti 17,7 měsíců (95% CI: 16,2; 19,7) v ramenis placebem (viz obrázek 7).

Obrázek 7: Kaplanovy-Meierovy křivky doby do prvního užití nové protinádorové terapie ve studii PROSPER (analýza intent-to-treat)

Studie MDV3100-09 (STRIVE)(pacienti s nemetastazujícím/metastazujícím CRPC bez předchozí

chemoterapie)

Do studie STRIVE bylo zařazeno 396 pacientů s nemetastazujícím nebo metastazujícím CRPC, kteří měli serologickou nebo radiografickou progresionemocnění navzdory primárníandrogen-deprivační terapii, kteří byli randomizováni k podávání buďenzalutamidu v dávce 160 mgjednou denně (n = 198), nebo

bikalutamidu v dávce 50 mgjednou denně (n = 198). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS), které je definováno jako doba od randomizace do nejranějšího objektivního potvrzení radiografické progrese, progrese PSA nebo úmrtíběhem studie. Medián PFS byl 19,4 měsíce (95% CI: 16,5, nedosažen) u skupiny s enzalutamidem oproti 5,7 měsíce (95% CI: 5,6; 8,1) ve skupině s bikalutamidem [HR = 0,24 (95% CI: 0,18; 0,32), p <0,0001]. Konzistentní benefit enzalutamidu nad bikalutamidem na PFS bylpozorován u všech předem specifikovaných podskupin pacientů. U nemetastazující podskupiny (n = 139) mělo celkem 19 ze 70 (27,1 %) pacientů léčených enzalutamidem a 49 z 69 (71,0 %) pacientů léčených bikalutamidem případ PFS (celkem 68 případů). Poměr rizik byl 0,24 (95% CI: 0,14; 0,42) a medián doby do případu PFS nebyldosažen ve skupině s enzalutamidem oproti 8,6 měsíce ve skupině s bikalutamidem (viz obrázek 8).

Obrázek 8: Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez progrese ve studii STRIVE (analýza intent-to- treat)

Studie 9785-CL-0222 (TERRAIN)(pacienti s metastazujícím CRPC bez předchozí chemoterapie)

Do studie TERRAIN bylo celkem zařazeno 375 pacientů s metastazujícím CRPC dříve neléčených ani chemoterapií aniantiandrogeny, kteří byli randomizováni buď k užívání enzalutamidu v dávce 160 mg jednou denně (n = 184), nebo bikalutamidu v dávce 50 mgjednou denně (n = 191).

Medián PFS byl 15,7 měsíců pro pacienty léčené enzalutamidem oproti 5,8 měsíce u pacientů na

bikalutamidu [HR = 0,44 (95% CI: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. Přežití bez progrese bylo definováno jako potvrzená radiografická progrese onemocnění podle nezávislého centrálního vyhodnocení, výskyt skeletální příhody, zahájení nové protinádorové léčby nebo úmrtí z jakékolipříčiny, podle toho, co nastane dříve. Konzistentní benefit pro PFS bylpozorován napříč všemipředem specifikovanými podskupinamipacientů.

Studie MDV3100-03 (PREVAIL)(pacienti s metastazujícím CRPC bez předchozí chemoterapie)

Celkem bylo 1717 asymptomatických nebo mírně symptomatických pacientů, kteří neabsolvovali chemoterapii, randomizováno v poměru 1:1 k podávání buď enzalutamidu perorálně v dávce 160 mg jednou denně (n = 872) nebo placeba perorálně jednou denně (n = 845). Zařazení pacientů s viscerálním onemocněním, s anamnézou lehkého až středně těžkého srdečního selhání (NYHA třída I nebo II), nebo

užívajících léčivé přípravkyspojené se snížením prahu pro vznik epileptického záchvatu bylo povoleno. Byli vyloučenipacientis předchozí anamnézou epileptického záchvatu nebo onemocněním, které by mohlo k epileptickému záchvatu predisponovat, a pacienti se středně silnou nebo silnou bolestí způsobenou

karcinomem prostaty. Studijní léčba pokračovala do progrese onemocnění (průkazu radiografické progrese, výskytu skeletální příhody neboklinické progrese) a iniciacepodávání buďcytotoxické chemoterapie, nebo jiného hodnoceného přípravku, nebo do nepřijatelné toxicity.

Demografické parametrya charakteristiky onemocnění pacientů přivstupu do studie byly mezi léčebnými rameny vyváženy. Medián věku byl 71 let (rozsah 42-93) a rasové rozdělení bylo 77 % bělochů, 10 % Asijců, 2 % černochů a 11 % jiných nebo neznámých ras. Šedesát osm procent (68 %) pacientů mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 32 % pacientů mělo ECOG 1. Výchozí hodnocení bolestibylo 0-1 (asymptomatický) u 67 % pacientů a 2-3 (mírně symptomatický) u 32 % pacientů, jak je definováno dle krátkého formuláře hodnocení bolesti(Brief Pain Inventory Short Form) (nejhorší bolest za posledních 24 hodin na stupniciod 0 do 10). Přibližně 45 % pacientů mělo přivstupu do studie měřitelné onemocnění v měkkých tkáních a 12 % pacientů mělo viscerální metastázy (plíce a/nebo játra).

Společné primární cílové parametry účinnostizahrnovaly celkové přežitía přežití bez radiografické progrese (radiographic progression-free survival, rPFS). Kromě společných primárních cílových parametrů se rovněž hodnotilpřínos léčby prostřednictvím doby do zahájenícytotoxické chemoterapie, nejlepší celkové léčebné odpovědiv měkkýchtkáních, doby doprvní kostní příhody, PSA odpovědi(>50% pokles vůčivýchozímu stavu), doby do progrese PSA a doby do zhoršení celkového skóre dle FACT-P.

Radiografická progrese byla hodnocena pomocísekvenčního zobrazovacího sledování, jak je definují kritéria pracovnískupiny Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) (pro kostní léze) a/nebo kritéria hodnoceníodpovědina léčbu u solidních tumorů (RECIST v 1.1) (pro léze v měkkých tkáních). Přihodnocení rPFS bylo využito centrálního hodnocení.

V předem specifikované průběžné analýze celkového přežití, kde bylo zaznamenáno 540 úmrtí, bylo prokázáno při léčbě enzalutamidem statisticky významné zlepšení celkového přežití v porovnání s léčbou placebem se snížením rizika úmrtí o 29,4 % [HR = 0,706, (95% CI: 0,60; 0,84), p <0,0001]. Aktualizovaná analýza přežití byla provedena, když bylo zaznamenáno 784 úmrtí. Výsledky této analýzy byly shodné s výsledky průběžné analýzy (tabulka 5). Vaktualizované analýze dostávalo 52 % pacientů léčených enzalutamidem a 81 % pacientů léčených placebem následnou terapii kvůli metastazujícímu CRPC, která může prodloužit celkové přežití.

Závěrečná analýza pětiletých údajů studie PREVAIL prokázala zachování statisticky významného zvýšenícelkového přežití upacientůléčenýchenzalutamidem ve srovnánís pacientyléčenýmiplacebem [HR = 0,835, (95% CI: 0,75; 0,93); hodnota p = 0,0008] i přes to, že 28 % pacientů na placebu přešlo na

enzalutamid. Míra celkového přežití za dobu 5 let byla 26 % u ramene léčeného enzalutamidem ve srovnání s 21 % u ramene léčeného placebem.

Tabulka 5: Celkové přežití pacientů léčených enzalutamidem či placebem ve studii PREVAIL (analýza

intent-to-treat)

NR – nedosaženo

1. p-hodnota odvozena z nestratifikovaného log-rank testu

2. Poměr rizik je odvozen z nestratifikovaného proporcionálního modelu rizik. Poměr rizik <1 favorizuje enzalutamid.

Obrázek 9: Kaplanovy-Meierovykřivky celkového přežití na základě pětileté analýzy přežití ve studii PREVAIL (analýza intent-to-treat)

Obrázek 10: Pětiletá analýza celkového přežití v jednotlivých podskupinách: poměr rizik a 95% interval spolehlivosti ve studii PREVAIL (analýza intent-to-treat)

V předem specifikované analýze rPFS bylo prokázáno statisticky významné zlepšení meziléčebnými skupinami se snížením rizika radiografické progrese nebo úmrtí o 81,4 % [HR = 0,19 (95% CI: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. Jedno sto osmnáct(14 %) pacientůléčených enzalutamidem a 321 (40 %) pacientů léčených placebem mělo příhodu. Mediánu rPFS nebylo dosaženo (95% CI: 13,8; nedosaženo) ve skupině léčené enzalutamidem, ve skupině léčené placebem (obrázek 11) byldosaženmedián rPFS 3,9 měsíců (95% CI: 3,7; 5,4). Konzistentní benefit pro rPFS při léčbě enzalutamidem bylprokázán v rámci všech předem specifikovaných podskupin pacientů (např. dle věku, výchozího výkonnostního stavu dle ECOG, výchozího PSA a LDH, Gleasonova skóre při diagnóze a přítomnosti viscerálního onemocnění při screeningu). Předem specifikovaná následná analýza rPFS založená na hodnocení radiografické progrese zkoušejícím lékařem prokázala statisticky významné zlepšení mezi léčebnými

skupinamis 69,3% snížením rizika radiografické progrese čiúmrtí [HR = 0,31 (95% CI: 0,27; 0,35), p

< 0,0001]. Medián rPFS byl 19,7 měsíců ve skupině s enzalutamidem a 5,4 měsíců ve skupině s placebem.

V době primární analýzy bylo randomizováno 1633 pacientů.

Obrázek 11: Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese ve studii PREVAIL

(analýza intent-to-treat)

Kromě společných primárních cílových parametrůúčinnostibyla rovněž prokázána statisticky významná zlepšení v následujících prospektivně definovaných cílových parametrech.

Medián doby do zahájení cytotoxické chemoterapie byl 28,0 měsíců u pacientů užívajících enzalutamid a 10,8 měsíců u pacientů dostávající placebo [HR = 0,35 (95% CI:0,30, 0,40), p <0,0001].

Podílpacientů léčených enzalutamidem s měřitelným onemocněním přivstupu do studie, kteří měli objektivní léčebnou odpověď v měkkýchtkáních, byl 58,8 % (95% CI: 53,8; 63,7) v porovnání s 5,0 % (95% CI: 3,0; 7,7) pacientů užívajícíchplacebo. Absolutní rozdílv objektivníodpovědiv měkkých tkáních mezi rameny s enzalutamidem a placebem byl 53,9 % [(95% CI: 48,5; 59,1), p <0,0001]. Kompletní léčebné odpovědibyly hlášeny u 19,7 % pacientů léčených enzalutamidem v porovnání s 1,0 % pacientů léčených placebem a částečné odpovědina léčbu byly hlášenyu 39,1 % pacientů léčenýchenzalutamidem versus 3,9

% pacientů léčených placebem.

Enzalutamid významně snížilriziko první skeletální příhody o 28 % [HR = 0,718 (95% CI: 0,61; 0,84), p<0,0001]. Skeletálnípříhoda byla definována jakoradiačníterapie nebo chirurgický výkonna kostech kvůli karcinomu prostaty, patologická fraktura, komprese míchy nebo změna protinádorové terapie kvůliléčbě kostní bolesti. Analýza zahrnovala 587 skeletálních příhod, z nichž 389 příhod

(66,3 %) představovalo radiační léčbu, 79 příhod (13,5 %) kompresimíchy, 70 příhod (11,9 %)

patologickou frakturu, 45 příhod (7,6 %) změnu protinádorové terapie kvůliléčbě kostní bolestia 22

příhod (3,7 %) chirurgický zákrok na kostech.

U pacientů léčených enzalutamidem bylprokázán významně vyšší celkový výskyt odpovědi PSA

(definované jako ≥50% snížení odvýchozí hodnoty) v porovnánís pacienty užívajícímiplacebo, a to 78,0 % versus 3,5 % (rozdíl = 74,5 %, p<0,0001).

Medián do progrese PSA podle PCWG2 kritérií byl 11,2 měsíců pro pacienty léčené enzalutamidem a 2,8

měsíců pro pacienty, kteří užívali placebo [HR=0,17, (95% CI: 0,15; 0,20), p <0,0001].

Při léčbě enzalutamidem došlo ke snížení rizika zhoršení celkového skóre FACT-P o 37,5 % v porovnání

s placebem (p <0,0001). Medián dobydo zhoršení FACT-P skóre byl 11,3 měsíců ve skupině s enzalutamidem a 5,6 měsíců ve skupině s placebem.

Studie CRPC2 (AFFIRM)(pacienti s metastazujícím CRPC, kteří již dříve podstoupili chemoterapii)

Účinnost a bezpečnost enzalutamidu u pacientů s metastazujícím CRPC, kteří dostávali docetaxel, užívali analog LHRH nebo podstoupili orchiektomii, byla hodnocena v randomizované, placebem kontrolované, multicentrickéklinickéstudiifáze 3.Celkem 1199 pacientůbylorandomizováno vpoměru 2:1 k perorálnímu užívání buď enzalutamidu v dávce 160 mg jednou denně (n = 800), nebo placeba jednou denně (n = 399). Pacientům bylo povoleno, ale nebylo vyžadováno, aby užívali prednison (povolená maximálnídennídávka činila 10 mgprednisonu nebo ekvivalentu). Pacienti randomizovaní do jakékoli z těchto ramen pokračovali v léčbě až do progrese onemocnění (definované jakopotvrzená radiografická progrese nebovýskytskeletální příhody) a zahájení nové systémovéprotinádorové léčby, nepřijatelné toxicity, nebo odstoupení ze studie.

Následující demografické údaje pacientů a základní charakteristiky onemocnění byly meziléčenými rameny vyrovnané. Medián věku byl 69 let (rozmezí 41 – 92) a rasové rozdělení bylo 93 % bělochů, 4

% černochů, 1 % Asijců a 2 % ostatních. Hodnocení účinnostipodle ECOG skóre činilo 0 – 1 u 91,5 %

pacientů a 2 u 8,5 % pacientů; 28 % mělo průměrné skóre bolesti pomocí stručných dotazníků bolesti (Brief Pain Inventory) ≥4 (pacientem hlášená průměrná nejhorší bolest v průběhu předchozích 24 hodin počítaná po dobu sedm dní před randomizací). Většina (91 %) pacientů měla metastázy v kostech a 23

% mělo viscerální metastázy v plicích a/nebo do játrech. Při vstupu do studie mělo 41 % randomizovaných pacientů pouze progresi PSA, zatímco 59 % pacientů mělo radiografickou progresi. Padesát jedno procento (51 %) pacientů bylo na počátku studie léčeno bisfosfonáty.

Ze studie AFFIRM bylivyloučenipacienti se zdravotnímipotížemi, které je mohly predisponovat k epileptickým záchvatům (viz bod 4.8), a pacientiužívající léčivé přípravky, o nichž je známo, že snižují práh pro vznik epileptických záchvatů, stejně jako pacientis klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním, jakoje nekontrolovaná hypertenze, nedávno prodělaný infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris, selhání srdcefunkční třídy III nebo IV podle Newyorské kardiologické asociace (pokud ejekční frakce nebyla ≥ 45 %), klinicky významné komorové arytmie nebo AV blokáda (bez permanentního kardiostimulátoru).

Protokolem předem specifikovaná předběžná analýza po 520 úmrtích ukázala statisticky významnou převahu v celkovém přežití u pacientů léčených enzalutamidem ve srovnánís placebem (tabulka 6 a obr. 12 a 13).

Tabulka 6: Celkové přežití pacientů léčených buď enzalutamidem, nebo placebem ve studii AFFIRM (analýza intent-to-treat)

NR = nedosaženo.

1. p- hodnota je odvozena od log-rank testu stratifikovaného podle ECOG skóre výkonnosti (0 – 1 vs.

   a průměrné skóre bolesti (< 4 vs. ≥ 4)

2. Poměr rizik je odvozen od stratifikovaného proporcionálního modelu rizika. Poměr rizik <1 favorizuje enzalutamid

Obrázek 12: Kaplanovy-Meierovykřivky celkového přežití ve studii AFFIRM (analýza – intent-to- treat)

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; BPI-SF: Brief Pain Inventroy-Short Form PSA: prostatický specifický antigen

Obrázek 13: Celkové přežití podle podskupin ve studii AFFIRM – poměr rizik a 95% interval

spolehlivosti

Kromě pozorovaného zlepšení celkového přežití, upřednostnily klíčové sekundární cílové parametry (progrese PSA, přežití bez rentgenologické progrese a doba do první skeletální příhody) enzalutamid a byly statisticky významné po úpravě pro vícenásobné testování.

Přežití bez progrese podle rentgenologického hodnocení ze strany zkoušejícího pomocí RECIST v1.1 pro měkké tkáně a výskytu 2 nebo více kostních lézí na skenu kostí činilo 8,3 měsíců u pacientů léčených enzalutamidem a 2,9 měsíce u pacientů, kteří dostávaliplacebo [HR = 0,40 (95% CI: 0,35, 0,47), p <0,0001]. Analýza zahrnovala 216 úmrtíbez zdokumentované progrese a 645 zdokumentovaných případů progrese, z nichž 303 (47 %) bylo v důsledku progrese do měkké tkáně, 268 (42 %) bylo v důsledku progrese kostních lézí a 74 (11 %) bylo v důsledku progrese do měkké tkáně ikostních lézí.

Potvrzený pokles PSA o 50 % nebo o 90 % byl 54,0 % resp. 24,8 % u pacientů léčených enzalutamidem a 1,5 % resp. 0,9 % u pacientů, kteří dostávali placebo (p <0,0001). Medián doby do progrese PSA činil 8,3 měsíce u pacientů léčených enzalutamidem a 3,0 měsíce u pacientů, kteří dostávaliplacebo [HR = 0,25 (95% CI: 0,20, 0,30), p <0,0001].

Medián do první skeletální příhody činil 16,7 měsíců u pacientů léčených enzalutamidem a 13,3

měsíce u pacientů, kteří dostávaliplacebo [HR = 0,69 (95% CI: 0,57, 0,84), p < 0,0001].

Skeletální příhoda byla definována jako radiační terapie nebo operace kostí, patologická fraktura kostí, komprese míchynebozměna protinádorové terapie k léčbě bolestikostí. Analýza zahrnovala 448 skeletálních příhod, z nichž 277 příhod(62 %) bylo ozařování kostí, 95 příhod(21 %) byly komprese míchy, 47 příhod (10

%) byly patologické zlomeninykostí, 36 příhod (8 %) byly změny v protinádorovéterapiik léčbě bolestikostí a 7 příhod (2 %) byly operace kostí.

Studie 9785-CL-0410 (enzalutamid po abirateronu u pacientů s metastazujícím CRPC)

Jednoramenná studie s 214 pacienty s progredujícím metastazujícím CRPC, kteří po léčbě abirateron- acetátem plus prednisonem, která trvala nejméně 24 týdnů, dostávalienzalutamid (160 mgjednou denně). Medián rPFS (přežití bez radiografické progrese – primárnícílovýparametr studie) byl 8,1 měsíce (95% CI: 6,1; 8,3). Medián OS nebyldosažen. PSA odpověď (definovaná jako ≥50 % pokles vůčivýchozí hodnotě) byla 22,4 % (95% CI: 17,0; 28,6). U 69 pacientů, kteří dříve dostávali chemoterapii, bylmedián rPFS 7,9

měsíců (95% CI: 5,5; 10,8). Odpověď PSA byla 23,2 % (95% CI: 13,9; 34,9). U 145 pacientů, kteří dříve nedostávalichemoterapii, bylmedián rPFS 8,1 měsíce (95% CI: 5,7; 8,3). Odpověď PSA byla 22,1 % (95% CI: 15,6; 29,7).

Ačkoliv byla odpověď u některých pacientů léčených enzalutamidem po abirateronu limitovaná, důvod tohoto zjištění není v současné době znám. Design studie nemohlaniidentifikovat pacienty, kteří mohou pravděpodobně profitovat, anipořadí, v kterém byměly být enzalutamid a abirateron optimálněpodávány.

Starší pacienti

Z 5 110 pacientů v kontrolovaných klinických studiích, kteří dostávalienzalutamid, bylo 3 988 pacientů (78 %) ve věku 65 let a vyšším a 1 703 pacientů (33 %) bylo ve věku 75 let a vyšším. U těchto starších pacientů nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnostinebo účinnostive srovnání s mladšímipacienty.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnostipředložit výsledky studií

s enzalutamidem u všech podskupin pediatrické populace s karcinomem prostaty (informace o použití u

pediatrické populace viz bod 4.2).

Enzalutamid je špatně rozpustný ve vodě. Rozpustnost enzalutamidu je zvyšována

emulgátorem/detergentemglyceromakrogol-oktanodekanoátem. Vpředklinických studiíchbyla absorpce enzalutamidu zvyšována rozpuštěním vglyceromakrogol-oktanodekanoátu.

Farmakokinetika enzalutamidu byla hodnocena u pacientů s karcinomem prostaty a u zdravých mužských subjektů. Průměrný terminální poločas (t1/2) enzalutamidu u pacientů po jedné perorální dávce je 5,8 dne (v rozmezí od 2,8 do 10,2 dnů) a ustáleného stavu je dosaženo přibližně za jeden měsíc. Při každodenním perorálním podání se enzalutamid akumuluje přibližně 8,3násobně v porovnání s jednou dávkou. Denní kolísání plazmatických koncentrací jsou nízká (poměr minimálních a maximálních hodnot – peak-to-trough – je 1,25). Ke clearance enzalutamidu dochází hlavně prostřednictvím metabolismu v játrech, přičemž vzniká aktivní metabolit, který je srovnatelně aktivní jako enzalutamid a cirkuluje přibližně ve stejných plazmatických koncentracích jako enzalutamid.

Absorpce

Maximální plazmatické koncentrace (^Cmax) enzalutamidu u pacientů jsou pozorovány 1 až 2 hodiny ^po podání. Na základěbalanční studie celkovéhopříjmua výdeje u člověka se perorální absorpce enzalutamidu odhaduje nejméně na 84,2 %. Enzalutamid není substrátem efluxních transportérů P-gp ^{nebo BCRP. V} ustáleném stavu jsou průměrné hodnoty ^Cmax pro enzalutamid a jeho aktivní ^{metabolity 16,6 μg/ml(23 %} variační koeficient [CV]) resp. 12,7 μg/ml(30 % CV).

Jídlo nemá klinicky významný účinek na míru absorpce. V klinických studiích byl enzalutamid podáván

bez ohledu na jídlo.

Distribuce

Průměrný zdánlivý distribučníobjem (V/F) enzalutamidu u pacientů pojedné perorální dávce je 110 l (29 % CV). Distribuční objem enzalutamidu je větší než objem celkové tělesné tekutiny, což svědčí o rozsáhlé extravaskulární distribuci. Studie u hlodavců naznačují, že enzalutamid a jeho aktivní metabolitmohou přestupovat hematoencefalickou bariéru.

Enzalutamid se z 97 % až 98 % váže na plazmatické proteiny, především na albumin. Aktivní metabolit je z 95 % vázánna plazmaticképroteiny. In vitro nedošlo k vytěsňováníproteinovévazbymezi enzalutamidem a dalšímivysoce vázanýmiléčivýmipřípravky (warfarin, ibuprofen a kyselina salicylová).

Biotransformace

Enzalutamid je rozsáhle metabolizován. V lidské plazmě existují dva hlavní metabolity: N-

desmethylenzalutamid (aktivní) a derivát kyseliny karboxylové (neaktivní). Enzalutamid je metabolizován cytochromem CYP2C8 a v menším rozsahu CYP3A4/5 (viz bod 4.5), které oba hrají roliv tvorbě aktivního metabolitu. In vitro se N-desmethylenzalutamid metabolizuje na metabolit kyseliny karboxylové pomocí karboxylesterázy 1, která rovněž hraje menší úlohu v metabolismu enzalutamidu na metabolit kyseliny karboxylové. N-desmethylenzalutamid nebylmetabolizován CYP in vitro.

Za podmínek klinického použití jeenzalutamid silný induktor cytochromu CYP3A4, středně silný induktor CYP2C9 a CYP2C19 a nemá žádný klinicky významný účinek na CYP2C8 (viz bod 4.5).

Eliminace

Průměrná zdánlivá clearance (Cl/F) enzalutamidu se u pacientů pohybuje mezi 0,520 a 0,564 l/h.

Po perorálním podání ¹⁴C-enzalutamidu je 84,6 % radioaktivity vyloučeno do 77 dní po dávce: 71,0 % je vyloučeno močí (převážně v podobě neaktivního metabolitu se stopovým množstvím enzalutamidu a aktivního metabolitu), a 13,6 % je vyloučeno stolicí (0,39 % dávky jako nezměněný enzalutamid).

Údaje in vitro ukazují, že enzalutamid není substrátem pro OATP1B1, OATP1B3, nebo OCT1 a N- desmethylenzalutamid není substrátem pro P-gp nebo BCRP.

Údaje in vitro ukazují, že enzalutamid a jeho hlavní metabolity neinhibují následující transportéry v

klinicky relevantních koncentracích: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 nebo OAT1.

Linearita

Při dávkách v rozmezí od 40 do 160 mgnebyly pozorovány žádné závažné odchylky od ^{proporcionality dávky. Vustáleném stavu C}min ^{hodnoty enzalutamidu a aktivního metabolitu zůstaly} konstantní u jednotlivých pacientů po dobu více než jednoho roku chronické terapie, což prokazuje časově lineární farmakokinetiku, jakmile je jednou dosaženo ustáleného stavu.

Porucha funkce ledvin

Nebyla provedena žádná formální studie enzalutamidu připoruše funkce ledvin. Pacientis hladinou sérového kreatininu >177 μmol/l (2 mg/dl) byliz klinických studií vyloučeni. Na základě populační farmakokinetické analýzy není nutná úprava dávky u pacientů s vypočítanými hodnotamiclearance ^{kreatininu (Cl}Cr ^{) ≥ 30 ml/min (odhadnutými podle vzorce Cockcrofta a Gaulta). Enzalutamid nebyl} hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (ClCr < 30 ml/min) nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin a při léčbě těchto pacientů se doporučuje opatrnost. Je nepravděpodobné, že by enzalutamid bylvýznamně eliminován přiintermitentní hemodialýze nebo kontinuální ambulantní peritoneálnídialýze.

Porucha funkce jater

Porucha funkcejater nemá výrazný vliv na celkovou expozicienzalutamidu nebojehoaktivních metabolitů. Nicméně poločas enzalutamidu bylu pacientů s těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými kontrolnímisubjekty zdvojnásoben (10,4 dnů v porovnání k 4,7 dnům), pravděpodobně

v souvislosti se zvýšenou distribucí v tkáních.

Farmakokinetika enzalutamidu byla zkoumána u subjektů s výchozí lehkou (n = 6), středně těžkou (n = 8) nebo těžkou (n=8) poruchou funkce jater (třída A, B, resp. C podle Childa a Pugha) a u 22 odpovídajících kontrolních subjektů s normální funkcí jater. Vporovnání se zdravými kontrolními subjekty se po jednorázové perorální dávce 160 mgenzalutamidu u subjektů s lehkou ^{poruchou jater} hodnota AUC enzalutamidu zvýšila o 5 % a C^max o 24 %, u subjektů se středně těžkou poruchou jater se AUC enzalutamidu zvýšila o 29 %, resp. C^max klesla o 11 % a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater ^{se AUC enzalutamidu zvýšila o 5 % a C}max ^{klesla o 41 %. V součtu nevázaného enzalutamidu a} nevázaného aktivního metabolitu se u subjektů s lehkou poruchou jater zvýšila AUC o 14 % a C^max o 19

%, u subjektů se středně těžkou poruchou jater se AUC zvýšila o 14 %, resp. Cmax klesla o 17 % a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater se AUC enzalutamidu zvýšila o 34 % a Cmax klesla o 27 % v porovnání se zdravýmikontrolnímisubjekty.

Rasa

Většina pacientů v kontrolovaných klinických studiích (>75 %) byliběloši. Na základě farmakokinetických údajů ze studií u japonských a čínských pacientů s karcinomem prostaty nebyly zjištěny žádné klinicky významnérozdíly v expozicimezipopulacemi. K vyhodnocení potenciálních rozdílů ve farmakokinetice enzalutamidu u jiných ras není dostatek údajů.

Starší pacienti

Ve farmakokinetické analýze starší populace nebylshledán žádný klinicky relevantní vliv věku na farmakokinetiku enzalutamidu.

Obsahtobolky

glyceromakrogol-oktanodekanoáty butylhydroxyanisol(E 320) butylhydroxytoluen (E321)

Tobolka

želatina

dehydratovaný sorbitol (E 420) glycerol

oxid titaničitý (E 171) mastek (E 553b) čištěná voda

Potiskový inkoust

šelak

černý oxid železitý koncentrovaný roztok amoniaku propylenglykol

Neuplatňujese.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

PVC/PCTFE-Al blistrové balení po 28 měkkých tobolkách v krabičce. Vícečetná balení obsahující 112 (4 balení po 28) měkkých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

S přípravkem Enzalutamide Accord nesmí zacházetjiné osoby než pacient a jehopečovatelé. Na základě jeho mechanismu účinku a embryofetální toxicity pozorované u myší může přípravek Enzalutamide Accord poškodit vyvíjející se plod. Ženy, které jsou těhotné nebo mohou otěhotnět, nesmí manipulovat s poškozenými nebo otevřenýmitobolkamipřípravku Enzalutamide Accord bez ochrany, např. rukavic. Viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.