LOARGYS 5MG/ML Injekční/infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, enzymy. ATC kód: A16AB24

Mechanismus účinku

ARG1-D je dědičné metabolické onemocnění charakterizované deficitem enzymu argináza 1 a spojené s přetrvávajícím zvýšením hladiny argininu v plazmě, což vede k manifestaci onemocnění a progresi klinických příznaků.

Pegzilargináza je kobaltem substituovaný rekombinantní lidský enzym arginázy 1 konjugovaný s 5 kDa mPEG nosiči při stupni substituce 6–12 molů mPEG na mol proteinu. Molekulová hmotnost konjugovaného proteinu je přibližně 224–344 kDa. Nosič mPEG snižuje clearanci pegzilarginázy, což vede k prodlouženému poločasu rozkladu při zachování funkcí enzymu. Pegzilargináza je určena

k nahrazení nedostatečné aktivity lidského enzymu arginázy 1 u pacientů s ARG1-D. Je prokázáno, že pegzilargináza rychle a udržitelně snižuje hladinu argininu v plazmě a přeměňuje jej na močovinu a ornithin.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamické účinky pegzilarginázy byly hodnoceny u dospělých a pediatrických subjektů s ARG1-D v různých dávkách podávaných intravenózně i subkutánně.

Intravenózní podání pegzilarginázy vedlo k časnému snížení hladin argininu v plazmě s mediánem doby do dosažení nejnižší hladiny argininu 2–5 hodin. Předpokládá se, že arginin v plazmě dosáhne ustáleného stavu v 8. týdnu nebo dříve (viz obrázek 1). Neočekává se, že by doba dosažení těchto hladin byla ovlivněna základní hodnotou argininu v plazmě nebo cestou podání.

Po přechodu z intravenózního podání na subkutánní podání ve stejné dávce zůstaly hladiny argininu v plazmě kontrolovány, a subkutánní podání vedlo k nižšímu počtu epizod hypoargininemie vyvolané pegzilarginázou a tyto epizody byly kratší.

V souvislosti s léčbou pegzilarginázou bylo prokázáno odpovídající významné zvýšení hladin ornithinu v plazmě a snížení hladin guanidinových sloučenin v plazmě.

Léčba pegzilarginázou se nezaměřuje přímo na zvýšené hladiny amoniaku v plazmě. Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost pegzilarginázy byla hodnocena v multicentrickém, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném hodnocení (CAEB1102-300A, „Studie 300A“), které zahrnovalo

32 pediatrických a dospělých subjektů ve věku od 2 do 29 let (při zařazení) s ARG1-D. Subjekty byly randomizovány v poměru 2:1 k podávání pegzilarginázy nebo placeba intravenózně jednou týdně

v počáteční dávce 0,1 mg/kg a titrované v rozmezí od 0,05 mg do 0,2 mg/kg. Všechny subjekty měly pokračovat v jakémkoliv dříve předepsaném dietním režimu a v užívání pohlcovačů amoniaku během celého sledovaného období.

Primární cílový parametr hodnotil ve 24. týdnu snížení argininu v plazmě oproti výchozímu stavu u subjektů léčených pegzilarginázou ve srovnání se subjekty, kterým bylo podáváno placebo. Klíčovými sekundárními cílovými parametry pro hodnocení funkční mobility byly část E měření hrubé motoriky (GMFM-E, Grosss Motor Funtion Measure Part E; chůze, běh, skákání) a 2minutový test chůze (2MWT; 2-minute walk test). Jako sekundární cílové parametry byl navíc vyhodnocen podíl subjektů, které dosáhly hladiny argininu v plazmě pod cílovou hodnotou podle pokynů pro léčbu (< 200 µM)

a v normálním rozmezí, jakož i účinek na GMFM část D (GMFM-D, stání).

Léčba pegzilarginázou vedla v porovnání s placebem po 24 týdnech léčby ke statisticky významnému snížení hladiny argininu v plazmě (p < 0,0001) (tabulka 2 a obrázek 1). Hladiny argininu v plazmě pod doporučenou cílovou hodnotou a v normálním rozmezí byly dosaženy u 90,5 % subjektů léčených pegzilarginázou, přičemž v rameni s placebem to bylo 0 % subjektů (tabulka 2 a obrázek 1).

Tabulka 2: Analýza cílových parametrů argininu v plazmě během studie 300A ve dvojitě zaslepeném období

a Na základě MMRM s návštěvou, randomizovanou léčbou v rámci klinického hodnocení a interakce mezi návštěvou

a randomizovanou léčbou v rámci klinického hodnocení, kdy účinky a zaznamenaná výchozí hodnota jsou zahrnuty jako kovariáty. Výchozí typ struktury kovariance = nestrukturovaný. Odhadované snížení v % ve 24. týdnu bylo založeno na geometrickém průměrném poměru a doprovázeném 95% CI;

zkratky: CI = interval spolehlivosti, CV = variační koeficient.

Průměrná hodnota argininu (μM)

Obrázek 1 Shrnutí průměru nejmenších čtverců (95% CI) za 168 hodin po podání dávky argininu (µM) v průběhu času ve studii 300A ve dvojitě zaslepeném období

Výchozí hodnota

Pegzilargináza (n)

Placebo (n)

4. týden 8. týden 12. týden 16. týden 20. týden 24. týden

Pegzilargináza Placebo

Poznámky: Doporučení v lékařských pokynech pro arginin v plazmě: <200 μM; normální rozmezí definované v klinickém hodnocení jako 40–115 μM. Pro chybějící hodnoty ve 24. týdnu byla použita metoda LOCF (Last observation carried forward).

Léčba pegzilarginázou rovněž vedla k numerickým trendům zlepšení mobility v poměru k placebu po

24 týdnech, jak bylo hodnoceno podle výkonnosti GMFM-E, 2MWT a GMFM-D (tabulka 3).

Ve 24. týdnu splňovalo stanovená kritéria odpovědi pro arginin a napříč vícečetnými oblastmi mobility více subjektů léčených pegzilarginázou. Osm ze 17 hodnotitelných subjektů léčených pegzilarginázou splnilo kritéria odpovědi při hodnocení ≥ 2 neuromotorických funkcí ve spojení s normalizací hladin argininu v plazmě, přičemž u 6 subjektů nedošlo v žádném hodnocení ke

zhoršení. Bez léčby pegzilarginázou nesplnil kritéria klinické odpovědi ve dvou nebo více výsledných klinických ukazatelích žádný subjekt.

Tabulka 3: Analýza sekundárních cílových parametrů mobility ze studie 300A ve dvojitě zaslepeném období

Zkratky: 2MWT = 2minutový test chůze; CI = interval spolehlivosti; GMFM = měření hrubé motoriky; LS = nejmenší čtverce, MMRM = opakovaná měření v rámci smíšeného modelu; SD = směrodatná odchylka; SE = směrodatná chyba. Poznámka: Není-li uvedeno jinak, jsou odhady založené na modelech (aritmetické průměry LS, rozdíly, 95% CI a hodnoty p) založeny na analýze MMRM s návštěvou, randomizovaném hodnocení léčby a interakci mezi návštěvou a randomizovaným hodnocením léčby a základní hodnotou jako kovariáty. Výchozí typ struktury kovariance = nestrukturovaný.

Dlouhodobá léčba u ARG1-D

Pediatrické a dospělé subjekty, které se zúčastnily dvojitě zaslepeného období studie 300A, byly způsobilé pokračovat v léčbě v otevřeném prodlouženém období s léčbou pegzilarginázou jednou týdně. Do prodlouženého období vstoupilo třicet jedna (n = 20 pegzilargináza a n = 11 placebo) z 32 subjektů. Subjekty, kterým byla dříve podávána pegzilargináza, byly na subkutánní podání převedeny nejdříve po 8 týdnech intravenózní léčby. Medián trvání expozice pegzilargináze (v dlouhodobém prodloužení, nepočítaje 24 týdnů dvojitě zaslepeného období) byl 94 týdnů (rozmezí: 62 až

152 týdnů).

Během otevřeného prodlouženého období prokázaly subjekty, kterým byla dříve podávána pegzilargináza, trvalé zlepšení hladin argininu v plazmě, skóre GMFM-E a GMFM-D a 2minutového testu chůze. Subjekty, které byly původně randomizovány k placebu a byly léčeny pegzilarginázou

v otevřeném prodlouženém období, rovněž vykázaly podobné snížení průměrných hladin argininu v plazmě oproti výchozím hodnotám (obrázek 2).

Obrázek 2 Shrnutí průměrných hladin argininu 168 hodin po podání dávky (µM) v průběhu času ve studii 300A s dvojitým zaslepením a dlouhodobým prodloužením

Poznámky: Je zobrazen 95% interval spolehlivosti průměru; doporučení v lékařských pokynech pro arginin v plazmě: <200 μM; normální rozmezí definované v klinickém hodnocení jako 40–115 μM. Chybějící hodnoty ve 24. týdnu (DB24) byly nahrazeny poslední dostupnou hodnotou (LOCF).

Zkratky: DB = dvojitě zaslepené období, LTE = dlouhodobé prodloužení.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Loargys u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v rámci léčby hyperargininemie (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Výjimečné okolnosti

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění nebylo možné získat úplné informace o tomto léčivém přípravku.

Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

Farmakokinetické (FK) vlastnosti pegzilarginázy byly hodnoceny po intravenózním a subkutánním podání u dospělých a pediatrických subjektů s ARG1-D. K charakterizaci farmakokinetiky pegzilarginázy byla použita populační FK analýza.

Následující FK parametry v ustáleném stavu byly odvozeny pomocí konečného populačního FK modelu (tabulka 4). Konečný FK model byl založen na údajích získaných od 20 subjektů ženského pohlaví a 17 subjektů mužského pohlaví ve věku 2–31 let s tělesnou hmotností 12,2–76,7 kg.

V klinických hodnoceních bylo rozmezí dávek 0,015–0,2 mg/kg. Simulovaná dávka v modelu činila 0,1 mg/kg po dobu 5 týdnů.

Tabulka 4: Farmakokinetické parametry v ustáleném stavu

Zkratky: AUC0-168 = plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase od času 0 do 168 hodin, Cmax = maximální pozorovaná koncentrace, t½ = eliminační poločas, tmax = čas do maximální koncentrace

* Zobrazené údaje představují geometrický průměr a geometrický variační koeficient (%)

** Údaje zobrazené jako [medián (rozpětí)]

^ Při intravenózním podání odpovídá tmax době prvního měřeného FK vzorku. U těchto simulací byl první FK vzorek stanoven pro všechny subjekty bez rozdílu na konci infuze (0,25 hodiny po podání dávky).

Pro pacienta s tělesnou hmotností 31 kg byly provedeny simulace.

Absorpce

Po subkutánním podání činila průměrná absolutní biologická dostupnost 57 % a maximální koncentrace bylo dosaženo přibližně 34 hodin po podání dávky. Expozice pegzilargináze se zvyšuje přibližně v závislosti na dávce s lineární FK v rozmezí dávek 0,04 až 0,2 mg/kg podaných intravenózně a 0,06 až 0,2 mg/kg podaných subkutánně. Kumulace pozorovaná po týdenním podávání přípravku byla zanedbatelná.

Distribuce

Pegzilargináza je distribuována převážně v cévním systému s celkovým distribučním objemem přibližně 47 ml/kg, který je podobný objemu lidského séra. Farmakokinetika byla nejlépe popsána pomocí populačního FK modelu, který zahrnoval dva kompartmenty (centrální a periferní).

Eliminace

Pegzilargináza je pegylovaný rekombinantní lidský enzym. Aby bylo umožněno podání jednou týdně, byl pro prodloužení eliminačního poločasu pegzilarginázy ve srovnání s endogenní argininázou použit jako nosič PEG. Na základě populační FK analýzy má pegzilargináza eliminační poločas přibližně 50 hodin. Předpokládá se, že enzym bude pomocí katabolických drah metabolizován na malé peptidy a aminokyseliny. Pegzilargináza využívá 5 kDa PEG, který se u pacientů s normální funkcí ledvin eliminuje renální glomerulární filtrací.

Zvláštní skupiny pacientů

Po zohlednění tělesné hmotnosti nebylo zjištěno, že by věk a pohlaví byly významnými kovariáty. Anti-PEG ADA byly považovány za důležitý kovariát na clearance, avšak tento účinek byl pozorován u počátečních dávek a očekává se, že expozice v ustáleném stavu nebude ovlivněna.

Porucha funkce ledvin

Pegzilargináza nebyla zkoumána u pacientů s poruchou funkce ledvin. Nelze vyloučit, že eliminace PEG je u pacientů s poruchou funkce ledvin snížena.

Porucha funkce jater

Pegzilargináza nebyla zkoumána u pacientů s poruchou funkce jater. Vzhledem k tomu, že pegzilargináza je metabolizována katabolickými cestami, lze v clearance tohoto enzymu očekávat změny.

Tělesná hmotnost

Pokud je dávkování založeno na tělesné hmotnosti, měla celková tělesná hmotnost na expozici pegzilarginázy minimální vliv (< 20 %).

Chlorid sodný Dihydrogenfosforečnan draselný Hydrogenfosforečnan draselný Glycerol

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Voda pro injekci

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Neotevřená injekční lahvička

3 roky

Po vyjmutí z chladničky lze přípravek Loargys uchovávat po dobu 2 hodin při pokojové teplotě až do 25 °C.

Po přípravě

Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu 2 hodin při uchovávání při pokojové teplotě až do 25 °C nebo až 4 hodiny při uchovávání v chladu při teplotě 2 °C až 8 °C. Pokud přípravek není

v těchto lhůtách použit, musí být zlikvidován. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po přípravě.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho přípravě či naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

Jedno balení obsahuje 1 lahvičku s 0,4 ml nebo 1 ml injekčního/infuzního roztoku.

0,4 ml injekčního/infuzního roztoku ve 3ml skleněné injekční lahvičce (sklo třídy 1) s chlorbutylovou pryžovou zátkou s ochrannou vrstvou fluorotec, hliníkovým uzávěrem a modrým odtrhovacím víčkem.

1 ml injekčního/infuzního roztoku v 5ml skleněné injekční lahvičce (sklo třídy 1) s chlorbutylovou pryžovou zátkou s teflonovým povlakem, hliníkovým uzávěrem a bílým odtrhovacím víčkem.

Velikost balení: 1 injekční lahvička.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Neprotřepávejte.

Přípravek Loargys je určen k intravenózní infuzi nebo subkutánní injekci a má být podáván zdravotnickým pracovníkem. Je-li to vhodné, lze zvážit subkutánní podávání přípravku pacientem nebo pečující osobou v domácím prostředí (viz bod 4.2).

Při přípravě a podávání přípravku Loargys je třeba používat aseptické techniky.

Návod k přípravě

• Na základě tělesné hmotnosti pacienta a velikosti dávky stanovte celkový objem přípravku Loargys, který má být podán (a počet potřebných injekčních lahviček) (viz bod 4.2).

• Vyjměte injekční lahvičku (lahvičky) z chladničky, aby dosáhla pokojové teploty.

• Injekční lahvička má být před podáním vizuálně zkontrolována, zda neobsahuje částice nebo zda nedošlo ke změně barvy. Přípravek Loargys je bezbarvá až nažloutlá nebo narůžovělá, čirá až lehce opalizující kapalina, a je v podstatě bez viditelných cizorodých částic. Všechny injekční lahvičky, které tomuto vzhledu neodpovídají, zlikvidujte.

• Zamýšlenou dávku natáhněte do injekční stříkačky. Podmínky uchovávání jsou uvedeny v bodě 6.3.

  Pro intravenózní podání

• Nařeďte injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), abyste dosáhli požadovaného objemu infuze (maximální koncentrace pegzilarginázy činí 0,5 mg/ml).

• Intravenózní infuzi podávejte po dobu nejméně 30 minut.

• S přípravkem Loargys se nesmí mísit jiné léčivé přípravky ani podávat souběžně infuzí jiné léčivé přípravky stejnou intravenózní přístupovou linkou.

  Pro subkutánní podání

• Neředěný roztok podávejte subkutánní injekcí do břicha, do boční části stehna nebo do strany či zadní strany horní části paže. Mezi jednotlivými dávkami střídejte místa vpichu. Neaplikujte do zjizvené tkáně nebo do oblastí, které jsou zarudlé, zanícené nebo oteklé.

• Při injekčním podání přípravku do břicha se vyhněte oblasti v bezprostředním okolí pupku.

• Pokud je pro jednu dávku přípravku Loargys zapotřebí více než jedna injekce, mají být místa vpichu vzdálena nejméně 3 cm.

  Nespotřebovanou část léčivého přípravku zlikvidujte. Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.