RIULVY 174MG Enterosolventní tvrdá tobolka
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - RIULVY 174MG
Přípravek RIULVY je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 13 let s
relaps-remitentní roztroušenou sklerózou (RR RS).
Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou roztroušené sklerózy.
Dávkování
Počáteční dávka je 174 mg dvakrát denně. Po 7 dnech se dávka zvýší na doporučenou udržovací
dávku 348 mg dvakrát denně (viz bod 4.4).
V případě, že pacient vynechá dávku, nesmí užít dvojnásobnou dávku. Pacient může vynechanou dávku užít pouze v případě, že mezi dávkami bude časový odstup 4 hodin. V opačném případě musí pacient počkat a užít až následující plánovanou dávku.
Dočasné snížení dávky na 174 mg dvakrát denně může omezit výskyt zrudnutí (návalů horka) a gastrointestinálních nežádoucích účinků. Během 1 měsíce by měla být obnovena doporučená udržovací dávka 348 mg dvakrát denně.
Tegomil-fumarát se doporučuje podávat s jídlem (viz bod 5.2). U pacientů, u kterých dochází ke gastrointestinálním nežádoucím účinkům či zrudnutí (návalům horka), může podávání tegomil- fumarátu s jídlem zlepšit snášenlivost (viz body 4.4, 4.5 a 4.8).
Zvláštní populace
Starší pacienti
Klinické studie tegomil-fumarátu zahrnovaly pouze omezený počet pacientů ve věku od 55 let, přičemž nebyl zahrnut dostatečný počet pacientů ve věku od 65 let, aby bylo možné stanovit, zda reagují odlišně než mladší pacienti (viz bod 5.2). Vzhledem k charakteru působení léčivé látky neexistují žádné teoretické důvody k úpravě dávkování u starších pacientů.
Porucha funkce ledvin a jater
Tegomil-fumarát nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce ledvin a jater. Na základě výsledků farmakologických klinických studií není nutno upravovat dávkování (viz bod 5.2). Při léčbě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin či jater je nicméně nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Dávkování u dospělých a u pediatrických pacientů ve věku od 13 let je stejné. Aktuálně dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.
Bezpečnost a účinnost přípravku u dětí ve věku do 13 let ještě nebyly stanoveny. Způsob podání
Perorální podání.
Tobolka se musí spolknout v celku. Tobolka nebo její obsah se nesmí drtit, dělit, rozpouštět, cucat ani žvýkat, protože enterosolventní potah minitablet brání dráždivým účinkům na gastrointestinální trakt.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Suspektní nebo potvrzená progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).
Tegomil-fumarát a dimethyl-fumarát jsou po perorálním podání metabolizovány na monomethyl- fumarát (viz bod 5.2). Očekává se, že rizika spojená s tegomil-fumarátem budou podobná rizikům hlášeným pro dimethyl-fumarát, i když ne všechna níže uvedená rizika byla pozorována konkrétně u tegomil-fumarátu.
Krevní/laboratorní testy
Funkce ledvin
V klinických studiích byly u pacientů léčených dimethyl-fumarátem zjištěny změny hodnot laboratorních vyšetření ledvin (viz bod 4.8). Klinický význam těchto změn není znám. Doporučuje se provést kontrolu funkce ledvin (např. kreatinin, močovinový dusík v krvi a urinalýza) před zahájením léčby, po třech a šesti měsících léčby, poté každých 6-12 měsíců a dle klinické indikace.
Funkce jater
Léčba dimethyl-fumarátem může mít za následek poškození jater indukované užíváním léku, zahrnující zvýšení hladin jaterních enzymů (≥ 3násobek horní hranice normálních hodnot (Upper Limit of Normal, ULN)) a zvýšení hladin celkového bilirubinu (≥ 2 ULN). K nástupu může dojít v řádu dnů, několika týdnů nebo později. Po přerušení léčby byl pozorován ústup nežádoucích účinků. Před zahájením léčby a v průběhu léčby, dle klinické indikace, se doporučuje stanovit sérové hladiny aminotransferáz (např. alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST)) a celkového bilirubinu.
Lymfocyty
U pacientů léčených tegomil-fumarátem může dojít k rozvoji lymfopenie (viz bod 4.8). Před zahájením léčby tegomil-fumarátem se musí zjistit aktuální celkový krevní obraz včetně lymfocytů.
Pokud je zjištěný počet lymfocytů nižší, než je normální rozmezí, je před zahájením léčby třeba důkladně zvážit možné příčiny. Tegomil-fumarát nebyl hodnocen u pacientů, kteří již před léčbou měli nízký počet lymfocytů, a při léčbě těchto pacientů je proto nutno postupovat s opatrností. Léčba tegomil-fumarátem se nemá zahajovat u pacientů s těžkou lymfopenií (počet lymfocytů < 0,5 × 109/l).
Po zahájení terapie musí být každé 3 měsíce vyšetřen celkový krevní obraz včetně lymfocytů.
U pacientů s lymfopenií se doporučuje dbát zvýšené ostražitosti vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku
progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML):
-
U pacientů s prolongovanou těžkou lymfopenií (počet lymfocytů < 0,5 × 109/l), jež přetrvává více než 6 měsíců, je třeba léčbu ukončit.
-
U pacientů se setrvalým středně těžkým poklesem absolutního počtu lymfocytů na ≥ 0,5 × 109/l až < 0,8 × 109/l trvajícím déle než 6 měsíců je třeba znovu posoudit poměr přínosů a rizik léčby.
-
U pacientů, u nichž je počet lymfocytů nižší než dolní hranice normálních hodnot (LLN), definované referenčním rozmezím dané místní laboratoře, se doporučuje pravidelně kontrolovat absolutní počet lymfocytů. Je potřeba zvážit další faktory, které mohou ještě zvyšovat individuální riziko PML (viz odstavec týkající se PML níže).
Je třeba sledovat počty lymfocytů až do zotavení (viz bod 5.1). Po návratu lymfocytů na normální hladiny je v případě, že nejsou k dispozici alternativní terapeutické možnosti, třeba na základě klinického úsudku rozhodnout o tom, zda znovu zahájit léčbu tegomil-fumarátem či nikoli.
Vyšetření pomocí magnetické rezonance (MR)
Před zahájením léčby je třeba mít k dispozici výchozí, referenční MR (obvykle ne starší než 3 měsíce). V souladu s národními a místními doporučeními je třeba zvážit, zda je vhodné zařadit další MR vyšetření. U pacientů s vyšším rizikem PML lze zařazení MR vyšetření zvážit jako součást vigilančního programu. V případě klinického podezření na PML je pro diagnostické potřeby třeba okamžitě provést MR.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů léčených dimethyl-fumarátem byly hlášeny případy PML (viz bod 4.8). PML je oportunní infekce způsobená virem Johna Cunninghama (JCV), která může být fatální nebo může vést k vážnému zdravotnímu postižení.
Případy PML se vyskytly u pacientů s lymfopenií (počet lymfocytů nižší než LLN), kteří byli léčeni dimethyl-fumarátem a jinými léčivými přípravky obsahujícími fumaráty. Prolongovaná středně těžká až těžká lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě dimethyl-fumarátem, nicméně toto riziko nelze vyloučit ani u pacientů s lehkou lymfopenií.
Další faktory, které mohou přispívat ke zvýšenému riziku PML v souvislosti s lymfopenií jsou:
-
trvání terapie tegomil-fumarátem. Případy PML se objevily přibližně po 1 až 5 letech léčby, ačkoli přesný vztah s trváním léčby není znám.
-
Výrazný pokles počtu CD4+ a zvláště CD8+ T-lymfocytů, které jsou důležité pro
obranyschopnost (viz bod 4.8), a
-
předchozí imunosupresivní nebo imunomodulační léčba (viz níže).
Je třeba, aby lékař pacienta vyšetřil z hlediska toho, zda příznaky naznačují neurologickou dysfunkci, a pokud ano, zda jsou tyto příznaky typické pro RS nebo mohou naznačovat přítomnost PML.
Při prvních známkách a příznacích naznačujících PML je nutné přerušit podávání tegomil-fumarátu a provést příslušná diagnostická vyšetření, včetně stanovení JCV DNA v mozkomíšním moku (cerebrospinal fluid, CSF) metodou kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR). Příznaky PML mohou být podobné jako relaps RS. Typické příznaky související s PML jsou různorodé, rozvíjejí se po dobu dnů až týdnů a zahrnují progresivní slabost na jedné straně těla, nemotornost končetin, poruchy zraku a změny v myšlení, paměti a orientaci vedoucí ke zmatenosti a změnám osobnosti.
Zvláštní pozornost mají přitom lékaři věnovat těm příznakům naznačujícím přítomnost PML, kterých si pacient nemusí všimnout. Pacienty je rovněž třeba poučit, aby o své léčbě informovali svého partnera/partnerku či pečovatele, neboť ti si mohou všimnout příznaků, jichž si pacient nebude vědom.
PML se může vyskytnout pouze v přítomnosti infekce JCV. Je třeba vzít v úvahu, že vliv lymfopenie na přesnost stanovení protilátek proti JCV v séru nebyl hodnocen u pacientů léčených dimethyl- fumarátem. Dále je třeba poznamenat, že negativní výsledek stanovení protilátek proti JCV (při normálním počtu lymfocytů) možnost následné infekce JCV nevylučuje.
Dojde-li u pacienta k rozvoji PML, musí být podávání tegomil-fumarátu trvale ukončeno. Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulační terapií
Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinnost a bezpečnost tegomil-fumarátu u pacientů přecházejících z jiných terapií modifikujících průběh onemocnění. Je možné, že k rozvoji PML u pacientů léčených tegomil-fumarátem přispívá i předchozí imunosupresivní terapie.
Případy PML se vyskytly u pacientů dříve léčených natalizumabem, u nějž PML představuje jedno ze stanovených rizik. Lékaři si mají být vědomi toho, že případy PML, které se vyskytnou po nedávném vysazení natalizumabu, nemusí být provázeny lymfopenií.
Kromě toho se většina potvrzených případů PML při léčbě dimethyl-fumarátem vyskytla u pacientů dříve léčených imunomodulátory.
Při přechodu pacientů z jiné chorobu modifikující terapie na tegomil-fumarát je třeba vzít v úvahu poločas a způsob účinku jiné terapie, aby se zabránilo aditivnímu imunitnímu účinku a zároveň se snížilo riziko reaktivace RS. Před zahájením léčby tegomil-fumarátem a pravidelně během léčby se doporučuje vyšetřit kompletní krevní obraz (viz Krevní/laboratorní testy výše).
Těžká porucha funkce ledvin nebo jater
Tegomil-fumarát nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater. Proto je třeba při zvažování léčby u těchto pacientů postupovat opatrně (viz bod 4.2).
Závažné aktivní gastrointestinální onemocnění
Tegomil-fumarát nebyl zkoumán u pacientů se závažným aktivním gastrointestinálním onemocněním. Proto je třeba u těchto pacientů postupovat opatrně.
Zrudnutí (návaly horka)
V klinických studiích uvádělo 34 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem, že pociťují zrudnutí (návaly horka). Většina pacientů, kteří zrudnutí (návaly horka) pociťovali, uváděla, že návaly jsou mírného nebo středně závažného charakteru. Údaje ze studií se zdravými dobrovolníky naznačují, že zrudnutí (návaly horka) v souvislosti s dimethyl-fumarátem jsou pravděpodobně zprostředkovaná prostaglandinem. U pacientů s neúnosnými návaly zrudnutí může být prospěšná krátkodobá léčba 75 mg kyseliny acetylsalicylové bez enterosolventního potahu (viz bod 4.5). Ve dvou studiích se zdravými dobrovolníky se výskyt a závažnost zrudnutí (návalů horka) v průběhu léčebného období snížily.
V klinických studiích uváděli 3 pacienti z celkového počtu 2 560 pacientů léčených dimethyl- fumarátem, že pociťují závažné zrudnutí (návaly horka), které pravděpodobně představovaly hypersenzitivní či anafylaktoidní reakci. Tyto nežádoucí účinky nebyly život ohrožující, ale měly za následek hospitalizaci. Lékaři i pacienti si mají být v případně závažných zrudnutí (návalů horka) této možnosti vědomi (viz body 4.2, 4.5 a 4.8).
Anafylaktické reakce
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anafylaxe/anafylaktoidní reakce po podání dimethyl- fumarátu. Příznaky mohou zahrnovat dyspnoe, hypoxii, hypotenzi, angioedém, vyrážku nebo kopřivku. Mechanismus anafylaxe indukované dimethyl-fumarátem není znám.
Reakce se zpravidla objevují po první dávce, mohou se ale objevit také kdykoliv v průběhu léčby a mohou být závažné a život ohrožující. Pacienti musí být poučeni, aby přestali tegomil-fumarát užívat a okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, objeví-li se u nich známky nebo příznaky anafylaxe. Léčba nemá být znovu zahájena (viz bod 4.8).
Infekce
V placebem kontrolovaných studiích fáze 3 byl výskyt infekcí (60 % vs. 58 %) a závažných infekcí
(2 % vs. 2 %) ve skupině pacientů léčených dimethyl-fumarátem podobný jako ve skupině s placebem. Pokud však u pacienta dojde k výskytu závažné infekce, je vzhledem k imunomodulačním účinkům tegomil-fumarátu (viz bod 5.1) nutné zvážit přerušení léčby a před obnovením léčby opětovně zvážit možné přínosy i rizika. Pacienti léčení tegomil-fumarátem musí být poučeni, že příznaky infekce je nutno hlásit lékaři. U pacientů se závažnou infekcí nesmí být léčba tegomil-fumarátem zahájena, dokud infekce neodezní.
Nebyl zaznamenán zvýšený výskyt závažných infekcí u pacientů s počtem lymfocytů
< 0,8 x109/l nebo < 0,5 x109/l (viz bod 4.8). Pokud terapie pokračuje při středně těžké až těžké, prolongované lymfopenii, nelze vyloučit riziko oportunní infekce včetně PML (viz bod 4.4, odstavec PML).
Infekce virem herpes zoster
U dimethyl-fumarátu se vyskytly případy infekce virem herpes zoster. Většina těchto případů nebyla závažná, byly však hlášeny i závažné případy, včetně diseminované infekce virem herpes zoster, herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, neuroinfekce způsobené virem herpes zoster, meningoencefalitidy způsobené virem herpes zoster a meningomyelitidy způsobené virem herpes zoster. Tyto příhody se mohou vyskytnout kdykoli během léčby. U pacientů užívajících dimethyl- fumarát je třeba sledovat případné známky a příznaky infekce virem herpes zoster, zejména pokud je u nich hlášena souběžná lymfocytopenie. V případě výskytu infekce virem herpes zoster je třeba podat vhodnou léčbu. U pacientů se závažnými infekcemi zvažte pozastavení léčby až do odeznění infekce (viz bod 4.8).
Zahájení léčby
Léčbu je nutné zahajovat postupně, aby se snížil výskyt zrudnutí (návalů horka) a gastrointestinálních nežádoucích účinků (viz bod 4.2).
Fanconiho syndrom
Při používání léčivého přípravku obsahujícího dimethyl-fumarát v kombinaci s jinými estery kyseliny fumarové byly hlášeny případy Fanconiho syndromu. Vzhledem k tomu, že Fanconiho syndrom bývá obvykle reverzibilní, časná diagnóza syndromu a ukončení léčby tegomil-fumarátem jsou důležitými kroky k zabránění následného poškození ledvin a osteomalacie. Nejdůležitějšími známkami jsou proteinurie, glykosurie (s normálními hladinami glykemie), hyperaminoacidurie a fosfaturie (může se vyskytovat souběžně s hypofosfatemií). Při progresi se mohou objevit příznaky jako polyurie, polydipsie a slabost proximálních svalů. Ve vzácných případech se může objevit hypofosfatemická osteomalacie s nelokalizovanou kostní bolestí, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v séru a únavové zlomeniny.
Důležité je, že Fanconiho syndrom se může objevit i bez zvýšených hladin kreatininu či nízké glomerulární filtrace. V případě nejasných příznaků je nutné vzít Fanconiho syndrom v potaz a provést příslušná vyšetření.
Pediatrická populace
Bezpečnostní profil je kvalitativně podobný u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými, a proto se varování a opatření vztahují i na dětské pacienty. Kvantitativní rozdíly v bezpečnostním profilu viz bod 4.8.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
Chemoterapie, terapie imunosupresivy nebo kortikosteroidy
Tegomil-fumarát nebyl hodnocen v kombinaci s chemoterapií či imunosupresivní léčbou, a proto je při souběžném podávání nutno postupovat s opatrností. V klinických studiích roztroušené sklerózy nebyla souběžná léčba relapsů krátkodobě nasazenými intravenózními kortikosteroidy spojená s klinicky relevantním zvýšením výskytu infekce.
Vakcíny
Během léčby tegomil-fumarátem je možné zvážit souběžné podávání neživých vakcín v souladu s národními vakcinačními programy. V klinické studii s celkovým počtem 71 pacientů s relaps- remitentní roztroušenou sklerózou vedla léčba dimethyl-fumarátem v dávce 240 mg podávané dvakrát denně nejméně po dobu 6 měsíců (n = 38) nebo nepegylovaným interferonem nejméně po dobu 3 měsíců (n = 33) ke srovnatelné imunitní odpovědi (definované jako ≥ 2násobné zvýšení postvakcinačního titru oproti titru před vakcinací) na podání tetanového toxoidu (recall antigenu) a konjugované polysacharidové vakcíny proti meningokokovým nákazám skupiny C (neoantigenu), zatímco imunitní odpověď na různé sérotypy nekonjugované 23valentní pneumokokové polysacharidové vakcíny (na T-buňkách nezávislého antigenu) se u obou léčebných skupin lišila.
Pozitivní imunitní odpovědi, definované jako ≥ 4násobné zvýšení titru protilátek na tři vakcíny, bylo dosaženo u menšího počtu pacientů v obou léčebných skupinách. Malé numerické rozdíly v odpovědi na tetanový toxoid a pneumokokový polysacharid sérotypu 3 byly zaznamenány ve prospěch skupiny léčené nepegylovaným interferonem.
Klinické údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti živých atenuovaných vakcín u pacientů užívajících tegomil-fumarát nejsou dostupné. Živé vakcíny mohou zvýšit riziko klinické infekce a pacientům léčeným tegomil-fumarátem mají být podávány pouze ve výjimečných případech, kdy je toto potenciální riziko převýšeno rizikem plynoucím z neočkování daného jednotlivce.
Jiné deriváty kyseliny fumarové
Během léčby se nedoporučuje souběžně užívat jiné deriváty (topické či systémové) kyseliny
fumarové.
Než se dimethyl-fumarát v lidském těle dostane do krevního oběhu, dochází k jeho rozsáhlé metabolizaci esterázami. K další metabolizaci dochází v rámci cyklu kyseliny trikarboxylové bez zapojení systému cytochromu P450 (CYP). Studie CYP inhibice in vitro, indukční studie, studie P- glykoproteinu ani studie proteinové vazby dimethyl-fumarátu a monomethyl-fumarátu (primárního metabolitu tegomil-fumarátu a dimethyl-fumarátu) nezjistily potenciální rizika interakcí.
Účinky jiných látek na dimethyl-fumarát
Léčivé přípravky běžně podávané pacientům s roztroušenou sklerózou, intramuskulární interferon beta-1a a glatiramer-acetát, byly klinicky zkoušeny pro zjištění potenciální interakce s dimethyl- fumarátem. Změna farmakokinetického profilu dimethyl-fumarátu zjištěna nebyla.
Důkazy ze studií se zdravými dobrovolníky naznačují, že zrudnutí (návaly horka) v souvislosti s dimethyl-fumarátem jsou pravděpodobně zprostředkovaná prostaglandinem. Ve dvou studiích se zdravými dobrovolníky nevedlo podávání 325 mg (nebo ekvivalentu) kyseliny acetylsalicylové bez enterosolventního potahu 30 minut před podáním dimethyl-fumarátu po dobu 4 dní nebo 4 týdnů, ke změně farmakokinetického profilu dimethyl-fumarátu. U pacientů s relaps-remitentní RS je nutné před souběžným podáním tegomil-fumarátu s kyselinou acetylsalicylovou zvážit potenciální rizika spojená s touto léčbou. Dlouhodobé (> 4 týdny) nepřetržité užívání kyseliny acetylsalicylové nebylo hodnoceno (viz body 4.4 a 4.8).
Souběžná léčba s nefrotoxickými léčivými přípravky (jako jsou aminoglykosidy, diuretika, nesteroidní antiflogistika či lithium) může u pacientů užívajících tegomil-fumarát vést ke zvýšení výskytu renálních nežádoucích účinků (např. proteinurie, viz bod 4.8) (viz bod 4.4 Krevní/laboratorní testy).
Konzumace středně velkého množství alkoholu neovlivnila expozici dimethyl-fumarátu a nebyla spojena se zvýšeným výskytem nežádoucích účinků. Během jedné hodiny po užití dimethyl-fumarátu je nutné se vyhnout konzumaci velkého množství neředěných alkoholických nápojů s vysokým obsahem alkoholu (více než 30 objemových % alkoholu), protože alkohol může vést ke zvýšené frekvenci gastrointestinálních nežádoucích účinků.
Účinky dimethyl-fumarátu na jiné látky
Ačkoli nebyly provedeny studie s tegomil-fumarátem, indukční studie CYP in vitro neprokázaly vzájemné působení mezi dimethyl-fumarátem a perorální antikoncepcí. Souběžné podávání dimethyl- fumarátu s kombinovanou perorální antikoncepcí (norgestimát a ethinylestradiol) v in vivo studii nevyvolalo žádné významné změny v expozici perorální antikoncepci. Studie interakcí s perorální antikoncepcí obsahující jiné progestogeny nebyly provedeny, avšak nepředpokládá se, že by tegomil- fumarát měl vliv na jejich expozici.
Pediatrická populace
Studie interakcí s dimethyl-fumarátem byly provedeny pouze u dospělých.
Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje o použití tegomil-fumarátu u těhotných žen. Na základě těhotenského registru a spontánních hlášení po uvedení přípravku na trh jsou k dispozici údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (300 až 1 000 ukončených těhotenství). V těhotenském registru pro dimethyl-fumarát bylo zdokumentováno 289 prospektivně shromážděných ukončených těhotenství u pacientek s RS vystavených v průběhu těhotenství účinkům dimethyl-fumarátu. Medián délky expozice dimethyl-fumarátu byl 4,6 gestačního týdne, přičemž po šestém gestačním týdnu (44 ukončených těhotenství) byla expozice omezená. Expozice dimethyl-fumarátu v takto rané fázi těhotenství nenaznačuje žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu dimethyl-fumarátu ve srovnání s běžnou populací. Riziko delší expozice dimethyl-fumarátu nebo expozice v pozdějších stadiích těhotenství není známo.
Studie dimethyl-fumarátu na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání tegomil-fumarátu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Tegomil-fumarát lze v těhotenství použít pouze v nevyhnutelných případech a tehdy, převažují-li potenciální přínosy pro pacientku nad potenciálními riziky pro plod.
Kojení
Není známo, zda se tegomil-fumarát nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání tegomil-fumarátu.
Fertilita
Údaje o účincích tegomil-fumarátu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Údaje z předklinických
studií s jinou látkou, dimethy-fumarátem, nenaznačují, že by přípravek snižoval fertilitu (viz bod 5.3).
Tegomil-fumarát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Po perorálním podání jsou tegomil-fumarát a dimethyl-fumarát rychle metabolizovány na monomethyl-
fumarát, než se dostanou do krevního oběhu, nežádoucí účinky po metabolizaci jsou podobné.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou zrudnutí (návaly horka) (35 %) a gastrointestinální nežádoucí účinky (tzn. průjem (14 %), nauzea (12 %), bolest břicha (10 %), bolest v horní části břicha (10 %)). Zrudnutí (návaly horka) a gastrointestinální příznaky se většinou objevují na počátku léčby (především během prvního měsíce) a u pacientů, kteří zrudnutí a gastrointestinální příznaky pociťují, tyto nežádoucí účinky mohou přetrvávat během celého průběhu léčby dimethyl-fumarátem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby (výskyt > 1 %) u pacientů léčených dimethyl-fumarátem jsou zrudnutí (návaly horka) (3 %) a gastrointestinální nežádoucí účinky (4 %).
V klinických studiích kontrolovaných placebem stejně jako v nekontrolovaných studiích byl dimethyl- fumarát podáván celkem 2 513 pacientům po dobu až 12 let, přičemž souhrnná doba expozice byla ekvivalentní délce 11 318 pacientoroků. Celkem 1 169 pacientům byl dimethyl-fumarát podáván po dobu nejméně 5 let a 426 pacientům byl dimethyl-fumarát podáván po dobu nejméně 10 let. Výsledky nekontrolovaných klinických studií odpovídají výsledkům klinických studií kontrolovaných placebem.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky, které vycházejí z klinických studií, poregistračních studií bezpečnosti a spontánních hlášení, jsou uvedeny v tabulce níže.
Nežádoucí účinky jsou uváděny ve formě MedDRA preferovaných termínů podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA. Frekvence nežádoucích účinků je vyjádřena podle následujících kategorií:
- Velmi časté (≥ 1/10)
- Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
- Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
- Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
-
Velmi vzácné (< 1/10 000)
-
Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit)
| Třídy orgánových systémů podle MedDRA | Nežádoucí účinek | Frekvence |
| Infekce a infestace | Gastroenteritida | Časté |
| Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) | Není známo | |
| Herpes zoster | Není známo | |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Lymfopenie | Časté |
| Leukopenie | Časté | |
| Trombocytopenie | Méně časté | |
| Poruchy imunitního systému | Hypersensitivita | Méně časté |
| Anafylaxe | Není známo | |
| Dyspnoe | Není známo | |
| Hypoxie | Není známo | |
| Hypotenze | Není známo | |
| Angioedém | Není známo | |
| Poruchy nervového systému | Pocit pálení | Časté |
| Cévní poruchy | Zrudnutí (návaly horka) | Velmi časté |
| Návaly horka | Časté | |
| Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy | Rinorea | Není známo |
| Gastrointestinální poruchy | Průjem | Velmi časté |
| Nauzea | Velmi časté | |
| Bolest v horní části břicha | Velmi časté | |
| Bolest břicha | Velmi časté | |
| Zvracení | Časté | |
| Dyspepsie | Časté | |
| Gastritida | Časté | |
| Gastrointestinální porucha | Časté | |
| Poruchy jater a žlučových cest | Zvýšená hladinaaspartátaminotransferázy | Časté |
| Zvýšená hladinaalaninaminotransferázy | Časté | |
| Polékové poškození jater | Vzácné | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Pruritus | Časté |
| Vyrážka | Časté | |
| Erytém | Časté | |
| Alopecie | Časté | |
| Poruchy ledvin a močových cest | Proteinurie | Časté |
| Celkové poruchy a reakce v místěaplikace | Pocit horka | Časté |
| Vyšetření | Ketony naměřené v moči | Velmi časté |
| Přítomnost albuminu v moči | Časté | |
| Snížení počtu bílých krvinek | Časté |
Popis vybraných nežádoucích reakcí
Zrudnutí (návaly horka)
V placebem kontrolovaných studiích se zvýšil výskyt zrudnutí (34 % oproti 4 %) a návalů horka (7 % oproti 2 %) u pacientů léčených dimethylfumarátem ve srovnání s placebem. Zrudnutí je většinou popisováno jako zčervenání nebo nával horka, ale může zahrnovat další příznaky (např. pocit tepla, zčervenání, svědění a pocit pálení). Zrudnutí (návaly horka) se častěji vyskytují na začátku léčby (především během prvního měsíce) a u pacientů, u kterých byly zrudnutí (návaly horka) zaznamenány, se tyto nežádoucí účinky mohou vyskytovat v průběhu celé léčby dimethyl-fumarátem. U většiny pacientů jsou tyto příznaky mírného či středně závažného charakteru. Z celkového počtu sledovaných pacientů léčených dimethyl-fumarátem 3 % léčbu z důvodů zrudnutí (návalů horka) ukončilo. Výskyt závažných zrudnutí vyznačujících se generalizovaným erytémem, vyrážkou a/nebo pruritem se objevil u méně než 1 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem (viz body 4.2, 4.4 a 4.5).
Gastrointestinální poruchy
Výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků (např. průjem [14 % vs. 10 %], nauzea [12 % vs.
9 %], bolest v horní části břicha [10 % vs. 6 %], bolest břicha [9 % vs. 4 %], zvracení [8 % vs. 5 %] a dyspepsie [5 % vs. 3 %]) byla ve skupině pacientů léčených dimethyl-fumarátem vyšší ve srovnání se skupinou s placebem. Gastrointestinální nežádoucí účinky se většinou začnou vyskytovat v první fázi léčby (typicky během prvního měsíce) a u pacientů vykazujících gastrointestinální příznaky se tyto nežádoucí účinky mohou vyskytovat přechodně v průběhu celé léčby dimethyl-fumarátem. U většiny pacientů byly gastrointestinální příznaky mírného nebo středně závažného charakteru. Čtyři procenta (4 %) pacientů léčbu dimethyl-fumarátem z důvodů gastrointestinálních nežádoucích účinků ukončilo. Výskyt závažných gastrointestinálních nežádoucích účinků včetně gastroenteritidy a gastritidy byla prokázána u 1 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem (viz bod 4.2).
Funkce jater
Na základě údajů z placebem kontrolovaných studií vykazovala většina pacientů, u kterých došlo ke zvýšení jaterních aminotransferáz, hodnoty odpovídající méně než 3násobku horní hranice normálních hodnot (ULN). Nárůst výskytu zvýšení jaterních aminotransferáz u pacientů při léčbě dimethyl- fumarátem ve srovnání s placebovou skupinou byl zaznamenán většinou během prvních šesti měsíců léčby. Zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) ≥ 3násobek ULN byla zaznamenána u 5 % resp. 2 % pacientů na placebu a u 6 % resp. 2 % pacientů léčených dimethyl- fumarátem. K ukončení léčby z důvodu zvýšených jaterních aminotransferáz došlo v < 1 % případů bez rozdílu v obou skupinách pacientů léčených dimethyl-fumarátem nebo placebem. Ve studiích kontrolovaných placebem nebyla pozorována zvýšení hladin aminotransferáz ≥ 3násobek ULN se souběžným zvýšením celkového bilirubinu > 2násobek ULN.
V období po uvedení přípravku na trh byly po podání dimethyl-fumarátu hlášeny případy zvýšení hladin jaterních enzymů a poškození jater indukovaného lékem (zvýšení hladin aminotransferáz ≥ 3násobek ULN se souběžným zvýšením celkového bilirubinu > 2násobek ULN), které ustoupily po přerušení léčby.
Lymfopenie
V placebem kontrolovaných studiích měla většina pacientů (> 98 %) před zahájením léčby normální hodnoty lymfocytů. Při léčbě dimethyl-fumarátem klesaly průměrné počty lymfocytů během prvního roku a následně dosáhly ustálené hodnoty. V průměru se jednalo o pokles počtu lymfocytů o přibližně
30 % oproti výchozí hodnotě. Průměr a medián počtu lymfocytů se pohyboval v normálním rozmezí. Počty lymfocytů < 0,5 × 109/l byly prokázány u <1 % pacientů s placebem a u 6 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem. U jednoho pacienta léčeného dimethyl-fumarátem byl zjištěn počet lymfocytů < 0,2 × 109/l, kdežto u pacientů léčených placebem se tato hodnota neobjevila.
V klinických hodnoceních (kontrolovaných i nekontrolovaných) se lymfopenie (definovaná v těchto klinických hodnoceních jako < 0,91 × 109/l) vyskytla u 41 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem. Lehká lymfopenie (počet lymfocytů ≥ 0,8 × 109/l a < 0,91 × 109/l) byla pozorována u 28 % pacientů; středně těžká lymfopenie (počet lymfocytů ≥ 0,5 × 109/l a < 0,8 × 109/l) přetrvávající po dobu minimálně šesti měsíců byla pozorována u 11 % pacientů; těžká lymfopenie (počet lymfocytů < 0,5 × 109/l) přetrvávající po dobu minimálně šesti měsíců byla pozorována u 2 % pacientů. Ve skupině s těžkou lymfopenií zůstávala v době pokračování léčby většina počtů lymfocytů na úrovni < 0,5 × 109/l.
Dále v nekontrolované prospektivní studii po uvedení přípravku na trh bylo ve 48. týdnu léčby
dimethyl-fumarátem (n = 185) zaznamenáno středně závažné snížení počtu CD4+ T-lymfocytů (počty
≥ 0,2 × 109/l až < 0,4 × 109/l) až u 37 % pacientů a závažné snížení (< 0,2 × 109/l) až u 6 % pacientů, zatímco počet CD8+ T-lymfocytů se snížil častěji, a to až u 59 % pacientů s hodnotami < 0,2 × 109/l a u 25 % pacientů s hodnotami < 0,1 × 109/l. V kontrolovaných i nekontrolovaných klinických studiích byli pacienti, kteří ukončili léčbu dimethyl-fumarátem s počtem lymfocytů pod LLN, sledováni z hlediska obnovení počtu lymfocytů na dolní hranici normálních hodnot (LLN) (viz bod 5.1).
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U dimethyl-fumarátu byly hlášeny případy infekce virem Johna Cunninghama (JCV) způsobujícím progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML) (viz bod 4.4). PML může být fatální nebo vést k vážnému zdravotnímu postižení. V jednom z klinických hodnocení došlo k rozvoji PML u jednoho pacienta užívajícího dimethyl-fumarát, který vykazoval prolongovanou těžkou lymfopenii (počet lymfocytů za dobu 3,5 roku převážně < 0,5 × 109/l); případ byl fatální. Po uvedení přípravku na trh se PML vyskytovala rovněž v přítomnosti středně těžké a lehké lymfopenie (> 0,5 × 109/l až < LLN, jak je definováno referenčním rozmezím místní laboratoře).
U několika případů PML, u nichž byly v době diagnózy PML určeny subpopulace T-lymfocytů, bylo zjištěno snížení počtu CD8+ T-lymfocytů na < 0,1 × 109/l, zatímco pokles počtu CD4+ T-lymfocytů byl proměnlivý (v rozsahu od < 0,05 do 0,5 × 109/l) a více souvisel s celkovou závažností lymfopenie (< 0,5 x 109/l až < LLN). V důsledku toho se poměr CD4+ / CD8+ u těchto pacientů zvýšil.
Prolongovaná středně těžká až těžká lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě dimethyl-fumarátem, nicméně PML se vyskytla také u pacientů s lehkou lymfopenií. Většina případů z období po uvedení přípravku na trh se navíc vyskytla u pacientů ve věku > 50 let.
Infekce virem herpes zoster
V souvislosti s léčbou dimethyl-fumarátem byly hlášeny infekce virem herpes zoster. V probíhající prodloužené studii, ve které je léčeno 1 736 pacientů s RS, došlo přibližně u 5 % subjektů k jedné nebo více příhodám infekce virem herpes zoster, přičemž 42 % bylo mírných, 55 % středně závažných a 3 % byly závažné. Doba do nástupu od první dávky dimethyl-fumarátem se pohybovala přibližně od 3 měsíců do 10 let. Čtyři pacienti měli závažnou infekci virem herpes zoster, všechny byly vyléčeny. Většina subjektů, včetně těch, u kterých se vyskytla závažná infekce, měla počty lymfocytů nad dolní hranicí normálních hodnot. U většiny subjektů, jejichž počty lymfocytů se zároveň pohybovaly pod LLN, byla lymfopenie vyhodnocena jako středně těžká nebo těžká. Po uvedení přípravku na trh byla většina případů infekce virem herpes zoster nezávažná a infekce odezněla s léčbou. K dispozici jsou jen omezené údaje o absolutním počtu lymfocytů (ALC) u pacientů s infekcí virem herpes zoster po uvedení přípravku na trh. Z hlášení však vyplývá, že většina pacientů měla středně těžkou lymfopenii (≥ 0,5 × 109/l až < 0,8 × 109/l) nebo těžkou lymfopenii (< 0,5 × 109/l až 0,2 × 109/l) (viz bod 4.4).
Laboratorní abnormality
V placebem kontrolovaných studiích byla naměřena vyšší hodnota ketonů v moči (1+ nebo výše) u pacientů léčených dimethyl-fumarátem (45 %) ve srovnání s placebovou skupinou (10 %). Nepříznivé klinické projevy s tím související však v rámci studií nebyly pozorovány.
Hladina 1,25-dihydroxyvitamínu D byla snížena u pacientů léčených dimethyl-fumarátem ve srovnání s placebovou skupinou (hodnota mediánu v procentech se u první skupiny snížila od výchozí úrovně po 2 letech podávání o 25 %, u placeba o 15 %) a hodnoty parathyroidního hormonu (PTH) se relativně zvýšily při podávání dimethyl-fumarátu oproti placebu (hodnota mediánu v procentech se zvýšila proti výchozí úrovni po 2 letech podávání o 29 %, u placeba o 15 %). Průměrné hodnoty obou parametrů zůstaly ve fyziologickém rozmezí.
Během prvních 2 měsíců léčby bylo pozorováno přechodné zvýšení průměrného počtu eozinofilů.
Pediatrická populace
V otevřeném, randomizovaném, aktivně kontrolovaném hodnocení s délkou trvání 96 týdnů byli pediatričtí pacientů s RR RS (n = 7 ve věku od 10 let do méně než 13 let a n = 71 ve věku od 13 let do méně než 18 let) léčeni dávkou 120 mg dvakrát denně po dobu 7 dní a následně 240 mg dvakrát denně po zbytek léčby. Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů byl podobný dříve pozorovanému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů.
Design klinického hodnocení u pediatrické populace se lišil od designu placebem kontrolovaných klinických hodnocení u dospělých. Proto nelze vyloučit vliv uspořádání klinického hodnocení na numerické rozdíly v nežádoucích účincích mezi pediatrickou a dospělou populací.
Následující nežádoucí příhody byly hlášeny častěji (≥ 10 %) u pediatrické populace než u dospělé
populace:
-
Bolest hlavy byla hlášena u 28 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 36 % pacientů léčených interferonem beta-1a.
-
Gastrointestinální poruchy byly hlášeny u 74 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 31 % pacientů léčených interferonem beta-1a. Z nich byly u pacientů léčených dimethyl- fumarátem nejčastěji hlášeny bolest břicha a zvracení.
-
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy byly hlášeny u 32 % pacientů léčených dimethyl- fumarátem oproti 11 % pacientů léčených interferonem beta-1a. Z nich byly u pacientů léčených dimethyl-fumarátem nejčastěji hlášeny orofaryngeální bolest a kašel.
-
Dysmenorea byla hlášena u 17 % pacientek léčených dimethyl-fumarátem oproti 7 % pacientek
léčených interferonem beta-1a.
V malé 24týdenní otevřené nekontrolované studii u pediatrických pacientů s RRMS ve věku 13 až 17 let (120 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů a následně 240 mg dvakrát denně po zbývající část léčby; bezpečnostní populace, n=22), následované 96týdenní prodlouženou studií (240 mg dvakrát denně; bezpečnost populace n=20), se bezpečnostní profil zdál podobný profilu pozorovanému u dospělých pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
V hlášených případech předávkování byly popsané příznaky v souladu se známým profilem nežádoucích účinků přípravku. Nejsou známy žádné terapeutické zásahy napomáhající eliminaci
dimethyl-fumarátu a není známé ani žádné antidotum. V případě předávkování se doporučuje zahájit symptomatickou podpůrnou léčbu dle klinické indikace.
Farmakologické vlastnosti - RIULVY 174MG
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX10 Mechanismus účinku
Mechanismus terapeutického účinku tegomil-fumarátu u pacientů s roztroušenou sklerózou není plně objasněn. Tegomil-fumarát působí prostřednictvím hlavního aktivního metabolitu, monomethyl- fumarátu. Předklinické studie ukazují, že farmakodynamické působení monomethyl-fumarátu je zřejmě primárně vyvoláno aktivací transkripční dráhy nukleárního faktoru Nrf2 (Nuclear factor (erythroid- derived 2)-like 2). Dimethyl-fumarát prokazatelně u pacientů vyvolává up-regulaci Nrf2- dependentních antioxidačních genů (např. NAD(P)H dehydrogenáza, chinon 1; [NQO1]).
Farmakodynamické účinky
Účinky na imunitní systém
Dimethyl-fumarát prokázal v předklinických i klinických studiích své protizánětlivé a imunomodulační účinky. Dimethyl-fumarát a monomethyl-fumarát, což je primární metabolit dimethyl-fumarátu a tegomil-fumarátu, významně potlačovaly aktivaci imunitních buněk a následné uvolňování prozánětlivých cytokinů při odpovědi na zánětlivé podněty v předklinických modelech. V rámci klinických studií s pacienty s lupénkou ovlivňoval dimethyl-fumarát fenotypy lymfocytů pomocí down-regulace prozánětlivých skupin cytokinů (T H1, T H17) a modulaci směrem k produkci protizánětlivých cytokinů (TH2). Dimethyl-fumarát má prokazatelně terapeutický účinek v mnohočetných modelech zánětlivého a neurozánětlivého poškození. Ve studiích fáze 3 (studie DEFINE, CONFIRM a ENDORSE) došlo u pacientů s roztroušenou sklerózou při léčbě dimethyl- fumarátem ke snížení počtu lymfocytů v průměru přibližně o 30 % oproti výchozí hodnotě během prvního roku podávání s následným dosažením ustáleného stavu. V těchto studiích byli pacienti, kteří ukončili léčbu dimethyl-fumarátem s počtem lymfocytů pod dolní hranicí normálních hodnot (LLN, 910 lymfocytů/mm3), sledováni z hlediska obnovení počtu lymfocytů na LLN.
Obrázek 1 znázorňuje podíl pacientů, u kterých se na základě Kaplanovy-Meierovy metody odhaduje, že dosáhnou LLN bez prolongované těžké lymfopenie. Výchozí hodnota zotavení (recovery baseline, RBL) byla definována jako poslední ALC při léčbě dimethyl-fumarátem před jejím ukončením.
Odhadované podíly pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou lymfopenií při RBL, zotavujících se na úroveň LLN (ALC ≥ 0,9 × 109/l) ve 12. týdnu a v 24. týdnu, jsou znázorněny v tabulkách 1, 2 a 3 s 95
% bodovými intervaly spolehlivosti (IS). Směrodatná odchylka odhadu funkce přežití dle Kaplanovy- Meierovy metody je stanovena na základě kalkulace pomocí Greenwoodova vzorce.
Obrázek 1: Kaplanova-Meierova metoda; podíl pacientů zotavujících se na LLN ≥ 910
Podíl pacientů zotavujících se na LLN
lymfocytů/mm3 z výchozí hodnoty zotavení (RBL)
| Počet rizikových pacientů | týdny | ||
| RBL: ALC<500buněk/mm3 | 18 | 6 | 4 |
| RBL: ALC<500 to <800 | 124 | 33 | 17 |
| buněk/mm3RBL: ALC<800 to <910 | 86 | 12 | 4 |
| buněk/mm3 |
Tabulka 1: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s lehkou lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení (RBL), kteří dosáhnou LLN, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií
| Počet pacientů v riziku s lehkou lymfopenií a | Výchozí stav, n = 86 | 12. týden, n = 12 | 24. týden, n = 4 |
| Podíl pacientů, kteří dosáhli | 0,81 | 0,90 | |
| LLN (95 % IS) | (0,71; 0,89) | (0,81; 0,96) |
a Pacienti s ALC < 910 a ≥ 800 lymfocytů/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií.
Tabulka 2: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů se středně těžkou lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení (RBL), kteří dosáhnou LLN, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií
| Počet pacientů v riziku se středně těžkou lymfopenií a | Výchozí stav, n = 124 | 12. týden, n = 33 | 24. týden, n = 17 |
| Podíl pacientů, kteří dosáhli | 0,57 | 0,70 | |
| LLN (95 % IS) | (0,46; 0,67) | (0,60; 0,80) |
a Pacienti s ALC < 800 a ≥ 500 lymfocytů/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií.
Tabulka 3: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s těžkou lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení (RBL), kteří dosáhnou LLN, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií
| Počet pacientů v riziku s těžkou lymfopenií a | Výchozí stav, n = 18 | 12. týden, n = 6 | 24. týden, n = 4 |
| Podíl pacientů, kteří dosáhli | 0,43 | 0,62 | |
| LLN (95 % IS) | (0,20; 0,75) | (0,35; 0,88) |
a Pacienti s ALC < 500 lymfocytů/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou
lymfopenií.
Klinická účinnost a bezpečnost
Tegomil-fumarát a dimethyl-fumarát jsou po perorálním podání rychle metabolizovány esterázami na stejný aktivní metabolit, monomethyl-fumarát, než se dostanou do krevního oběhu. Byla prokázána farmakokinetická srovnatelnost tegomil-fumarátu s dimethyl-fumarátem prostřednictvím analýzy expozice monomethyl-fumarátu (viz bod 5.2), proto se očekává, že profily účinnosti budou podobné. Také povaha, vzor a frekvence nežádoucích účinků hlášených z obou klíčových studií bioekvivalence byly podobné pro tegomil-fumarát a dimethyl-fumarát.
Klinické studie s dimethyl-fumarátem
U pacientů s relaps-remitentní roztroušenou sklerózou (RRRS) byly provedeny dvě 2leté, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie (studie DEFINE s 1 234 pacienty a studie CONFIRM s 1 417 pacienty). Do studií nebyli zařazeni pacienti s progresivními formami RS.
Účinnost (viz tabulka 4) a bezpečnost byly prokázány u pacientů se skóre v rozsahu od 0 do 5 na Kurtzkeho rozšířené škále míry postižení (Expanded Disability Status Scale, EDSS), u kterých došlo alespoň k 1 relapsu během období jednoho roku před randomizací nebo u těch, kteří měli v průběhu 6 týdnů před randomizací výsledek vyšetření mozku magnetickou rezonancí (MR) potvrzující nejméně jednu gadoliniem enhancující lézi (Gd+). Ve studii CONFIRM se zaslepeným hodnotitelem (tzn. lékař/zkoušející hodnotící odpověď na léčbu ve studii neví, jaká léčba byla použita) byl použit jako referenční komparátor glatiramer-acetát.
Ve studii DEFINE měli pacienti následující střední výchozí charakteristiky: věk 39 let, trvání onemocnění 7,0 let, skóre EDSS 2,0. Navíc 16 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5, 28 % mělo ≥ 2 relapsy v předchozím roce a 42 % dříve podstoupilo jinou schválenou léčbu RS. V MR kohortě mělo 36 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, ve výchozím stavu Gd+ léze (průměrný počet Gd+ lézí 1,4).
Ve studii CONFIRM měli pacienti následující medián výchozí charakteristiky: věk 37 let, trvání onemocnění 6,0 let, skóre EDSS 2,5. Navíc 17 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5, 32 % mělo ≥ 2 relapsy v předchozím roce a 30 % dříve podstoupilo jinou schválenou léčbu RS. V MR kohortě mělo 45 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, ve výchozím stavu Gd+ léze (průměrný počet Gd+ lézí 2,4).
Ve srovnání s placebem měli pacienti léčení dimethyl-fumarátem klinicky a statisticky významné zlepšení primárního cílového parametru ve studii DEFINE, což byl poměr pacientů s relapsem po dvou letech léčby. Ke zlepšení došlo i u primárního cílového parametru studie CONFIRM, kterým byla hodnota roční frekvence relapsů (annualised relapse rate, ARR) po dvou letech léčby.
ARR pro glatiramer acetát a placebo byla ve studii CONFIRM 0,286 a 0,401, což odpovídá snížení o
29 % (p=0,013), což je v souladu se schválenými informacemi o předepisování.
Tabulka 4: Klinické a MR cílové parametry ve studiích DEFINE a CONFIRM
| Studie DEFINE | Studie CONFIRM | ||||
| Placebo | Dimethyl-fumarát 240 mgdvakrát denně | Placebo | Dimethyl-fumarát 240 mgdvakrát denně | Glatiramer- acetát | |
| Klinické cílové parametrya | |||||
| Počet pacientů | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
| Roční výskyt relapsů | 0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | 0,286* |
| Poměr výskytu (95 % IS) | 0,47 | 0,56 | 0,71 | ||
| (0,37; 0,61) | (0,42; 0,74) | (0,55; 0,93) | |||
| Počet relabujících | 0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** |
| Poměr rizik (95 % IS) | 0,51(0,40; 0,66) | 0,66(0,51; 0,86) | 0,71(0,55; 0,92)Studie DEFINE | ||
| Poměr pacientů sprokázanou progresí postižení v průběhu 12 týdnů | 0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128# | 0,156# |
| Poměr rizik (95 % IS) | 0,62(0,44; 0,87) | 0,79(0,52; 1,19) | 0,93(0,63, 1,37) | ||
| Podíl pacientů s prokázanou progresí postižení v průběhu 24 týdnů | 0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# | 0,108# |
| Poměr rizik (95 % IS) | 0,77(0,52; 1,14) | 0,62(0,37, 1,03) | 0,87(0,55; 1,38) | ||
| Cílové parametry MRb | |||||
| Počet pacientů | 165 | 152 | 144 | 147 | 161 |
| Průměrný (medián) počet nových nebo nově se zvětšujícíchT2 lézí v průběhu 2 let | 16,5(7,0) | 3,2(1,0)*** | 19,9(11,0) | 5,7(2,0)*** | 9,6(3,0)*** |
| Průměrný poměr lézí (95 % IS) | 0,15(0,10; 0,23) | 0,29(0,21; 0,41) | 0,46(0,33; 0,63) | ||
| Průměrný (medián) počet Gd lézí po 2 letech | 1,8(0) | 0,1(0)*** | 2,0(0,0) | 0,5(0,0)*** | 0,7(0,0)** |
| Poměr šancí (95 % IS) | 0,10(0,05, 0,22) | 0,26(0,15, 0,46) | 0,39(0,24; 0,65) | ||
| Průměrný (medián) počet nových T1 hypointenzních lézí v průběhu 2 let | 5,7(2,0) | 2,0(1,0)*** | 8,1(4,0) | 3,8(1,0)*** | 4,5 (2,0)** |
| Průměrný poměr lézí (95 % IS) | 0,28(0,20; 0,39) | 0,43(0,30; 0,61) | 0,59(0,42; 0,82) | ||
a Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat (analýza podle původního léčebného záměru); b MR analýza použila MR kohortu
*p-hodnota < 0,05; **p-hodnota < 0,01; ***p-hodnota < 0,0001; # statisticky nevýznamné
Do otevřené nekontrolované prodloužené studie (ENDORSE) trvající 8 let bylo zařazeno 1 736 vhodných pacientů s RR RS z pivotních studií (DEFINE a CONFIRM). Primárním cílem studie bylo posoudit dlouhodobou bezpečnost dimethyl-fumarátu u pacientů s RR RS. Z 1 736 pacientů byla přibližně polovina (909, 52 %) léčena po dobu 6 let nebo déle. 501 pacientů bylo nepřetržitě léčeno dimethyl-fumarátem o síle 240 mg dvakrát denně ve všech 3 studiích a 249 pacientů, kteří byli dříve léčeni placebem ve studiích DEFINE a CONFIRM, bylo léčeno dávkou 240 mg dvakrát denně ve studii ENDORSE. Pacienti, kterým byla podávána dávka dvakrát denně nepřetržitě, byli léčeni po dobu až 12 let.
Během studie ENDORSE nedošlo u více než poloviny všech pacientů léčených dimethyl-fumarátem o síle 240 mg dvakrát denně k relapsu. U pacientů nepřetržitě léčených dvakrát denně ve všech 3 studiích byla upravená hodnota ARR 0,187 (95% IS: 0,156; 0,224) ve studiích DEFINE a CONFIRM a 0,141 (95% IS: 0,119, 0,167) ve studii ENDORSE. U pacientů, kteří byli předtím léčeni placebem, se upravená hodnota ARR snížila z 0,330 (95% IS: 0,266; 0,408) ve studiích DEFINE a CONFIRM na 0,149 (95% IS: 0,116; 0,190) ve studii ENDORSE.
Ve studii ENDORSE se u většiny pacientů (> 75 %) nepotvrdila progrese postižení (měřeno jako 6měsíční trvalá progrese postižení). Souhrnné výsledky ze tří studií prokázaly, že pacienti léčení dimethyl-fumarátem měli konzistentní a nízkou míru prokázané progrese postižení s mírným zvýšením průměrného skóre EDSS ve studii ENDORSE. Vyhodnocení MR (až do 6. roku, včetně 752 pacientů, kteří byli předtím zahrnuti do kohorty MR studií DEFINE a CONFIRM), ukázala, že většina pacientů (přibližně 90 %) neměla žádné Gd-enhancující léze. Během 6 let zůstal roční upravený průměrný počet nových nebo nově se zvětšujících T2 lézí a nových T1 lézí nízký.
Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění
Ve studiích DEFINE a CONFIRM, v podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění byly pozorovány konzistentní účinky léčby na výskyt relapsů, zatímco účinnost na tříměsíční snížení progrese onemocnění nebyla jasně stanovena. S ohledem na design studií byla vysoká aktivita onemocnění definována následovně:
-
Pacienti se dvěma a více relapsy za rok, a s jednou či více Gd-enhancujícími lézemi na MR
mozku (n=42 v DEFINE; n=51 v CONFIRM) nebo,
-
Pacienti, kteří nereagovali na předchozí léčbu (po dobu alespoň jednoho roku) interferonem beta a měli alespoň jeden relaps v předchozím roce během léčby, a alespoň 9 T2-hyperintenzních lézí na MR mozku nebo alespoň 1 Gd-enhancující lézi, nebo pacienti s nezměněnou či zvýšenou frekvencí výskytu relapsů v předchozím roce ve srovnání s obdobím před dvěma lety (n=177 v DEFINE; n=141 v CONFIRM).
Pediatrická populace
Účinnost tegomil-fumarátu u dětských pacientů nebyla stanovena. Protože však byla prokázána bioekvivalence tegomil-fumarátu a dimethyl-fumarátu u dospělých, na základě těchto výsledků se očekává, že ekvimolární dávky tegomil-fumarátu povedou k podobným hladinám expozice monomethyl-fumarátu u dospívajících subjektů s RRMS ve věku 13 až 17 let, jaké byly pozorovány u této populace s dimethyl-fumarátem.
Bezpečnost a účinnost dimethyl-fumarátu u pediatrických pacientů s RR RS byly hodnoceny v randomizované, otevřené, aktivně kontrolované (interferon beta-1a) studii s paralelními skupinami u pacientů s RR RS ve věku od 10 let do méně než 18 let. Sto padesát pacientů bylo randomizováno do skupiny užívající dimethyl-fumarát (240 mg perorálně dvakrát denně) nebo interferon beta-1a (30 mcg i.m. jednou týdně) po dobu 96 týdnů. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů bez nových nebo nově se zvětšujících T2-hyperintenzních lézí na MR mozku v 96. týdnu. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byl počet nových nebo nově se zvětšujících T2-hyperintenzních lézí na MR mozku v 96. týdnu. Deskriptivní statistiky jsou uvedeny z důvodu absence předem naplánované potvrzující hypotézy pro primární cílový parametr.
Podíl pacientů v populaci s léčebným záměrem (intent-to-treat population, ITT) bez nových nebo nově se zvětšujících lézí T2 na MR v 96. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou byl 12,8 % u pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 2,8 % ve skupině s interferonem beta-1a. Průměrný počet nových nebo nově se zvětšujících lézí T2 v 96. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou, upravený podle výchozího počtu lézí T2 a věku (ITT populace bez pacientů, kteří nepodstoupili vyšetření pomocí MR) byl 12,4 pro dimethyl-fumarát a 32,6 pro interferon beta-1a.
Do konce 96týdenního období otevřené studie byla pravděpodobnost klinického relapsu 34 % ve
skupině léčené dimethyl-fumarátem a 48 % ve skupině léčené interferonem beta-1a.
Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů (ve věku od 13 let do méně než 18 let), kterým byl podáván dimethyl-fumarát, byl kvalitativně konzistentní s bezpečnostním profilem dříve pozorovaným u dospělých pacientů (viz bod 4.8).
Klinické studie s tegomil-fumarátem
Program klinického vývoje s tvrdými tobolkami tegomil-fumarátu zahrnuje čtyři farmakokinetické studie u zdravých dospělých subjektů.
Počáteční studie umožnila charakterizaci bezpečného rozmezí dávek tegomil-fumarátu, popis lidského
metabolismu a výběr konečné farmaceutické formulace pro následné klíčové studie bioekvivalence.
Tři pivotní studie bioekvivalence byly provedeny za různých podmínek příjmu potravy. Všechny tři studie měly podobné uspořádání a byly provedeny na podobných studijních populacích zdravých mužů a žen.
Při perorálním podání tegomil-fumarátu dochází k jeho rychlé presystemické hydrolýze esterázami a je přeměněn na primární metabolit, monomethyl-fumarát, jenž je také aktivní. Množství tegomil- fumarátu v plazmě po perorálním užití přípravku nelze stanovit. Proto byla všechna hodnocení bioekvivalence s tegomil-fumarátem provedena s plazmatickými koncentracemi monomethyl- fumarátu.
Farmakokinetické hodnocení hodnotilo expozici monomethyl-fumarátu po perorálním podání 348 mg tegomil-fumarátu a 240 mg dimethyl-fumarátu. Bioekvivalenční studie byly provedeny s tegomil- fumarátem za podmínek nalačno, s nízkým obsahem tuku a nízkým obsahem kalorií (ekvivalentní konzumaci lehkého jídla nebo svačiny) a za podmínek s vysokým obsahem tuku a vysokým obsahem kalorií. Očekává se, že tegomil-fumarát poskytne podobný celkový profil účinnosti a bezpečnosti jako dimethyl-fumarát.
Absorpce
Protože enterosolventní tvrdé tobolky tegomil-fumarátu obsahují minitablety, které jsou chráněny enterosolventním potahem, absorpce přípravku začíná až ve chvíli, kdy opouští žaludek (obvykle méně než 1 hodina po podání). Medián Tmax monomethyl-fumarátu po podání tvrdých tobolek
tegomil-fumarátu je 2,0 hodiny (rozmezí 0,75 až 5,0 hodin), když je tegomil-fumarát podáván nalačno, a 4,67 hodin (rozmezí 0,67 až 9,0 hodin), když je tegomil-fumarát podáván ve stavu nasycení. Po jednorázové dávce 348 mg podané nalačno nebo po jídle byla průměrná maximální koncentrace monomethyl-fumarátu (Cmax) 2 846,12 ng/ml a 1 443,49 ng/ml. Celkový rozsah expozice monomethyl- fumarátu (tj. AUC0-inf) nalačno nebo po jídle byl 3 693,05 ng/ml*h a 3086,56 ng/ml*h u zdravých subjektů. Všeobecně platí, že hodnoty Cmaxa AUC se zvyšovaly přibližně proporcionálně podle dávkování přípravku ve studiích se stoupající použitou dávkou (174,2 mg až 348,4 mg tegomil- fumarátu v jednotlivých dávkách).
Tegomil-fumarát se však doporučuje užívat s jídlem, neboť tím se zlepšuje tolerance z hlediska zrudnutí (návalů horka) nebo gastrointestinálních nežádoucích účinků (viz bod 4.2).
Distribuce
Distribuční objem monomethyl-fumarátu po perorálním podání dimethyl-fumarátu v dávce 240 mg se pohybuje mezi 60 l a 90 l. Vazba monomethyl-fumarátu na humánní plazmatické proteiny byla nižší než 25 % a nezávisela na koncentraci.
Biotransformace
U lidí dochází k metabolickému zpracování tegomil-fumarátu esterázami, které se hojně vyskytují v gastrointestinálním traktu, krvi a tkáních; pak teprve se látka dostává do krevního oběhu.
Metabolismus esterázy tegomil-fumarátu produkuje monomethyl-fumarát, aktivní metabolit, a tetraethylen-glykol jako hlavní neaktivní metabolit. Průměrná expozice tetraethylen-glykolu (TTEG; měřená pomocí AUCo0-t) mírně převyšuje průměrnou expozici monomethyl-fumarátu přibližně o
22 %. U lidí byly monomethyl-fumaryl-tetraethylen-glykolester kyseliny fumarové (FA-TTEG-MMF) a fumaryl-tetraethylen-glykol (FA-TTEG) identifikovány jako přechodné minoritní metabolity v plazmě v rozsahu ng/ml. Údaje in vitro s použitím frakcí S9 z lidských jater naznačují rychlý metabolismus na kyselinu fumarovou, tetraethylen-glykol a monomethyl-fumarát.
Další metabolické kroky monomethyl-fumarátu probíhají prostřednictvím esteráz v rámci cyklu kyseliny trikarboxylové (TCA) bez zapojení systému cytochromu P450 (CYP). Kyselina fumarová, kyselina citronová a glukóza jsou výslednými metabolity monomethyl-fumarátu v plazmě.
Eliminace
Monomethyl-fumarát je eliminován hlavně jako oxid uhličitý ve vydechovaném vzduchu, pouze stopová množství jsou zachycena v moči. Terminální poločas monomethyl-fumarátu je krátký (přibližně 1 hodina) a u většiny pacientů 24 hodin po podání není přítomno žádné množství monomethyl-fumarátu.
K akumulaci prvního léčivého přípravku nebo monomethyl-fumarátu nedochází ani při aplikaci většího množství dávek tegomil-fumarátu podle terapeutického plánu.
Tetraethylenglykol (TTEG) je eliminován z plazmy s průměrným terminálním poločasem (±SD)
1,18 ± 0,12 hodin. Tetraethylen-glykol se vylučuje hlavně močí.
Linearita
Expozice monomethyl-fumarátu se zvyšuje přibližně úměrně dávce u jednotlivých dávek tegomil- fumarátu ve studovaném rozmezí dávek 174,2 mg až 348,4 mg, což odpovídá rozmezí dávek dimethyl-fumarátu 120 mg až 240 mg.
Linearita dávek u perorálně podávaných dávek dimethyl-fumarátu demonstrovala, že související expozice monomethyl-fumarátu se zvyšuje přibližně proporčně vzhledem k podané dávce při jednorázové i opakované aplikaci ve studovaném rozmezí dávek 49 mg až 980 mg.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Na základě výsledků analýzy rozptylu (ANOVA) lze uvést, že tělesná hmotnost je základní proměnná ve vztahu k expozici monomethyl-fumarátu (zjištěné podle Cmax a AUC) u pacientů s RR RS, avšak neovlivňuje parametry bezpečnosti a účinnosti sledované v klinických studiích.
Pohlaví a věk neměly žádný klinický význam na farmakokinetiku monomethyl-fumarátu. Farmakokinetika nebyla hodnocena u pacientů ve věku od 65 let.
Pediatrická populace
Farmakokinetický profil monomethyl-fumarátu po podání tegomil-fumarátu nebyl studován. Farmakokinetický profil dimethyl-fumarátu v dávce 240 mg dvakrát denně byl hodnocen v malé, otevřené, nekontrolované studii prováděné u pacientů ve věku 13 až 17 let s RR RS (n = 21).
Farmakokinetika dimethyl-fumarátu u těchto dospívajících pacientů vykazovala obdobné vlastnosti jako farmakokinetika, která byla dříve pozorována u dospělých pacientů (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC0-12 hod.: 3,62 ± 1,16 h.mg/l, což odpovídá celkové denní hodnotě AUC 7,24 h.mg/l).
Protože bioekvivalence tegomil-fumarátu a dimethyl-fumarátu byla prokázána u dospělých, na základě těchto výsledků se očekává, že ekvimolární dávky tegomil-fumarátu povedou k podobným hladinám expozice monomethyl-fumarátu u dospívajících subjektů s RR MS ve věku 13 až 17 let, jaké byly pozorovány u této populace s dimethyl-fumarátem.
Porucha funkce ledvin
Hodnocení farmakokinetiky u jedinců s poruchou funkce ledvin nebylo provedeno.
Porucha funkce jater
Vzhledem k tomu, že tegomil-fumarát i monomethyl-fumarát se metabolizují působením esteráz bez zapojení systému CYP450, nebyly provedeny studie hodnotící farmakokinetiku přípravku u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.4).
Farmaceutické údaje - RIULVY 174MG
Obsah tobolky (minitablety s enterosolventním potahem)
Mikrokrystalická celulóza (E 460i) Sodná sůl kroskarmelózy (E 466) Mastek
Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát (E 470b) Hypromelóza (E 464)
Hyprolóza (E 463) Oxid titaničitý (E 171) Triethyl-citrát (E 1505)
Kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu (1:1) disperze 30% Polyvinylalkohol (E 1203)
Makrogol
Žlutý oxid železitý (E 172)
Obal tobolky
Želatina (E 428)
Oxid titaničitý (E 171) Brilantní modř FCF (E 133)
Potiskový inkoust (bílý inkoust)
Šelak
Hydroxid draselný Oxid titaničitý (E 171) Propylenglykol (E1520)
HDPE lahvičky
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. OPA/Al/PVC-Al blistry
Uchovávejte při teplotě do 30 ºC.
HDPE lahvičky
Lahvičky s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem a nádobka s vysoušedlem (jedna nádobka s vysoušedlem na 174 mg a dvě nádobky s vysoušedlem na 348 mg).
174 mg enterosolventní tobolky: lahvička se 14 enterosolventními tvrdými tobolkami
348 mg enterosolventní tobolky: lahvičky s 56 nebo 168 (3x56) enterosolventními tvrdými tobolkami Nepolykejte nádobky s vysoušedlem.
OPA/Al/PVC-Al blistr
174 mg enterosolventní tobolky: balení po 14 enterosolventních tvrdých tobolkách. 348 mg enterosolventní tobolky: balení po 56 enterosolventních tvrdých tobolkách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.