EPIVIR 300MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - EPIVIR 300MG
Epivir je indikován v kombinaci s jinými antiretrovirotiky k terapii dospělých a dětí infikovaných
virem lidské imunodeficience (HIV).
Terapii má zahajovat lékař, který má zkušenosti s léčbou infekcí HIV. Epivir lze užívat spolu s jídlem nebo nalačno.
Aby se zajistilo podání celé dávky, měly by se tablety ideálně spolknout celé bez rozdrcení.
Epivir je také dostupný jako perorální roztok pro děti starší než tři měsíce a s tělesnou hmotností nižší než 14 kg nebo pro pacienty, kteří nemohou polykat tablety (viz bod 4.4).
Pacienti přecházející z léčby lamivudinem ve formě perorálního roztoku na lamivudin ve formě tablet
se mají řídit doporučeními pro dávkování konkrétní lékové formy (viz bod 5.2).
Pro pacienty, kteří nemohou polykat tablety, lze také tablety rozdrtit a přidat k malému množství
polotuhé potravy nebo tekutiny; to je pak nutno spolknout ihned (viz bod 5.2.).
Dospělí, dospívající a děti (s tělesnou hmotností alespoň 25 kg):
Doporučené dávkování přípravku Epivir je 300 mg denně. Může se též podávat buď jako 150mg tableta dvakrát denně nebo jako 300mg tableta jednou denně (viz bod 4.4).
300mg tableta je vhodná pouze pro podávání jednou denně.
Děti (s tělesnou hmotností nižší než 25 kg):
Pro Epivir tablety se doporučuje dávkování podle skupin tělesné hmotnosti.
Děti s tělesnou hmotností ≥ 20 kg až < 25 kg:
Doporučená dávka je 225 mg denně. Tu lze podat buď jako 75 mg (půlku 150mg tablety) ráno
a 150 mg (jednu celou 150mg tabletu) večer nebo jako 225 mg (jednu a půl 150mg tablety) jednou denně.
Děti s tělesnou hmotností 14 až < 20 kg:
Doporučená dávka je 150 mg denně. Tu lze podat jako 75 mg (půlku 150mg tablety) dvakrát denně
nebo jako 150 mg (jednu celou 150mg tabletu) jednou denně.
Děti od tří měsíců věku:
Vzhledem k tomu, že 300mg tabletou bez půlicí rýhy nelze u této pacientské populace dosáhnout přesného dávkování, doporučuje se používat tablety přípravku Epivir 150 mg s půlicí rýhou a řídit se odpovídajícími pokyny pro dávkování.
Děti mladší než tři měsíce:
Podávání se vzhledem k nedostatečným údajům nedoporučuje (viz bod 5.2).
Pacienti přecházející z dávkování dvakrát denně na dávkování jednou denně mají užít doporučenou dávku pro dávkování jednou denně (jak je popsáno výše) přibližně 12 hodin po poslední dávce dávkování dvakrát denně a poté pokračovat v užívání doporučené dávky jednou denně (jak je popsáno výše) přibližně každých 24 hodin. Při změně zpět na dávkování dvakrát denně mají pacienti užít doporučenou dávku pro dávkování dvakrát denně přibližně 24 hodin po poslední dávce režimu dávkování jednou denně.
Zvláštní populace:
Starší osoby:
Nejsou k dispozici specifické údaje; v této věkové skupině je však doporučena speciální péče vzhledem ke změnám souvisejícím s věkem, jako je například pokles funkce ledvin a změny hematologických parametrů.
Porucha funkce ledvin:
U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin dochází následkem snížené clearance lamivudinu k vzestupu jeho koncentrací. Proto je zapotřebí upravit dávkování u pacientů, u kterých clearance kreatininu klesla pod 30 ml/min použitím přípravku Epivir v lékové formě perorálního roztoku (viz tabulky).
Doporučené dávkování – dospělí, dospívající a děti (s tělesnou hmotností alespoň 25 kg:
| Clearance kreatininu (ml/min) | První dávka | Udržovací dávkování |
| ≥ 50 | 300 mgnebo | 300 mg jednou denněnebo |
| 150 mg | 150 mg dvakrát denně | |
| 30 - < 50 | 150 mg | 150 mg jednou denně |
| < 30 Vzhledem k tomu, že jsou potřebné dávky nižší než 150 mg, doporučuje se užívání perorálníhoroztoku | ||
| 15 až < 30 | 150 mg | 100 mg jednou denně |
| 5 až < 15 | 150 mg | 50 mg jednou denně |
| < 5 | 50 mg | 25 mg jednou denně |
Nejsou k dispozici údaje o použití lamivudinu u dětí s poruchou funkce ledvin. Na základě předpokladu, že clearance kreatininu a clearance lamivudinu jsou u dětí v podobném vztahu jako
u dospělých, se doporučuje, aby dávkování u dětí s poruchou funkce ledvin bylo redukováno podle jejich clearance kreatininu, úměrně jako u dospělých. Pro dosažení doporučeného dávkování u dětí s poruchou funkce ledvin ve věku alespoň 3 měsíce a tělesnou hmotností nižší než 25 kg může být nejvhodnější Epivir 10 mg/ml perorální roztok.
Doporučené dávkování - děti ve věku alespoň 3 měsíce a s tělesnou hmotností nižší než 25 kg:
| Clearance kreatininu (ml/min) | První dávka | Udržovací dávkování |
| ≥ 50 | 10 mg/kgnebo5 mg/kg | 10 mg/kg jednou denněnebo5 mg/kg dvakrát denně |
| 30 až < 50 | 5 mg/kg | 5 mg/kg jednou denně |
| 15 až < 30 | 5 mg/kg | 3,3 mg/kg jednou denně |
| 5 až < 15 | 5 mg/kg | 1,6 mg/kg jednou denně |
| < 5 | 1,6 mg/kg | 0,9 mg/kg jednou denně |
Porucha funkce jater:
Údaje získané sledováním pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater ukazují, že porucha funkce jater nemá podstatný vliv na farmakokinetiku lamivudinu. Na základě těchto údajů středně závažná ani závažná porucha funkce jater, pokud není doprovázena poruchou funkce ledvin, není důvodem pro úpravu dávkování.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Přípravek Epivir se nedoporučuje k monoterapii. Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin se následkem snížené clearance lamivudinu prodlužuje jeho terminální plazmatický poločas, a proto je nutné upravit dávkování (viz bod 4.2).
Trojkombinovaná nukleosidová léčba
Když byl lamivudin kombinován s tenofovir-disoproxyl-fumarátem a abakavirem nebo také
s tenofovir-disoproxyl-fumarátem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně, byl hlášen
vysoký výskyt virologického selhání a vznik rezistence v časné fázi.
Oportunní infekce
U pacientů užívajících přípravek Epivir nebo jakékoli jiné antiretrovirotikum se i přes tuto léčbu mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV. Pacienti proto musejí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou nemocí spojených s infekcí HIV.
Pankreatitida
Vzácně se vyskytly případy pankreatitidy. Není však jasné, zda tyto případy byly způsobeny farmakoterapií nebo základním onemocněním HIV. Vyskytnou-li se klinické známky, symptomy nebo laboratorní abnormality svědčící pro pankreatitidu, musí být terapie přípravkem Epivir neprodleně zastavena.
Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudiunu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin.Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktatemie, hyperlipazemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.
Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů
a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na
asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem Pneumocystis jiroveci (často označovanou jako PCP). Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); hlášená doba do jejich výskytu je však více variabilní, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby.
Porucha funkce jater
Je-li lamivudin použit současně k léčbě HIV infekce a HBV, jsou další informace týkající se použití
lamivudinu k léčbě hepatitidy B dostupné v SPC přípravku Zeffix.
Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C a pacienti léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií mají zvýšené riziko výskytu těžkých a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích příhod. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C, prosím, obraťte se rovněž na příslušné informace
o přípravku.
Zastaví-li se podávání přípravku Epivir pacientům současně infikovaným virem hepatitidy B, má se zvážit pravidelné vyšetření laboratorních indikátorů funkce jater a markerů replikace HBV, jelikož ukončení podávání lamivudinu může vyvolat akutní exacerbaci hepatitidy (viz SPC pro Zeffix).
Pacienti s již dříve existujícími jaterními poruchami, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají
v průběhu kombinované antiretrovirové léčby zvýšenou frekvenci výskytu poruch jaterních funkcí, a mají být proto pravidelně sledováni podle standardních požadavků. Je-li prokázané zhoršování jaterního onemocnění, musí se zvážit přerušení nebo zastavení léčby (viz bod 4.8).
Pediatrická populace
Ve studii provedené s pediatrickými pacienty (viz bod 5.1 studie ARROW) byly u dětí užívajících perorální roztok Epivir hlášeny nižší podíly virologické suprese a častější virové rezistence ve srovnání s dětmi, které užívaly lékovou formu tablet. Kdykoli je to u dětí možné, je vhodnější užít Epivir ve formě tablet.
Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Lékové interakce
Epivir se nemá užívat s jinými přípravky obsahujícími lamivudin nebo přípravky obsahujícími
emtricitabin (viz bod 4.5).
Kombinace lamivudinu s kladribinem se nedoporučuje (viz bod 4.5). Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Vzhledem k omezenému metabolismu lamivudinu, k jeho omezené vazbě na plazmatické proteiny
a k jeho téměř kompletní renální clearance je pravděpodobnost metabolických interakcí nízká.
Současná aplikace lamivudinu a kombinace trimethoprim/sulfamethoxazol v dávce 160 mg/800 mg má vlivem trimethoprimové složky (sulfamethoxazolová složka se interakce neúčastní) za následek 40% zvýšení expozice lamivudinu. Pokud však pacient nemá poškozené renální funkce, není nutné dávkování lamivudinu upravovat (viz bod 4.2). Lamivudin neovlivňuje farmakokinetiku trimethoprimu nebo sulfamethoxazolu. Jestliže je žádoucí současná aplikace lamivudinu
a kotrimoxazolu, mají být takto léčení pacienti klinicky sledováni. Je třeba se vyhnout současné aplikaci lamivudinu a vysokých dávek kotrimoxazolu používaných v terapii pneumonie vyvolané patogenem Pneumocystis jiroveci nebo v terapii toxoplazmózy.
Je třeba brát v úvahu možnost interakcí s jinými současně aplikovanými léčivými přípravky, zejména jde-li o léčivé přípravky, jejichž hlavní eliminační cestou je aktivní renální sekrece prostřednictvím transportního systému pro organické kationty; např. trimethoprim. Jiná léčiva (např. ranitidin, cimetidin) jsou tímto mechanismem eliminována jen zčásti a nebylo prokázáno, že by interagovala
s lamivudinem. Nukleosidové analogy (např. didanosin) podobně jako zidovudin nejsou eliminovány
tímto mechanismem, a jejich interakce s lamivudinem je proto nepravděpodobná.
Při společném podání zidovudinu s lamivudinem byl pozorován mírný (28%) vzestup Cmax zidovudinu, ale celková expozice (AUC) zidovudinu se významně nemění. Zidovudin nemá vliv na farmakokinetiku lamivudinu (viz bod 5.2).
Vzhledem k podobnosti se Epivir nemá podávat současně s jinými analogy cytidinu, jako emtricitabinem. Epivir se také nesmí užívat současně s dalšími léčivými přípravky obsahujícími lamivudin (viz bod 4.4).
Lamivudin in vitro inhibuje intracelulární fosforylaci kladribinu, což vede k potenciálnímu riziku ztráty účinnosti kladribinu v případě léčby kombinací těchto látek. Také některá klinická zjištění ukazují na možnou interakci mezi lamivudinem a kladribinem. Z tohoto důvodu se současné podávání lamivudinu a kladribinu nedoporučuje (viz bod 4.4).
Lamivudin není metabolizován enzymovým systémem CYP3A, a interakce s léčivy metabolizovanými tímto systémem (např. PI) proto nejsou pravděpodobné.
Současné podání roztoku sorbitolu (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) s jednorázovou dávkou 300 mg lamivudinu ve formě perorálního roztoku vedlo u dospělých k na dávce závislým snížením expozice lamivudinu (AUC∞) o 14 %, 32 %, resp. 36 %, a Cmax lamivudinu o 28 %, 52 %, resp. 55 %. Je-li to možné, je třeba se vyvarovat chronického současného podávání přípravku Epivir s léčivými přípravky obsahujícími sorbitol nebo jiné osmoticky působící polyalkoholy nebo monosacharidové alkoholy (např. xylitol, mannitol, laktitol, maltitol). Je třeba zvážit častější monitorování virové nálože HIV-1, nelze-li se současnému chronickému podávání vyhnout.
Těhotenství
Obecně se při rozhodování, zda užít antiretrovirotika k léčbě infekce HIV u těhotných žen a zároveň tak snížit riziko vertikálního přenosu HIV na novorozence, musí vzít v úvahu údaje od zvířat i klinická zkušenost od těhotných žen.
Studie lamivudinu na zvířatech ukázaly na vzestup raných embryonálních úmrtí u králíků, nikoli však
u potkanů (viz bod 5.3). U lidí byl pozorován přestup lamivudinu placentou.
Více než 1 000 výstupů z užívání během prvního trimestru a více než 1 000 výstupů z užívání během druhého a třetího trimestru u těhotných žen neposkytuje žádný důkaz malformační toxicity Epiviru nebo toxicity Epiviru pro plod/novorozence. Epivir lze užívat během těhotenství, je-li to klinicky potřebné. Na základě těchto údajů je riziko malformací u člověka nepravděpodobné.
U pacientek současně infikovaných virem hepatitidy, které jsou léčeny lamivudinem a následně otěhotní, je třeba si uvědomit, že po vysazení lamivudinu může dojít k relapsu hepatitidy.
Mitochondriální dysfunkce:
In vitro a in vivo bylo prokázáno, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují různé stupně mitochondriálního poškození. Existují hlášení mitochondriální dysfunkce u kojenců, kteří byli in utero a/nebo postnatálně vystaveni působení nukleosidových analogů (viz bod 4.4).
Kojení
Lamivudin se po perorálním podání vylučoval do mateřského mléka v koncentracích podobných koncentracím nacházejícím se v séru. Na základě výsledků od více než 200 párů matka/dítě léčených na HIV infekci jsou koncentrace lamivudinu v séru u kojených dětí matek léčených na HIV infekci velmi nízké (< 4 % maternálních koncentrací v séru) a progresivně se snižují až na nedetekovatelné hladiny, když kojené děti dosáhnou 24 týdnů věku. O bezpečnosti podání lamivudinu kojencům
mladším než tři měsíce nejsou dostupné žádné údaje. Aby se zamezilo přenosu viru HIV, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily.
Fertilita
Studie se zvířaty prokázaly, že lamivudin nemá vliv na fertilitu (viz bod 5.3).
Epivir nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být nicméně informováni, že během léčby lamivudinem byly hlášeny pocity malátnosti a únavy (viz bod 4.8). Klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků lamivudinu má být zohledněn při posuzování schopnosti pacienta řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stoje.
Během léčby onemocnění HIV přípravkem Epivir byly hlášeny následující nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky, které jsou považovány za přinejmenším pravděpodobně související s léčbou, jsou
uvedeny níže podle orgánových systémů, orgánových tříd a frekvence výskytu. Četnost je definována
jako velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: neutropenie a anemie (obě někdy těžké), trombocytopenie.
Velmi vzácné: čistá aplázie červených krvinek.
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi vzácné: laktátová acidóza.
Poruchy nervového systému
Časté: bolest hlavy, nespavost.
Velmi vzácné: periferní neuropatie (nebo parestezie).
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: kašel, nosní symptomy.
Gastrointestinální poruchy
Časté: nauzea, zvracení, abdominální bolest nebo křeče, průjem.
Vzácné: pankreatitida, zvýšení hladin amyláz v séru.
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: přechodné zvýšení jaterních enzymů (AST, ALT).
Vzácné: hepatitida.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: kopřivka, alopecie.
Vzácné: angioedém.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: artralgie, svalové poruchy.
Vzácné: rhabdomyolýza.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: únava, malátnost, horečka.
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).
Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); hlášená doba do jejich výskytu je však více variabilní, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby (viz bod 4.4).
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Do studie ARROW (COL105677) bylo zařazeno 1 206 pediatrických pacientů infikovaných HIV ve věku 3 měsíce až 17 let, z nichž 669 dostávalo abakavir a lamivudin buď jednou nebo dvakrát denně (viz bod 5.1). Ve srovnání s dospělými nebyly u pediatrických pacientů s dávkováním jednou denně nebo dvakrát denně identifikovány žádné další bezpečnostní signály.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Podání velmi vysokých dávek lamivudinu ve studiích akutní toxicity na zvířatech nevedlo k projevům orgánové toxicity. Po akutním předávkování lamivudinem nebyly identifikovány žádné jiné specifické známky nebo příznaky, než které jsou uvedeny mezi nežádoucími účinky.
Dojde-li k předávkování, pacient má být sledován a v případě potřeby mu má být poskytována standardní podpůrná léčba. Jelikož lamivudin je odstranitelný dialýzou, mohla by se v terapii předávkování použít kontinuální hemodialýza, třebaže takové studie nebyly prováděny.
Farmakologické vlastnosti - EPIVIR 300MG
Farmakoterapeutická skupina: Nukleosidová analoga. ATC kód: J05AF05 Mechanismus účinku
Lamivudin je nukleosidový analog působící proti viru lidské imunodeficience (HIV) a viru
hepatitidy B (HBV). Intracelulárně je metabolizován na aktivní formu lamivudin-5-trifosfát. Hlavním
mechanismem jeho účinku je ukončení řetězce při reverzní transkripci HIV. In vitro má
lamivudin-5-trifosfát selektivní inhibiční účinnost na replikaci HIV-1 a HIV-2 a je účinný rovněž proti klinickým izolátům HIV rezistentním na zidovudin. In vitro nebyl pozorován antagonistický účinek lamivudinu a jiných antiretrovirotik (testované látky: abakavir, didanosin, nevirapin a zidovudin).
Rezistence
Rezistence HIV-1 na lamivudin zahrnuje změnu aminokyseliny M184V poblíž aktivního místa reverzní transkriptázy (RT). Tato varianta vzniká jak in vitro, tak i u HIV-1 infikovaných pacientů léčených antiretrovirovým režimem obsahujícím lamivudin. Mutanty M184V mají významně sníženou citlivost na lamivudin a vykazují sníženou schopnost replikace in vitro. Z in vitro studií vyplývá, že virus rezistentní k zidovudinu se může stát zidovudin senzitivním, pokud současně získá rezistenci
k lamivudinu. Klinický význam těchto nálezů není zcela objasněn.
Na základě údajů získaných ze studií in vitro lze předpokládat, že další podávání lamivudinu v rámci antiretrovirového režimu přesto, že došlo ke vzniku M184V, by mohlo vést k reziduální antiretrovirové aktivitě (pravděpodobně v důsledku zhoršené virové odolnosti). Klinický význam těchto nálezů nebyl stanoven. Dostupná klinická data jsou opravdu velmi omezená a na jejich základě nelze učinit žádné spolehlivé závěry. V každém případě by měla být dána přednost zahájení léčby NRTI s plnou citlivostí před udržovací léčbou lamivudinem. Proto by pokračování v léčbě lamivudinem navzdory vzniku mutace M184V mělo být zvažováno pouze v případě, kdy není dostupný žádný jiný účinný NRTI přípravek.
Zkřížená rezistence daná M184V RT je omezena jen na antiretrovirové přípravky ze skupiny nukleosidových inhibitorů. Zidovudin a stavudin si uchovávají svou antiretrovirovou účinnost proti kmenům HIV-1 rezistentním na lamivudin. Abakavir si uchovává svou antiretrovirovou účinnost proti HIV-1, když je rezistence k lamivudinu vyvolána jen mutací M184V. Mutanta M184V RT vykazuje 4násobně nižší citlivost na didanosin. Klinický význam těchto nálezů není znám. Neexistuje standardní metoda testování citlivosti in vitro, a tak se výsledky mohou lišit na základě metodických faktorů.
In vitro vykazuje lamivudin nízkou cytotoxicitu vůči lymfocytům periferní krve, zavedeným buněčným liniím lymfocytů a monocytů-makrofágů a různým zárodečným buňkám kostní dřeně.
Klinická účinnost a bezpečnost
Klinické studie prokázaly, že lamivudin v kombinaci se zidovudinem snižuje virovou zátěž HIV-1 a zároveň zvyšuje počty buněk CD4. Výsledky podle klinických kritérií svědčí o tom, že lamivudin v kombinaci se zidovudinem významně snižuje riziko další progrese onemocnění a mortality.
Důkazy z klinických studií ukazují, že kombinace lamivudinu a zidovudinu oddálí výskyt zidovudin
rezistentních izolátů u pacientů bez předchozí antiretrovirové léčby.
Lamivudin byl široce užíván jako součást antiretrovirové kombinované léčby s dalšími antiretrovirovými léčivy stejné třídy (NRTI) a jiných tříd (PI, nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy).
Výsledek z klinické studie u pediatrických pacientů léčených lamivudinem spolu s dalšími antiretrovirotiky (abakavirem, nevirapinem/efavirenzem nebo zidovudinem) ukázal, že profil rezistence pozorované u pediatrických pacientů je podobný profilu pozorovanému u dospělých; na základě detekovaných genotypových substitucí a jejich relativní četnosti.
U dětí léčených perorálním roztokem lamivudinu spolu s dalšími antiretrovirovými perorálními roztoky v klinických studiích se vyvinula virová rezistence častěji než u dětí léčených tabletami [viz popis klinické zkušenosti u pediatrické populace (studie ARROW) a bod 5.2].
Antiretrovirová léčba složená z více léčiv a obsahující lamivudin byla účinná u pacientů před tím neléčených, jakož i u pacientů infikovaných viry obsahujícími mutaci M184V.
Vztah mezi in vitro citlivostí HIV k lamivudinu a klinickou odpovědí na léčbu obsahující lamivudin je stále ještě předmětem výzkumu.
Lamivudin v dávce 100 mg jednou denně byl účinný i v léčbě chronické infekce HBV u dospělých pacientů (podrobnosti týkající se klinických studií viz informace o preskripci přípravku Zeffix). Bylo
však zjištěno, že v léčbě HIV infekce je účinná pouze dávka 300 mg lamivudinu denně (v kombinaci s jinými antiretrovirovými preparáty).
Lamivudin nebyl zvlášť zkoumán u pacientů současně infikovaných HIV a HBV.
Dávkování jednou denně (300 mg jednou denně):
Klinické studie prokázaly noninferioritu mezi dávkováním přípravku Epivir jednou denně a dvakrát denně. Tyto výsledky byly získány u skupiny pacientů ještě neléčených antiretrovirotiky, primárně sestavené z asymptomatických HIV infikovaných pacientů (CDC stupeň A).
Pediatrická populace:
Randomizované srovnání režimu zahrnujícího dávkování abakaviru a lamivudinu jednou denně proti dávkování dvakrát denně bylo provedeno v rámci randomizované multicentrické kontrolované studie pediatrických pacientů infikovaných HIV. 1 206 pediatrických pacientů ve věku 3 měsíce až 17 let zahrnutých do studie ARROW (COL105677) dostávalo dávku na základě tělesné hmotnosti podle doporučení Světové zdravotnické organizace (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Po 36 týdnech léčby zahrnující abakavir a lamivudin dvakrát denně bylo
669 příslušných pacientů randomizováno tak, aby pokračovali buď v dávkování dvakrát denně nebo byli převedeni na dávkování abakaviru a lamivudinu jednou denně po dobu nejméně 96 týdnů.
Poznámka: Údaje pro děti mladší než jeden rok nebyly z této studie dostupné. Výsledky jsou shrnuty v tabulce níže.
Virologická odpověď založená na hladině RNA HIV-1 v plazmě nižší než 80 kopií/ml ve
48. týdnu a v 96. týdnu u lamivudinu + abakaviru jednou denně vs. dvakrát denně
v randomizované studii ARROW (observační analýza)
| Dvakrát denněN (%) | Jednou denněN (%) | |
| Týden 0 (po ≥ 36 týdnech léčby) | ||
| HIV-1 RNA v plazmě< 80 kopií/ml | 250/331 (76) | 237/335 (71) |
| Rozdíl v riziku (jednoudenně – dvakrát denně) | -4,8 % (95% CI -11,5 % až +1,9 %), p = 0,16 | |
| 48. týden | ||
| HIV-1 RNA v plazmě< 80 kopií/ml | 242/331 (73) | 236/330 (72) |
| Rozdíl v riziku (jednoudenně – dvakrát denně) | -1,6 % (95% CI -8,4 % až +5,2 %), p = 0,65 | |
| 96. týden | ||
| HIV-1 RNA v plazmě< 80 kopií/ml | 234/326 (72) | 230/331 (69) |
| Rozdíl v riziku (jednoudenně – dvakrát denně) | -2,3% (95% CI -9,3 % až +4,7 %), p = 0,52 | |
Ve farmakokinetické studii (PENTA 15) přešli 4 virologicky kontrolovaní pacienti mladší než
12 měsíců z abakaviru a lamivudinu v perorálním roztoku dvakrát denně na dávkování jednou denně.
Tři pacienti měli ve 48. týdnu nedetekovatelnou virovou nálož a jeden měl hladinu HIV-RNA v plazmě 900 kopií/ml. U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné bezpečnostní problémy.
Bylo prokázáno, že skupina s dávkováním abakaviru a lamivudinu jednou denně je non-inferioritní ke skupině s dávkováním dvakrát denně podle předem specifikovaného non-inferioritního kritéria 12 % pro primární výstup, tj. < 80 kopií/ml ve 48. týdnu i v 96. týdnu (sekundární výstup) i ve všech ostatních testovaných parametrech (< 200 kopií/ml, < 400 kopií/ml, < 1 000 kopií/ml), které všechny spadaly pod tato non-inferioritní kritéria. Analýza podskupin testování heterogenity u dávkování jednou denně vs. dvakrát denně neprokázala žádný významný vliv pohlaví, věku nebo virové nálože při randomizaci. Závěry podpořily non-inferioritu bez ohledu na metodu analýzy.
V době randomizace na dávkování jednou denně nebo dvakrát denně (týden 0) měli pacienti léčení lékovými formami tablet v jakémkoli okamžiku vyšší podíl suprese virové nálože než pacienti léčení lékovými formami perorálního roztoku. Tyto rozdíly byly pozorovány v každé jednotlivé studované věkové skupině. Tento rozdíl v podílech suprese mezi tabletami a roztokem přetrval u dávkování jednou denně do 96. týdne.
Podíl jedinců při randomizaci na dávkování abakaviru + lamivudinu jednou denně versus dvakrát denně ve studii ARROW u plazmatické HIV-1 RNA <80 kopií/ml: Analýza podskupin podle lékové formy
| Dvakrát denněPlazmatická HIV-1 RNA <80 kopií/ml: n/N (%) | Jednou denněPlazmatická HIV-1 RNA <80 kopií/ml: n/N (%) | |
| Týden 0 (po 36 týdnech léčby) | ||
| Jakýkoli režim s roztokem v kterémkoličase | 14/26 (54) | 15/30 (50) |
| Všechny režimy založené na tabletách průběžně | 236/305 (77) | 222/305 (73) |
| 96. týden | ||
| Jakýkoli režim s roztokem v kterémkoličase | 13/26 (50) | 17/30 (57) |
| Všechny režimy založené na tabletách průběžně | 221/300 (74) | 213/301 (71) |
Analýzy genotypové rezistence byly provedeny na vzorcích s hladinou HIV-1 RNA v plazmě
> 1 000 kopií/ml. Mezi pacienty, kteří dostávali roztok lamivudinu v kombinaci s dalšími antiretrovirovými roztoky, bylo detekováno více případů rezistence ve srovnání s pacienty, kteří dostávali podobné dávky v lékové formě tablet. To je v souladu s nižšími podíly antivirové suprese pozorovanými u těchto pacientů.
Absorpce
Lamivudin se dobře vstřebává z gastrointestinálního traktu; jeho biologická dostupnost po perorálním podání je u dospělých normálně 80 až 85 %. Průměrná doba (tmax) do dosažení maximálních koncentrací v krevním séru (Cmax) po perorálním podání je kolem jedné hodiny. Na základě údajů získaných ve studii se zdravými dobrovolníky, kteří užívali terapeutickou dávku 150 mg dvakrát denně, bylo zjištěno, že průměrná plazmatická Cmax v ustáleném stavu je 1,2 μg/ml (24 %) a Cmin
0,09 μg/ml (27 %). Průměrná AUC v ustáleném stavu při 12hodinovém dávkovacím intervalu je
4,7 μg.h/ml (18 %). U terapeutické dávky 300 mg jednou denně jsou v ustáleném stavu průměrné
Cmax, Cmin a 24hodinová AUC následující: 2,0 μg/ml (26 %); 0,04 μg/ml (34 %) a 8,9 μg.h/ml (21 %).
Tableta s obsahem 150 mg je bioekvivalentní a dávkově proporcionální s 300mg tabletou z hlediska AUC∞, Cmax a tmax. Podání přípravku Epivir tablety je u dospělých bioekvivalentní s podáním přípravku Epivir perorální roztok s ohledem na AUC∞ a Cmax. Rozdíly v absorpci byly pozorovány mezi dospělou a pediatrickou populací (viz Zvláštní populace).
Užití lamivudinu spolu s jídlem má za následek delší tmax a nižší Cmax (snížení o 47 %). Celkový rozsah
absorpce lamivudinu (hodnocen podle AUC) však není ovlivněn.
Neočekává se, že by podání drcených tablet v malém množství polotuhé stravy nebo tekutiny mělo vliv na farmaceutickou kvalitu přípravku, a proto se při takovém podání neočekává změna klinického účinku. Tento závěr je založen na fyziochemických a farmakokinetických údajích, které předpokládají, že pacient rozdrtí a do úst přenese 100 % tablety a že ji ihned spolkne.
Současné podání zidovudinu a lamivudinu má za následek 13% vzestup expozice zidovudinu a 28% vzestup maximálních plazmatických hladin zidovudinu. To se z hlediska bezpečnosti pacienta nepovažuje za významné, a není tedy nutné upravovat dávkování.
Distribuce
Průměrný distribuční objem zjištěný ve studiích po nitrožilním podání lamivudinu je 1,3 l/kg. Průměrná systémová clearance lamivudinu je přibližně 0,32 l/h/kg a hlavní měrou se na ní podílí renální clearance (> 70 %) cestou transportního systému pro organické kationty.
Lamivudin vykazuje v rozmezí terapeutických dávek lineární farmakokinetiku a omezenou vazbu na hlavní plazmatickou bílkovinu – albumin (< 16 až 36 % na sérový albumin ve studiích in vitro).
Omezené údaje svědčí o tom, že lamivudin proniká do centrálního nervového systému a dostává se do
mozkomíšního moku (MMM). Průměrný poměr koncentrací lamivudinu v MMM a v séru 2 až
4 hodiny po perorálním podání byl přibližně 0,12. Skutečný rozsah průniku ani jeho vztah ke klinické účinnosti není znám.
Biotransformace
Plazmatický poločas lamivudinu po perorálním podání je 18 až 19 hodin a intracelulární aktivní forma lamivudin-trifosfát má prodloužený terminální poločas v buňce (16 až 19 hodin). U 60 zdravých dospělých dobrovolníků bylo prokázáno, že podávání přípravku Epivir 300 mg 1x denně je
v rovnovážném stavu farmakokineticky bioekvivalentní s přípravkem Epivir 150 mg podávaným
dvakrát denně se zřetelem na AUC24 a Cmax intracelulárního trifosfátu.
Lamivudin je vylučován hlavně renální exkrecí v nezměněné formě. Vzhledem k malému rozsahu hepatální biotransformace lamivudinu (5 až 10 %) a vzhledem k jeho nízké vazbě na plazmatické proteiny je pravděpodobnost metabolických interakcí lamivudinu s jinými léčivy malá.
Eliminace
Studie u pacientů s poruchou funkce ledvin prokázaly, že narušená funkce ledvin ovlivňuje eliminaci lamivudinu. Doporučený dávkovací režim pro pacienty s clearance kreatininu pod 50 ml/min je uveden v bodě 4.2.
Interakce s trimethoprimem, který je složkou kotrimoxazolu, v terapeutických dávkách způsobuje 40%
vzestup expozice lamivudinu. Z tohoto důvodu však není nutné upravovat dávkování, pokud nejde
o pacienta s poruchou funkce ledvin (viz body 4.5 a 4.2). Podávání kotrimoxazolu (tj. kombinace trimethoprimu a sulfamethoxazolu) současně s přípravkem Epivir u pacientů s poruchou funkce ledvin by se mělo pečlivě uvážit.
Zvláštní populace
Pediatrická populace:
Absolutní biologická dostupnost lamivudinu (přibližně 58 až 66 %) byla u pediatrických pacientů pod 12 let věku snížena. U dětí vedlo podání tablet spolu s dalšími antiretrovirovými tabletami k vyšším AUC∞ a Cmax lamivudinu v plazmě než podání perorálního roztoku spolu s dalšími antiretrovirovými perorálními roztoky. Děti dostávající lamivudin perorální roztok podle doporučeného dávkovacího režimu dosáhly plazmatických expozic lamivudinu v rozmezí hodnot pozorovaných u dospělých. Děti dostávající perorální tablety lamivudinu podle doporučeného dávkovacího režimu dosahují vyšší plazmatické expozice než děti dostávající perorální roztok, protože při podání tablet jsou podány vyšší dávky v mg/kg a tablety mají vyšší biodostupnost (viz bod 4.2). Pediatrické studie farmakokinetiky jak s perorálním roztokem tak i s tabletami prokázaly, že při podávání jednou denně jsou dosaženy ekvivalentní AUC0-24 jako při dávkování dvakrát denně při stejné celkové denní dávce.
Farmakokinetické údaje získané sledováním pacientů mladších než tři měsíce jsou omezené.
U novorozenců ve věku 1 týden byla v porovnání se staršími pediatrickými pacienty snížena clearance perorálně podaného lamivudinu, pravděpodobně v důsledku nezralé renální funkce a variabilní absorpce. K dosažení podobné expozice jako u dospělých je pro novorozence vhodná dávka
4 mg/kg/den. Stanovení glomerulární filtrace nasvědčuje, že k dosažení podobné expozice jako
u dospělých a dětí je u šestitýdenních a starších dětí dávka 8 mg/kg/den.
Farmakokinetické údaje byly odvozeny ze 3 farmakokinetických studií (PENTA 13, PENTA 15
a ARROW PK substudie) zahrnujících děti mladší než 12 let věku. Údaje jsou uvedeny v tabulce níže.
Souhrn AUC (0-24) (µg.h/ml) lamivudinu v plazmě v rovnovážném stavu a statistické srovnání dávkování perorálního podávání jednou a dvakrát denně mezi studiemi
| Studie | Věková skupina | Lamivudin 8 mg/kg dávkováníjednou denně-geometrický průměr (95%Cl) | Lamivudin 4 mg/kg dávkovánídvakrát denně-geometrický průměr (95%Cl) | Srovnání jednou denně versus dvakrát denně průměrný podíl GLS (90% Cl) |
| ARROW PK | 3 až 12 let | 13,0 | 12,0 | 1,09 |
| substudie | (N = 35) | (11,4; 14,9) | (10,7; 13,4) | (0,979; 1,20) |
| část 1 | ||||
| PENTA 13 | 2 až 12 let | 9,80 | 8,88 | 1,12 |
| (N = 19) | (8,64; 11,1) | (7,67; 10,3) | (1,03; 1,21) | |
| PENTA 15 | 3 až 36 měsíců | 8,66 | 9,48 | 0,91 |
| (N = 17) | (7,46; 10,1) | (7,89; 11,40) | (0,79; 1,06) |
Ve studii PENTA 15 jsou střední geometrické průměry AUC(0-24) lamivudinu v plazmě (95% CI) čtyř jedinců pod 12 měsíců věku, kteří přešli z režimu dvakrát denně na režim jednou denně (viz bod 5.1), 10,31 (6,26; 17,0) µg.h/ml u dávkování jednou denně a 9,24 (4,66; 18,3) µg.h/ml u dávkování dvakrát denně.
Těhotenství:
Farmakokinetika perorálně podaného lamivudinu byla v období pokročilé gravidity podobná jako
u negravidních žen.
Farmaceutické údaje - EPIVIR 300MG
Epivir 150 mg potahované tablety
Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa (E 460) Sodná sůl karboxymethylškrobu Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety: Hypromelosa (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol
Polysorbát 80
Epivir 300 mg potahované tablety
Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa (E 460) Sodná sůl karboxymethylškrobu Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety: Hypromelosa (E 464) Oxid titaničitý (E 171)
Černý oxid železitý (E 172) Makrogol
Polysorbát 80
Epivir 150 mg potahované tablety
HDPE lahvičky 5 let PVC/Al blistr 2 roky
Epivir 300 mg potahované tablety
HDPE lahvičky: 3 roky PVC/Al blistr: 2 roky
Epivir 150 mg potahované tablety
Bílá polyethylenová (HDPL) lahvička s dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 60 potahovaných tablet nebo PVC/Al blistr po 60 potahovaných tabletách.
Epivir 300 mg potahované tablety
Bílá polyethylenová (HDPL) lahvička s dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 30 potahovaných tablet nebo PVC/Al blistr po 30 potahovaných tabletách.