ROACTEMRA 162MG Injekční roztok v předplněném peru

Revmatoidní artritida (RA)

Přípravek RoActemra v kombinaci s methotrexátem (MTX) je indikován:

• k léčbě těžké, aktivní a progresivní RA u dospělých pacientů dříve neléčených MTX.

• k léčbě středně těžké až těžké aktivní RA u dospělých pacientů, kteří na předchozí terapii jedním nebo více tradičními DMARD (disease modifying anti-rheumatic drugs) nebo antagonisty tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) neodpovídali dostatečně nebo ji netolerovali.

  U těchto pacientů se přípravek RoActemra může podávat v monoterapii v případě intolerance MTX

  nebo v případě, že pokračující léčba MTX je nevhodná.

  Bylo prokázáno, že přípravek RoActemra snižuje rychlost progrese kloubního poškození měřeného

  pomocí RTG vyšetření a zlepšuje fyzické funkce, pokud je podáván v kombinaci s methotrexátem. Systémová juvenilní idiopatická artritida (sJIA)

  Přípravek RoActemra je indikován k léčbě aktivní sJIA u pacientů od 12 let, kteří nedostatečně odpovídali na předchozí léčbu nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) a systémovými kortikoidy.

  Přípravek RoActemra lze podávat v monoterapii (v případě intolerance MTX nebo pokud léčba MTX

  není vhodná) nebo v kombinaci s MTX. Juvenilní idiopatická polyartritida (pJIA)

  Přípravek RoActemra v kombinaci s MTX je indikován k léčbě pJIA (s pozitivním nebo negativním revmatoidním faktorem a rozšířenou oligoartritidou) u pacientů od 12 let, kteří nedostatečně odpovídali na předchozí léčbu MTX.

  Přípravek RoActemra lze podávat jako monoterapii při intoleranci MTX nebo pokud není pokračování

  v léčbě MTX vhodné. Obrovskobuněčná arteriitida (GCA)

  Přípravek RoActemra je indikován k léčbě GCA u dospělých pacientů.

Tocilizumab v subkutánní lékové formě se podává jednorázovým předplněným perem. Léčba má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou RA, sJIA, pJIA a/nebo GCA.

Předplněné pero nesmí být použito k léčbě pediatrických pacientů ve věku < 12 let, protože v důsledku tenčí vrstvy podkožní tkáně existuje potenciální riziko intramuskulárního podání injekce.

První injekci je třeba podat pod dohledem kvalifikovaného zdravotnického pracovníka. Pacient nebo rodič/opatrovník si může sám injekčně podávat tento léčivý přípravek pouze tehdy, pokud lékař rozhodne, že je to vhodné a pacient nebo rodič/opatrovník souhlasí s lékařskou kontrolou podle potřeby a je vyškolen ve správné technice podávání injekce.

Pacienti, kteří přecházejí z intravenózní léčby tocilizumabem na subkutánní podání, si musejí podat první subkutánní dávku v době další plánované intravenózní dávky pod dohledem kvalifikovaného zdravotnického pracovníka.

Všichni pacienti léčení přípravkem RoActemra musí obdržet Kartu pacienta.

Má být posouzena vhodnost pacienta nebo jeho rodiče/opatrovníka pro subkutánní použití přípravku RoActemra v domácím prostředí a pacienti nebo jejich rodič/opatrovník mají být před podáním další dávky poučeni o tom, že v případě výskytu příznaků alergické reakce mají informovat lékaře.

V případě výskytu příznaků těžké alergické reakce (viz bod 4.4) mají pacienti okamžitě vyhledat lékaře.

Dávkování

Pacienti s RA

Doporučená dávka je 162 mg podaná subkutánně, jednou týdně.

O převedení pacientů z intravenózní formy tocilizumabu na subkutánní formu tocilizumabu s pevnou dávkou je k dispozici pouze omezené množství informací. Má se dodržet interval dávkování jednou týdně.

Pacienti převádění z intravenózní formy na subkutánní formu si musí první subkutánní dávku místo

další plánované intravenózní dávky podat pod dohledem kvalifikovaného lékaře.

Pacienti s GCA

Doporučená dávka je 162 mg podaná subkutánně, jednou týdně v kombinaci s postupným vysazováním glukokortikoidů. Po vysazení glukokortikoidů lze tento léčivý přípravek použít v monoterapii.

Tocilizumab v monoterapii nemá být používán k léčbě akutních relapsů (viz bod 4.4).

Vzhledem k chronické povaze GCA se léčba delší než 52 týdnů musí řídit aktivitou onemocnění, lékařským úsudkem a rozhodnutím pacienta.

Pacienti s RA a GCA

Úpravy dávky z důvodu laboratorních odchylek (viz bod 4.4)

• Abnormální hodnoty jaterních enzymů

  Laboratorníhodnota	Opatření
  	Upravte dávku souběžně podávaného DMARD (RA) nebo imunomodulačních přípravků (GCA), pokud je to vhodné.Při přetrvávajících vzestupech v tomto rozpětí snižte četnost podávání tocilizumabu na podání každý druhý týden nebo přerušte léčbu, dokud nedojde k normalizaci hodnot alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST).Léčbu znovu zahajte podáním injekce jednou týdně nebo ob týden, pokud je to klinicky vhodné.
  	Přerušte léčbu, dokud nebude hodnota < 3 × ULN, a poté postupujte podle výšeuvedených doporučení pro hodnoty v rozmezí > 1 až 3 × ULN.Při přetrvávajících vzestupech na > 3 × ULN (potvrzených opakovanýmvyšetřením, viz bod 4.4) léčbu ukončete.
  	Ukončete léčbu.

  • 1 až 3 × horní hranice normálních hodnot (ULN)

  • 3 až 5 × ULN

  • 5 × ULN

• Nízký absolutní počet neutrofilů (ANC)

  U pacientů, kteří nebyli dosud léčeni tocilizumabem a u nichž je ANC nižší než 2 × 10⁹/l, se zahájení

  léčby nedoporučuje.

  Laboratorní hodnota(buňky × 109/l)	Opatření
  ANC > 1	Udržujte dávku.
  ANC 0,5 až 1	Přerušte podávání tocilizumabu.Jestliže se ANC zvýší na > 1 × 109/l, znovu začněte podávat léčbu každý druhý týden s následným zvýšením četnosti na podání injekce jednou týdně, pokudje to klinicky vhodné.
  ANC < 0,5	Ukončete léčbu.

• Nízký počet trombocytů

  Laboratorní hodnota(buňky × 103/μl)	Opatření
  50 až 100	Přerušte podávání tocilizumabu.Bude-li počet trombocytů > 100 × 103/μl, znovu začněte podávat léčbu každý druhý týden s následným zvýšením četnosti na podání injekce jednou týdně,pokud je to klinicky vhodné.
  < 50	Ukončete léčbu.

  Pacienti s RA a GCA Vynechaná dávka

  Vynechá-li pacient subkutánní týdenní injekci tocilizumabu a neuplyne-li více než 7 dnů od plánovaného termínu podání dávky, má být poučen, že si má vynechanou dávku aplikovat v dalším plánovaném termínu. Vynechá-li pacient subkutánní dvoutýdenní injekci tocilizumabu a neuplyne-li vice než 7 dnů od plánovaného termínu dávky, má být poučen, že si má vynechanou dávku aplikovat okamžitě a další dávku v dalším plánovaném termínu.

  Zvláštní skupiny pacientů

  Starší pacienti

  U starších pacientů ve věku > 65 let není požadována úprava dávkování.

  Porucha funkce ledvin

  U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není požadována úprava dávkování. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebylo podávání tocilizumabu studováno (viz bod 5.2). U těchto pacientů musí být renální funkce pečlivě monitorovány.

  Porucha funkce jater

  U pacientů s jaterním onemocněním nebylo podávání tocilizumabu studováno, proto nemůže být doporučena žádná úprava dávkování.

  Pediatrická populace

  Bezpečnost a účinnost tocilizumabu pro subkutánní podání u dětí mladších 1 roku nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

  Změna dávky musí vycházet pouze z konzistentní změny pacientovy tělesné hmotnosti v průběhu času. Tocilizumab lze podávat v monoterapii nebo v kombinaci s MTX.

  Pacienti se sJIA

  Doporučené dávkování u pacientů starších 12 let je subkutánně podaná dávka 162 mg jednou týdně u pacientů s tělesnou hmotností vyšší nebo rovnou 30 kg nebo subkutánně podaná dávka 162 mg jednou za 2 týdny u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 30 kg.

  Předplněné pero není určeno k léčbě pediatrických pacientů ve věku < 12 let.

  Pro subkutánní podání tocilizumabu musí mít pacienti tělesnou hmotnost alespoň 10 kg.

  Pacienti s pJIA

  Doporučené dávkování u pacientů starších 12 let je subkutánně podaná dávka 162 mg jednou za 2 týdny u pacientů s tělesnou hmotností vyšší nebo rovnou 30 kg nebo subkutánně podaná dávka 162 mg jednou za 3 týdny u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 30 kg.

  Předplněné pero není určeno k léčbě pediatrických pacientů ve věku < 12 let.

  Pacienti se sJIA a pJIA

  Úpravy dávky z důvodu laboratorních odchylek

  Pokud je to vhodné, je třeba dávky současně podávaného MTX a/nebo dalších léčivých přípravků upravit nebo jejich podávání ukončit a léčbu tocilizumabem přerušit, dokud nedojde k vyhodnocení klinického stavu. Vzhledem k tomu, že existuje mnoho dalších přidružených onemocnění, která mohou ovlivnit laboratorní hodnoty u pacientů s pJIA, mělo by být rozhodnutí, zda přerušit léčbu tocilizumabem z důvodu laboratorních odchylek, založeno na lékařském posouzení stavu jednotlivého pacienta.

• Odchylky hodnot jaterních enzymů

  Laboratorní hodnota	Opatření
  	Upravte dávku souběžně podávaného MTX, pokud je to vhodné.Při přetrvávajících vzestupech v tomto rozpětí přerušte podávánítocilizumabu, dokud nedojde k normalizaci hodnot ALT/AST.
  	Upravte dávku souběžně podávaného MTX, pokud je to vhodné.Přerušte podávání tocilizumabu, dokud nebude hodnota < 3 × ULN a potépostupujte dle výše uvedeného doporučení pro hodnotyv rozmezí > 1-3 × ULN
  	Ukončete léčbu tocilizumabem.Rozhodnutí, zda u pacientů s pJIA přerušit léčbu z důvodu laboratorních odchylek, musí být založeno na lékařském posouzení stavu jednotlivého pacienta.

  • 1 až 3 × ULN

  • 3 až 5 × ULN

  • 5 × ULN

• Nízký absolutní počet neutrofilů (ANC)

  Laboratorní hodnota (buňky × 109/l)	Opatření
  ANC > 1	Udržujte dávku.
  ANC 0,5 až 1	Přerušte podávání tocilizumabu.Pokud se ANC zvýší na > 1 × 109/l, léčbu znovu zahajte.
  ANC < 0,5	Ukončete léčbu tocilizumabem.Rozhodnutí, zda u pacientů s pJIA přerušit léčbu z důvodu laboratorních odchylek, musí být založeno na lékařském posouzení stavu jednotlivého pacienta.

• Nízký počet trombocytů

Snížení dávky tocilizumabu z důvodu laboratorních odchylek nebylo u pacientů se sJIA nebo pJIA

zkoumáno.

Bezpečnost a účinnost podkožně podávaného tocilizumabu u dětí s jiným onemocněním než sJIA nebo

pJIA nebyly stanoveny.

Dostupné údaje pro intravenózně podávaný tocilizumab naznačují, že ke klinickému zlepšení dochází během 12 týdnů od zahájení léčby tocilizumabem. U pacientů, u kterých nedojde v tomto období ke zlepšení, je třeba pokračování v léčbě znovu pečlivě zvážit.

Vynechaná dávka

Vynechá-li pacient se sJIA subkutánní injekci tocilizumabu podávanou jednou týdně a uplyne již

7 dnů od plánovaného termínu dávky, má být poučen, že si má vynechanou dávku aplikovat v dalším plánovaném termínu. Vynechá-li pacient subkutánní injekci tocilizumabu podávanou ve dvoutýdenních intervalech a uplyne 7 dnů od plánovaného termínu dávky, má být poučen, že si má vynechanou dávku aplikovat okamžitě a další dávku v dalším plánovaném termínu.

Pokud pacient s pJIA vynechá podkožní injekci tocilizumabu a neuplyne více než 7 dnů od plánovaného termínu podání dávky, musí si vynechanou dávku aplikovat okamžitě, jakmile si vzpomene a příští dávku si aplikovat v pravidelném plánovaném čase. Pokud pacient vynechá podkožní injekci tocilizumabu a uplyne více než 7 dnů od plánovaného termínu podání dávky nebo si není jistý, kdy si injekci aplikovat, má zavolat lékaři nebo lékárníkovi.

Způsob podání

Tento léčivý přípravek je určen k subkutánnímu podání.

Po důkladném zaškolení v aplikaci injekce si pacienti mohou tento léčivý přípravek aplikovat sami, uzná-li to lékař za vhodné. Celý obsah (0,9 ml) předplněného pera má být podán formou subkutánní injekce. Doporučená místa aplikace (břicho, stehno a paže) se mají střídat a injekce nemají být nikdy aplikovány do mateřských znamínek, jizev, modřin nebo míst s citlivou, zhmožděnou, zarudlou, ztvrdlou nebo porušenou kůží.

S předplněným perem se nemá třepat.

Podrobné pokyny k aplikaci léčivého přípravku RoActemra v předplněném peru jsou uvedeny v příbalové informaci, viz bod 6.6.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní, závažné infekce (viz bod 4.4).

Subkutánní forma přípravku RoActemra není určena k intravenóznímu podání.

Subkutánní forma přípravku RoActemra není určena k podání dětem se sJIA s tělesnou hmotností

nižší než 10 kg.

Zpětná zjistitelnost

Za účelem lepší zpětné zjistitelnosti biologických léčivých přípravků mají být název a číslo šarže podávaného přípravku zřetelně zaznamenány.

Všechny indikace

Infekce

U pacientů léčených imunosupresivy včetně tocilizumabu byly hlášeny závažné, někdy fatální infekce (viz bod 4.8). Léčba nesmí být zahájena u pacientů s aktivní infekcí (viz bod 4.3). Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, podávání tocilizumabu musí být přerušeno až do doby, než je infekce pod kontrolou (viz bod 4.8). Lékaři mají být opatrní, pokud zvažují užití tohoto léčivého přípravku u pacientů s anamnézou rekurentních nebo chronických infekcí nebo se základními onemocněními (např. divertikulitidou, diabetem a intersticiálním plicním onemocněním), která mohou pacienty predisponovat k infekcím.

U pacientů užívajících imunosupresiva, jako je tocilizumab, je doporučena kvůli časné detekci závažných infekcí zvýšená pozornost, protože známky a příznaky akutního zánětu mohou být zastřeny a může být potlačena akutní fáze reakce. Při vyšetřování pacienta z důvodu možné infekce je třeba vzít v úvahu vliv tocilizumabu na C-reaktivní protein (CRP), neutrofily a na známky a příznaky infekce.

Pacienti (což zahrnuje mladší děti se sJIA nebo pJIA, které mohou být méně schopné popsat své příznaky) a rodiče/opatrovníci pacientů se sJIA nebo pJIA mají být poučeni, aby se neprodleně obrátili na lékaře, jakmile se objeví jakékoliv známky infekce, aby mohlo být zajištěno rychlé zhodnocení stavu a vhodná terapie.

Tuberkulóza

Stejně jako je doporučeno u jiné biologické léčby, všichni pacienti mají být před zahájením léčby tocilizumabem vyšetřeni na přítomnost latentní tuberkulózy (TBC). Pacienti s latentní TBC musí být před zahájením léčby léčeni standardní antimykobakteriální terapií. Lékaře je třeba upozornit na riziko falešně negativních výsledků kožních testů na tuberkulózu a interferon gama TBC krevních testů, a to zvláště u pacientů, kteří jsou vážně nemocní nebo mají oslabenou imunitu.

Pacienti a rodiče/opatrovníci pacientů se sJIA nebo pJIA mají být poučeni o nutnosti vyhledat lékařskou pomoc, pokud se u nich v průběhu nebo po ukončení léčby tímto léčivým přípravkem vyskytnou známky/příznaky naznačující infekci tuberkulózy (např. přetrvávající kašel, chřadnutí/úbytek hmotnosti, mírná horečka).

Reaktivace viru

U biologické léčby RA byla zaznamenána reaktivace viru (např. viru hepatitidy B). Z klinických studií s tocilizumabem byli pacienti, kteří měli pozitivní test na hepatitidu, vyloučeni.

Komplikace divertikulitidy

Případy divertikulární perforace jako komplikace divertikulitidy byly při léčbě tocilizumabem

u pacientů s RA zaznamenány méně často (viz bod 4.8). Tento léčivý přípravek má být používán s opatrností u pacientů s anamnézou intestinální ulcerace nebo divertikulitidy. Pacienti s příznaky, které by mohly naznačovat komplikace divertikulitidy, jako je bolest břicha, krvácení a/nebo

nevysvětlitelné změny vyměšovacích stereotypů s horečkou, musí být okamžitě vyšetřeni pro možnost časné identifikace divertikulitidy, která může být spojena s perforací střeva.

Hypersenzitivní reakce

V souvislosti s tocilizumabem byly hlášeny závažné alergické reakce včetně anafylaxe (viz bod 4.8). Tyto reakce mohou být závažnější a potenciálně fatální u pacientů, u nichž se objevily hypersenzitivní reakce v průběhu předchozí léčby tocilizumabem, přestože byli premedikováni steroidy a antihistaminiky. Pokud se objeví anafylaktická reakce nebo jiná závažná hypersenzitivní reakce, musí se podávání tocilizumabu okamžitě přerušit, zahájit adekvátní léčba a trvale ukončit léčba.

Aktivní jaterní onemocnění a porucha funkce jater

Léčba tocilizumabem, zvláště pokud je podáván současně s MTX, může být spojena se zvýšením jaterních aminotransferáz, proto pacientům s aktivním jaterním onemocněním nebo s poruchou funkce jater má být věnována zvýšená pozornost (viz body 4.2 a 4.8).

Hepatotoxicita

Při léčbě tocilizumabem bylo často hlášeno přechodné nebo intermitentní mírné až středně závažné zvýšení jaterních aminotransferáz (viz bod 4.8). Pokud byl v kombinaci s tocilizumabem podáván potenciálně hepatotoxický léčivý přípravek (např. MTX), bylo pozorováno zvýšení frekvence těchto elevací. V případě, že je to klinicky odůvodněno, je třeba zvážit provedení dalších jaterních testů včetně testů na bilirubin.

Při léčbě tocilizumabem bylo pozorováno závažné polékové poškození jater zahrnující akutní jaterní selhání, hepatitidu a ikterus (viz bod 4.8). Závažné poškození jater se vyskytlo od 2 týdnů do více než 5 let od zahájení léčby. Byly hlášeny případy jaterního selhání vedoucí k transplantaci jater. Pacienti musí být poučeni o nutnosti vyhledat okamžitě lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou známky a příznaky poškození jater.

Zahájení léčby u pacientů s elevací ALT (alaninaminotransferáza) nebo AST (aspartátaminotransferáza) > 1,5 × ULN má být věnována zvýšená pozornost. U pacientů s výchozími hodnotami ALT nebo AST > 5 × ULN není léčba doporučena.

U pacientů s RA, GCA, pJIA a sJIA je třeba ALT/AST monitorovat jednou za 4 až 8 týdnů po dobu prvních 6 měsíců léčby a následně jednou za 12 týdnů. Doporučené úpravy dávkování, včetně ukončení podávání tocilizumabu, na základě hladin aminotransferáz jsou uvedeny v bodě 4.2. Při zvýšení ALT nebo AST > 3 – 5 × ULN musí být léčba přerušena.

Hematologické odchylky

Při léčbě tocilizumabem 8 mg/kg k intravenóznímu podání v kombinaci s MTX byl pozorován pokles počtu neutrofilů a trombocytů (viz bod 4.8). U pacientů, kteří byli předtím léčeni antagonistou TNF, může existovat zvýšené riziko neutropenie.

U pacientů, kteří nebyli dosud léčeni tocilizumabem a u nichž je absolutní počet neutrofilů (ANC) nižší než 2 × 10⁹/l, se zahájení léčby nedoporučuje. Pokud je zvažováno zahájení léčby u pacientů s nízkým počtem trombocytů (tj. počet trombocytů nižší než 100 × 10³/μl), má jim být věnována

zvláštní pozornost. U pacientů, u kterých je ANC < 0,5 × 10⁹/l nebo počet trombocytů < 50 × 10³/μl, se nedoporučuje pokračovat v léčbě.

Těžká neutropenie může být spojena se zvýšeným rizikem závažných infekcí, ačkoliv zřejmá spojitost

mezi snížením počtu neutrofilů a výskytem závažných infekcí nebyla doposud v klinických studiích s tocilizumabem zjištěna.

Počet neutrofilů a trombocytů u pacientů s RA a GCA má být monitorován 4 až 8 týdnů po zahájení léčby, a poté podle běžné klinické praxe. Doporučené úpravy dávkování na základě ANC a počtu trombocytů jsou uvedeny v bodě 4.2.

U pacientů se sJIA a pJIA je třeba počet neutrofilů a trombocytů monitorovat v době druhého podání a následně podle správné klinické praxe (viz bod 4.2).

Lipidové parametry

U pacientů léčených tocilizumabem bylo pozorováno zvýšení lipidových parametrů včetně hladiny celkového cholesterolu, lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL), lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL) a triglyceridů (viz bod 4.8). U většiny pacientů, kteří odpověděli na léčbu hypolipidemiky, nedošlo ke zvýšení aterogenního indexu ani zvýšení celkového cholesterolu.

U všech pacientů je třeba provést stanovení lipidových parametrů za 4 až 8 týdnů po zahájení léčby. Pacienti mají být léčeni podle místních klinických doporučení pro léčbu hyperlipidémie.

Neurologické poruchy

Lékař má věnovat pozornost příznakům, které by mohly naznačovat nový nástup centrální demyelinizační poruchy. Potenciál tocilizumabu pro rozvoj centrální demyelinizace není dosud znám.

Malignity

U pacientů s RA je riziko maligního onemocnění zvýšené. Riziko malignity mohou zvyšovat i imunomodulační léčivé přípravky. Klinická data nejsou dostatečná k určení potenciální incidence malignit po expozici tocilizumabu. V současnosti probíhají dlouhodobá bezpečnostní hodnocení.

Očkování

Vzhledem k tomu, že nebyla stanovena jejich bezpečnost, nesmí se při podávání tohoto léčivého přípravku aplikovat živé nebo atenuované vakcíny. V randomizované otevřené studii byli dospělí pacienti s RA, kteří byli léčeni tocilizumabem a MTX, schopni účinné odpovědi na 23valentní pneumokokovou polysacharidovou vakcínu a vakcínu obsahující toxoid tetanu, srovnatelné s odpovědí u pacientů léčených pouze MTX. Doporučuje se, aby všichni pacienti, zvláště pediatričtí nebo starší pacienti, měli aktuálně zajištěnou veškerou imunizaci v souladu se současnými imunizačními pokyny před zahájením léčby. Interval mezi očkováním živou očkovací látkou a zahájením léčby má být

v souladu se současnými očkovacími pokyny s ohledem na imunosupresivní přípravky.

Kardiovaskulární riziko

Pacienti s RA mají zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění a musí být standardně vyšetřováni pro jejich rizikové faktory (např. hypertenze, hyperlipidémie).

Kombinace s antagonisty TNF

S použitím tocilizumabu spolu s antagonisty TNF nebo jinou biologickou léčbou RA nejsou žádné zkušenosti. Používání tohoto léčivého přípravku spolu s jinými biologickými přípravky se nedoporučuje.

Pacienti s GCA

Tocilizumab nemá být používán k monoterapii akutních relapsů, protože účinnost za těchto podmínek nebyla prokázána. Mají být podány glukokortikoidy podle úsudku lékaře a doporučení pro praxi.

Pacienti se sJIA

Syndrom aktivovaných makrofágů (MAS) je závažné život ohrožující onemocnění, které se může vyskytnout u pacientů se sJIA. V klinických studiích nebyl tocilizumab hodnocen u pacientů

s epizodou aktivního MAS.

Polysorbát 80 (E 433)

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,18 mg polysorbátu 80 v jednom 162mg/0,9ml předplněném peru, což odpovídá 0,2 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Je třeba vzít v úvahu známé alergie pacientů.

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Současné podání jednorázové dávky tocilizumabu 10 mg/kg s MTX v dávce 10 - 25 mg podávané

jedenkrát týdně nemělo klinicky významný vliv na expozici MTX.

Populační farmakokinetické analýzy neprokázaly žádný vliv MTX, NSAID nebo kortikosteroidů na clearance tocilizumabu u pacientů s RA. U pacientů s GCA nebyl zjištěn žádný účinek kumulativní dávky kortikosteroidů na expozici tocilizumabu.

Exprese jaterních enzymů CYP450 je potlačena cytokiny, jako je například IL-6, který stimuluje chronický zánět. Exprese CYP450 ale může být reverzibilní, pokud je k terapii přidán silný cytokinový inhibitor, jako je například tocilizumab.

V in vitro studiích s kulturami lidských hepatocytů bylo prokázáno, že IL-6 způsobuje redukci exprese

enzymů CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4. Tocilizumab expresi těchto enzymů normalizuje.

Ve studii u pacientů s RA hladiny simvastatinu (CYP3A4) po jedné dávce tocilizumabu poklesly za týden o 57 % k hodnotám podobným nebo lehce vyšším, než je pozorováno u zdravých subjektů.

Při zahájení nebo ukončení terapie tocilizumabem musí být pacienti užívající léčivé přípravky, které jsou upravovány individuálně a jsou metabolizovány cestou CYP450 3A4, 1A2 nebo 2C9 (např. methylprednisolon, dexamethason, (s možným abstinenčním syndromem po vysazení perorálních glukokortikoidů), atorvastatin, blokátory kalciových kanálů, teofylin, warfarin, fenprokumon, fenytoin, cyklosporin nebo benzodiazepiny), pečlivě sledováni, protože k udržení terapeutického účinku může být nutné zvýšení dávkování. Vzhledem k relativně dlouhému poločasu eliminace (t^1/2) mohou účinky tocilizumabu na aktivitu enzymů CYP450 přetrvávat i několik týdnů po ukončení terapie.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby a 3 měsíce po jejím ukončení používat účinnou

antikoncepci.

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání tocilizumabu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly zvýšené riziko spontánního potratu/embryo-fetálního úmrtí při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Přípravek RoActemra nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

Není známo, zda je tocilizumab vylučován do lidského mléka. Vylučování přípravku RoActemra do mléka u zvířat nebylo studováno. Při rozhodování, zda přerušit kojení nebo zda přerušit/ukončit léčbu přípravkem RoActemra, je nutné vzít v úvahu prospěch z kojení pro dítě a prospěch léčby přípravkem RoActemra pro matku.

Fertilita

Dostupné neklinické údaje nenaznačují vliv léčby tocilizumabem na fertilitu.

Přípravek RoActemra má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, např. závratě (viz bod 4.8).

Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil byl stanoven u 4 510 pacientů užívajících tocilizumab ve studiích; většina z nich se účastnila studií RA u dospělých (n = 4 009) a zbývající údaje pocházejí ze studií GCA (n = 149), pJIA (n = 240) a sJIA (n = 112). Bezpečnostní profil tocilizumabu v těchto indikacích zůstává podobný a nediferencovaný.

K nejčastějším nežádoucím účinkům patřily infekce horních cest dýchacích, zánět nosohltanu, bolest

hlavy, hypertenze a zvýšená ALT.

K nejzávažnějším nežádoucím účinkům patřily závažné infekce, komplikace divertikulitidy a

hypersenzitivní reakce.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky z klinických studií s tocilizumabem a/nebo v době po uvedení přípravku na trh jsou na základě spontánních hlášení, kazuistik a případů z neintervenčních studií uvedeny v tabulce 1 a jsou řazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. Odpovídající kategorie frekvencí je založena na následující terminologii: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté

(≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1. Přehled nežádoucích účinků objevujících se u pacientů léčených tocilizumabem

* Včetně zvýšených hodnot zjištěných v rámci běžného laboratorního sledování (viz text níže)

1 Viz bod 4.3

2 Viz bod 4.4

3Tento nežádoucí účinek byl identifikován v rámci sledování v době po uvedení na trh, nebyl ale pozorován

v kontrolovaných studiích. Kategorie frekvencí byla odhadnuta jako horní limit 95% intervalu spolehlivosti vypočítaného na základě celkového počtu pacientů vystavených tocilizumabu ve studiích.

Popis vybraných nežádoucích účinků (subkutánní podání)

Pacienti s RA

Bezpečnost tocilizumabu při subkutánním podání u RA zahrnuje dvojitě zaslepená, kontrolovaná, multicentrická studie, SC-I. SC-I byla non-inferioritní studie, která porovnávala účinnost a bezpečnost dávky 162 mg podaného jednou týdně versus 8 mg/kg intravenózně u 1 262 pacientů s RA. Všichni pacienti zároveň dostávali nebiologické DMARD. Bezpečnost a imunogenita pozorované

u tocilizumabu podávaného subkutánně byly shodné se známým bezpečnostním profilem tocilizumabu podávaného intravenózně a nebyly pozorovány žádné nové ani neočekávané nežádoucí účinky (viz tabulka 1). Byla pozorována vyšší četnost reakcí v místě vpichu injekce u subkutánního ramene

v porovnání se subkutánní injekcí s placebem v intravenózním rameni.

Reakce v místě vpichu

Během 6měsíční kontrolované části studie SC-I byla četnost reakcí v místě vpichu injekce 10,1 % (64/631) u týdenních subkutánních injekcí tocilizumabu a 2,4 % (15/631) u týdenních subkutánních injekcí placeba (intravenózní skupina). Reakce v místě vpichu injekce (zahrnující erytém, pruritus, bolest, hematom) byly lehké až středně těžké. Většina vymizela bez léčby a u nikoho nebylo třeba přerušení léčby.

Imunogenita

V 6měsíční kontrolované části studie SC-I byly u celkového počtu 625 pacientů léčených

tocilizumabem s týdenní dávkou 162 mg testovány protilátky proti tocilizumabu. U pěti pacientů

(0,8 %) se vytvořily pozitivní protilátky proti tocilizumabu; všichni tito pacienti vytvářeli neutralizační

protilátky proti tocilizumabu. Jeden pacient (0,2 %) byl pozitivně testován na izotyp IgE.

V 6měsíční kontrolované části studie SC-II byly u celkového počtu 434 pacientů léčených tocilizumabem s dávkou 162 mg každé dva týdny testovány protilátky proti tocilizumabu. U sedmi pacientů (1,6 %) se vytvořily pozitivní protilátky proti tocilizumabu; u šesti z nich (1,4 %) se vytvořily neutralizační protilátky proti tocilizumabu. Čtyři pacienti (0,9 %) byli pozitivně testováni na izotyp IgE.

Nebyla pozorována žádná korelace mezi tvorbou protilátek a klinickou odpovědí nebo nežádoucími účinky.

Neutrofily

Během rutinních laboratorních kontrol v rámci 6měsíční kontrolované klinické studie tocilizumabu SC-I došlo u 2,9 % pacientů ve skupině s tocilizumabem podávaným subkutánně jednou týdně

k poklesu počtu neutrofilů pod 10 × 10⁹/l.

Neexistují žádné přímé důkazy o vztahu mezi snížením počtu neutrofilů pod 1 × 10⁹/l a výskytem závažných infekcí.

Trombocyty

Během rutinních laboratorních kontrol v rámci 6měsíční klinické studie tocilizumabu SC-I nedošlo u

žádného pacienta dostávajícího subkutánní dávku jednou týdně k poklesu počtu trombocytů

≤ 50 × 10³/μl.

Zvýšení jaterních aminotransferáz

Během rutinních laboratorních kontrol v rámci 6měsíční kontrolované klinické studie tocilizumabu SC-I bylo zjištěno zvýšení ALT ≥ 3 × ULN u 6,5 % pacientů a zvýšení AST ≥ 3 × ULN u

1,4 % pacientů při subkutánních dávkách jednou týdně.

Lipidové parametry

Během rutinních laboratorních kontrol v rámci 6měsíční kontrolované klinické studie tocilizumabu SC-I bylo u 19 % pacientů zjištěno trvalé zvýšení celkového cholesterolu > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), přičemž u 9 % pacientů došlo k trvalému zvýšení LDL na ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) při subkutánních dávkách jednou týdně.

Pacienti se sJIA

Bezpečnostní profil subkutánně podávaného tocilizumabu byl hodnocen u 51 pediatrických pacientů (ve věku od 1 do 17 let) se sJIA. Typ nežádoucích účinků u pacientů se sJIA se obecně podobal typu nežádoucích účinků u pacientů s RA (viz bod 4.8).

Infekce

Výskyt infekcí u pacientů se sJIA léčených subkutánně podávaným tocilizumabem byl srovnatelný s výskytem infekcí u pacientů se sJIA léčených intravenózně podávaným tocilizumabem.

Reakce v místě vpichu

Ve studii subkutánně podávaného tocilizumabu (WA28118) se reakce v místě vpichu vyskytly celkem u 41,2 % (21/51) pacientů se sJIA. Nejčastěji hlášenými reakcemi v místě vpichu byly erytém, pruritus, bolest a otok. Většina hlášených reakcí v místě vpichu byla stupně 1 a všechny hlášené reakce v místě vpichu byly nezávažné a žádná si nevyžádala ukončení léčby ani její přerušení.

Imunogenita

Ve studii se subkutánním podáním (WA28118) mělo 46 z 51 (90,2 %) pacientů testovaných na protilátky proti tocilizumabu při zahájení léčby nejméně jeden výsledek screeningového testu po zahájení léčby. U žádného pacienta nedošlo k tvorbě protilátek proti tocilizumabu po zahájení léčby.

Laboratorní odchylky

V 52týdenní otevřené studii se subkutánním podáním (WA28118) došlo u 23,5 % pacientů léčených subkutánně podávaným tocilizumabem k poklesu počtu neutrofilů pod 1 × 10⁹/l. U 2 % pacientů léčených subkutánně podávaným tocilizumabem došlo k poklesu počtu trombocytů pod 100 × 10³/μl. U 9,8 % pacientů léčených subkutánně podávaným tocilizumabem došlo k elevaci ALT a u 4,0 %

k elevaci AST ≥ 3 × ULN.

Lipidové parametry

V 52týdenní otevřené studii se subkutánním podáním (WA28118) došlo kdykoliv během studijní léčby k elevaci LDL cholesterolu na ≥ 130 mg/dl u 23,4 % pacientů a celkového cholesterolu na

≥ 200 mg/dl u 35,4 % pacientů.

Pacienti s pJIA

Bezpečnostní profil subkutánně podávaného tocilizumabu byl také hodnocen u 52 pediatrických pacientů s pJIA. Celková expozice pacientů tocilizumabu v celkové populaci exponovaných pacientů s pJIA byla 184,4 pacientoroků v případě intravenózně podávaného tocilizumabu a 50,4 pacientoroků v případě subkutánně podávaného tocilizumabu. Bezpečnostní profil byl u pacientů s pJIA obecně konzistentní se známým bezpečnostním profilem tocilizumabu s výjimkou reakcí v místě vpichu (viz tabulka 1). U pacientů s pJIA se po subkutánních injekcích vyskytly častěji reakce v místě vpichu ve srovnání s dospělými pacienty s RA.

Infekce

Ve studii subkutánně podávaného tocilizumabu byl výskyt infekcí u pacientů s pJIA léčených subkutánně podávaným tocilizumabem srovnatelný s výskytem infekcí u pacientů s pJIA léčených intravenózně podávaným tocilizumabem.

Reakce v místě vpichu

Reakce v místě vpichu po subkutánním podání tocilizumabu se vyskytly celkem u 28,8 % (15/52) pacientů s pJIA. Tyto reakce se vyskytly u 44 % pacientů s tělesnou hmotností ≥ 30 kg ve srovnání se 14,8 % pacientů s tělesnou hmotností < 30 kg. Nejčastějšími reakcemi v místě vpichu byly erytém, otok, hematom, bolest a pruritus. Všechny hlášené reakce v místě vpichu byly nezávažné příhody stupně 1 a žádná si nevyžádala ukončení léčby ani její přerušení.

Imunogenita

Ve studii se subkutánním podáním došlo u 5,8 % (3/52) pacientů k tvorbě pozitivních neutralizačních protilátek proti tocilizumabu, aniž by došlo k rozvoji závažné nebo klinicky významné hypersenzitivní reakce. Jeden pacient z těchto tří pacientů následně předčasně ukončil účast ve studii. Nebyla pozorována žádná korelace mezi tvorbou protilátek a klinickou odpovědí nebo nežádoucími příhodami.

Laboratorní odchylky

Při běžném laboratorním sledování celkové populace pacientů vystavených tocilizumabu došlo u 15,4 % pacientů ve skupině s tocilizumabem podávaným subkutánně k poklesu počtu neutrofilů pod 1 × 10⁹/l. U 9,6 % pacientů léčených subkutánně podávaným tocilizumabem došlo k elevaci ALT a u

3,8 % k elevaci AST ≥ 3 × ULN. U žádného pacienta léčeného subkutánně podávaným tocilizumabem nedošlo k poklesu počtu trombocytů na ≤ 50 × 10³/μl.

Lipidové parametry

Ve studii se subkutánním podáním došlo kdykoliv během studijní léčby k elevaci LDL cholesterolu na ≥ 130 mg/dl u 14,3 % pacientů a celkového cholesterolu na ≥ 200 mg/dl u 12,8 % pacientů.

Pacienti s GCA

Bezpečnost tocilizumabu při subkutánním podání byla hodnocena v jedné studii fáze III (WA28119) s 251 pacienty s GCA. Během 12měsíční dvojitě zaslepené, placebem kontrolované fáze studie byla

celková expozice tocilizumabu 138,5 pacientoroků. Celkový bezpečnostní profil v léčených skupinách

byl konzistentní se známým bezpečnostním profilem tocilizumabu (viz tabulka 1).

Infekce

Výskyt infekcí/závažných infekcí byl vyvážen ve skupině s tocilizumabem jednou týdně

(200,2/9,7 příhod na 100 pacientoroků) vs. placebo plus 26týdenní postupné vysazování prednisonu

(156,0/4,2 příhod na 100 pacientoroků) a placebo plus 52týdenní postupné vysazování

(210,2/12,5 příhod na 100 pacientoroků).

Reakce v místě vpichu

Ve skupině s tocilizumabem podávaným subkutánně jednou týdně hlásilo celkem 6 % (6/100) pacientů nežádoucí účinek v místě vpichu subkutánní injekce. Žádná reakce v místě vpichu nebyla hlášena jako závažná nežádoucí příhoda ani nevyžadovala vysazení léčby.

Imunogenita

U jednoho pacienta (1,1 %, 1/95) ve skupině s tocilizumabem podávaným subkutánně jednou týdně došlo k tvorbě pozitivních neutralizačních protilátek proti tocilizumabu, i když se nejednalo o izotyp IgE. U pacienta nedošlo k rozvoji hypersenzitivní reakce ani reakce v místě vpichu.

Neutrofily

Během laboratorních měření v rámci 12měsíční kontrolované studie tocilizumabu došlo u 4 % pacientů ve skupině s tocilizumabem podávaným subkutánně jednou týdně k poklesu počtu neutrofilů pod 1 × 10⁹/l. Ve skupinách s placebem plus postupně vysazovaným prednisonem k poklesu nedošlo.

Trombocyty

Během rutinního laboratorního měření v rámci 12měsíční kontrolované studie tocilizumabu byl u jednoho pacienta (1 %, 1/100) ve skupině s tocilizumabem podávaným subkutánně jednou týdně zjištěn jednorázový přechodný pokles počtu trombocytů na < 100 × 10³/μl, který nebyl spojen

s krvácením. Ve skupinách s placebem plus postupně vysazovaným prednisonem k poklesu pod 100 × 10³/μl nedošlo.

Zvýšení jaterních aminotransferáz

Během rutinního laboratorního měření v rámci 12měsíční kontrolované studie tocilizumabu bylo u 3 % pacientů ve skupině s tocilizumabem podávaným subkutánně jednou týdně zjištěno zvýšení ALT ≥ 3 × ULN ve srovnání se 2 % pacientů ve skupině s placebem plus 52týdenním postupným

vysazováním prednisonu a se žádným pacientem ve skupině s placebem plus 26týdenním postupným vysazováním prednisonu. Ke zvýšení AST > 3 × ULN došlo u 1 % pacientů ve skupině

s tocilizumabem podávaným subkutánně jednou týdně ve srovnání se žádným pacientem v obou skupinách s placebem plus postupným vysazováním prednisonu.

Lipidové parametry

Během rutinního laboratorního měření v rámci 12měsíční kontrolované studie tocilizumabu bylo u 34 % pacientů zjištěno trvalé zvýšení celkového cholesterolu > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), z nichž 15 %

s trvalým zvýšením LDL na ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) patřilo do skupiny s tocilizumabem podávaným

subkutánně jednou týdně.

Popis vybraných nežádoucích účinků (intravenózní podání)

Pacienti s RA

Bezpečnost tocilizumabu byla hodnocena v 5 dvojitě zaslepených, kontrolovaných studiích fáze III a v jejich prodloužených fázích (viz bod 5.1).

Kontrolní soubor zahrnuje všechny pacienty v období dvojitě zaslepené fáze každé klíčové studie od randomizace do období první změny léčebného režimu nebo po dosažení dvou let. Ve 4 studiích trvalo kontrolované období léčby 6 měsíců a v jedné studii trvalo až 2 roky. V těchto dvojitě zaslepených, kontrolovaných studiích dostávalo 774 pacientů tocilizumab v dávce 4 mg/kg v kombinaci s MTX,

1 870 pacientů dostávalo tocilizumab v dávce 8 mg/kg v kombinaci s MTX/jinými DMARD a 288 pacientů dostávalo tocilizumab v dávce 8 mg/kg v monoterapii.

Soubor celkové expozice zahrnuje všechny pacienty, kteří dostali alespoň jednu dávku tocilizumabu buď v období dvojitě zaslepené, kontrolované části, nebo v otevřené prodloužené fázi těchto studií. Z celkem 4 009 pacientů v tomto souboru dostávalo 3 577 pacientů léčbu po dobu alespoň 6 měsíců,

3 296 pacientů po dobu alespoň 1 roku, 2 806 pacientů po dobu alespoň 2 let a 1 222 pacientů po dobu

3 let.

Infekce

V 6měsíčních kontrolovaných studiích byl počet všech infekcí zaznamenaných při podávání tocilizumabu 8 mg/kg spolu s DMARD 127 příhod na 100 pacientoroků v porovnání se 112 příhodami na 100 pacientoroků ve skupině s placebem spolu s DMARD. V souboru dlouhodobé expozice byl celkový počet infekcí při podávání tocilizumabu 108 příhod na 100 pacientoroků.

V 6měsíčních kontrolovaných studiích byl počet závažných infekcí zaznamenaných při podávání tocilizumabu 8 mg/kg spolu s DMARD 5,3 příhod na 100 pacientoroků v porovnání se 3,9 příhodami na 100 pacientoroků ve skupině s placebem spolu s DMARD. Ve studiích monoterapie byl počet závažných infekcí 3,6 příhod na 100 pacientoroků ve skupině s tocilizumabem a 1,5 příhody na

100 pacientoroků ve skupině s MTX.

V souboru dlouhodobé expozice byl celkový počet závažných infekcí (bakteriální, virové a mykotické) 4,7 příhod na 100 pacientoroků. Hlášené závažné infekce, některé fatální, zahrnovaly aktivní tuberkulózu, která se může projevit jako intrapulmonární nebo extrapulmonární onemocnění, invazivní plicní infekce včetně kandidózy, aspergilózy, kokcidioidomykózy a infekci způsobenou Pneumocystis jirovecii, pneumonii, flegmónu, herpes zoster, gastroenteritidu, divertikulitidu, sepsi a bakteriální artritidu. Byly rovněž hlášeny případy oportunních infekcí.

Intersticiální plicní onemocnění

Porucha plicních funkcí může zvýšit riziko rozvoje infekcí. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění (včetně pneumonitidy a plicní fibrózy), některé z nich končily fatálně.

Gastrointestinální perforace

Při léčbě tocilizumabem byl v průběhu 6měsíčních kontrolovaných klinických studií celkový výskyt gastrointestinálních perforací 0,26 příhod na 100 pacientoroků. V souboru dlouhodobé expozice byl celkový výskyt gastrointestinálních perforací 0,28 příhod na 100 pacientoroků. Hlášené gastrointestinální perforace při léčbě zahrnovaly především komplikace divertikulitidy včetně generalizované purulentní peritonitidy, perforace dolní části trávicího ústrojí, píštěle a abscesy.

Reakce související s infuzí

V 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích byly nežádoucí účinky v souvislosti s infuzí

(vybrané příhody se objevují v průběhu nebo do 24 hodin po aplikaci infuze) zaznamenány

u 6,9 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg spolu s DMARD a u 5,1 % pacientů dostávajících placebo spolu s DMARD. Nežádoucí účinky zaznamenané během infuze zahrnovaly primárně epizody hypertenze; příhody zaznamenané během 24 hodin po ukončení infuze byly bolest hlavy a kožní reakce (vyrážka, urtikarie). Tyto nežádoucí účinky nelimitovaly léčbu.

Počet anafylaktických reakcí (objevujících se celkem u 8 ze 4 009 pacientů, 0,2 %) byl několikanásobně vyšší u dávky 4 mg/kg v porovnání s 8 mg/kg. Klinicky významná hypersenzitivní reakce spojená s podáváním tocilizumabu a vyžadující přerušení léčby byla zaznamenána celkem u 56 ze 4 009 léčených pacientů (1,4 %) během kontrolovaných a otevřených klinických studií. Tyto reakce byly obvykle pozorovány během druhé až páté infuze tocilizumabu (viz bod 4.4). Po udělení registrace byla během intravenózní léčby tocilizumabem hlášena fatální anafylaktická reakce (viz bod 4.4).

Imunogenita

Celkový počet 2 876 pacientů byl testován na protilátky proti tocilizumabu v 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích. U 6 ze 46 pacientů (1,6 %), u kterých se vytvořily protilátky proti tocilizumabu, došlo k významné hypersenzitivní reakci, která u 5 z nich vedla k trvalému ukončení léčby. U 30 pacientů (1,1 %) se vytvořily neutralizační protilátky.

Neutrofily

V 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích se pokles počtu neutrofilů pod 1 × 10⁹/l vyskytl u 3,4 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg spolu s DMARD v porovnání s výskytem u < 0,1 % pacientů dostávajících placebo v kombinaci s DMARD. Přibližně u poloviny pacientů, u kterých došlo k poklesu ANC < 1 × 10⁹/l, se tak stalo v průběhu 8 týdnů po zahájení terapie. Pokles pod 0,5 × 10⁹/l byl hlášen u 0,3 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg spolu

s DMARD. Byly hlášeny infekce s neutropenií.

V průběhu dvojitě zaslepené kontrolované fáze a při dlouhodobé expozici zůstávaly vzorec a incidence poklesu počtu neutrofilů stejné jako během 6měsíčních kontrolovaných klinických studií.

Trombocyty

V 6měsíčních kontrolovaných klinických studiích se pokles počtu trombocytů pod 100 × 10³/l vyskytl u 1,7 % pacientů dostávajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg spolu s DMARD v porovnání s výskytem u < 1% pacientů dostávajících placebo v kombinaci s DMARD. Tento pokles se objevil bez spojitosti s krvácivými příhodami.

V průběhu dvojitě zaslepené kontrolované fáze a při dlouhodobé expozici zůstávaly vzorec a incidence poklesu počtu trombocytů stejné jako během 6měsíčních kontrolovaných klinických studií.

Po uvedení přípravku na trh byla velmi vzácně hlášena pancytopenie.

Zvýšení jaterních aminotransferáz

V průběhu 6měsíčních kontrolovaných klinických studií bylo pozorováno přechodné zvýšení

ALT/AST > 3 × ULN u 2,1 % pacientů užívajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg v porovnání

se 4,9 % pacientů užívajících MTX a 6,5 % pacientů užívajících tocilizumab v dávce 8 mg/kg spolu s DMARD v porovnání s 1,5 % pacientů užívajících placebo s DMARD.

Přidání potenciálně hepatotoxických léčivých přípravků (např. MTX) k tocilizumabu podávanému v monoterapii vedlo ke zvýšení frekvence těchto elevací. Elevace ALT/AST > 5 × ULN byly pozorovány u 0,7 % pacientů užívajících tocilizumab v monoterapii a u 1,4 % pacientů užívajících tocilizumab v kombinaci s DMARD, u většiny z nich byla léčba tocilizumabem trvale ukončena.

V průběhu dvojitě zaslepené kontrolní fáze byla v rámci rutinního laboratorního vyšetření zjištěna incidence nepřímého bilirubinu vyššího než ULN u 6,2 % pacientů léčených tocilizumabem v dávce 8 mg/kg + DMARD. Celkem u 5,8 % pacientů bylo zaznamenáno zvýšení nepřímého bilirubinu

na > 1 až 2 × ULN a 0,4 % pacientů mělo zvýšení na > 2 × ULN.

V průběhu dvojitě zaslepené kontrolované fáze a při dlouhodobé expozici zůstávaly vzorec a

incidence elevací ALT/AST stejné jako během 6měsíčních kontrolovaných klinických studií.

Lipidové parametry

Zvýšení hodnot lipidových parametrů, jako je celkový cholesterol, triglyceridy, LDL cholesterol a/nebo HDL cholesterol, bylo v průběhu 6měsíčních kontrolovaných studií hlášeno často. V rámci běžných laboratorních kontrol bylo zjištěno, že přibližně u 24 % pacientů, kteří v klinických studiích dostávali tocilizumab, došlo k trvalému zvýšení hodnot celkového cholesterolu na ≥ 6,2 mmol/l, přičemž u 15 % pacientů došlo k trvalému zvýšení hodnot LDL na ≥ 4,1 mmol/l. Zvýšené lipidové parametry odpověděly na léčbu hypolipidemiky.

V průběhu dvojitě zaslepené kontrolované fáze a při dlouhodobé expozici zůstávaly vzorec a incidence elevací lipidových parametrů stejné jako během 6měsíčních kontrolovaných klinických studií.

Kožní reakce

V postmarketingovém sledování byl vzácně hlášen výskyt Stevensova-Johnsonova syndromu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

K dispozici jsou pouze omezené údaje o předávkování tocilizumabem. Jeden případ náhodného předávkování byl zaznamenán u pacienta s mnohočetným myelomem, který dostal jednorázovou dávku 40 mg/kg podanou intravenózně. Nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky.

U zdravých dobrovolníků, kteří dostávali jednorázové dávky až do 28 mg/kg, nebyly zjištěny žádné závažné nežádoucí účinky; byla zjištěna pouze neutropenie limitující dávku.