YORVIPATH 420MCG/1,4ML Injekční roztok v předplněném peru

Přípravek Yorvipath je substituční terapie parathormonem (PTH) indikovaná k léčbě dospělých s chronickou hypoparatyreózou.

Léčba má být zahájena a sledována lékaři nebo kvalifikovanými zdravotnickými pracovníky, kteří mají zkušenosti s diagnostikou a léčbou pacientů s hypoparatyreózou.

Dávkování

Doporučené dávky přípravku Yorvipath jsou vyjádřeny v mikrogramech PTH(1-34). Dávka má být individualizována na základě hladiny kalcia v séru. Optimální dávka po titraci je minimální dávka potřebná k prevenci hypokalcemie. Jedná se o dávku, která udržuje hladinu kalcia v séru v normálním rozmezí bez nutnosti podávání aktivních forem vitaminu D nebo doplňků kalcia nad rámec doporučené nutriční suplementace pro běžnou populaci (obecně méně než 600 mg denně). Dávky aktivních forem vitaminu D a doplňků kalcia bude třeba upravit před zahájením a během léčby přípravkem Yorvipath na základě hladiny kalcia v séru (viz bod 4.4).

Pacienti, kterým je podávána maximální dávka přípravku Yorvipath 60 mikrogramů denně a u kterých dochází k přetrvávající hypokalcemii, mohou vyžadovat současné podávání terapeutického kalcia a/nebo aktivních forem vitaminu D.

Před zahájením léčby přípravkem Yorvipath

Sérový 25(OH) vitamin D má být v normálním rozmezí a kalcium v séru má být stabilní v normálním rozmezí nebo mírně pod ním (1,95–2,64 mmol/l [7,8–10,6 mg/dl]) na základě alespoň jedné laboratorní hodnoty během dvou týdnů před první dávkou léčby.

Zahájení léčby přípravkem Yorvipath

Doporučená zahajovací dávka je 18 mikrogramů jednou denně s následnou úpravou dávky

v přírůstcích po 3 mikrogramech každých 7 dnů (viz obrázek 1). Rozsah dávek je 6 až 60 mikrogramů denně.

Při zahájení léčby přípravkem Yorvipath je třeba upravit dávku aktivního vitaminu D nebo doplňků kalcia:

• V případě užívání aktivního vitaminu D:

  • Pokud je hladina kalcia v séru ≥ 2,07 mmol/l [≥ 8,3 mg/dl], je třeba aktivní vitamin D (kalcitriol nebo alfakalcidol) vysadit v den podání první dávky přípravku Yorvipath. Dávky doplňků kalcia mají být zachovány.

  • Pokud je hladina kalcia v séru < 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl], aktivní vitamin D má být snížen o ≥ 50 % v den podání první dávky přípravku Yorvipath. Dávky doplňků kalcia mají být zachovány.

• V případě, že se aktivní vitamin D neužívá:

  • Doplňky kalcia mají být sníženy nejméně o 1 500 mg v den podání první dávky přípravku Yorvipath. Pokud jsou užívány dávky elementárního kalcia ≤ 1 500 mg denně, užívání doplňků kalcia se má zcela vysadit.

• Pokud jsou doplňky kalcia indikovány ke splnění dietních požadavků, lze namísto úplného přerušení užívání zvážit pokračování v užívání doplňků kalcia v dávkách ≤ 600 mg denně.

  Úprava a udržování dávky přípravku Yorvipath

  Během titrace je zapotřebí sledovat koncentraci kalcia v séru (viz bod 4.4).

  Dávku přípravku Yorvipath lze zvyšovat v přírůstcích po 3 mikrogramech, pokud od předchozí změny dávky uplynulo alespoň 7 dnů (viz obrázek 1). Dávka nesmí být zvyšována častěji než každých 7 dnů. Dávku přípravku Yorvipath lze snižovat v přírůstcích po 3 mikrogramech, ne však častěji než každé

  3 dny, v reakci na hyperkalcemii (viz obrázek 1).

  Kalcium v séru má být změřeno 7 dnů po první dávce a pro vhodné dávkování přípravku Yorvipath, aktivního vitaminu D a doplňků kalcia má být postupováno podle obrázku 1. Po každé následné změně

  dávky přípravku Yorvipath, aktivního vitaminu D nebo doplňků kalcia má byt změřena hladina kalcia v séru během 7 až 14 dnů a pacienti mají být sledováni z hlediska přítomnosti klinických příznaků hypokalcemie nebo hyperkalcemie. Dávky přípravku Yorvipath, aktivního vitaminu D a/nebo doplňků kalcia mají být upraveny podle obrázku 1. Úprava dávky přípravku Yorvipath, aktivního vitaminu D

  a doplňků kalcia má být provedena ve stejný den.

  Udržovací dávka má být dávka, pomocí které lze dosáhnout hladiny kalcia v séru v normálním rozmezí, aniž by bylo nutné podávat aktivní vitamin D nebo terapeutické dávky kalcia. Volitelně lze pokračovat v suplementaci kalcia v množství dostatečném k tomu, aby byly splněny dietní požadavky (≤ 600 mg denně). Po dosažení udržovací dávky má být hladina kalcia v séru a 25(OH) vitaminu D měřena podle zavedeného standardu péče. K dosažení normálních hladin v séru může být nutná suplementace 25(OH) vitaminu D (neaktivního vitaminu D).

  Obrázek 1: Titrace přípravku Yorvipath, aktivního vitaminu D a doplňků kalcia Nízká hladina kalcia v séru (< 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl]):

  Ano

  ≥ 7 dnů od zahájení podávání přípravku Yorvipath nebo od změny dávky přípravku Yorvipath?

Normální hladina kalcia v séru (≥ 2,07 až ≤ 2,64 mmol/l [≥ 8,3 až ≤ 10,6 mg/dl]):

Vysoká hladina kalcia v séru (≥ 2,65 až < 3,00 mmol/l [≥ 10,7 až < 12,0 mg/dl]):

Velmi vysoká hladina kalcia v séru (≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl]):

Léčba má být vysazena na 2 až 3 dny a poté má být znovu zkontrolována hladina kalcia v séru. Pokud je následná hladina kalcia v séru < 3,00 mmol/l [< 12 mg/dl], má být obnovena titrace přípravku Yorvipath, aktivního vitaminu D a doplňků kalcia podle příslušné části obrázku 1 s použitím poslední získané hladiny kalcia v séru. Pokud je hladina kalcia v séru stále ≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl], má být přípravek Yorvipath na další 2 až 3 dny vysazen a poté má být znovu zkontrolována hladina kalcia

v séru. Více informací o hyperkalcemii viz bod 4.4.

Vynechaná dávka

Pokud dojde k vynechání dávky o méně než 12 hodin, má být dávka podána co nejdříve. Pokud dojde k vynechání dávky o více než 12 hodin, má být dávka vynechána a následující dávka má být podána podle plánu.

Přerušení nebo ukončení podávání přípravku Yorvipath

Je zapotřebí vyhnout se přerušení denního podávání, aby se minimalizovalo kolísání PTH v séru. Přerušení nebo ukončení léčby může vést k hypokalcemii. Při přerušení nebo ukončení léčby na 3 nebo více po sobě jdoucích dávek je nutné pacienty sledovat z hlediska přítomnosti známek

a příznaků hypokalcemie a zvážit u nich měření hladiny kalcia v séru. Je-li to indikováno, má být obnovena léčba doplňky kalcia a aktivním vitaminem D. Po přerušení léčby má být léčba co nejdříve obnovena v předepsané dávce. Při obnovení léčby po přerušení má být měřena hladina kalcia v séru a upravena dávka přípravku Yorvipath, aktivního vitaminu D a doplňků kalcia podle obrázku 1.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Na základě věku není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Přípravek Yorvipath nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a u těchto pacientů má být používán s opatrností (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s odhadem glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 30 ml/min není nutná žádná úprava dávky. Při používání přípravku u pacientů s eGFR < 45 ml/min má být měřena hladina kalcia v séru častěji (viz bod 4.4). Přípravek Yorvipath nebyl studován u pacientů s hypoparatyreózou a těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min) (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Yorvipath u dětí ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Yorvipath musí být podáván formou subkutánní injekce do oblasti břicha nebo přední části stehen. Místo injekce se má denně střídat, a to mezi čtyřmi možnými místy: břicho (vlevo nebo vpravo) a přední strana stehna (levého nebo pravého).

Dávky > 30 mikrogramů denně (postupné injekce)

Všechny dávky > 30 mikrogramů denně mají být podávány jako dvě samostatné dávky aplikované postupně na různá místa podání injekce (tabulka 1). K druhé denní injekci se doporučuje použít jiné pero s přípravkem Yorvipath, a to i v případě, že obě pera mají tlačítko stejné barvy (stejná síla).

Tabulka 1: Doporučené schéma pro dávkování přípravku Yorvipath > 30 mikrogramů/den

*Přípravek Yorvipath 294 mikrogramů / 0,98 ml poskytuje dávky o velikosti 15, 18 nebo 21 mikrogramů PTH(1-34) (pomocí oranžového tlačítka)

**Přípravek Yorvipath 420 mikrogramů / 1,4 ml poskytuje dávky o velikosti 24, 27 nebo 30 mikrogramů PTH(1-34) (pomocí vínově červeného tlačítka)

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;

• pacienti s pseudohypoparatyreózou.

Hyperkalcemie

U přípravku Yorvipath byly hlášeny závažné příhody hyperkalcemie (viz bod 4.8). Riziko je nejvyšší při zahajování nebo zvyšování dávky. Během léčby mají být měřeny hladiny kalcia v séru (viz

bod 4.2) a pacienti mají být sledováni z hlediska přítomnosti známek a příznaků hyperkalcemie. Při výskytu závažné hyperkalcemie má být léčba vedena podle klinických pokynů a má být zvážena úprava dávky přípravku Yorvipath (viz bod 4.2).

Hypokalcemie

U přípravku Yorvipath byly hlášeny závažné příhody hypokalcemie (viz bod 4.8). Riziko je nejvyšší při náhlém vysazení léčby, ale může se vyskytnout kdykoli. Během léčby mají být měřeny hladiny kalcia v séru a pacienti mají být sledováni z hlediska přítomnosti známek a příznaků hypokalcemie. Při výskytu závažné hypokalcemie má být léčba vedena podle klinických pokynů, má být zvážena úprava dávky přípravku Yorvipath a má být zvážena úprava stávající nebo dle potřeby podávané dávky aktivního vitaminu D a/nebo doplňků kalcia (viz bod 4.2).

Souběžné používání se srdečními glykosidy

Hyperkalcemie způsobená jakoukoli příčinou může predisponovat k toxicitě digitalisu. U pacientů používajících přípravek Yorvipath souběžně se srdečními glykosidy (např. digoxinem nebo digitoxinem) mají být sledovány hladina kalcia v séru a hladina srdečních glykosidů a pacienti mají být sledováni z hlediska přítomnosti známek a příznaků toxicity digitalisu (viz bod 4.5).

Závažné onemocnění ledvin nebo jater

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater nebyly provedeny žádné studie. U těchto populací pacientů používejte přípravek s opatrností. Pacienti s eGFR < 45 ml/min mohou být

náchylnější k hyperkalcemickým reakcím a přechodnému poklesu eGFR, zejména při zahájení léčby. Pokud je u těchto pacientů zahájena léčba, doporučuje se pečlivě sledovat hladinu kalcia v séru.

Použití u pacientů se zvýšeným rizikem osteosarkomu

Přípravek Yorvipath nebyl studován a má být používán s opatrností u pacientů:

• s malignitami skeletu a kostními metastázami;

• kteří podstupují nebo podstoupili radiační terapii skeletu;

• s nevysvětlitelným zvýšením alkalické fosfatázy specifické pro kosti;

• s metabolickým onemocněním kostí, u kterých je zvýšené výchozí riziko vzniku osteosarkomu (např. Pagetova kostní choroba).

Použití u pacientů s osteoporózou

Screening a sledování osteoporózy mají být v souladu s místní klinickou praxí u všech pacientů se zvýšeným rizikem nízkotraumatických zlomenin (viz bod 4.8).

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Srdeční glykosidy (např. digoxin nebo digitoxin) mají úzký terapeutický index a jsou ovlivňovány kalciem. Pacienti mají být při používání přípravku Yorvipath a srdečních glykosidů sledováni

z hlediska přítomnosti známek a příznaků toxicity digitalisu.

Další léčivé přípravky mohou mít vliv na hladinu kalcia v séru a mohou měnit terapeutickou odpověď na přípravek Yorvipath, mimo jiné bisfosfonáty, denosumab, romosozumab, thiazidová a kličková diuretika, systémové kortikosteroidy a lithium. Pacienti mají být při souběžné léčbě těmito léčivými přípravky sledováni z hlediska změn hladiny kalcia v séru.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Yorvipath těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).

Riziko pro těhotnou ženu nebo vyvíjející se plod však nelze vyloučit. Při rozhodování o zahájení nebo vysazení léčby přípravkem Yorvipath během těhotenství je třeba zohlednit možná rizika oproti přínosům pro těhotnou ženu. U těhotných žen s hypoparatyreózou se doporučuje pečlivě sledovat hladinu kalcia v séru matky, a to i v případě léčby přípravkem Yorvipath.

Kojení

Není známo, zda se palopegteriparatid vylučuje do lidského mateřského mléka. Jelikož se palopegteriparatid neabsorbuje perorálně, je nepravděpodobné, že by měl nežádoucí účinky na kojené dítě. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro ženu je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání přípravku Yorvipath. U kojících žen

s hypoparatyreózou se doporučuje pečlivě sledovat hladinu kalcia v séru matky, a to i v případě léčby přípravkem Yorvipath.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné studie o vlivu palopegteriparatidu na lidskou fertilitu. Údaje ze studií na zvířatech nenaznačují, že by podávání palopegteriparatidu mělo na fertilitu negativní vliv (viz bod 5.3).

Přípravek Yorvipath nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U některých pacientů však byla pozorována závrať, presynkopa, synkopa a/nebo ortostatická hypotenze. Tito pacienti se mají zdržet řízení nebo obsluhování strojů, dokud tyto příznaky neodezní.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických hodnoceních s palopegteriparatidem byly reakce v místě injekce (21,6 %), bolest hlavy (18,7 %) a parestezie (13,7 %). Nejzávažnějším nežádoucím účinkem hlášeným v klinických hodnoceních byla hyperkalcemie (1,40 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V tabulce 2 jsou uvedeny nežádoucí účinky u pacientů léčených palopegteriparatidem zjištěné ve všech placebem kontrolovaných studiích fáze 2 a fáze 3 v rámci tříd orgánových systémů MedDRA.

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže jsou prezentovány podle tříd orgánových systémů

a kategorií frekvence definovaných podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až

< 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné

(< 1/10 000) a frekvence „není známo“ (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 2: Frekvence výskytu nežádoucích účinků palopegteriparatidu

a Tyto nežádoucí účinky se poprvé vyskytly téměř výhradně během prvních 3 měsíců léčby (titrační období).

b Reakce v místě injekce zahrnují reakci v místě injekce, erytém v místě injekce, modřinu v místě injekce, bolest v místě injekce, krvácení v místě injekce, vyrážku v místě injekce a zduření v místě injekce.

c Závrať zahrnuje závrať a posturální závrať.

d Vazodilatační příznaky zahrnují posturální závratě, bolest hlavy, palpitace, syndrom posturální ortostatické tachykardie, ortostatickou hypotenzi, snížení ortostatického krevního tlaku a synkopu. Vazodilatační příznaky (zjištěné v klinických hodnoceních) se vyskytovaly častěji v prvních 3 měsících léčby a tvořily podskupinu celkových příhod hlášených jako nežádoucí účinky. Celkem 3 příhody (u 2 pacientů) považované za související s palopegteriparatidem se vyskytly během prvních 3 měsíců v hodnocení TCP-304: posturální závrať (n = 1) a bolest hlavy a palpitace (n = 1).

e Tyto známky a příznaky jsou potenciálně spojeny s hyperkalcemií, jak bylo pozorováno v klinických hodnoceních.

f Tyto známky a příznaky jsou potenciálně spojeny s hypokalcemií, jak bylo pozorováno v klinických hodnoceních.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hyperkalcemie

U přípravku Yorvipath byly hlášeny závažné příhody hyperkalcemie. Incidence hyperkalcemie byla vyšší u pacientů léčených přípravkem Yorvipath ve srovnání s placebem. Během zaslepeného období byla symptomatická hyperkalcemie hlášena u 8,6 % pacientů léčených přípravkem Yorvipath

a všechny případy se vyskytly během prvních 3 měsíců po zahájení léčby přípravkem Yorvipath.

Imunogenita

U pacientů se mohou vytvořit protilátky proti palopegteriparatidu. Podíl pacientů s pozitivním testem na vazebné protilátky kdykoli během léčby byl nízký, přičemž 0,7 % mělo nízký titr non- neutralizujících protilátek vůči PTH a 5 % mělo nízký titr protilátek proti PEG souvisejících s léčbou. U 2,2 % pacientů léčených palopegteriparatidem s již existujícími protilátkami proti PEG byl pozorován přechodný dopad na farmakokinetiku (zvýšená clearance celkového PTH, mPEG a snížené koncentrace PTH) se snižujícím se kalciem v séru. Terapeutická účinnost však byla zachována vhodnou úpravou dávky palopegteriparatidu podle titračního algoritmu hodnocení.

Reakce v místě injekce

Reakce v místě injekce byly nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými v klinických hodnoceních (medián nástupu byl 2,5 dne; incidence 21,6 %). Nejčastějšími reakcemi v místě injekce byly lokalizované erytémy (všechny < 5 cm, většina 0 až < 2 cm) a byly mírné nebo středně závažné

(stupeň 1 nebo 2) s mediánem trvání 72 hodin. Všechny reakce v místě injekce odezněly bez léčby; žádná nebyla závažná ani nevedla k přerušení léčby.

Vazodilatační příznaky

Při používání přípravku Yorvipath byly hlášeny vazodilatační příznaky. Tyto příznaky jsou obvykle přechodné a vymizí bez léčby; nebyl zaznamenán žádný závažný případ ani případ vyžadující ukončení léčby. Pokud se vyskytnou příznaky, doporučuje se používat lék před spaním v poloze vleže.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

V případě předávkování má být pacient pečlivě sledován lékařem.

Předávkování může způsobit hyperkalcemii, jejíž projevy mohou zahrnovat dehydrataci, srdeční palpitace, změny EKG, hypotenzi, nauzeu, zvracení, závrať, svalovou slabost a zmatenost. Závažná hyperkalcemie může vyžadovat lékařskou péči a pečlivé sledování (viz bod 4.4).

V jednom případě náhodného předávkování přibližně 3násobkem předepsané dávky trvajícího déle než 7 po sobě jdoucích dnů došlo ke zvýšení hladiny kalcia v séru až na 16,1 mg/dl, pacient byl symptomatický a byla vyžadována lékařská intervence. Po vysazení palopegteriparatidu, kalcia

a aktivního vitaminu D se pacient zotavil a opětovně zahájil léčbu pomocí správné dávky.