BRIUMVI 150MG Koncentrát pro infuzní roztok

Přípravek Briumvi je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícími formami roztroušené sklerózy (RRS) s aktivním onemocněním definovaným klinicky nebo pomocí zobrazovacích metod (viz bod 5.1).

Léčbu má zahájit a vést specializovaný lékař se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou neurologických onemocnění, který má k dispozici odpovídající zdravotnické zázemí ke zvládnutí závažných reakcí, jako jsou závažné reakce spojené s infuzí (infusion-related reactions, IRR).

Premedikace k prevenci reakcí spojených s infuzí

Aby se snížila frekvence a závažnost IRR, musí být před každou infuzí podána (perorálně, intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně) premedikace dvěma níže uvedenými přípravky (viz bod 4.4 uvádějící další kroky ke snížení rizika IRR):

• 100 mg methylprednisolonu nebo 10-20 mg dexamethasonu (nebo ekvivalentu) přibližně 30-60 minut před každou infuzí,

• Antihistaminikum (např. difenhydramin) přibližně 30-60 minut před každou infuzí.

  Kromě toho lze rovněž zvážit premedikaci antipyretikem (např. paracetamolem).

  Dávkování

  První a druhá dávka

  První dávka se podává jako intravenózní infuze 150 mg (první infuze), o 2 týdny později je následována intravenózní infuzí 450 mg (druhá infuze) (viz tabulka 1).

  Následné dávky

  Následné dávky se podávají jednou za 24 týdnů jako jedna intravenózní infuze 450 mg (tabulka 1). První následnou dávku 450 mg je třeba podat 24 týdnů po první infuzi.

  Mezi jednotlivými dávkami ublituximabu je třeba ponechat minimální interval 5 měsíců. Úprava infuze v případě IRR

  Život ohrožující IRR

  Pokud se během infuze objeví známky život ohrožující nebo invalidizující IRR, musí být infuze okamžitě zastavena a pacientovi je třeba zajistit odpovídající léčbu. U těchto pacientů je nutné léčbu trvale ukončit (viz bod 4.4).

  Závažné IRR

  Jestliže se u pacienta objeví závažná IRR, je třeba infuzi okamžitě přerušit a pacientovi zajistit symptomatickou léčbu. Infuzi lze znovu zahájit až poté, kdy všechny příznaky odezněly. Při znovuzahájení má být rychlost infuze poloviční oproti rychlosti infuze v době nástupu IRR. Pokud je rychlost tolerována, má být zvýšena podle pokynů v tabulce 1.

  Mírné až středně závažné IRR

  Jestliže se u pacienta objeví mírná až středně závažná IRR, je třeba rychlost infuze snížit na polovinu rychlosti, kterou byla infuze podávána při nástupu příhody. Snížená rychlost se má zachovat po dobu nejméně 30 minut. Pokud je snížená rychlost tolerována, je možné ji pak zvýšit podle pokynů

  v tabulce 1.

  Úpravy dávky během léčby

  Nedoporučuje se dávku nijak snižovat. V případě přerušení podávání dávky nebo snížení rychlosti infuze v důsledku IRR se zvyšuje celková doba podávání infuze, nikoli však celková dávka.

  Opoždění nebo vynechání dávky

  Dojde-li k vynechání infuze, je třeba ji podat co nejdříve. S podáním po opoždění nebo vynechání se nemá čekat do doby dalšího plánovaného podání dávky. Mezi dávkami je třeba ponechat léčebný interval 24 týdnů (s minimálním odstupem 5 měsíců) (viz tabulka 1).

  Zvláštní populace

  Dospělí ve věku nad 55 let a starší pacienti

  Na základě omezených údajů, které jsou k dispozici (viz bod 5.1 a bod 5.2), se u pacientů ve věku nad 55 let nepokládá úprava dávky za nutnou.

  Porucha funkce ledvin

  Neočekává se, že by u pacientů s poruchou funkce ledvin byla úprava dávky nutná (viz bod 5.2).

  Porucha funkce jater

  Neočekává se, že by u pacientů s poruchou funkce jater byla úprava dávky nutná (viz bod 5.2).

  Pediatrická populace

  Bezpečnost a účinnost přípravku Briumvi u dětí a dospívajících ve věku 0 až 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

  Způsob podání

  Přípravek Briumvi se podává po naředění jako intravenózní infuze k tomu určenou infuzní linkou. Infuze se nemají podávat jako intravenózní injekce ani bolus.

  Tabulka 1: Dávka a harmonogram

  	Množství a objem	Rychlost infuze	Doba trvání infuze1
  První infuze	150 mg ve 250 ml		4 hodiny
  Druhá infuze(o 2 týdny později)	450 mg ve 250 ml		1 hodina
  Následné infuze(jednou za 24 týdnů)2	450 mg ve 250 ml		1 hodina

  • Zahájení při 10 ml za hodinu po dobu prvních 30 minut

  • Zvýšení na 20 ml za hodinu po dobu dalších 30 minut

  • Zvýšení na 35 ml za hodinu po dobu další hodiny

  • Zvýšení na 100 ml za hodinu po dobu zbývajících 2 hodin

  • Zahájení při 100 ml za hodinu po dobu prvních 30 minut

  • Zvýšení na 400 ml za hodinu po dobu zbývajících 30 minut

  • Zahájení při 100 ml za hodinu po dobu prvních 30 minut

  • Zvýšení na 400 ml za hodinu po dobu zbývajících 30 minut

  1 Doba trvání infuze může být delší, pokud se infuze přeruší nebo zpomalí.

  2 První následnou infuzi je třeba podat 24 týdnů po první infuzi.

  Roztok pro intravenózní infuzi se připravuje naředěním léčivého přípravku v infuzním vaku obsahujícím injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na konečnou koncentraci 0,6 mg/ml pro první infuzi a 1,8 mg/ml pro druhou infuzi a všechny následné infuze.

  Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Závažná aktivní infekce (viz bod 4.4).

• Pacienti v závažně imunokompromitovaném stavu (viz bod 4.4).

• Známé aktivní malignity.

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Reakce spojené s infuzí (IRR)

Příznaky IRR mohou zahrnovat pyrexii, třesavku, bolest hlavy, tachykardii, nauzeu, bolest břicha, podráždění hrdla, erytém a anafylaktickou reakci (viz bod 4.8).

Aby se frekvence a závažnost IRR snížila, je třeba pacienty premedikovat kortikosteroidem

a antihistaminikem (viz bod 4.2). Lze rovněž zvážit přidání antipyretika (např. paracetamolu). Pacienty léčené ublituximabem je třeba během infuzí sledovat. Sledování má po dokončení prvních dvou infuzí trvat alespoň jednu hodinu. U následných infuzí není sledování po podání infuze nutné, pokud nedošlo k IRR a/nebo hypersenzitivitě. Lékař má pacienty informovat, že k IRR může dojít až 24 hodin po podání infuze.

Pokyny k dávkování u pacientů vykazujících příznaky IRR jsou uvedeny v bodě 4.2. Infekce

U pacientů s aktivní infekcí je nutné podání infuze odložit, dokud infekce neustoupí.

Doporučuje se před podáním dávky ověřit imunitní stav pacienta, protože závažně imunokompromitovaní pacienti (např. s významnou neutropenií nebo lymfopenií) nemají léčbu podstupovat (viz body 4.3 a 4.8).

Ublituximab má potenciál vyvolat závažné, někdy život ohrožující infekce nebo infekce s fatálními následky (viz bod 4.8).

Většina závažných infekcí, k nimž došlo v kontrolovaných klinických hodnoceních relabujících forem roztroušené sklerózy (RRS), se upravila. V souvislosti s infekcí došlo ke 3 úmrtím, všem u pacientů léčených ublituximabem; u infekcí vedoucích k úmrtí se jednalo o encefalitidu po spalničkách, pneumonii a postoperační salpingitidu po ektopické graviditě.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

U pacientů léčených protilátkami proti CD20 byla velmi vzácně pozorována infekce virem JCV (John Cunningham virus) vedoucí k PML; infekce většinou souvisela s rizikovými faktory (např. populace pacientů, lymfopenie, pokročilý věk, polyterapie imunosupresivy).

Je třeba, aby lékař pozorně sledoval, zda se neobjeví časné známky a příznaky PML, včetně případného nového nástupu nebo zhoršení neurologických známek a příznaků, jelikož ty mohou být podobné jako u onemocnění RS.

Vznikne-li podezření na PML, dávka ublituximabu nesmí být podána. Je třeba zvážit, zda bude nutné vyhodnotit situaci mimo jiné pomocí skenu magnetickou rezonancí (MR), nejlépe s použitím kontrastní látky (srovnání se snímkem MR z doby před léčbou), potvrzujícího testu mozkomíšního moku (CSF) ke zjištění deoxyribonukleové kyseliny (DNA) viru JCV a opakovaných neurologických vyšetření. Bude-li PML potvrzena, léčbu je nutné trvale ukončit.

Reaktivace viru hepatitidy B (HBV)

U pacientů léčených protilátkami proti CD20 byla pozorována reaktivace HBV, jež v některých případech vedla k fulminantní hepatitidě, jaternímu selhání a úmrtí.

Před zahájením léčby mají všichni pacienti podstoupit vyšetření na HBV odpovídající místním doporučením. Pacienti s aktivním HBV (tj. aktivní infekcí potvrzenou pozitivními výsledky testu na HBsAg a testu na protilátky proti HB) nemají léčbu ublituximabem podstupovat. Pacienti

s pozitivní sérologií (tj. negativní na HBsAg a pozitivní na protilátky proti jádru HB [HBcAb+]) nebo přenašeči HBV (pozitivní na povrchový antigen [HBsAg+]) se mají před léčbou obrátit na odborného hepatologa. V souladu s místními zdravotnickými standardy je třeba tyto pacienty sledovat a léčit, aby se reaktivaci hepatitidy B předešlo.

Vakcinace

Bezpečnost imunizace živými nebo živými atenuovanými vakcínami během léčby nebo po jejím skončení nebyla studována. V průběhu léčby a před replecí B lymfocytů se vakcinace živými ani živými atenuovanými vakcínami nedoporučuje (viz bod 5.1).

Případnou imunizaci živými nebo živými atenuovanými vakcínami je třeba provést v souladu

s imunizačními doporučeními alespoň 4 týdny před zahájením léčby, a pokud je to možné, imunizaci inaktivovanými vakcínami alespoň 2 týdny před zahájením léčby.

Vakcinace kojenců narozených matkám, jež byly v těhotenství léčeny ublituximabem

Kojencům narozeným matkám, které byly v těhotenství léčeny ublituximabem, nemají být živé ani živé atenuované vakcíny podávány předtím, než se potvrdí obnova počtu B lymfocytů. Deplece

B lymfocytů u těchto kojenců může zvýšit riziko související s živými nebo živými atenuovanými vakcínami. Před vakcinací novorozenců a kojenců se doporučuje vyšetřit množství CD19 pozitivních B lymfocytů.

Inaktivované vakcíny lze podávat podle pokynů před zotavením z deplece B lymfocytů. Je však třeba zvážit vyhodnocení imunitní odpovědi na vakcínu, včetně konzultace s odborným lékařem, aby se stanovilo, zda k vyvolání ochranné imunitní odpovědi došlo.

Bezpečnost a načasování vakcinace je třeba projednat s lékařem dítěte (viz bod 4.6). Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Vakcinace

Bezpečnost imunizace živými nebo živými atenuovanými vakcínami po podání ublituximabu nebyla studována. V průběhu léčby nebo před replecí B lymfocytů se vakcinace živými ani živými atenuovanými vakcínami nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.1).

Imunosupresiva

Současně s ublituximabem se nedoporučuje používat další imunosupresiva s výjimkou kortikosteroidů k symptomatické léčbě relapsů.

Při zahájení léčby přípravkem Briumvi po imunosupresivní léčbě nebo při zahájení imunosupresivní léčby po skončení léčby přípravkem Briumvi je třeba brát v úvahu možnost překrytí farmakodynamických účinků (viz bod 5.1, Farmakodynamické účinky). Před předepsáním přípravku

Briumvi je třeba postupovat obezřetně a vzít v úvahu farmakodynamiku jiných, onemocnění RS modifikujících způsobů léčby.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku mají během léčby ublituximabem a nejméně 4 měsíce po poslední infuzi používat účinnou antikoncepci (viz níže a body 5.1 a 5.2).

Těhotenství

Ublituximab je monoklonální protilátka podtypu imunoglobulinu G1; je známo, že imunoglobuliny procházejí placentární bariérou.

Údaje o podávání ublituximabu těhotným ženám jsou omezené. U novorozenců a kojenců narozených matkám, jež byly v těhotenství ublituximabu vystaveny, je třeba zvážit odložení vakcinace živými nebo živými atenuovanými vakcínami. U novorozenců a kojenců vystavených ublituximabu nebyly shromažďovány žádné údaje o počtu B lymfocytů a případná délka deplece B lymfocytů

u novorozenců a kojenců tedy není známa (viz bod 4.4).

U kojenců narozených matkám vystaveným v těhotenství jiným protilátkám proti CD20 byla hlášena přechodná deplece periferních B lymfocytů a lymfocytopenie.

Ve studiích prenatálního a postnatálního vývoje byla pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3).

Podávání přípravku Briumvi je třeba se v těhotenství vyhnout, pokud potenciální přínos pro matku nepřevažuje nad případným rizikem pro plod.

Kojení

Není známo, zda se ublituximab vylučuje do lidského mateřského mléka. Bylo zjištěno, že během několika prvních dní po porodu se lidské IgG vylučují do lidského mateřského mléka, jejich koncentrace ale brzy poté klesá na nízkou hodnotu. V důsledku toho nelze riziko pro kojené děti v této krátké době vyloučit. Poté je možné ublituximab v období kojení podávat, pokud je to klinicky indikováno.

Fertilita

Předklinické údaje ze studií obecné toxicity, provedených s makakem jávským, neodhalily žádné zvláštní riziko pro reprodukční orgány (viz bod 5.3).

Přípravek Briumvi nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejzávažnějšími a nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou reakce spojené s infuzí (45,3 %) a infekce (55,8 %).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Tabulka 2 shrnuje nežádoucí účinky, jež byly v souvislosti s používáním ublituximabu hlášeny. Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až

< 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné

(< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině podle tříd orgánových systémů a frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající frekvence.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky

1 Příznaky hlášené během 24 hodin po infuzi jako IRR jsou popsány níže v části „Reakce spojené s infuzí“.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce spojené s infuzí

V klinických hodnoceních RRS s aktivní kontrolou zahrnovaly příznaky IRR pyrexii, třesavku, bolest hlavy, tachykardii, nauzeu, bolest břicha, podráždění hrdla, erytém a anafylaktickou reakci. IRR byly hlavně mírné až střední závažnosti. Incidence IRR u pacientů léčených ublituximabem byla 45,3 %,

k nejvyšší incidenci docházelo při první infuzi (40,4 %). U druhé infuze činila incidence IRR 8,6 %, poté se snižovala. IRR vedly u 1,7 % pacientů k přerušení léčby a u 0,4 % pacientů byly tyto reakce závažné. Nebyly zaznamenány žádné IRR s fatálními následky.

Infekce

V klinických hodnoceních RRS s aktivní kontrolou byl podíl pacientů, u nichž došlo při léčbě ublituximabem k závažné infekci, 5 % oproti 2,9 % pacientů ve skupině s teriflunomidem. Celková četnost infekcí byla u pacientů léčených ublituximabem podobná jako u pacientů léčených teriflunomidem (55,8 % vs. 54,4 %). Infekce byly převážně mírné až střední závažnosti a tvořily je zejména infekce související s dýchacími cestami (zejména nazofaryngitida a bronchitida). Infekce horních cest dýchacích se vyskytly u 33,6 % pacientů léčených ublituximabem a u 31,8 % pacientů léčených teriflunomidem. Infekce dolních cest dýchacích se vyskytly u 5,1 % pacientů léčených ublituximabem a u 4,0 % pacientů léčených teriflunomidem.

Abnormální hodnoty laboratorních testů Snížení hladiny imunoglobulinů

V klinických hodnoceních RRS s léčivým srovnávacím přípravkem vedla léčba ublituximabem

v kontrolovaném období studií ke snížení celkové hladiny imunoglobulinů, což bylo způsobeno hlavně poklesem hladiny IgM. Podíl pacientů léčených ublituximabem, kteří ve výchozím stavu hlásili hodnoty IgG, IgA a IgM pod dolní hranicí běžného rozmezí (LLN, lower limit of normal), činil 6,3 %,

respektive 0,6 % a 1,1 %. Po aplikaci léčby činil podíl pacientů léčených ublituximabem, kteří

v 96. týdnu hlásili hodnoty IgG, IgA a IgM pod hodnotou LLN, 6,5 %, respektive 2,4 % a 20,9 %.

Lymfocyty

V klinických hodnoceních RRS s aktivní kontrolou byl v 1. týdnu u 91 % pacientů léčených ublituximabem pozorován přechodný pokles počtu lymfocytů. Většina případů snížení počtu lymfocytů byla u daného pacienta léčeného ublituximabem pozorována pouze jednou. Do 2. týdne se pokles upravil a v té době jej hlásilo jen 7,8 % pacientů. Závažnost všech případů snížení počtu lymfocytů dosáhla stupně 1 (< LLN 800 buněk/mm³) a stupně 2 (500 až 800 buněk/mm³).

Počet neutrofilů

V klinických hodnoceních RRS s aktivní kontrolou bylo u 15 % pacientů léčených ublituximabem (ve srovnání s 22 % pacientů léčených teriflunomidem) pozorováno snížení počtu neutrofilů < LLN. Většina případů snížení počtu neutrofilů byla přechodné povahy (u daného pacienta léčeného ublituximabem pozorováno pouze jednou) a jejich závažnost dosáhla stupně 1 (hodnota < LLN až

< 1 500 buněk/mm³) a stupně 2 (1 000 až 1 500 buněk/mm³). Přibližně 1 % pacientů ve skupině s ublituximabem mělo neutropenii stupně 4; ve skupině s teriflunomidem to bylo 0 % pacientů.

U jednoho pacienta léčeného ublituximabem s neutropenií stupně 4 (< 500 buněk/mm³) byla nutná specifická léčba faktorem stimulujícím kolonie granulocytů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Z klinických hodnocení RRS jsou k dispozici jen omezené zkušenosti s dávkami ublituximabu vyššími než schválená intravenózní dávka. Nejvyšší dávka hodnocená k tomuto datu u pacientů s RRS činí

600 mg (studie RRS fáze II ke stanovení dávky). Nežádoucí účinky byly konzistentní s bezpečnostním profilem ublituximabu v pivotních klinických studiích.

V případě předávkování není k dispozici žádné specifické antidotum; infuzi je třeba okamžitě přerušit a sledovat, zda se u pacienta nevyskytnou IRR (viz bod 4.4).