VABYSMO 120MG/ML Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: oftalmologika, antineovaskularizační látky, ATC kód: S01LA09

Mechanismus účinku

Faricimab je humanizovaná bispecifická protilátka třídy IgG1, která inhibuje dvě odlišné dráhy neutralizací angiopoietinu 2 (Ang-2) a vaskulárního endoteliálního růstového faktoru A (VEGF-A).

Ang-2 způsobuje vaskulární nestabilitu tím, že podporuje destabilizaci endotelu, úbytek pericytů a patologickou angiogenezi, čímž potencuje prosakování cév a zánět. Zároveň senzibilizuje krevní cévy na aktivituVEGF-A, což vede k další vaskulární destabilizaci. Ang-2 a VEGF-A synergicky zvyšují vaskulární permeabilitu a stimulují neovaskularizaci.

Faricimab jako duální inhibitor Ang-2 i VEGF-A omezuje permeabilitu cév a zánět, inhibuje patologickou angiogenezi a obnovuje vaskulární stabilitu.

Farmakodynamické účinky

V šesti níže popsaných studiích fáze III bylo od 7. dne léčby zjištěno potlačení mediánu očních

koncentrací volného Ang-2 a volného VEGF-A oproti výchozím hodnotám.

VPMD

Ve studiích TENAYA a LUCERNE byla použita objektivní, předem specifikovaná zraková

a anatomická kritéria, která spolu s klinickým hodnocením ošetřujícího lékaře řídila terapeutická

rozhodnutí v časových termínech hodnocení aktivity onemocnění (týden 20 a týden 24).

Průměrné zmenšení tloušťky centrální části sítnice (CST) od výchozího měření při návštěvách s hodnocením primárního cílového parametru (průměry za týdny 40 - 48) bylo srovnatelné

s hodnotami naměřenými pro aflibercept, a to -137 µm a -137 µm u pacientů léčených faricimabem aplikovaným až každých 16 týdnů ve srovnání s -129 µm a -131 µm pro aflibercept ve studiích TENAYA, resp. LUCERNE. Během 2. roku zůstala tato průměrná zmenšení CST zachována.

V týdnu 48 byl v obou studiích zjištěn srovnatelný účinek faricimabu a afliberceptu na zmenšení množství intraretinální (IRF) a subretinální (SRF) tekutiny a PED. Během 2. roku zůstala tato zmenšení IRF, SRF a PED zachována. Zároveň byly zjištěny srovnatelné změny celkové plochy léze CNV a zmenšení plochy prosakování z CNV oproti výchozí hodnotě u pacientů v léčebných ramenech s faricimabem a afliberceptem.

DME

Anatomické parametry související s makulárním edémem byly součástí hodnocení aktivity onemocnění, kterým se řídila terapeutická rozhodnutí ve studiích YOSEMITE a RHINE.

Průměrné zmenšení CST oproti výchozí hodnotě při návštěvách k hodnocení primárního cílového parametru (průměr za týdny 48 - 56) bylo numericky větší -207 µm a -197 µm u pacientů léčených faricimabem každých 8 týdnů a faricimabem v nastavitelném dávkovacím režimu až každých 16 týdnů ve srovnání s -170 µm u pacientů léčených afliberceptem každých 8 týdnů ve studii YOSEMITE, resp. 196 µm, 188 µm a 170 µm ve studii RHINE. Byla zjištěna konzistentní zmenšení až do druhého roku. Absence IRF a absence DME (definovaná jako dosažení CST menší než 325 µm) v čase až do druhého roku v obou studiích byla zjištěna u většího podílu pacientů v obou ramenech s faricimabem ve srovnání s ramenem s afliberceptem.

RVO

Ve studiích fáze III s pacienty s okluzí větve retinální žíly (BRVO; BALATON) a okluzí centrální retinální žíly/hemiretinální žilní okluzí (C/HRVO; COMINO) bylo pozorováno zmenšení průměrné CST v týdnu 24 oproti výchozí hodnotě při léčbě faricimabem každé 4 týdny, která byla srovnatelná s hodnotami pro aflibercept každé 4 týdny. Průměrné zmenšení CST v týdnu 24 oproti výchozí hodnotě bylo 311,4 μm pro faricimab každé 4 týdny ve srovnání se 304,4 μm pro aflibercept každé 4 týdny ve studii BALATON a 461,6 μm pro faricimab ve srovnání se 448,8 μm pro aflibercept ve studii COMINO. Zmenšení CST byla zachována do týdne 72, kdy pacienti přešli na faricimab

v nastavitelném dávkovacím režimu až každých 16 týdnů.

Absence IRF, absence SRF a absence makulárního edému (definovaná jako dosažení CST menší než 325 µm) v čase do týdne 24 v obou studiích byla zjištěna u srovnatelného podílu pacientů v ramenu

s faricimabem každé 4 týdny i v ramenu s afliberceptem každé 4 týdny. Tyto výsledky byly zachovány do týdne 72, kdy pacienti přešli na faricimab v nastavitelném dávkovacím režimu až každých

16 týdnů.

Klinická účinnost a bezpečnost

VPMD

Bezpečnost a účinnost faricimabu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických,

dvojitě maskovaných, aktivně kontrolovaných, dvouletých studiích non-inferiority u pacientů

s VPMD - TENAYA a LUCERNE. Do studií bylo zařazeno celkem 1 329 pacientů, studie až do týdne 112 absolvovalo 1 135 (85 %) pacientů. Nejméně jednu dávku dostalo celkem 1 326 pacientů (664 pacientů dostalo faricimab). Pacienti byli ve věku od 50 do 99 let s průměrem 75,9 let se standardní odchylkou (SD) 8,6 roku.

Pacienti v obou studiích byli randomizováni v poměru 1:1 do jednoho ze dvou léčebných ramen:

• faricimab 6 mg až každých 16 týdnů po prvních čtyřech měsíčních dávkách

• aflibercept 2 mg každých 8 týdnů po prvních třech měsíčních dávkách.

  Pacienti randomizovaní do ramena s faricimabem pokračovali po prvních čtyřech měsíčních dávkách (týdny 0, 4, 8 a 12) dávkovacím režimem každých 16 týdnů, každých 12 týdnů nebo každých 8 týdnů podle aktivity onemocnění hodnocené v týdnech 20 a 24. Aktivita onemocnění byla hodnocena na základě objektivních předem stanovených zrakových (BCVA) a anatomických (CST) kritérií

  a klinického hodnocení ošetřujícího lékaře týkajícího se makulárního krvácení nebo aktivity VPMD vyžadující léčbu (pouze týden 24). Pacienti pokračovali ve fixních dávkovacích režimech do týdne 60 bez doplňkové léčby. Pacienti v ramenu s faricimabem přešli od týdne 60 na nastavitelný dávkovací režim, při kterém bylo možné dávkovací interval prodloužit až o 4 týdny (až na každých 16 týdnů) nebo zkrátit až o 8 týdnů (až na každých 8 týdnů) podle automatického objektivního hodnocení předem stanovených zrakových (BCVA) a anatomických (CST a makulární krvácení) kritérií aktivity onemocnění. Pacienti v ramenu s afliberceptem zůstali během celé studie u dávkování každých

  8 týdnů. Obě studie trvaly 112 týdnů.

  Výsledky

  Obě studie prokázaly účinnost v primárním cílovém parametru definovaném jako průměrná změna oproti výchozí hodnotě BCVA stanovená jako průměr měření skóre písmen na optotypu Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) při návštěvách v týdnu 40, 44 a 48 (tabulky 2 a 3). Průměrná změna po 1. roce oproti výchozí hodnotě BCVA byla v obou studiích neinferiorní pro faricimab až každých 16 týdnů i pro aflibercept každých 8 týdnů a zlepšení zraku trvalo až do

  týdne 112. Obrázek 1 uvádí zlepšení BCVA v týdnu 112 oproti výchozí hodnotě.

  Podíl pacientů ve skupinách s různými léčebnými intervaly v týdnu 112 ve studii TENAYA, resp. LUCERNE byl následující:

• každých 16 týdnů: 59 %, resp. 67 %

• každých 12 týdnů: 15 %, resp. 14 %

• každých 8 týdnů: 26 %, resp. 19 %.

  Tabulka 2: Parametry účinnosti při návštěvách k hodnocení primárního cílového parametru^a a po 2 letech^b ve studii TENAYA

  Parametry účinnosti	TENAYA
  	1. rok		2. rok
  	Faricimabaž každých 16 týdnůn = 334	Aflibercept každých 8 týdnůn = 337	Faricimabaž každých 16 týdnůn = 334	Aflibercept každých 8 týdnůn = 337
  Průměrná změna BCVA oproti
  výchozí hodnotě měřená pomocí	5,8	5,1	3,7	3,3
  skóre písmen na optotypu	(4,6; 7,1)	(3,9; 6,4)	(2,1; 5,4)	(1,7; 4,9)
  ETDRS (95% CI)
  Rozdíl průměrných (LS) změn	0,7		0,4
  (95% CI)	(-1,1; 2,5)		(-1,9; 2,8)
  Podíl pacientů se
  ziskem ≥ 15 písmen oproti	20,0 %	15,7 %	22,5 %	16,9 %
  výchozí hodnotě (vážený podíl	(15,6 %; 24,4 %)	(11,9 %; 19,6 %)	(17,8 %; 27,2 %)	(12,7 %; 21,1 %)
  v testu podle CMH, 95% CI)

  Parametry účinnosti	TENAYA
  	1. rok		2. rok
  	Faricimabaž každých 16 týdnůn = 334	Aflibercept každých 8 týdnůn = 337	Faricimabaž každých 16 týdnůn = 334	Aflibercept každých 8 týdnůn = 337
  Rozdíl vážených podílů v testu	4,3 %		5,6 %
  podle CMH (95% CI)	(-1,6 %; 10,1 %)		(-0,7 %; 11,9 %)
  Podíl pacientů bez
  ztráty ≥ 15 písmen oproti	95,4 %	94,1 %	92,1 %	88,6 %
  výchozí hodnotě (vážený podíl	(93,0 %; 97,7 %)	(91,5 %; 96,7 %)	(89,1 %; 95,1 %)	(85,1 %; 92,2 %)
  v testu podle CMH, 95% CI)
  Rozdíl vážených podílů v testu	1,3 %		3,4 %
  podle CMH (95% CI)	(-2,2 %; 4,8 %)		(-1,2 %; 8,1 %)

  ^a Průměr v týdnech 40, 44 a 48. ^b Průměr v týdnech 104, 108 a 112. BCVA - nejlepší korigovaná zraková ostrost

  ETDRS - Early Treatment Diabetic Retinopathy Study CI - interval spolehlivosti

  LS - metoda nejmenších čtverců

  CMH - statistický test podle Cochrana a Mantel-Haenszela, který umožňuje stanovit odhad vztahu s binárním parametrem při měření kategorických proměnných.

  Tabulka 3: Parametry účinnosti při návštěvách k hodnocení primárního cílového parametru^a a po 2 letech^b ve studii LUCERNE

  Parametry účinnosti	LUCERNE
  	1. rok		2. rok
  	Faricimabaž každých 16 týdnůn = 331	Aflibercept každých 8 týdnůn = 327	Faricimabaž každých 16 týdnůn = 331	Aflibercept každých 8 týdnůn = 327
  Průměrná změna BCVA oproti
  výchozí hodnotě měřená pomocí	6,6	6,6	5,0	5,2
  skóre písmen na optotypu	(5,3; 7,8)	(5,3; 7,8)	(3,4; 6,6)	(3,6; 6,8)
  ETDRS (95% CI)
  Rozdíl průměrných (LS) změn	0,0		-0,2
  (95% CI)	(-1,7; 1,8)		(-2,4; 2,1)
  Podíl pacientů se
  ziskem ≥ 15 písmen oproti	20,2 %	22,2 %	22,4 %	21,3 %
  výchozí hodnotě (vážený podíl	(15,9 %; 24,6 %)	(17,7 %; 26,8 %)	(17,8 %; 27,1 %)	(16,8 %; 25,9 %)
  v testu podle CMH, 95% CI)
  Rozdíl vážených podílů v testu	-2,0 %		1,1 %
  podle CMH (95% CI)	(-8,3 %; 4,3 %)		(-5,4 %; 7,6 %)
  Podíl pacientů bez
  ztráty ≥ 15 písmen oproti	95,8 %	97,3 %	92,9 %	93,2 %
  výchozí hodnotě (vážený podíl	(93,6 %; 98,0 %)	(95,5 %; 99,1 %)	(90,1 %; 95,8 %)	(90,2 %; 96,2 %)
  v testu podle CMH, 95% CI)
  Rozdíl vážených podílů v testu	-1,5 %		-0,2 %
  podle CMH (95% CI)	(-4,4 %; 1,3 %)		(-4,4 %; 3,9 %)

  ^a Průměr v týdnech 40, 44 a 48. ^b Průměr v týdnech 104, 108 a 112. BCVA - nejlepší korigovaná zraková ostrost

  ETDRS - Early Treatment Diabetic Retinopathy Study CI - interval spolehlivosti

  LS - metoda nejmenších čtverců

  CMH - statistický test podle Cochrana a Mantel-Haenszela, který umožňuje stanovit odhad vztahu s binárním parametrem při měření kategorických proměnných.

  Obrázek 1: Průměrná změna zrakové ostrosti po 2 letech (týden 112) oproti výchozí hodnotě ve

  studiích TENAYA a LUCERNE

  Zlepšení BCVA a CST v týdnu 60 oproti výchozí hodnotě byla ve studii TENAYA i LUCERNE

  srovnatelná pro obě léčebná ramena a odpovídala zlepšením v týdnu 48.

  V týdnu 60 bylo v dávkovacím režimu každých 16 týdnů 46 % pacientů ve studii TENAYA i ve studii LUCERNE. Dávkovací režim každých 16 týdnů byl zachován bez zkrácení intervalu do týdne 112

  u 69 % z těchto pacientů v obou studiích.

  V týdnu 60 bylo v dávkovacím režimu ≥ každých 12 týdnů (každých 16 týdnů nebo každých 12 týdnů)

  80 %, resp. 78 % pacientů ve studii TENAYA a ve studii LUCERNE. Dávkovací režim ≥ každých 12 týdnů byl zachován bez zkrácení intervalu pod každých 12 týdnů do týdne 112 u 67 %, resp. 75 % z těchto pacientů.

  V týdnu 60 bylo v dávkovacím režimu každých 12 týdnů 33 % pacientů ve studii TENAYA i ve studii LUCERNE. Dávkovací režim každých 12 týdnů byl zachován do týdne 112 u 3,2 %, resp. 0 %

  z těchto pacientů ve studii TENAYA a ve studii LUCERNE.

  V týdnu 60 bylo v dávkovacím režimu každých 8 týdnů 20 %, resp. 22 % pacientů ve studii TENAYA

  a ve studii LUCERNE. Dávkovací režim každých 8 týdnů byl zachován do týdne 112 u 34 %, resp. 30 % z těchto pacientů ve studii TENAYA a ve studii LUCERNE.

  Výsledky hodnocení účinnosti ve všech hodnotitelných podskupinách (např. podle věku, pohlaví, rasového původu, výchozí zrakové ostrosti, typu ložiska, velikosti ložiska) v jednotlivých studiích i při společné analýze odpovídaly výsledkům celkových populací.

  Výsledky napříč studiemi pro faricimab až každých 16 týdnů ukázaly zlepšení předem stanoveného cílového parametru účinnosti - průměrné změny v týdnu 48 oproti výchozí hodnotě měřené pomocí kompozitního skóre dotazníku National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25),

  které bylo srovnatelné s afliberceptem každých 8 týdnů a překračovalo prahovou hodnotu 4 bodů. Rozsah těchto změn odpovídá zlepšení BCVA o 15 písmen.

  Incidence očních nežádoucích příhod v hodnoceném oku byla 53,9 % a 52,1 % a neočních nežádoucích příhod 73,3 % a 74,3 % do týdne 112 v ramenu s faricimabem, resp. v ramenu s afliberceptem (viz body 4.4 a 4.8).

  Do dvouleté, multicentrické, dlouhodobé rozšířené studie AVONELLE-X, jejímž cílem bylo zhodnotit

  dlouhodobou bezpečnost a snášenlivost faricimabu v dávce 6 mg podávaného intravitreálně

  v nastavitelném dávkovacím režimu, bylo zařazeno 1 029 pacientů, kteří předtím absolvovali studii

  TENAYA nebo LUCERNE.

  Dlouhodobý bezpečnostní profil faricimabu pozorovaný ve studii AVONELLE-X byl v souladu s profilem zaznamenaným ve studiích TENAYA a LUCERNE.

  DME

  Bezpečnost a účinnost faricimabu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických,

  dvojitě maskovaných, aktivně kontrolovaných dvouletých studiích non-inferiority u pacientů

  s DME - YOSEMITE a RHINE. Do obou studií bylo zařazeno celkem 1 891 pacientů, 1 622 (86 %)

  pacientů ve studiích absolvovalo 100 týdnů. Do týdne 56 dostalo nejméně jednu dávku celkem

  1 887 pacientů (1 262 pacientů dostalo faricimab). Pacienti byli ve věku od 24 do 91 let s průměrem (SD) 62,2 (9,9) roku. Celková populace zahrnovala pacienty bez předchozí léčby inhibitorem VEGF (78 %) i pacienty po předchozí léčbě inhibitorem VEGF před účastí ve studii (22 %). Pacienti v obou studiích byli randomizováni v poměru 1:1:1 do jednoho ze tří léčebných režimů:

• faricimab 6 mg každých 8 týdnů po prvních 6měsíčních dávkách

• faricimab 6 mg až každých 16 týdnů s možností nastavení intervalu na každé 4 týdny nebo na každých 8, 12 nebo 16 týdnů po prvních 4měsíčních dávkách

• aflibercept 2 mg každých 8 týdnů po prvních 5měsíčních dávkách.

V ramenu s nastavitelným dávkovacím režimem až každých 16 týdnů byl použit standardizovaný režim „treat and extend“. Dávkovací interval bylo možné na základě anatomických a/nebo zrakových parametrů s údaji získanými pouze při návštěvách s aplikací studijní léčby prodloužit o 4 týdny nebo zkrátit o 4 nebo 8 týdnů.

Výsledky

Obě studie ukázaly účinnost v primárním cílovém parametru definovaném jako průměrná změna oproti výchozí hodnotě BCVA po 1 roce (průměr měření skóre písmen na optotypu ETDRS při návštěvách v týdnu 48, 52 a 56). Průměrná změna oproti výchozí hodnotě BCVA byla v obou studiích neinferiorní pro faricimab až každých 16 týdnů i pro aflibercept každých 8 týdnů po 1 roku a zlepšení zraku přetrvávalo během 2. roku.

Po počátečních 4měsíčních dávkách dostali pacienti v ramenu s faricimabem v nastavitelném dávkovacím režimu až každých 16 týdnů celkem nejméně 6 a nejvýše 21 injekcí do týdne 96.

V týdnu 52 dosáhlo dávkovacího režimu každých 16 týdnů nebo každých 12 týdnů 74 % pacientů a 71 % pacientů (53 % a 51 % s režimem každých 16 týdnů a 21 % a 20 % s režimem každých 12 týdnů) ve studii YOSEMITE, resp. RHINE. Z těchto pacientů pokračovalo do týdne 96

s dávkovacím režimem ≥ každých 12 týdnů bez zkrácení dávkovacího intervalu pod každých 12 týdnů 75 % pacientů ve studii YOSEMITE a 84 % pacientů ve studii RHINE; z pacientů s dávkovacím režimem každých 16 týdnů v týdnu 52 pokračovalo do týdne 96 s dávkovacím režimem každých

16 týdnů bez zkrácení dávkovacího intervalu 70 % pacientů ve studii YOSEMITE a 82 % pacientů ve

studii RHINE. V týdnu 96 dosáhlo dávkovacího režimu každých 16 týdnů nebo každých 12 týdnů v obou studiích 78 % pacientů v ramenu s faricimabem v nastavitelném dávkovacím režimu až každých 16 týdnů (60 %, resp. 64 % s režimem každých 16 týdnů a 18 %, resp. 14 % s režimem každých 12 týdnů). Na dávkovací režim každých 8 týdnů přešla a do týdne 96 na dávkovacím

režimu ≤ každých 8 týdnů zůstala 4 % pacientů ve studii YOSEMITE a 6 % pacientů ve studii RHINE; dávkovací režim pouze každé 4 týdny použila do týdne 96 3 % pacientů ve studii YOSEMITE a 5 % pacientů ve studii RHINE.

Podrobné výsledky analýz studií YOSEMITE a RHINE uvádí následující tabulka 4, tabulka 5 a obrázek 2.

Tabulka 4: Parametry účinnosti při návštěvách k hodnocení primárního cílového parametru v 1. roce^a a ve 2. roce^b ve studii YOSEMITE

^a Průměr v týdnech 48, 52 a 56; ^b Průměr v týdnech 92, 96 a 100 BCVA - nejlepší korigovaná zraková ostrost

ETDRS - Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LS - metoda nejmenších čtverců

CI - interval spolehlivosti

CMH - statistický test podle Cochrana a Mantel-Haenszela, který umožňuje stanovit odhad vztahu s binárním parametrem při měření kategorických proměnných.

Poznámka: vážený podíl v testu podle CMH pro rameno s afliberceptem je uveden pro faricimab každých 8 týdnů

vs. aflibercept; odpovídající vážený podíl v testu podle CMH pro faricimab v nastavitelném režimu vs. aflibercept je ale podobný výše uvedenému.

Tabulka 5: Parametry účinnosti při návštěvách k hodnocení primárního cílového parametru v 1. roce^a a ve 2. roce^b ve studii RHINE

^a Průměr v týdnech 48, 44 a 56; ^b Průměr v týdnech 92, 96 a 100 BCVA - nejlepší korigovaná zraková ostrost

ETDRS - Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LS - metoda nejmenších čtverců

CI - interval spolehlivosti

CMH - statistický test podle Cochrana a Mantel-Haenszela, který umožňuje stanovit odhad vztahu s binárním parametrem při měření kategorických proměnných.

Poznámka: vážený podíl v testu podle CMH pro rameno s afliberceptem je uveden pro faricimab každých 8 týdnů

vs. aflibercept; odpovídající vážený podíl v testu podle CMH pro faricimab v nastavitelném režimu vs. aflibercept je ale podobný výše uvedenému.

Obrázek 2: Průměrná změna zrakové ostrosti po 2. roce (týden 100) oproti výchozí hodnotě; společné údaje ze studií YOSEMITE a RHINE

Výsledky účinnosti u pacientů bez předchozí léčby inhibitorem VEGF před účastí ve studii a ve všech ostatních hodnotitelných podskupinách (např. podle věku, pohlaví, rasového původu, výchozí HbA1c, výchozí zrakové ostrosti) v jednotlivých studiích odpovídaly výsledkům pro celkové populace.

Výsledky napříč studiemi pro faricimab v nastavitelném dávkovacím režimu každých 8 týdnů

a až každých 16 týdnů ukázaly zlepšení předem stanoveného cílového parametru účinnosti - průměrné změny v týdnu 52 oproti výchozí hodnotě měřené pomocí kompozitního skóre NEI VFQ-25, které bylo srovnatelné s afliberceptem každých 8 týdnů a překračovalo prahovou hodnotu 4 bodů. Zároveň bylo prokázáno pro faricimab v nastavitelném dávkovacím režimu každých 8 týdnů a až každých

16 týdnů klinicky významné zlepšení předem stanoveného cílového parametru účinnosti - změny v týdnu 52 oproti výchozí hodnotě měřené pomocí skóre NEI VFQ-25 činností na blízko, skóre činností na dálku a skóre řízení vozidla, které bylo srovnatelné s afliberceptem každých 8 týdnů.

Rozsah těchto změn odpovídá zlepšení BCVA o 15 písmen. Podíl pacientů s klinicky významným zlepšením kompozitního skóre NEI VFQ-25 o ≥ 4 body v týdnu 52 oproti výchozí hodnotě, předem stanoveným cílovým parametrem účinnosti, byl srovnatelný pro faricimab každých 8 týdnů, faricimab v nastavitelném dávkovacím režimu až každých 16 týdnů a aflibercept každých 8 týdnů. Tyto výsledky přetrvávaly do týdne 100.

Dodatečným primárním parametrem účinnosti ve studiích DME byla změna skóre na stupnici Early

Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale (ETDRS-DRSS)

v týdnu 52 oproti výchozí hodnotě. Cílové parametry diabetické retinopatie (DR) byly hodnotitelné

u 708 pacientů, resp. u 720 pacientů z 1 891 pacientů zařazených do studií YOSEMITE a RHINE. Výchozí skóre ETDRS-DRSS se pohybovalo v rozmezí od 10 do 71.

Většina pacientů, přibližně 60 %, mělo výchozí středně těžkou až těžkou neproliferativní DR (DRSS

43/47/53).

Podíl pacientů, kteří dosáhli zlepšení skóre ETDRS-DRSS o ≥ 2 stupně a o ≥ 3 stupně v týdnu 52 a v týdnu 96 oproti výchozí hodnotě, uvádí následující tabulka 6 a tabulka 7.

Tabulka 6: Podíl pacientů se zlepšením skóre ETDRS-DRSS o ≥ 2 stupně a o ≥ 3 stupně

v týdnu 52 a v týdnu 96 oproti výchozí hodnotě ve studii YOSEMITE (hodnotitelná populace s DR)

ETDRS-DRSS - Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale CI - interval spolehlivosti

CMH - statistický test podle Cochrana a Mantel-Haenszela, který umožňuje stanovit odhad vztahu s binárním parametrem při měření kategorických proměnných.

Poznámka: vážený podíl v testu podle CMH pro rameno s afliberceptem je uveden pro faricimab každých 8 týdnů

vs. aflibercept; odpovídající vážený podíl v testu podle CMH pro faricimab v nastavitelném režimu vs. aflibercept je ale podobný výše uvedenému.

Tabulka 7: Podíl pacientů se zlepšením skóre ETDRS-DRSS o ≥ 2 stupně a o ≥ 3 stupně

v týdnu 52 a v týdnu 96 oproti výchozí hodnotě ve studii RHINE (hodnotitelná populace s DR)

ETDRS-DRSS - Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale CI - interval spolehlivosti

CMH - statistický test podle Cochrana a Mantel-Haenszela, který umožňuje stanovit odhad vztahu s binárním parametrem při měření kategorických proměnných.

Poznámka: vážený podíl v testu podle CMH pro rameno s afliberceptem je uveden pro faricimab každých 8 týdnů

vs. aflibercept; odpovídající vážený podíl v testu podle CMH pro faricimab v nastavitelném režimu vs. aflibercept je ale podobný výše uvedenému.

Účinky léčby v hodnotitelných podskupinách (např. podle předchozí léčby inhibitorem VEGF, věku, pohlaví, rasového původu, výchozí HbA1c a výchozí zrakové ostrosti) v jednotlivých studiích obecně odpovídaly výsledkům pro celkovou populaci.

Účinky léčby v podskupinách podle výchozí závažnosti DR se lišily; největší zlepšení skóre DRSS

o ≥ 2 stupně bylo zjištěno u pacientů se středně těžkou a těžkou neproliferativní DR, z nichž zlepšení

dosáhlo přibližně 90 % konzistentně ve všech léčebných ramenech v obou studiích.

Incidence očních nežádoucích příhod v hodnoceném oku byla 49,7 %; 49,2 % a 45,4 % a neočních nežádoucích příhod 73,0 %; 74,2 % a 75,7 % do týdne 100 v ramenu s faricimabem každých 8 týdnů, v ramenu s faricimabem až každých 16 týdnů a v ramenu s afliberceptem každých 8 týdnů (viz

body 4.4 a 4.8).

Do dvouleté, multicentrické, dlouhodobé rozšířené studie RHONE-X, jejímž cílem bylo zhodnotit

dlouhodobou bezpečnost a snášenlivost faricimabu v dávce 6 mg podávaného intravitreálně

v individualizovaném léčebném intervalu, bylo zařazeno 1 474 pacientů, kteří předtím absolvovali

studii YOSEMITE nebo RHINE.

Dlouhodobý bezpečnostní profil faricimabu pozorovaný ve studii RHONE-X byl v souladu s profilem zaznamenaným ve studiích YOSEMITE a RHINE.

Bilaterální léčba

O bezpečnosti a účinnosti léčby faricimabem aplikovaným souběžně do obou očí jsou dostupné omezené údaje (viz bod 4.4).

Z celkového počtu 1 029 pacientů zařazených do studie AVONELLE-X dostalo 199 pacientů injekce faricimabu do obou očí. V této populaci s bilaterálním podáním byl medián doby expozice 95,1 týdne u hodnoceného oka a 36,7 týdne u druhého oka. Bezpečnostní profil pozorovaný u populace

s bilaterálním podáním byl srovnatelný s celkovou populací s VPMD ve studii.

Z celkového počtu 1 474 pacientů zařazených do studie RHONE-X dostalo 416 pacientů injekce faricimabu do obou očí. V této populaci s bilaterálním podáním byl medián doby expozice 100 týdnů u hodnoceného oka a 16,9 týdne u druhého oka. Bezpečnostní profil pozorovaný u populace

s bilaterálním podáním byl srovnatelný s celkovou populací s DME ve studii.

RVO

Bezpečnost a účinnost faricimabu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě maskovaných, 72týdenních studiích s pacienty s makulárním edémem při BRVO (BALATON) nebo CRVO/HRVO (COMINO). Údaje s aktivní kontrolou komparátorem jsou dostupné za prvních

6 měsíců studií.

Do obou studií bylo zařazeno celkem 1 282 pacientů (553 do studie BALATON a 729 do studie COMINO); do týdne 24 dostalo nejméně jednu dávku celkem 1 276 pacientů (641 pacientů dostalo faricimab). Pacienti byli ve věku od 28 do 93 let s průměrem [SD] 64 [10,7] let ve studii BALATON a od 22 do 100 let s průměrem [SD] 65 [13,2] let ve studii COMINO.

Celkem 489 z 553 pacientů randomizovaných ve studii BALATON ji dokončilo v týdnu 72;

263 pacientů původně randomizovaných k podávání faricimabu („dříve faricimab“) a 267 pacientů původně randomizovaných k podávání afliberceptu („dříve aflibercept“) dostalo alespoň jednu dávku faricimabu během fáze nastavitelného dávkování faricimabu.

Celkem 656 z 729 pacientů randomizovaných ve studii COMINO ji dokončilo v týdnu 72;

353 pacientů původně randomizovaných k podávání faricimabu („dříve faricimab“) a 342 pacientů původně randomizovaných k podávání afliberceptu („dříve aflibercept“) dostalo alespoň jednu dávku faricimabu během fáze nastavitelného dávkování faricimabu.

Pacienti v obou studiích byli randomizováni v poměru 1:1 do jednoho ze dvou léčebných ramen do

týdne 24:

• faricimab 6 mg každé 4 týdny po dobu 6 po sobě jdoucích měsíců

• aflibercept 2 mg každé 4 týdny po dobu 6 po sobě jdoucích měsíců.

Po počátečních šesti měsíčních dávkách byli pacienti původně randomizovaní k afliberceptu v dávce 2 mg převedeni na faricimab v dávce 6 mg a mohli dostávat faricimab v dávce 6 mg v nastavitelném dávkovacím režimu až každých 16 týdnů, ve kterém bylo možné dávkovací interval zvyšovat po

4 týdnech nebo snižovat po 4, 8 nebo 12 týdnech podle automatizovaného objektivního hodnocení

předem stanovených vizuálních a anatomických kritérií aktivity onemocnění.

Výsledky

Obě studie prokázaly účinnost v primárním cílovém parametru definovaném jako změna BCVA po 24 týdnech oproti výchozí hodnotě, měřená pomocí skóre písmen na optotypu ETDRS. Průměrná změna BCVA oproti výchozí hodnotě byla v obou studiích neinferiorní pro pacienty léčené faricimabem každé 4 týdny ve srovnání s pacienty léčenými afliberceptem každé 4 týdny a tato zlepšení zraku byla zachována do týdne 72, kdy pacienti přešli na faricimab v nastavitelném dávkovacím režimu až každých 16 týdnů.

Mezi týdnem 24 a týdnem 68 dosáhlo dávkovacího intervalu ≥ každých 12 týdnů (každých 16 týdnů nebo každých 12 týdnů) 81,5 % a 74,0 % pacientů dostávajících faricimab v nastavitelném dávkovacím režimu až každých 16 týdnů ve studii BALATON, resp. ve studii COMINO. Z těchto pacientů 72,1 % a 61,6 % absolvovalo nejméně jeden cyklus každých 12 týdnů a zachovalo si dávkovací interval ≥ každých 12 týdnů bez zkrácení intervalu pod každých 12 týdnů do týdne 68 ve studii BALATON, resp. ve studii COMINO; 1,2 % a 2,5 % z těchto pacientů používalo dávkovací interval pouze každé 4 týdny do týdne 68 ve studii BALATON, resp. ve studii COMINO.

V obou studiích bylo ve 24. týdnu prokázáno zlepšení v předem stanoveném cílovém parametru účinnosti, kterým byla změna kompozitního skóre NEI VFO-25 po 24 týdnech v porovnání s výchozí hodnotou, přičemž v ramenu s faricimabem každé 4 týdny byly hodnoty tohoto parametru srovnatelné s ramenemem s afliberceptem každé 4 týdny. Zároveň bylo prokázáno zlepšení předem stanoveného cílového parametru účinnosti, kterým byla změna v hodnotě skóre NEI VGQ-25 vidění na blízko

a vidění na dálku po 24 týdnech oproti výchozí hodnotě, přičemž v ramenu s faricimabem každé

4 týdny byly hodnoty tohoto parametru srovnatelné s ramenemem s afliberceptem každé 4 týdny. Tyto výsledky byly zachovány do týdne 72, kdy všichni pacienti dostávali faricimab v nastavitelném dávkovacím režimu až každých 16 týdnů.

Tabulka 8: Parametry účinnosti při návštěvě v týdnu 24 k hodnocení primárního cílového parametru a na konci studie^a ve studii BALATON

a Průměr v týdnech 64, 68, 72

BCVA - nejlepší korigovaná zraková ostrost

ETDRS - Early Treatment Diabetic Retinopathy Study CI - interval spolehlivosti

LS - metoda nejmenších čtverců

CMH - statistický test podle Cochrana a Mantel-Haenszela, který umožňuje stanovit odhad vztahu s binárním parametrem při měření kategorických proměnných.

Tabulka 9: Parametry účinnosti při návštěvě v týdnu 24 k hodnocení primárního cílového parametru a na konci studie^a ve studii COMINO

a Průměr v týdnech 64, 68, 72

BCVA - nejlepší korigovaná zraková ostrost

ETDRS - Early Treatment Diabetic Retinopathy Study CI - interval spolehlivosti

LS - metoda nejmenších čtverců

CMH - statistický test podle Cochrana a Mantel-Haenszela, který umožňuje stanovit odhad vztahu s binárním parametrem při měření kategorických proměnných.

Obrázek 3: Průměrná změna zrakové ostrosti v týdnu 72 oproti výchozí hodnotě ve studii

BALATON

Faricimab 6 mg v nastavitelném dávkovacím režimu až každých 16 týdnů začal být používán v týdnu 24, ne všichni pacienti ale dostali faricimab v týdnu 24.

Obrázek 4: Průměrná změna zrakové ostrosti v týdnu 72 oproti výchozí hodnotě ve studii

COMINO

Faricimab 6 mg v nastavitelném dávkovacím režimu až každých 16 týdnů začal být používán v týdnu 24, ne všichni pacienti ale dostali faricimab v týdnu 24.

Incidence očních nežádoucích příhod v hodnoceném oku byla 20,1 % a 24,6 % a mimoočních nežádoucích příhod 32,9 % a 36,4 % do týdne 24 v ramenu s faricimabem každé 4 týdny, resp. v ramenu s afliberceptem každé 4 týdny (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s faricimabem u všech podskupin pediatrické populace pro subjekty s VPMD, DME a RVO (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Faricimab se aplikuje intravitreálně k dosažení lokálního účinku v oku. Absorpce a distribuce

Maximální plazmatické koncentrace volného (nevázaného na VEGF-A a Ang-2) faricimabu (Cmax) se na základě populační farmakokinetické analýzy (zahrnující VPMD a DME n = 2 246) vyskytují odhadem přibližně 2 dny po dávce. Průměrné plazmatické Cmax (± směrodatná odchylka [SD]) se odhadují na 0,23 (0,07) µg/ml u pacientů s VPMD a 0,22 (0,07) µg/ml u pacientů s DME. Predikované průměrné minimální plazmatické koncentrace volného faricimabu po opakovaném podání v režimu každých 8 týdnů jsou 0,002 - 0,003 µg/ml.

Farmakokinetika faricimabu byla úměrná dávce (na základě Cmax a AUC) v rozmezí dávek od 0,5 mg do 6 mg. Ve sklivci ani v plazmě nebyla po měsíčním podávání patrná kumulace faricimabu.

Predikované maximální plazmatické koncentrace volného faricimabu jsou přibližně 600 až 6 000x nižší než v nitrooční tekutině, resp. ve sklivci. Systémové farmakodynamické účinky proto nejsou pravděpodobné; tomu nasvědčuje i nepřítomnost významných změn plazmatické koncentrace volného VEGF a Ang-2 po léčbě faricimabem v klinických studiích.

Populační farmakokinetická analýza doložila účinek věku a tělesné hmotnosti na oční,

resp. systémovou farmakokinetiku faricimabu. Má se za to, že ani jeden z těchto účinků není klinicky

významný; úprava dávkování se nevyžaduje. Biotransformace a eliminace

Faricimab je léčivo na bázi bílkoviny; metabolismus a eliminace faricimabu proto nejsou plně charakterizovány. Předpokládá se, že lyzozomy štěpí faricimab na malé peptidy a aminokyseliny, které mohou být vylučovány ledvinami podobně jako endogenní IgG.

Profil plazmatické koncentrace faricimabu v závislosti na čase klesal paralelně s časovým profilem koncentrace ve sklivci a v nitrooční tekutině. Odhadovaný průměrný oční poločas a zdánlivý systémový poločas faricimabu je přibližně 7,5 dne.

Farmakokinetická analýza pacientů s VPMD, DME a RVO (n = 2 977) ukázala, že farmakokinetika faricimabu je u pacientů s VPMD, DME a RVO srovnatelná.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

V šesti klinických studiích fáze III bylo přibližně 58 % (1 496/2 571) pacientů randomizovaných

k léčbě faricimabem ve věku ≥ 65 let. Populační farmakokinetická analýza doložila účinek věku na oční farmakokinetiku faricimabu. Účinek nebyl považován za klinicky významný. U pacientů ve věku 65 let a více není požadována úprava dávkování (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Nebyly provedeny žádné specifické studie faricimabu u pacientů s poruchou funkce ledvin. Při farmakokinetické analýze pacientů ve všech klinických studiích, z nichž 63 % mělo poruchu funkce ledvin (38 % lehkou, 23 % středně těžkou a 2 % těžkou), nebyly zjištěny žádné rozdíly v systémové farmakokinetice faricimabu po intravitreální aplikaci faricimabu. U pacientů s poruchou funkce ledvin není požadována úprava dávkování (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Nebyly provedeny žádné specifické studie faricimabu u pacientů s poruchou funkce jater. U této populace ale nejsou zapotřebí žádné zvláštní ohledy vzhledem k tomu, že metabolismus probíhá cestou proteolýzy nezávisle na funkci jater. U pacientů s poruchou funkce jater není požadována úprava dávkování (viz bod 4.2).

Jiné zvláštní skupiny pacientů

Rasový původ nemá vliv na systémovou farmakokinetiku faricimabu. U pohlaví nebyl prokázán klinicky relevantní vliv na systémovou farmakokinetiku faricimabu. Úprava dávkování se nevyžaduje.

Histidin

Kyselina octová (30%, pro úpravu pH) (E 260) Methionin

Polysorbát 20 (E 432) Chlorid sodný Sacharóza

Voda pro injekci

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými

léčivými přípravky.

Předplněná injekční stříkačka: 2 roky

Injekční lahvička: 30 měsíců

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v blistru v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Před otevřením lze předplněnou injekční stříkačku nebo injekční lahvičku uchovávat při pokojové teplotě (20 °C – 25 °C) v původní krabičce až po dobu 24 hodin.

Zajistěte aplikaci injekce okamžitě po přípravě dávky.

Předplněná injekční stříkačka

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce, která se skládá z válce ze skla (třídy I) se značkou dávky, butylpryžové zátky a uzávěru garantujícího neporušenost obalu (včetně rigidního krytu hrotu, butylpryžového krytu hrotu a spojky Luer-Lock). Předplněná injekční stříkačka je opatřena pístem

a rozšířenou opěrkou prstů. Jedna předplněná injekční stříkačka s 0,175 ml sterilního roztoku obsahuje 21 mg faricimabu.

Balení obsahuje jednu sterilní injekční jehlu s filtrem Extra Thin Wall (30 G x ½ palce; 0,30 mm x 12,7 mm; 5 µm) a jednu předplněnou injekční stříkačku.

Pryžový kryt hrotu, pryžová zátka, skleněný válec a injekční jehla s filtrem jsou v kontaktu s léčivým přípravkem.

Injekční lahvička

0,24 ml sterilního roztoku ve skleněné injekční lahvičce s potahovanou pryžovou zátkou s hliníkovým

uzávěrem se žlutým odtrhovacím plastovým víčkem.

Balení obsahuje jednu injekční lahvičku a jednu tupou jehlu s filtrem určenou k nabrání léku (18 G x 1½ palce; 1,2 mm x 40 mm; 5 µm).

Přípravkem netřepejte.

Přípravek Vabysmo po vyjmutí z chladničky a před aplikací vizuálně zkontrolujte. V přítomnosti

viditelných pevných částic nebo zákalu nesmí být přípravek Vabysmo použit.

Předplněná injekční stříkačka

Jednu předplněnou injekční stříkačku lze použít k léčbě pouze jednoho oka. Sterilní předplněnou injekční stříkačku je třeba otevřít výhradně za aseptických podmínek. Před podáním roztok vizuálně zkontrolujte. V přítomnosti viditelných pevných částic nebo zákalu nesmí být předplněná injekční stříkačka použita.

Předplněná injekční stříkačka obsahuje více než doporučenou dávku 6 mg faricimabu (ekvivalent 0,05 ml). Jedna předplněná injekční stříkačka s 0,175 ml roztoku obsahuje 21 mg faricimabu.

Přebytečný objem před aplikací injekce musí být odstraněn.

Přípravek nepoužívejte, je-li obal, předplněná injekční stříkačka a/nebo injekční jehla s filtrem poškozen(a) nebo doba použitelnosti již uplynula. Podrobný návod k použití je součástí příbalové informace.

Injekční lahvička

Injekční lahvička obsahuje více než doporučenou dávku 6 mg. Plnicí objem injekční lahvičky (0,24 ml) se nesmí použít celý. Přebytečný objem před aplikací injekce je třeba odstranit. Aplikace celého objemu injekční lahvičky povede k předávkování. Injekční dávka musí být na značce dávky 0,05 ml, tj. 6 mg faricimabu.

Obsah lahvičky a jehla s filtrem určená k nabrání léku jsou sterilní a jsou určeny pouze pro jednorázové použití. Přípravek nepoužívejte, je-li obal, injekční lahvička a/nebo jehla s filtrem určená k nabrání léku poškozen(a). Podrobný návod k použití je součástí příbalové informace.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Návod k použití předplněné injekční stříkačky:

CVAK!

Obrázek C

29

spodní okraj zátky

0,05 ml

Obrázek F