Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - XOANACYL 1G
Přípravek Xoanacyl je indikován k léčbě zvýšených hladin fosforu v séru a souběžného nedostatku železa u dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin.
Dávkování
Léčba se má zahájit pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou pacientů s poruchami ledvin.
Počáteční dávka
Doporučená počáteční dávka přípravku Xoanacyl je:
-
pacienti nezávislí na dialýze s chronickým onemocněním ledvin: 3 g denně,
-
pacienti s chronickým onemocněním ledvin závislí na dialýze, kterým dosud nebyly podávány vazače fosfátů: 3–6 g denně podle parametrů železa a hladiny fosforu v séru,
-
pacienti s chronickým onemocněním ledvin závislí na dialýze, kterým jsou již podávány vazače fosfátů a přecházejí na přípravek Xoanacyl: 6 g denně.
Přípravek Xoanacyl musí být užíván společně s jídlem nebo bezprostředně po něm. Celková denní dávka má být, pokud možno, rovnoměrně rozdělena do jednotlivých jídel v daný den a zaokrouhlena na nejbližší celou potahovanou tabletu. Pokud celkovou denní dávku nelze rozdělit rovnoměrně, má se vyšší počet potahovaných tablet užívat s největším jídlem v daný den.
Účinnost přípravku Xoanacyl nebyla zkoumána v klinických studiích u pacientů závislých na dialýze, aniž by jim podle potřeby nebyla umožněna souběžná léčba intravenózním železem a/nebo látkou stimulující erytropoézu.
Po zahájení léčby přípravkem Xoanacyl je třeba přerušit jinou perorální léčbu železem a léčbu vazači fosfátů. Rovněž může být nutné omezit nebo přerušit intravenózní podávání železa (viz bod 4.4).
Pacienti užívající tento léčivý přípravek mají dodržovat předepsanou dietu s nízkým obsahem fosfátů.
Titrace dávky
Parametry železa (např. hemoglobinu, feritinu v séru a saturace transferinu (TSAT)) a koncentrace fosforu v séru je třeba zkontrolovat nejpozději 2 až 4 týdny od zahájení užívání nebo změny dávky přípravku Xoanacyl a přibližně každé 2–3 měsíce při stabilní dávce. Dávku lze dle potřeby zvyšovat nebo snižovat o 1 až 2 potahované tablety denně ve 2týdenních až 4týdenních intervalech, aby se parametry železa a hladiny fosforu v séru udržely na doporučených cílových hodnotách, a to až do maximální dávky 12 potahovaných tablet denně. Je třeba zvážit dvojí účinek přípravku, aby nedošlo k nadměrné léčbě (viz bod 4.4).
U pacientů nezávislých na dialýze s chronickým onemocněním ledvin jsou o dávkách vyšších než 9 potahovaných tablet denně k dispozici pouze omezené údaje. U pacientů s chronickým onemocněním ledvin, kteří nejsou závislí na dialýze, se tudíž nemají užívat dávky vyšší než 9 potahovaných tablet denně, pokud tito pacienti nejsou intenzivně monitorováni.
Pokud dojde k rozvoji hypofosfatemie nebo pokud hladina feritinu v séru přesáhne 700 ng/ml a/nebo TSAT přesáhne 40 %, léčbu je třeba dočasně přerušit. Po odeznění nežádoucího účinku lze v léčbě pokračovat s nižší dávkou (viz bod 4.4).
Pokud je během dne dávka vynechána, pacienti mají být poučeni, že vynechanou dávku nemají užívat při dalším jídle.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
U starších pacientů není vyžadována žádná úprava dávky (viz bod 5.1).
Porucha funkce jater
Pacienti s poruchou funkce jater mají léčbu zahájit nižší počáteční dávkou, a to dávkou 3 potahované tablety denně.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Xoanacyl u dětí a dospívajících mladších 18 let dosud nebyla
stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání
Perorální podání.
Potahované tablety se musí spolknout vcelku, nesmí se žvýkat ani drtit, protože mohou způsobit změnu zbarvení úst a zubů.
-
hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
-
aktivní závažné gastrointestinální poruchy,
-
hemochromatóza a jakékoli jiné poruchy ukládání železa.
Monitorování parametrů železa
U všech pacientů užívajících tento léčivý přípravek musí být alespoň jednou za čtvrt roku monitorovány parametry zásoby železa v séru (feritin v séru a TSAT), aby se zajistil dostatečný účinek a zabránilo přetížení organismu železem, které může mít negativní zdravotní následky, například sníženou kostní minerální hustotu.
Pokud hladina feritinu v séru přesáhne hodnotu 700 ng/ml a/nebo TSAT přesáhne hodnotu 40 %, podávání přípravku Xoanacyl je třeba dočasně přerušit. V této situaci je třeba upravit strategii podávání železa (včetně případného souběžného intravenózního železa).
Může být nutná souběžná léčba intravenózním železem a látkou stimulující erytropoézu, zejména
u pacientů závislých na dialýze. Dávky je třeba pečlivě volit tak, aby bylo dosaženo vhodných hladin hemoglobinu, a to s přihlédnutím k cílům doporučeným pro tyto přípravky. Potřeba intravenózního železa a látky stimulující erytropoézu se může v průběhu času lišit.
Hladina feritinu v séru a TSAT se po intravenózním podání železa zvyšuje. Proto se krevní vzorky pro měření parametrů zásoby železa mají odebírat ve vhodnou dobu, která odráží stav železa v těle pacienta po intravenózním podání železa, přičemž je třeba vzít v úvahu použitý přípravek, podané množství železa a frekvenci dávkování, avšak minimálně 7 dní po intravenózním podání železa.
Pacienti léčení přípravkem Xoanacyl nemají souběžně užívat jiné perorální léčivé přípravky
s železem.
Monitorování obsahu fosforu v séru
U všech pacientů, kterým je tento léčivý přípravek podáván, je nutné alespoň jednou za čtvrt roku monitorovat hladinu fosforu v séru. V případě výskytu hypofosfatemie je třeba podávání přípravku Xoanacyl dočasně přerušit (viz bod 4.8).
Pacienti léčení přípravkem Xoanacyl nemají souběžně užívat jiné vazače fosfátů. Zánětlivé střevní onemocnění a gastrointestinální krvácení
Přípravek Xoanacyl je kontraindikován u pacientů s aktivními závažnými gastrointestinálními poruchami (viz bod 4.3).
Pacienti s aktivním, symptomatickým zánětlivým střevním onemocněním a nedávným symptomatickým gastrointestinálním krvácením byli z klinických studií vyloučeni. Přípravek Xoanacyl se u těchto pacientů má používat pouze po pečlivém zhodnocení poměru přínosů a rizik. Po zahájení léčby je třeba monitorovat gastrointestinální příznaky a v případě exacerbace je třeba léčbu ukončit.
Poruchy gastrointestinálního traktu
Byly hlášeny gastrointestinální nežádoucí účinky včetně závažných případů průjmu, bolesti břicha
a nauzey a jejich výskyt je třeba monitorovat (viz bod 4.8).
Podávání přípravku Xoanacyl musí být přerušeno u pacientů s aktivními závažnými gastrointestinálními poruchami (viz bod 4.3).
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,99 mg oranžové žluti SY (E110) a 0,70 mg červeně Allura AC
(E129), které mohou vyvolat alergickou reakci.
Souběžné užívání se nedoporučuje.
Jelikož je známo, že citrát zvyšuje absorpci hliníku, je třeba se během podávání přípravku Xoanacyl vyvarovat sloučenin hliníku (např. antacida obsahující hydroxid hlinitý).
Léčivé přípravky se zvláštními doporučeními pro souběžné podávání s přípravkem Xoanacyl
Léčivé přípravky, které mohou působit na vstřebávání železa v gastrointestinálním traktu
Tyto léčivé přípravky mohou s přípravkem Xoanacyl interagovat a nemají se užívat současně, ale nejméně 2 hodiny před podáním přípravku Xoanacyl nebo 2 hodiny po jeho podání:
-
doplňky vápníku,
-
antacida na bázi vápníku či hořčíku (např. obsahující oxidy, hydroxidy nebo soli hořčíku či vápníku).
Léčivé přípravky, které se s přípravkem Xoanacyl mohou vzájemně ovlivňovat
Tyto léčivé přípravky mohou s přípravkem Xoanacyl interagovat a nemají se užívat současně, ale nejméně 2 hodiny před podáním přípravku Xoanacyl nebo 2 hodiny po jeho podání:
-
levothyroxin (thyroxin). Jelikož je známo, že přípravky na bázi železa snižují absorpci levothyroxinu, může dojít ke snížení dostupnosti levothyroxinu. Je třeba monitorovat funkci štítné žlázy, zejména po zahájení podávání přípravku Xoanacyl a úpravě jeho dávky. V průběhu léčby přípravkem Xoanacyl může být nutné upravit dávku levothyroxinu,
-
určitá antiparkinsonika (levodopa, benserazid, entakapon),
-
kaptopril (inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu se sulfohydrylovou skupinou),
-
činidla tvořící cheláty železa (např. penicilamin),
-
bisfosfonáty (např. alendronát sodný),
-
methyldopa (agonista alfa-2-adrenergních receptorů),
-
některá antibiotika: tetracykliny (např. doxycyklin), cefdinir, fluorochinolony (např. ciprofloxacin, levofloxacin). Ve studiích lékových interakcí u zdravých mužů a žen snížil přípravek Xoanacyl biologickou dostupnost současně podávaného ciprofloxacinu (měřeno pomocí plochy pod křivkou [AUC]) o přibližně 45 %. Pokud se však přípravek Xoanacyl a ciprofloxacin podal s odstupem dvou hodin, k žádné interakci nedošlo.
Těhotenství
Údaje o podávání koordinačního komplexu ferrum(III)-citrátu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech jsou z hlediska reprodukční toxicity nedostatečné. Podávání přípravku Xoanacyl se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se koordinační komplex ferrum(III)-citrátu či jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence / děti nelze vyloučit. Je nutno rozhodnout, zda má být přerušeno kojení nebo zda se léčba přípravkem Xoanacyl má přerušit či se nemá podstoupit, a to s ohledem na přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro matku.
Fertilita
O možném vlivu přípravku Xoanacyl na fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje.
Přípravek Xoanacyl nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů s chronickým onemocněním ledvin léčených přípravkem Xoanacyl byl průjem, který se vyskytl u 20,2 %, a změna barvy stolice, které se vyskytly u 19,5 % pacientů.
Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky hlášené na základě klinických studií u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (N = 858) jsou uvedeny v tabulce 1. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a podle frekvence, jako první je nejčastější nežádoucí účinek. Frekvence nežádoucích účinků je definována podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky pozorované během klinických studií, ve kterých byl přípravek Xoanacyl podáván pacientům s chronickým onemocněním ledvin.
| Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA | Velmi časté | Časté | Méně časté | Není známo |
| Poruchy metabolismu a výživy | hypofosfatemie | přetížení organismu železem | ||
| Gastrointestinálníporuchy | průjem, změna barvy stolice | bolest/diskomfort/distenze břicha, nauzea, zácpa,dyspepsie, plynatost | hematochezie,hemoroidy |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Poruchy gastrointestinálního traktu
Nejčastější nežádoucí účinky se vyskytly ve třídě orgánových systémů gastrointestinální poruchy (42,1 %), včetně závažných případů (2,7 %) a případů, které vedly k přerušení léčby přípravkem
(5,9 %). Závažné gastrointestinální nežádoucí účinky zahrnovaly průjem (1,3 %), bolest břicha (0,6 %) a nevolnost (0,1 %). Gastrointestinální nežádoucí účinky, které vedly k přerušení léčby, byly nejčastěji hlášeny z důvodu průjmu (3,4 %).
Přetížení organismu železem
Při podávání přípravku Xoanacyl bylo pozorováno zvýšení hladin feritinu a TSAT nad bezpečnostní limity (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Předávkování železem je nebezpečné a vyžaduje okamžitou pozornost. Příznaky akutního předávkování železem zahrnují zvracení, průjem, bolest břicha, podrážděnost a ospalost. Pokud je o někom známo nebo u něj existuje podezření, že náhodně nebo záměrně požil nadměrnou dávku přípravku Xoanacyl, je třeba vyhledat okamžitou lékařskou pomoc. Je třeba zavést podpůrná a symptomatická opatření odrážející nejlepší standardní lékařskou péči a zvážit použití chelátoru železa, například desferioxamin.
Předávkování přípravkem Xoanacyl může také vyvolat hypofosfatemii, která může vést k nauzee a bolesti hlavy, což má být léčeno standardní klinickou praxí.
Farmakologické vlastnosti - XOANACYL 1G
Farmakoterapeutická skupina: všechny ostatní terapeutické přípravky; léčivé přípravky k léčbě hyperkalemie a hyperfosfatemie, ATC kód: V03AE08
Mechanismus účinku
Tento léčivý přípravek obsahuje jako léčivou látku koordinační komplex ferrum(III)-citrátu, který byl speciálně navržen tak, aby měl velký povrch a definovaný molární poměr kationtu železitého a citrátu. Velký povrch koordinačního komplexu ferrum(III)-citrátu má vliv na rozpustnost kationtu železitého při fyziologickém pH a umožňuje vstřebávání části kationtu železitého a jeho dodávání do metabolické cesty.
Koordinační komplex ferrum(III)-citrátu má dvojí mechanismus účinku. Jeden je spojen
s poskytováním zdroje kationtu železitého a druhý je spojen se snižováním absorpce fosforu. Dvojí mechanismus účinku má přímý dopad na snížení funkčně aktivního intaktního fibroblastového růstového faktoru 23 (iFGF-23).
Po perorálním podání se rozpustný kationt železitý v gastrointestinálním traktu redukuje z železité na železnatou formu pomocí reduktázy (ferric reductase). Po přenosu pomocí enterocytů do krve v ní oxidovaný kationt železitý cirkuluje, naváže se na plazmatickou bílkovinu transferin a může být začleněn do hemoglobinu.
Neabsorbovaná část komplexu v gastrointestinálním traktu reaguje s fosfáty z potravy, což vede k vysrážení fosfátu ve formě fosforečnanového komplexu ferrum(III)-citrátu. Tato sloučenina je nerozpustná a vylučuje se stolicí, čímž se sníží obsah fosforečnanů, který se vstřebává
z gastrointestinálního traktu. Navázáním fosforečnanů v gastrointestinálním traktu a snížením jejich absorpce snižuje koordinační komplex ferrum(III)-citrátu hladiny fosforu v séru. Po vstřebání se
v tkáních citrát přemění na bikarbonát.
Klinická účinnost
Na podporu účinnosti koordinačního komplexu ferrum(III)-citrátu v léčbě souběžného nedostatku železa a zvýšené hladiny fosforu v séru u dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin byly provedeny tři pivotní klinické studie. Dvě studie byly provedeny u pacientů s chronickým onemocněním ledvin nezávislých na dialýze a jedna studie u pacientů s chronickým onemocněním ledvin závislých na dialýze.
Studie 1 (KRX-0502-204)
Celkem 149 pacientů s chronickým selháním ledvin nezávislých na dialýze s anémií z nedostatku železa (hemoglobin > 9,0 a < 12,0 g/dl [> 5,6 a < 7,5 mmol/l], feritin v séru ≤ 300 ng/ml, saturace transferinu [TSAT] ≤ 30 %, feritin v séru ≤ 300 ng/ml) a zvýšený fosfor v séru (≥ 4 a < 6 mg/dl [≥ 1,3 a < 1,9 mmol/l]) bylo randomizováno k užívání buď koordinačního komplexu ferrum(III)-citrátu (N = 75), nebo placeba (N = 74). Počáteční dávka byla 3 potahované tablety/den, která byla titrována na základě hladiny fosforu v séru. Maximální dávka činila 12 potahovaných tablet/den.
Souběžným cílovým parametrem účinnosti byla změna z výchozí hodnoty TSAT do 12. týdne a změna fosforu v séru z výchozí hodnoty do 12. týdne. Klíčové sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly změnu feritinu v séru, hemoglobinu a intaktního fibroblastového růstového faktoru 23 (iFGF-23) z výchozí hodnoty do 12. týdne.
Při zařazení do studie mělo 20,3 % subjektů chronické onemocnění ledvin stupně 3, u 52,7 % to byl stupeň 4 a u 25,7 % stupeň 5. Průměrný věk subjektů byl 65,1 let (rozmezí 21 až 88 let; 56,1 % ≥ 65 let), přičemž většinu z nich tvořili běloši (77,7 %) a ženy (64,9 %). Průměrná denní dávka koordinačního komplexu ferrum(III)-citrátu činila 5,1 potahované tablety/den.
Primární a sekundární cílové parametry týkající se homeostázy železa a fosforu jsou shrnuty
v tabulce 2.
Tabulka 2: Studie 1 – Souhrn výsledků primárních a klíčových sekundárních cílových parametrů
| Parametr | Placebo (N = 69) | Koordinační komplexferrum(III)-citrátu (N = 72) | |
| TSAT v séru, % | Výchozí hodnota | ||
| Průměr (SD) | 21,0 (8,26) | 21,6 (7,44) | |
| Týden 12, změna oproti výchozíhodnotě | |||
| Průměr LS (SE) | –1,1 (1,20) | 10,2 (1,18) | |
| Rozdíl oproti placebu (SE) | - | 11,3 (1,70) | |
| 95% CI pro rozdíl | 8,0, 14,7 | ||
| Hodnota p | - | < 0,001a | |
| Fosfor v séru, mg/dl [a] | Výchozí hodnota | ||
| Průměr (SD) | 4,7 (0,60) | 4,5 (0,61) | |
| Týden 12, změna oproti výchozíhodnotě | |||
| Průměr LS (SE) | –0,2 (0,07) | –0,7 (0,07) | |
| Rozdíl oproti placebu (SE) | - | –0,5 (0,10) | |
| 95% CI pro rozdíl | –0,7, –0,3 | ||
| Hodnota p | - | –0,001a | |
| Feritin v séru, ng/ml | Výchozí hodnota | 110,0 (80,88) | 115,8 (83,11) |
| Průměr (SD) | |||
| Týden 12, změna oproti výchozí hodnotě | |||
| Průměr LS (SE) | –4,2 (7,67) | 73,3 (7,51) | |
| Rozdíl oproti placebu (SE) | - | 77,5 (10,83) | |
| 95% CI pro rozdíl | 56,2, 98,7 | ||
| Hodnota p | - | –0,001a | |
| Hemoglobin, g/dl [b] | Výchozí hodnota | ||
| Průměr (SD) | 10,6 (1,07) | 10,5 (0,81) | |
| Týden 12, změna oproti výchozíhodnotě | |||
| Průměr LS (SE) | –0,2 (0,10) | 0,4 (0,10) | |
| Rozdíl oproti placebu (SE) | - | 0,6 (0,14) | |
| 95% CI pro rozdíl oprotiplacebu | 0,4, 0,9 | ||
| Hodnota p | - | –0,001a | |
| iFGF-23, pg/ml | Výchozí hodnota | ||
| Průměr (SD) | 263,2 (226,30) | 319,0 (577,48) | |
| Týden 12, změna oproti výchozí hodnotě | |||
| Průměr LS (SE) | 17,4 (37,10) | –108 (36,21) | |
| Rozdíl oproti placebu (SE) | - | –125 (52,42) | |
| 95% CI pro rozdíl | –220, –21,7 | ||
| Hodnota p | - | 0,017 [c] |
Pro primární a sekundární cílové parametry účinnosti byla použita sekvenční strategie hierarchického testování.
CI = interval spolehlivosti; iFGF-23 = intaktní fibroblastový růstový faktor 23; SD = směrodatná odchylka; SE = směrodatná chyba; TSAT = saturace transferinu.
[a] hodnoty lze odhadnout v mmol/l při použití konverzního faktoru 0,3229; [b] hodnoty lze odhadnout v mmol/l při použití konverzního faktoru 0,6206; [c] model ANCOVA při léčbě se stanoveným účinkem a výchozí hodnotou jako kovariátou.
Studie 2 (KRX-0502-306)
Do studie byli zařazeni pacienti s chronickým onemocněním ledvin nezávislí na dialýze a s anémií
z nedostatku železa (hemoglobin ≥ 9,0 a ≤ 11,5 g/dl [≥ 5,6 a ≤ 7,1 mmol/l], feritin v séru ≤ 200 ng/ml a TSAT ≤ 25 %) s hladinou fosforu v séru ≥ 3,5 mg/dl [≥ 1,1 mmol/l]. Celkem 234 subjektů bylo randomizováno do skupin, kterým byl podáván buď koordinační komplex ferrum(III)-citrátu (N = 117), nebo placebo (N = 117) po dobu 16 týdnů s počáteční dávkou 3 potahované tablety/den, která byla následně titrována na základě hladin hemoglobinu. Maximální dávka činila 12 potahovaných tablet/den. V 16. týdnu mohly subjekty vstoupit do 8týdenní prodloužené fáze, ve které všechny subjekty dostávaly koordinační komplex ferrum(III)-citrátu v dávce 3 potahované tablety/den, kterou bylo možné titrovat na základě klinické odpovědi.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byl procentní podíl subjektů reagujících na hemoglobin, definovaných jako subjekt se zvýšením o ≥ 1,0 g/dl [0,62 mmol/l] v kterémkoli okamžiku během 16týdenní placebem kontrolované fáze. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly parametry železa i fosforu: změna hemoglobinu, TSAT, feritinu v séru od výchozí hodnoty do 16. týdne, procento subjektů s trvalou odpovědí na hemoglobin (průměrná změna ≥ 0,75 g/dl [0,47 mmol/l] během jakéhokoli 4týdenního období v průběhu 16týdenní placebem kontrolované fáze za předpokladu, že během tohoto období bylo rovněž dosaženo ≥ 1,0 g/dl [0,62 mmol/l]) a změna fosforu v séru od výchozí hodnoty do 16. týdne.
Při zařazení do studie mělo 48,1 % subjektů chronické onemocnění ledvin stupně 3, u 42,1 % to byl stupeň 4 a u 9,9 % stupeň 5. Průměrný věk subjektů byl 65,4 let (rozmezí 26 až 93 let; 58,8 % ≥ 65 let), přičemž většinu z nich tvořili běloši (68,7 %) a ženy (63,1 %). Průměrná denní dávka koordinačního komplexu ferrum(III)-citrátu činila 5,0 potahovaných tablet/den.
Primární a sekundární cílové parametry jsou shrnuty v následující tabulce.
Tabulka 3: Souhrn výsledků primárních a sekundárních cílových parametrů ve studii 2
| Parametr | Placebo (N = 115) | Koordinační komplex ferrum(III)-citrátu (N = 117) | |
| Počet pacientů s odpovědí nahemoglobin, v % | Během randomizovaného období | ||
| % subjektů | 19,1 | 52,1 | |
| Rozdíl oproti placebu (95% CI) | - | 33,0 (21,4, 44,6) | |
| Hodnota p | - | –0,001 [c] | |
| Pacientis přetrvávající odpovědí na hemoglobin, v % | Během randomizovaného období | ||
| % subjektů | 14,8 | 48,7 | |
| Rozdíl oproti placebu (95% CI) | - | 33,9 (22,8, 45,1) | |
| Hodnota p | - | –0,001 [c] | |
| Hemoglobin, g/dl [a] | Výchozí hodnota | ||
| Průměr (SD) | 10,38 (0,78) | 10,44 (0,73) | |
| Týden 16, změna oproti výchozí hodnotě | |||
| Průměr LS (SE) | –0,08 (0,10) | 0,75 (0,09) | |
| Rozdíl oproti placebu (SE) | - | 0,84 (0,13) | |
| 95% CI pro rozdíl | 0,58, 1,10 | ||
| Hodnota p | - | –0,001 [d] | |
| TSAT, % | Výchozí hodnota | ||
| Průměr (SD) | 19,6 (6,63) | 20,2 (6,43) | |
| Týden 16, změna oproti výchozíhodnotě | |||
| Průměr LS (SE) | –0,6 (1,37) | 17,8 (1,37) | |
| Rozdíl oproti placebu (SE) | - | 18,4 (1,94) | |
| 95% CI pro rozdíl | 14,6, 22,2 | ||
| Hodnota p | - | –0,001 [d] | |
| Feritin v séru, ng/ml | Výchozí hodnota | ||
| Průměr (SD) | 81,7 (58,26) | 85,9 (55,74) | |
| Týden 16, změna oproti výchozí hodnotě | |||
| Průměr LS (SE) | –7,7 (9,23) | 162,6 (9,00) | |
| Rozdíl oproti placebu (SE) | - | 170,3 (12,89) | |
| 95% CI pro rozdíl | 144,9, 195,7 | ||
| Hodnota p | - | –0,001 [d] | |
| Fosfor v séru, mg/dl [b] | Výchozí hodnota | ||
| Průměr (SD) | 4,12 (0,68) | 4,23 (0,91) | |
| Týden 16, změna oproti výchozí hodnotě | |||
| Průměr LS (SE) | –0,22 (0,07) | –0,43 (0,06) | |
| Rozdíl oproti placebu (SE) | - | –0,21 (0,09) | |
| 95% CI pro rozdíl | –0,39, –0,03 | ||
| Hodnota p | - | 0,020 [d] | |
Pro primární a sekundární cílové parametry účinnosti byla použita sekvenční strategie hierarchického testování.
CI = interval spolehlivosti; SD = směrodatná odchylka; SE = směrodatná chyba; TSAT = saturace
transferinu.
[a] hodnoty lze odhadnout v mmol/l při použití konverzního faktoru 0,6206; [b] hodnoty lze odhadnout v mmol/l při použití konverzního faktoru 0,3229 [c] dvoustranný test chí-kvadrát; [d] metoda opakovaných měření v rámci smíšeného modelu s podmínkami léčby, výchozí hodnotou, týdnem po výchozí hodnotě a léčbě v týdenních interakcích po výchozí hodnotě.
Studie 3 (KRX-0502-304)
Tato studie byla otevřenou aktivní kontrolovanou studií s dobou trvání 52 týdnů. Po ní následovala čtyřtýdenní placebem kontrolovaná fáze. Do této studie byly zařazeny subjekty s chronickým onemocněním ledvin závislé na dialýze (s hemodialýzou třikrát týdně nebo s peritoneální dialýzou) se zvýšenými hladinami fosforu (hladiny fosforu v séru ≥ 6,0 mg/dl [≥ 1,9 mmol/l] po vymývací době stávajícího vazače fosfátů), feritinem < 1 000 ng/ml a TSAT < 50 %. Subjekty byly randomizovány (N
= 441), aby jim byl podán buď koordinační komplex ferrum(III)-citrátu (N = 292), nebo srovnávací přípravek (N = 149) v poměru 2:1. Skupina se srovnávacím přípravkem dostávala kalcium-acetát, sevelamer-karbonát nebo jejich kombinaci, které byly podávány na základě poslední dávky podané před zahájením vymývací doby, nebo pokud nezůstávala na stejném vazači fosfátů, a to podle informací o předepisování na základě uvážení zkoušejícího. Subjektům mohlo být i nadále podáváno intravenózní železo a látky stimulující erytropoetin, jak bylo klinicky zapotřebí. Při výchozí hodnotě bylo 61 % (265/438) a 82 % (359/438) populace studie léčeno intravenózně podávaným železem a přípravky stimulujícími erytropoetin. Skupině s koordinačním komplexem ferrum(III)-citrátu bylo podáváno 6 potahovaných tablet/den a dávka byla titrována na základě hladiny fosforu v séru.
Maximální dávka činila 12 potahovaných tablet/den. Na konci 52týdenní aktivní kontrolované fáze byly subjekty, kterým byl podáván koordinační komplex ferrum(III)-citrátu, randomizovány buď
k pokračování v podávání koordinačního komplexu ferrum(III)-citrátu, nebo k podávání placeba po dobu dalších 4 týdnů.
Průměrný věk subjektů s chronickým onemocněním ledvin závislých na dialýze ve studii byl 54,4 let (rozmezí 19 až 90 let; 20,5 % ≥ 65 let). Většina subjektů byla afroamerického původu nebo černé rasy (53,0 %) a muži (61,2 %). Během 52týdenního období aktivní kontroly činila průměrná denní dávka koordinačního komplexu ferrum(III)-citrátu 8,8 potahovaných tablet/den.
Primární cílový parametr účinnosti hodnotil změnu hladiny fosforu v séru z výchozí hodnoty do týdne 12 ve skupině s koordinačním komplexem ferrum(III)-citrátu ve srovnání se subjekty, kterým byl podáván sevelamer karbonát jako jediná látka v rameni se srovnávacím přípravkem (N = 78). Průměr LS (95 % CI) ve skupině s koordinačním komplexem ferrum(III)-citrátu činil –2,03 mg/dl (–2,21, – 1,86), přičemž ve skupině se sevelamer-karbonátem to bylo –2,17 mg/dl (–2,51, –1,84); s průměrem LS rozdílu v léčbě 0,14 mg/dl (95% CI pro rozdíl: –0,24, 0,52). To odpovídá přibližně průměrnému poklesu, změna tedy činí –0,66 resp. –0,70 mmol/l ve skupinách s koordinačním komplexem ferrum(III)-citrátu a sevelameru (rozdíl 0,04 mmol/l).
Sekundární cílové parametry účinnosti hodnotily léčebný účinek koordinačního komplexu ferrum(III)-citrátu ve srovnání s ramenem se srovnávacím přípravkem (všemi druhy léčby) a jednalo se o změnu od výchozího bodu do 52. týdne u feritinu v séru, TSAT a kumulativního podávání intravenózního železa a látky stimulující erytropoézu do 52. týdne (medián denní dávky).
Ve 4týdenní placebem kontrolované fázi došlo ve skupině, která byla převedena na placebo, ke zvýšení hladiny fosforu v séru (průměr LS [95% CI] z výchozí hodnoty v 52. týdnu do 56. týdne o 1,86 mg/dl [1,57; 2,15]) a k pokračujícímu poklesu ve skupině, která zůstala na koordinačním
komplexu ferrum(III)-citrátu (–0,32 mg/dl [–0,61; –0,03]). Průměr LS rozdílu v léčbě činil –2,18 (95% CI pro rozdíl: –2,59, –1,77), což bylo významné (p < 0,0001).
Výsledky sekundárních cílových parametrů jsou shrnuty v následující tabulce.
Tabulka 4: Souhrn výsledků sekundárních cílových parametrů ve studii 3
| Parametr | Srovnávací přípravek (N = 146) [a] | Koordinační komplex ferrum(III)-citrátu (N = 281) | |
| Feritin v séru, ng/ml | Výchozí hodnota | ||
| Průměr (SD) | 609,50 (307,69) | 592,80 (292,86) | |
| Týden 52, změna oproti výchozíhodnotě | |||
| Průměr LS (SE) | 26,13 (34,28) | 300,04 (25,22) | |
| Rozdíl LS oproti placebu (SE) | - | 273,92 (42,57) | |
| 95% CI pro rozdíl | - | 190,22, 357,61 | |
| Hodnota p | - | –0,0001 [b] | |
| TSAT v séru, % | Výchozí hodnota | ||
| Průměr (SD) | 30,8 (11,57) | 31,3 (11,21) | |
| Týden 52, změna oproti výchozí hodnotě | |||
| Průměr LS (SE) | –1,25 (1,27) | 8,07 (0,94) | |
| Rozdíl LS oproti placebu (SE) | - | 9,33 (1,58) | |
| 95% CI pro rozdíl | - | 6,22, 12,44 | |
| Hodnota p | - | –0,0001 [b] | |
| Intravenóznípodání železa, mg/den | Medián denního příjmu za 52 týdnů | 3,83 | 1,87 |
| Hodnota p | - | –0,0001 [c] | |
| Intravenózní podání látky stimulující erytropoézu, početjednotek/den | Medián denního příjmu za 52 týdnů | 993,46 | 755,80 |
| Hodnota p | - | 0,0473 [c] | |
Pro primární a sekundární cílové parametry účinnosti byla použita sekvenční strategie hierarchického testování.
CI = interval spolehlivosti; SD = směrodatná odchylka; SE = směrodatná chyba; TSAT = saturace transferinu; ESA = látka stimulující erytropoézu
[a] zahrnuje kalcium-acetát, sevelamer karbonát nebo jejich kombinaci; [b] model ANCOVA při léčbě se stanoveným účinkem a výchozí hodnotou jako kovariátou; [c] dvoustranný Wilcoxonův rank sum test.
V post-hoc analýze došlo v obou léčebných ramenech k poklesu hladiny hemoglobinu v séru za 52 týdnů (viz tabulka níže), což bylo méně v rameni s koordinačním komplexem ferrum(III)-citrátu.
Tabulka 5: Souhrn výsledků hemoglobinu ve studii 3
| Parametr | Srovnávací přípravek (N = 146) [a] | Koordinační komplex ferrum(III)-citrátu (N = 281) | |
| Hemoglobinv séru, g/dl [b] | Výchozí hodnota | ||
| Průměr (SD) | 11,71 (1,26) | 11,61 (1,24) | |
| Týden 52, změna oproti výchozíhodnotě | |||
| Průměr LS (SE) | –0,52 (0,11) | –0,22 (0,08) | |
| Rozdíl LS oproti placebu (SE) | - | 0,30 (0,14). | |
| 95% CI pro rozdíl | - | 0,02, 0,57 | |
| Hodnota p | - | 0,034 [c] | |
CI = interval spolehlivosti; SD = směrodatná odchylka; SE = směrodatná chyba
[a] zahrnuje kalcium-acetát, sevelamer karbonát nebo jejich kombinaci; [b] hodnoty lze odhadnout v mmol/l za použití konverzního faktoru 0,6206; [c] model ANCOVA při léčbě se stanoveným účinkem a výchozí hodnotou jako kovariátou.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky odložila povinnost předložit výsledky studií s koordinačním komplexem ferrum(III)-citrátu u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě anémie
z nedostatku železa u chronického onemocnění ledvin se zvýšeným obsahem fosforu v séru
(informace o pediatrickém použití viz bod 4.2).
Formální farmakokinetické studie nebyly provedeny.
Po perorálním podání se rozpustný kationt železitý v gastrointestinálním traktu redukuje z železité na železnatou formu. Po přenosu pomocí enterocytů do krve v ní oxidovaný kationt železitý cirkuluje, navázaný na plazmatickou bílkovinu transferin. Distribuuje se především do jater, sleziny, kostní dřeně a využívá se začleněním do červených krvinek.
Neabsorbované železo z koordinačního komplexu ferrum(III)-citrátu interaguje s fosfátem
v gastrointestinálním traktu a vytváří fosforečnanový komplex ferrum(III)-citrátu a tento nerozpustný komplex se vylučuje do stolice.
Po vstřebání se v tkáních citrát přemění na bikarbonát.
Farmaceutické údaje - XOANACYL 1G
Jádro tablety
Předbobtnalý škrob Kalcium-stearát
Potahová vrstva
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E171)
Triacetin
Oranžová žluť SY (E110) Červeň Allura AC (E129) Indigokarmín (E132)
Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Lahvičky z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) uzavřené dětskými bezpečnostními polypropylenovými šroubovacími uzávěry, tepelně zatavenou hliníkovou fólií s polyethylenovou vložkou a s dvěma silikagelovými sáčky.
Jedna lahvička obsahuje 200 potahovaných tablet a je balena do papírové krabice.