Hypercholesterolemie

Atoris je indikován se souběžně navrhovanou dietou ke snížení zvýšeného celkového cholesterolu (TC), LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B a hladiny triglyceridů u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 10 let a starších s primární hypercholesterolemií včetně familiární hypercholesterolemie (heterozygotní forma) nebo se smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksona), pokud dieta a jiné nefarmakologické možnosti nevedly k dostatečnému účinku.

Atoris je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u dospělých s homozygotní familiární hypercholesterolemií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (jako je LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Prevence kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při úpravách dalších rizikových faktorů.

Dávkování

Před zahájením léčby přípravkem Atoris má mít pacient naordinován standardní nízkocholesterolový dietní režim, který má dodržovat i po celou dobu léčby přípravkem Atoris.

Úprava dávkování následuje individuálně podle výchozích výsledků LDL- cholesterolu, v porovnání

s cílovými hladinami LDL-cholesterolu a podle reakce pacienta na léčbu.

Běžně se léčba zahajuje dávkou 10 mg atorvastatinu 1× denně. Úprava dávkování se provádí s odstupem

4 týdnů a déle. Maximální dávka je 80 mg 1× denně.

Primární hypercholesterolemie a smíšená (kombinovaná) hyperlipidemie

Ve většině případů je dávka 10 mg přípravku Atoris 1× denně dostačující. Terapeutický účinek se objeví zpravidla za 2 týdny a maximální terapeutický efekt bývá zpravidla dosažen za 4 týdny. Účinek je při dlouhodobé terapii stálý.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie

Léčba se zahajuje přípravkem Atoris 10 mg denně. Další úprava dávkování je pak individuální a úpravy dávkování mají být prováděny po 4 týdnech až do dávky 40 mg atorvastatinu denně. Poté může být dávkování zvýšeno až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může kombinovat sekvestrant žlučových kyselin se 40 mg atorvastatinu 1× denně.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

Pouze omezená data jsou k dispozici (viz bod 5.1).

U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií je dávkování atorvastatinu 10–80 mg denně (viz bod 5.1). Atorvastatin se má podávat jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (jako je LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

V primárně preventivních studiích byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin (LDL-

) cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek.

Porucha funkce ledvin

Není nutné dávkování upravovat (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

Přípravek Atoris má být u pacientů s poruchou funkce jater užíván s opatrností (viz body 5.2).

Přípravek Atoris je u pacientů s onemocněním jater v aktivním stavu kontraindikován (viz bod 4.3).

Dávkování u starších pacientů

Účinnost a snášenlivost je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s ostatní populací.

Dávkování u dětí

Hypercholesterolemie:

O podávání dětem má rozhodnout a léčbu sledovat pouze specialista se zkušenostmi v léčbě hyperlipidemie u dětí, pacienti musejí být pravidelně kontrolováni a jejich odpověď na léčbu musí být pravidelně vyhodnocována.

U pacientů ve věku 10 let a starších s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je doporučena

zahajovací dávka atorvastatinu 10 mg denně (viz bod 5.1).

K dispozici jsou pouze omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku 6 až 10 let odvozené z otevřených studií. Atorvastatin není k léčbě pacientů mladších 10 let indikován. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Jiné farmaceutické formy/síly mohou být pro tuto populaci pacientů vhodnější.

Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky

U pacientů užívajících antivirotika elbasvir/grazoprevir proti hepatitidě C nebo letermovir v profylaxi infekce cytomegalovirem souběžně s atorvastatinem nesmí dávka atorvastatinu překročit 20 mg/den (viz body 4.5).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný

s cyklosporinem (viz body 4.5).

Způsob podání

Atoris je určen pro perorální podání. Každá denní dávka atorvastatinu se podává celá najednou a může být užívána kdykoliv během dne, s jídlem nebo bez jídla.

Přípravek Atoris je kontraindikován u pacientů:

• s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;

• s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot;

• v těhotenství; v období kojení a u žen v reprodukčním věku, které neužívají vhodnou antikoncepci

  (viz bod 4.6);

• léčených antivirotiky glekaprevirem/pibrentasvirem proti hepatitidě C.

Porucha funkce jater

Jaterní testy mají být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v průběhu léčby. Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo symptomy poruchy funkce jater, mají být provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, musí být sledováni až do doby, než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvávají více než trojnásobně zvýšené hodnoty transamináz (ULN), doporučuje se dávku přípravku Atoris snížit nebo léčbu vysadit (viz 4.8).

Pacienti, kteří konzumují velké množství alkoholu nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, mají být léčeni přípravkem Atoris s opatrností.

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (Stroke Prevention by

Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů bez ischemické choroby srdeční (ICHS), kteří nedávno prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) byl vyšší výskyt hemoragické CMP u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Zvýšené riziko platí zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP nebo lakunární infarkt před vstupem do studie. Pro pacienty s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem v anamnéze není poměr riziko-přínos při užívání atorvastatinu 80 mg zcela jasný a před zahájením léčby

má být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).

Vliv na kosterní svalstvo

Atorvastatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou progredovat do rhabdomyolýzy - potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami kreatinkinázy (CK) (> desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinémií a myoglobinurií, která může vyústit v renální selhání.

V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující onemocnění myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Atoris musí být v případě zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo jiného statinu.

Před zahájením léčby

Atorvastatin je třeba předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro rhabdomyolýzu. Před zahájením léčby statiny je nutné změřit hladinu CK v následujících případech:

• porucha funkce ledvin;

• hypotyreóza;

• osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění;

• svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze;

• jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu;

• u pacientů starších 70 let je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost predisponujících faktorů pro rhabdomyolýzu.

• situace, kdy se může vyskytnout zvýšení hladin v plazmě, jako jsou interakce (viz bod 4.5)

  a speciální populace včetně genetické subpopulace (viz bod 5.2).

  V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s přínosem léčby a je doporučeno klinické monitorování.

  Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5× ULN) oproti normálním hodnotám, léčba nemá být zahájena.

  Stanovení kreatinkinázy

  Kreatinkináza (CK) nemá být stanovována po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná příčina zvýšení CK - toto ztěžuje interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5× ULN) oproti normálním hodnotám, mají být pro potvrzení výsledků opakovány během dalších 5–7 dnů.

  Během léčby

• Pacient musí okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zvláště je-li provázena malátností a horečkou.

• Objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba pacientovi změřit hladiny CK.

  Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5× ULN), je třeba léčbu přerušit.

• Jsou-li svalové příznaky vážné a jsou obtěžující, je vhodné zvážit ukončení léčby, i když hladiny CK jsou nižší než ≤ 5× ULN.

• Jsou-li symptomy odstraněny a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podání atorvastatinu nebo jiného statinu, při nejnižší dávce a pod pečlivým dohledem.

• Léčbu atorvastatinem je třeba přerušit, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (> 10× ULN),

nebo je-li diagnostikována příp. předpokládána rhabdomyolýza.

Souběžné podávání s ostatními léčivými přípravky

Riziko rhabdomyolýzy se zvyšuje, jestliže se atorvastatin podává souběžně s určitými léčivými přípravky, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jako jsou potentní inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů (např. cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir a inhibitory HIV proteáz včetně ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, tipranaviru/ritonaviru atd.). Riziko

myopatie se také může zvýšit při souběžném podávání gemfibrozilu a jiných derivátů kyseliny fibrové, antivirotik k léčbě hepatitidy C (např. bocepreviru, telapreviru, elbasviru/grazopreviru, ledipasviru/sofosbuviru), erythromycinu, niacinu nebo ezetimibu. Je-li to možné, mají být namísto těchto léčivých přípravků zváženy alternativní (ne-interaktivní) typy léčby.

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny, pozitivitou protilátek proti HMG-CoA a zlepšením po podání imunosupresiv.

V případech, kdy je souběžné podávání těchto léčivých přípravků s atorvastatinem nezbytné, má být pečlivě zvážen poměr riziko/přínos souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léčivé přípravky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jsou doporučeny nižší maximální dávky atorvastatinu. Navíc, v případě silných inhibitorů CYP3A4 má být zvážena nižší počáteční dávka atorvastatinu a je doporučeno pečlivé klinické sledování těchto pacientů (viz bod 4.5).

Atoris se nesmí podávat souběžně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících souběžně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit souběžné podávání přípravku Atoris a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Riziko myopatie a/nebo rhabdomyolýzy může být zvýšeno souběžným podáváním inhibitorů HMG- CoA reduktázy (např. atorvastatinu) a daptomycinu (viz bod 4.5). Je třeba zvážit dočasné vysazení atorvastatinu u pacientů užívajících daptomycin, pokud přínos souběžného podávání nepřeváží riziko. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, mají se hladiny CK měřit 2–3krát týdně a pacienti mají být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky nebo příznaky, které by mohly znamenat myopatii.

Pediatrické použití

V 3leté studii nebyl na základě hodnocení celkového zrání a vývoje, hodnocení Tannerovy stupnice a měření tělesné výšky a hmotnosti pozorován žádný klinicky významný účinek na růst a pohlavní dozrávání (viz bod 4.8).

Intersticiální plicní onemocnění

V souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří: dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Terapie statiny musí být přerušena při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta.

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30kg/m², zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Přípravek Atoris obsahuje laktosu a sodík.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

Účinek souběžně podávaných léčivých přípravků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3A4

U silných inhibitorů CYP3A4 se ukázalo, že vedou k výraznému zvýšení koncentrací atorvastatinu (viz Tabulka 1 a informace pod ní). Pokud je to možné, je třeba se vyhnout souběžnému podání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporinu, telitromycinu, klaritromycinu, delavirdinu, stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, některých antivirotik používaných k léčbě hepatitidy C (např. elbasviru/grazopreviru) a inhibitorů HIV proteáz včetně ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atd.). V případech, kdy se nelze vyhnout souběžnému podání těchto léků s atorvastatinem, je třeba zvážit použití nižších počátečních i maximálních dávek atorvastatinu a doporučuje se odpovídající klinické sledování pacienta (viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erytromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit plazmatické hladiny atorvastatinu (viz Tabulka 1). Zvýšené riziko myopatie bylo pozorováno při užití erytromycinu v kombinaci se statiny. Interakční studie hodnotící vliv amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Jak amiodaron, tak verapamil jsou známé inhibitory aktivity CYP3A4 a souběžné podávání s atorvastatinem může vést ke zvýšené expozici atorvastatinu. Je proto třeba zvážit použití nižších maximálních dávek atorvastatinu a při souběžném užívání středně silných inhibitorů CYP3A4 se doporučuje odpovídající klinické sledování pacientů. Odpovídající klinické sledování se doporučuje po zahájení léčby nebo po následné úpravě dávky inhibitoru.

Induktory CYP3A4

Souběžné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžné podávání atorvastatinu s rifampicinem podání obou léčivých přípravků souběžně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Vliv rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech však není znám a pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, musí být pacienti pečlivě sledováni z hlediska účinnosti.

Inhibitory transportérů

Inhibitory transportních proteinů mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu. Cyklosporin a letermovir jsou oba inhibitory transportérů podílejících se na eliminaci atorvastatinu tj. OATP1B1/1B3, P-gp a BCRP, což vede ke zvýšené systémové expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Vliv inhibice transportéru jaterní buňky na expozici atorvastatinu v hepatocytech není znám. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické sledování účinnosti (viz Tabulka 1).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný

s cyklosporinem (viz bod 4.4).

Gemfibrozil/fibráty

Použití fibrátů samotných je občas spojováno s myopatií, včetně rhabdomyolýzy. Riziko myopatie může být vyšší při souběžném užívání fibrátů a atorvastatinu. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, musí se užívat nejnižší terapeuticky účinné dávky atorvastatinu a pacienti musí být odpovídajícím způsobem sledováni (viz bod 4.4).

Ezetimib

Podávání samotného ezetimibu je spojováno s myopatií, včetně rhabdomyolýzy. Riziko myopatie může být vyšší při souběžném užívání ezetimibu a atorvastatinu. Doporučuje se odpovídající klinické sledování pacientů.

Kolestipol

Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena (poměr koncentrace atorvastatinu: 0,74) při souběžném užívání atorvastatinu a kolestipolu, přičemž hypolipidemický účinek byl při souběžném podání vyšší než u každého přípravku samostatně.

Kyselina fusidová

Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při souběžném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba atorvastatinem. Viz také bod 4.4.

Kolchicin

Ačkoli studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly hlášeny případy myopatie při souběžném podávání atorvastatinu s kolchicinem a při předepisování atorvastatinu s kolchicinem je nutno zachovávat opatrnost.

Daptomycin

Při souběžném podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy (např. atorvastatinu) s daptomycinem byly hlášeny případy myopatie a/nebo rhabdomyolýzy. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, doporučuje se odpovídající klinické sledování (viz bod 4.4).

Vliv atorvastatinu na souběžně podávané léčivé přípravky.

Digoxin

Souběžné opakované užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg, mírně zvýšilo plazmatickou koncentraci digoxinu v rovnovážném stavu. Pacienty léčené digoxinem je třeba náležitě kontrolovat.

Perorální kontraceptiva

Souběžné podávání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace norethisteronu

a ethinylestradiolu.

Warfarin

U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem způsobilo v klinické studii souběžné podání atorvastatinu v dávce 80 mg denně s warfarinem malé snížení protrombinového času o 1,7 sekund během prvních 4 dnů dávkování, což se vrátilo k normálu do 15 dnů léčby atorvastatinem. Ačkoli byly hlášeny jen velmi vzácné případy klinicky významných antikoagulačních interakcí, je třeba u pacientů, kteří užívají kumarinová antikoagulancia, stanovit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a pravidelně v časné fázi léčby se ujistit, že nedochází k výkyvům protrombinového času. Jakmile je dosaženo stabilního protrombinového času, může být protrombinový čas sledován v intervalech obvykle doporučovaných u pacientů na kumarinových antikoagulanciích. Jestliže dojde ke změně dávky atorvastatinu nebo k jeho vysazení, je třeba zopakovat stejný postup. Léčba atorvastatinem nebyla

spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů, kteří neužívali antikoagulancia. Tabulka 1: Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

& Představuje poměr léčby (souběžné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).

# Viz body 4.5 z hlediska klinické významnosti.

• Obsahuje jednu nebo dvě složky, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem jedné 240ml sklenice grapefruitové šťávy má rovněž za následek snížení AUC o 20,4 % u orthohydroxy metabolitu. Velká množství grapefruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5× a AUC aktivních inhibitorů HMG-CoA reduktáz (atorvastatin a metabolity) 1,3×.

  ** Poměr založený na jednom vzorku odebraném za 8–16 h po dávce.

  OD = jednou denně; SD = jednotlivá dávka; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně

  Tabulka 2: Vliv atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podaných léčivých přípravků

  Atorvastatin adávkový režim	Souběžně podaný léčivý přípravek
  	Léčivý přípravek/Dávka (mg)	PoměrAUC&	Klinické doporučení

  80 mg OD10 dnů	Digoxin 0,25 mg OD, 20 dnů	1,15	Pacienti, kteří užívají digoxin, musí být odpovídajícímzpůsobem sledováni.
  40 mg OD22 dnů	Perorální kontraceptiva OD, 2 měsíce	1,281,19	Žádné zvláštní doporučení.
  80 mg OD15 dnů	* Fenazon, 600 mg SD	1,03	Žádné zvláštní doporučení.
  10 mg SD	Tipranavir 500 mg 2× denně/ritonavir 200 mg 2× denně, 7 dnů	1,08	Žádné zvláštní doporučení
  10 mg, OD podobu 4 dnů	Fosamprenavir 1400 mg 2× denně,14 dnů	0,73	Žádné zvláštní doporučení
  10 mg, OD podobu 4 dnů	Fosamprenavir 700 mg 2× denně/ritonavir 100 mg 2× denně, 14 dnů	0,99	Žádné zvláštní doporučení

  • norethisteron 1 mg

  • ethinylestradiol 35 μg

  & Představuje poměr léčby (souběžné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).

• Souběžné podávání opakovaných dávek atorvastatinu a fenazonu ukázalo malý nebo žádný účinek na vylučování fenazonu.

OD = jednou denně; SD = jednotlivá dávka

Pediatrická populace

Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u dětské populace není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodě 4.4 je třeba vzít v úvahu i při léčbě dětí.

Ženy v reprodukčním věku

Ženy v reprodukčním věku musí během léčby používat vhodnou kontracepci (viz bod 4.3).

Těhotenství

Přípravek Atoris je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Vzácně byly hlášeny vrozené anomálie po intrauterinní expozici inhibitory HMG-CoA reduktázy. Studie u zvířat ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matky atorvastatinem může u plodu snížit hladiny mevalonátu, což je prekurzor biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a vysazení léčivých přípravků, které snižují hladinu lipidů, by během těhotenství mělo mít zpravidla malý dopad na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolemií.

Z těchto důvodů se přípravek Atoris nemá užívat u těhotných žen a u žen, které se snaží otěhotnět nebo mohou být těhotné. Léčba přípravkem Atoris má být pozastavena během těhotenství nebo do doby, než se prokáže, že žena není těhotná (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda jsou atorvastatin nebo jeho metabolity vylučovány do mateřského mléka. U potkanů, jsou plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů stejné jako v mléce (viz bod 5.3). Vzhledem k možným vážným nežádoucím účinkům nesmí ženy, které užívají přípravek Atoris kojit své děti (viz bod 4.3).

Fertilita

Ve studiích na zvířatech neměl atorvastatin vliv na fertilitu samčí ani samičí (viz bod 5.3).

Přípravek Atoris má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

• Velmi časté (≥1/10)

  - Časté (≥1/100 až <1/10)

  - Méně časté (≥1/1 000 až <1/100)

  - Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)

• Velmi vzácné (<1/10 000)

• Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

  V databázi placebem kontrolovaných klinických studií s atorvastatinem zahrnující 16 066 pacientů léčených v průměru 53 týdnů (8 755 atorvastatin vs. 7 311 placebo), ukončilo léčbu atorvastatinem kvůli nežádoucím účinkům 5,2 % pacientů ve srovnání s 4,0 % užívajících placebo.

  Na základě dat získaných z klinických studií a sledování po uvedení přípravku na trh byl stanoven profil nežádoucích účinků atorvastatinu v následujícím přehledu.

  Infekce a infestace

  Časté: nasofaryngitida.

  Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: trombocytopenie

  Poruchy imunitního systému Časté: alergické reakce Velmi vzácné: anafylaxe

  Poruchy metabolismu a výživy Časté: hyperglykémie

  Méně časté: hypoglykémie, přírůstek váhy, anorexie

  Psychiatrické poruchy

  Méně časté: noční můry, nespavost

  Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy

  Méně časté: závrať, parestézie, hypestézie, dysgeuzie, amnézie Vzácné: periferní neuropatie

  Není známo: myasthenia gravis

  Poruchy oka

  Méně časté: rozmazané vidění Vzácné: poruchy zraku

  Není známo: oční forma myastenie

  Poruchy ucha a labyrintu

  Méně časté: tinitus

  Velmi vzácné: ztráta sluchu

  Cévní poruchy Vzácné: vaskulitida

  Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

  Časté: faryngolaryngeální bolest, epistaxe

  Gastrointestinální poruchy

  Časté: zácpa, nadýmání, dyspepsie, nauzea, průjem

  Méně časté: zvracení, bolest břicha v horní a dolní části, říhání, pankreatitida

  Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: hepatitida Vzácné: cholestáza

  Velmi vzácné: jaterní selhání

  Poruchy kůže a podkožní tkáně

  Méně časté: kopřivka, kožní vyrážka, pruritus, alopecie

  Vzácné: angioneurotický edém, bulózní dermatitida včetně erythema multiforme, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy, lichenoidní léková reakce

  Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

  Časté: myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové křeče, otoky kloubů, bolest zad Méně časté: bolest za krkem, svalová únava

  Vzácné: myopatie, myositida, rhabdomyolýza, ruptura svalu, tendinopatie, někdy komplikovaná

  rupturou

  Velmi vzácné: lupus-like syndrom

  Četnost není známa: imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (viz bod 4.4)

  Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi vzácné: gynekomastie

  Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

  Méně časté: malátnost, astenie, bolest na hrudi, periferní otok, únava, horečka

  Vyšetření

  Časté: abnormality jaterních testů, zvýšená hladina kreatinfosfokinázy Méně časté: nález bílých krvinek v moči

  Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u pacientů léčených atorvastatinem pozorován vzestup transamináz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek normálních hodnot) sérových transamináz se vyskytlo u 0,8 % pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení je závislé na dávce a u všech pacientů bylo reverzibilní.

  Zvýšení sérové kreatinkinázy (CK) na více než na trojnásobek normálních hodnot se v klinických studiích vyskytlo při léčbě atorvastatinem u 2,5 % pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly u 0,4 % pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).

  Pediatrická populace

  Pediatričtí pacienti ve věku od 10 do 17 let léčení atorvastatinem měli profil nežádoucích účinků obecně podobný pacientům léčeným placebem. Nejčastější nežádoucí účinky pozorované v obou skupinách byly, bez ohledu na zhodnocení kauzality, infekce. V 3leté studii nebyl na základě hodnocení celkového zrání a vývoje, hodnocení dle Tannerovy stupnice, a měření tělesné výšky a hmotnosti pozorován žádný klinicky významný účinek na růst a pohlavní dozrávání. Profil bezpečnosti a snášenlivosti byl u pediatrických pacientů podobný známému bezpečnostnímu profilu atorvastatinu u dospělých pacientů.

  Databáze klinické bezpečnosti zahrnuje údaje o bezpečnosti u 520 pediatrických pacientů, kterým byl podáván atorvastatin, z nichž 7 pacientů bylo mladších 6 let, 121 pacientů bylo ve věku 6–9 let a 392 pacientů bylo ve věku 10–17 let. Na základě dostupných údajů byly četnost, typ a závažnost nežádoucích

  účinků u dětí podobné jako u dospělých.

  V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

  • Sexuální dysfunkce

  • Deprese

  • Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny

    (viz bod 4.4)

  • Diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30kg/m², zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).

  Hlášení podezření na nežádoucí účinky

  Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

  Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48

  100 41 Praha 10

  Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Specifická léčba při předávkování atorvastatinem neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní testy a CK v krevním séru. Jelikož se léčivá látka výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu význam.