AKYNZEO 235MG/0,25MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - AKYNZEO 235MG/0,25MG
Přípravek Akynzeo je indikován u dospělých:
-
k prevenci akutní a oddálené nauzey a zvracení spojenými s vysoce emetogenní
protinádorovou chemoterapií založenou na cisplatině,
-
k prevenci akutní a oddálené nauzey a zvracení spojenými se středně emetogenní
protinádorovou chemoterapií.
Dávkování
Doporučená dávka je 235 mg/0,25 mg (obsah jedné injekční lahvičky prášku, rekonstituované a naředěné) podané jako infuze po dobu 30 minut, přibližně 30 minut před zahájením každého cyklu chemoterapie (viz bod 6.6).
Na konci infuze propláchněte infuzní set stejným nosičem léčivého přípravku, aby bylo
zajištěno úplné podání léčivého přípravku.
Doporučenou perorální dávku dexamethasonu při souběžném podávání kombinace fosnetupitantu a palonosetron-hydrochloridu je třeba snížit přibližně o 50 % (viz bod 4.5 a harmonogram podávání v klinických studiích v bodě 5.1).
Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávky. Při používání tohoto léčivého přípravku u pacientů starších 75 let je nutná opatrnost vzhledem k dlouhému poločasu léčivých látek a omezených zkušeností u této populace.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávky považována za nezbytnou. Vylučování netupitantu renální cestou je zanedbatelné. Lehká až středně těžká porucha funkce ledvin nemá významný vliv na farmakokinetické parametry palonosetronu.
Celková systémová expozice po intravenózním podání palonosetronu vzrostla u pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin přibližně o 28 % oproti zdravým subjektům. Farmakokinetika palonosetronu ani netupitantu nebyla hodnocena u subjektů v konečném stadiu renálního onemocnění vyžadujícím hemodialýzu. O účinnosti ani bezpečnosti kombinace fosnetupitantu a palonosetron-hydrochloridu u těchto pacientů nejsou k dispozici žádné údaje; proto se jeho použití u těchto pacientů nedoporučuje.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (skóre 5–8 dle Childa a Pugha) není nutná žádná úprava dávky. Údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce jater (skóre ≥ 9 dle Childa a Pugha) jsou omezené. Jelikož použití tohoto léčivého přípravku u pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být spojeno se zvýšenou expozicí netupitantu, je třeba léčivý přípravek u těchto pacientů používat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Akynzeo u dětí ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Tento léčivý přípravek se podává intravenózně. K intravenóznímu podání se přednostně používá intravenózní infuze podávaná po dobu 30 minut (viz bod 6.6).
Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden
v bodě 6.6.
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těhotenství (viz bod 4.6).
Zácpa
Jelikož palonosetron může prodloužit dobu průchodu tlustým střevem, je třeba pacienty se zácpou v anamnéze či se známkami subakutní střevní obstrukce po podání přípravku sledovat (viz bod 4.8).
Serotoninový syndrom
Případy serotoninového syndromu byly hlášeny při použití antagonistů 5-HT3 buď samostatně, nebo v kombinaci s dalšími serotonergními léčivými přípravky, včetně selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (selective serotonin reuptake inhibitor – SSRI) a inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (serotonin noradrenaline reuptake inhibitor –
SNRI). Doporučuje se u pacientů odpovídajícím způsobem sledovat výskyt příznaků podobných
serotoninovému syndromu (viz bod 4.8).
Prodloužení QT intervalu
Byla provedena studie EKG s dospělými zdravými dobrovolníky mužského a ženského pohlaví, kterým byl perorálně podán netupitant v dávce buď 200 mg, nebo 600 mg, v kombinaci
s perorálně podaným palonosetronem v dávce 0,5 mg, resp. 1,5 mg. Studie neprokázala žádné klinicky významné účinky na parametry EKG: největší bodový odhad placeba a vstupního korigovaného QTc intervalu byl 7,0 ms (jednostranná horní mez 95% intervalu spolehlivosti 8,8 ms), který byl pozorován 16 hodin po podání větších než terapeutických dávek (600 mg netupitantu a 1,5 mg palonosetronu). Horní mez 95% intervalu spolehlivosti bodových odhadů placeba a vstupního korigovaného QTc intervalu byla stabilně pod 10 ms ve všech časových bodech po dobu 2 dní po podání léčivého přípravku ve studii.
Vzhledem k tomu, že kombinace netupitantu a palonosetron-hydrochloridu obsahuje antagonistu 5-HT3 receptorů, je třeba dbát opatrnosti při souběžném používání léčivých přípravků prodlužujících QT interval nebo u pacientů, kteří mají prodloužený QT interval nebo u nichž je rozvoj prodlouženého QT intervalu pravděpodobný. Patří sem pacienti
s prodloužením QT intervalu v důsledku elektrolytové dysbalance, městnavého srdečního selhání, bradyarytmie či poruch vedení vzruchu v osobní nebo rodinné anamnéze a pacienti užívající antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, které vedou k prodloužení QT intervalu nebo elektrolytové dysbalanci. Před podáním přípravku je třeba upravit hypokalemii
a hypomagnezemii.
Tento léčivý přípravek se nemá k prevenci nauzey a zvracení používat ve dnech po
chemoterapii, pokud jeho použití nesouvisí s dalším podáním chemoterapie. Přípravek se nemá používat po chemoterapii k léčbě nauzey a zvracení.
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je třeba dbát opatrnosti, neboť údaje u těchto pacientů jsou omezené.
Tento léčivý přípravek je třeba používat s opatrností u pacientů souběžně užívajících perorálně podávané léčivé látky, které jsou primárně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a mají úzké terapeutické rozmezí (viz bod 4.5).
Chemoterapeutika, která jsou substráty CYP3A4
Netupitant je středně silným inhibitorem CYP3A4 a může zvyšovat expozici chemoterapeutických léčiv, která jsou substráty CYP3A4, např. docetaxelu (viz bod 4.5). Proto je třeba u pacientů sledovat známky zvýšené toxicity chemoterapeutik, která jsou substrátem CYP3A4, včetně irinotekanu. Kromě toho může netupitant také ovlivňovat účinnost chemoterapeutik, která se aktivují metabolismem CYP3A4.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 24,8 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 1,24 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Po rekonstituci a naředění injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) obsahuje konečný roztok přibližně 202 mg sodíku v jedné dávce, což odpovídá 10,1 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Farmakokinetické interakce
Pokud se fosnetupitant podává intravenózně, přeměňuje se rychle na netupitant. Interakce
s jinými léčivými přípravky po intravenózním podání fosnetupitantu jsou pravděpodobnější
u léčivých látek, které interagují s perorálně podaným netupitantem. Následující informace byly
získány ze studií provedených s perorálně podávaným netupitantem a studií provedených s intravenózně podávaným fosnetupitantem.
U člověka je netupitant eliminován zejména jaterním metabolismem zprostředkovaným CYP3A4 a v zanedbatelné míře renální exkrecí. Netupitant v dávce 300 mg je u člověka substrátem a středně silným inhibitorem CYP3A4. Palonosetron je z organismu eliminován renální exkrecí i metabolickou cestou, která je zprostředkována několika CYP enzymy cytochromu P450. Palonosetron je metabolizován zejména prostřednictvím CYP2D6 s mírným přispěním izoenzymů CYP3A4 a CYP1A2. Dle studií in vitro palonosetron při klinicky relevantních koncentracích neinhibuje ani neindukuje izoenzym cytochromu P450.
Interakce mezi perorálně podaným netupitantem a perorálně podaným palonosetronem
Mezi perorálně podaným netupitantem a perorálně podaným palonosetronem nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické interakce.
Interakce se substráty CYP3A4
Dexamethason
Souběžné podání jedné dávky netupitantu 300 mg perorálně nebo jedné dávky fosnetupitantu 235 mg intravenózně při léčbě dexamethasonem (1. den 20 mg, poté od 2. do 4. dne 8 mg dvakrát denně) významně zvýšilo expozici dexamethasonu úměrně času a dávce. Při souběžném podání netupitantu v dávce 300 mg nebo fosnetupitantu v dávce 235 mg se plochy pod křivkou koncentrací v čase AUC84–∞ (4. den) dexamethasonu zvýšily 2,4násobně. Farmakokinetický profil netupitantu při podání v kombinaci s dexamethasonem zůstal nezměněný.
Proto je třeba při souběžném podávání s kombinací fosnetupitantu a palonosetron-hydrochloridu
snížit perorální dávku dexamethasonu přibližně o 50 % (viz bod 4.2).
Chemoterapeutické léčivé přípravky (docetaxel, etoposid, cyklofosfamid)
Při souběžném podání s tobolkami netupitantu/palonosetronu došlo ke zvýšení expozic docetaxelu o 37 % a etoposidu o 21 %. V případě cyklofosfamidu nebyl po souběžném podání s netupitantem pozorován žádný konzistentní účinek.
Perorální antikoncepce
Podání tobolek netupitantu/palonosetronu s jednou perorální dávkou ethinylestradiolu 60 µg a levonorgestrelu 300 µg nemělo žádný významný vliv na AUC ethinylestradiolu a AUC
levonorgestrelu zvýšilo 1,4násobně; klinické účinky na účinnost hormonální antikoncepce jsou nepravděpodobné. Nebyly pozorovány žádné relevantní změny farmakokinetiky netupitantu
a palonosetronu.
Erythromycin a midazolam
Při souběžném podání netupitantu užívaného perorálně byla expozice erythromycinu zvýšená přibližně 1,3násobně a expozice midazolamu přibližně 2,4násobně. Tyto účinky nebyly považovány za klinicky významné. Farmakokinetický profil netupitantu nebyl při souběžném podávání midazolamu ani erythromycinu ovlivněn. Potenciální účinky zvýšených plazmatických koncentrací midazolamu nebo jiných benzodiazepinů metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4 (alprazolamu, triazolamu) je třeba zohlednit při souběžném podávání těchto léčivých látek a kombinace netupitantu a palonosetron-hydrochloridu.
Serotonergní léčivé přípravky (např. SSRI a SNRI)
Po souběžném podání antagonistů 5-HT3 receptorů a dalších serotonergních léčivých přípravků (včetně SSRI, například fluoxetin, paroxetin, sertralin, fluvoxamin, citalopram nebo escitalopram a SNRI, například venlafaxin nebo duloxetin) byly hlášeny případy serotoninového syndromu (viz bod 4.4).
Účinek jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku přípravku Akynzeo
Netupitant je metabolizován zejména prostřednictvím CYP3A4, a proto souběžné podání s léčivými přípravky, které inhibují nebo indukují aktivitu CYP3A4, může ovlivnit plazmatickou koncentraci netupitantu. Vzhledem k tomu je třeba k souběžnému podání se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem) přistupovat s opatrností a souběžnému
podání se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicinem) je třeba se vyhnout. Navíc je tento léčivý přípravek třeba používat s opatrností u pacientů souběžně užívajících perorálně podávané léčivé látky, které jsou primárně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a mají úzké terapeutické rozmezí, například cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanyl a chinidin.
Účinek ketokonazolu a rifampicinu
Podání ketokonazolu, inhibitoru CYP3A4, společně s perorálně užívanými tobolkami netupitantu/palonosetronu zvýšilo AUC netupitantu 1,8násobně a maximální plazmatickou koncentraci (Cmax) 1,3násobně v porovnání s podáním přípravku Akynzeo samotným. Souběžné podání s ketokonazolem nemělo vliv na farmakokinetiku palonosetronu.
Podání rifampicinu, induktoru CYP3A4, společně se samotným přípravkem Akynzeo užívaným perorálně snížilo AUC netupitantu 5,2násobně a Cmax 2,6násobně. Souběžné podání rifampicinu nemělo vliv na farmakokinetiku palonosetronu. Vzhledem k tomu je třeba k souběžnému podání se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem) přistupovat s opatrností a souběžnému podání se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicinem) je třeba se vyhnout.
Další interakce
Interakce fosnetupitantu/palonosetronu prášku pro koncentrát pro infuzní roztok s léčivými přípravky, které jsou substráty P-gp, jsou nepravděpodobné. Netupitant není substrátem P-gp. Při podání netupitantu 8. den v 12denní léčbě digoxinem nebyly pozorovány žádné změny ve farmakokinetice digoxinu.
Inhibice efluxního transportéru BCRP fosnetupitantem, netupitantem a jeho metabolity je
nepravděpodobná a pokud nastane, je zřídka klinicky relevantní.
Údaje získané in vitro prokazují, že fosnetupitant inhibuje UGT2B7/UGT2B15 a netupitant inhibuje UGT2B7, význam takového účinku v klinických podmínkách není stanoven. Při kombinaci netupitantu a fosnetupitantu s perorálně podávaným substrátem tohoto enzymu (např. zidovudinem, kyselinou valproovou, morfinem) se proto doporučuje postupovat s opatrností.
Údaje získané in vitro naznačují, že netupitant inhibuje efluxní transport zprostředkovaný BCRP. Klinický význam tohoto účinku není stanoven.
Údaje získané in vitro prokazují, že netupitant je inhibitorem P-gp. Ve studii provedené
u zdravých dobrovolníků netupitant neovlivnil expozici digoxinu, substrátu P-gp, zatímco zvýšil jeho Cmax 1,09násobně [90% CI, 0,9-1,31]. Není vyloučeno, že tento účinek může být výraznější, a tedy klinicky relevantnější, u pacientů s nádorem, zejména u těch s abnormální funkcí ledvin. Proto se doporučuje postupovat s opatrností při souběžném podání netupitantu
s digoxinem nebo s jinými substráty P-gp, jako je dabigatran nebo kolchicin.
Farmakodynamické interakce
Přípravek Akynzeo obsahuje antagonistu 5-HT3 receptoru, palonosetron, který může zvýšit prodloužení QT intervalu. Při současném použití s léčivými přípravky, které prodlužují
QT interval, včetně, ale ne výhradně, levofloxacinu, amytriptylinu, alfuzosinu, azythromycinu, oxidu arsenitého, je proto třeba postupovat opatrně (viz bod 4.4).
Kromě toho se doporučuje opatrnost v případě použití fosnetupitantu/palonosetronu současně
s léčivými přípravky, o nichž je známo, že vyvolávají hypokalemii, například ampicilinem, albuterolem, terbutalinem, furosemidem, thiazidem nebo léčivými přípravky, o nichž je známo, že vyvolávají bradykardii, například beta blokátory, verapamilem, diltiazemem, digitalisem
a antiarytmiky.
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen
Ženy ve fertilním věku nesmí být během léčby fosnetupitantem/palonosetronem, práškem pro koncentrát pro infuzní roztok, těhotné ani nesmí otěhotnět. U všech žen před menopauzou je nutné před léčbou provést těhotenský test. Ženy ve fertilním věku musí během léčby tímto léčivým přípravkem a ještě jeden měsíc po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Fosnetupitant
Údaje o podávání fosnetupitantu nebo netupitantu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně teratogenních účinků u králíků bez limitu bezpečnosti (viz bod 5.3).
Palonosetron
Údaje o podávání palonosetronu těhotným ženám nejsou k dispozici. Údaje o reprodukční toxicitě u zvířat nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky palonosetronu (viz bod 5.3).
Přípravek Akynzeo je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Kojení
Není známo, zda se palonosetron nebo netupitant vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/děti nelze vyloučit. Přípravek Akynzeo se během kojení nemá podávat. Kojení má být během léčby tímto léčivým přípravkem a po dobu 1 měsíce po poslední dávce přerušeno.
Fertilita
Fosnetupitant
Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný účinek na fertilitu.
Palonosetron
Ve studii na potkanech byla pozorována degenerace semenotvorného epitelu (viz bod 5.3).
Přípravek Akynzeo má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Jelikož tento přípravek může navozovat závrať, somnolenci nebo únavu, mají být pacienti upozorněni, aby neřídili nebo neobsluhovali stroje, pokud se takové příznaky objeví.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Častými nežádoucími účinky hlášenými při léčbě přípravkem Akynzeo byly bolest hlavy (3,6 %), zácpa (3,0 %) a únava (1,2 %). Žádné z těchto příhod nebyly závažné.
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence dle databáze MedDRA.
Pro vyjádření frekvence byla použita tato klasifikace: velmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10),
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 1: Nežádoucí účinky| Třída orgánového systému | Časté | Méně časté | Vzácné |
| Infekce a infestace | Cystitida | ||
| Poruchy krvea lymfatického systému | Neutropenie | Leukopenie | |
| Leukocytóza | Lymfocytóza | ||
| Poruchy metabolismu a výživy | Snížená chuť k jídlu | Hypokalemie | |
| Psychiatrické poruchy | Insomnie | Akutní psychóza | |
| Změněná nálada | |||
| Porucha spánku | |||
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy | Závrať | Hypoestezie |
| Somnolence | |||
| Poruchy oka | Konjunktivitida | ||
| Rozmazané vidění | |||
| Poruchy uchaa labyrintu | Vertigo | Tinitus | |
| Srdeční poruchy | Atrioventrikulárníblokáda prvního stupně | Arytmie | |
| Kardiomyopatie | Atrioventrikulární blokádadruhého stupně | ||
| Porucha vedení vzruchu | Blokáda levého raménka | ||
| Tachykardie | Blokáda pravého raménka | ||
| Vady mitrální chlopně | |||
| Ischemie myokardu | |||
| Komorové extrasystoly | |||
| Cévní poruchy | Hypertenze | Zarudnutí | |
| Hypotenze | |||
| Respirační, hrudnía mediastinálníporuchy | Škytavka | ||
| Gastrointestinálníporuchy | Zácpa | Břišní distenze | Sucho v ústech |
| Bolest břicha | Dysfagie | ||
| Průjem | Říhání | ||
| Dyspepsie | Hemoroidy | ||
| Flatulence | Povleklý jazyk | ||
| Nauzea | Zvracení | ||
| Poruchy kůžea podkožní tkáně | Alopecie | Erytém | |
| Kopřivka | Pruritus | ||
| Vyrážka | |||
| Bolest zad |
| Třída orgánového systému | Časté | Méně časté | Vzácné |
| Poruchy svalovéa kosterní soustavya pojivové tkáně | Bolest v končetině | ||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Únava | Astenie | Pocit horka |
| Nekardiální bolest na hrudi | |||
| Neobvyklá chuť přípravku | |||
| Vyšetření | Zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz | Zvýšená hodnota bilirubinu v krvi | |
| Zvýšená hladina alkalické fosfatázyv krvi | Zvýšená hodnotakreatinfosfokinázy v krvi | ||
| Zvýšená hladina kreatininu v krvi | Zvýšená hodnota MB izoenzymu kreatifosfokinázyv krvi | ||
| Prodloužený QT intervalna elektrokardiogramu | Zvýšená hodnota urey v krvi | ||
| Deprese ST úseku na elektrokardiogramu | |||
| Změny ST-T úseku na elektrokardiogramu | |||
| Zvýšená hodnotamyoglobinu v krvi | |||
| Zvýšený počet neutrofilů | |||
| Zvýšená hodnota troponinu |
Údaje po uvedení přípravku na trh naznačují, že profil nežádoucích účinků je obecně podobný profilu pozorovanému v klinických studiích.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Netupitant:
Žádné časté nežádoucí účinky nejsou připisovány netupitantu, nové složce fixní kombinace.
Palonosetron:
V souvislosti s palonosetronem v dávce 0,75 mg byly hlášeny případy zácpy se zaklíněnou stolicí, které vyžadovaly hospitalizaci.
Kromě toho byly jako nežádoucí účinky po perorálním podání palonosetronu hlášeny otok oka,
dyspnoe a myalgie, které však nebyly pozorovány v průběhu vývoje kombinace netupitantu a palonosetron-hydrochloridu. Všechny tyto účinky byly méně časté.
U palonosetronu podávaného intravenózně byly hlášeny po jeho uvedení na trh velmi vzácné případy anafylaxe, anafylaktických/anafylaktoidních reakcí a šoku. Známky mohou zahrnovat kopřivku, svědění, angioedém, nízký krevní tlak, tíseň v hrdle, tíseň na hrudi, dyspnoe, ztrátu vědomí.
V souvislosti s podáním samotného palonosetronu byly hlášeny případy serotoninového syndromu. Známky mohou zahrnovat třes, rozrušení, pocení, myoklonické pohyby, hypertonii a horečku.
Bezpečnostní profil přípravku Akynzeo 235 mg/0,25 mg prášku pro koncentrát pro infuzní roztok byl podobný profilu pozorovanému u přípravku Akynzeo 300 mg/0,5 mg tvrdé tobolky.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Na základě zkušeností se zdravými jedinci vystavenými perorálně podávanému netupitantu
v dávce 600 mg v kombinaci s palonosetronem v dávce 1,50 mg jsou potenciálními akutními příznaky předávkování bolest hlavy, závrať, zácpa, úzkost, palpitace, euforická nálada a bolest nohou. V případě předávkování je třeba ukončit léčbu tímto léčivým přípravkem, poskytnout obecnou podpůrnou léčbu a monitorovat pacienta. Z důvodu antiemetického působení netupitantu a palonosetronu nemusí být emeze vyvolaná určitým léčivým přípravkem účinná. Studie s dialýzou nebyly provedeny. Vzhledem k velkému distribučnímu objemu palonosetronu a netupitantu je však nepravděpodobné, že dialýza bude v léčbě předávkování účinná.
Farmakologické vlastnosti - AKYNZEO 235MG/0,25MG
Farmakoterapeutická skupina: antiemetika, antagonisté serotoninových 5-HT3 receptorů; ATC
kód: A04AA55
Mechanismus účinku
Netupitant je selektivním antagonistou receptorů lidské substance P / neurokininu 1 (NK1).
Fosnetupitant je proléčivo netupitantu a při intravenózním podání se rychle přeměňuje na
netupitant (viz bod 5.2).
Palonosetron je antagonistou 5-HT3 receptorů se silnou vazebnou afinitou k tomuto receptoru a malou nebo žádnou afinitou k jiným receptorům. Chemoterapeutické látky způsobují nauzeu
a zvracení tím, že stimulují uvolňování serotoninu z enterochromafinních buněk tenkého střeva. Serotonin poté aktivuje 5-HT3 receptory, které se nacházejí na vagových aferentních vláknech, a spouští zvracivý reflex.
Oddálená emeze souvisela s aktivací tachykininových NK1 receptorů (značně distribuovaných v centrálním a periferním nervovém systému) prostřednictvím substance P. Jak prokázaly in vitro a in vivo studie, netupitant inhibuje odpovědi zprostředkované substancí P.
Bylo prokázáno, že netupitant prostupuje hematoencefalickou bariérou s obsazeností NK1 receptorů ve striatu 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % a 76,0 % za 6, 24, 48, 72, resp. 96 hodin po podání dávky 300 mg netupitantu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Ve dvou samostatných pivotních studiích bylo prokázáno, že perorálním podáním přípravku Akynzeo v kombinaci s dexamethasonem se předešlo akutní a oddálené nauzei a zvracení, které jsou spojeny s vysoce a středně emetogenní protinádorovou chemoterapií.
Studie vysoce emetogenní chemoterapie (highly emetogenic chemotherapy – HEC)
V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii s paralelními skupinami, která zahrnovala 694 pacientů, byla porovnána účinnost a bezpečnost jednorázových
perorálních dávek netupitantu v kombinaci s perorálně podávaným palonosetronem
a jednorázové perorální dávky palonosetronu u pacientů s nádorem podstupujících režim chemoterapie, který zahrnoval cisplatinu (medián dávky = 75 mg/m2). Účinnost přípravku Akynzeo byla hodnocena u 135 pacientů, kteří dostali jednu perorální dávku (300 mg netupitantu a 0,5 mg palonosetronu) a u 136 pacientů, kteří dostali perorální dávku 0,5 mg palonosetronu samotného.
Léčebné režimy ve skupinách s přípravkem Akynzeo a s palonosetronem 0,5 mg jsou
znázorněny v tabulce 2 níže.
Tabulka 2:Režim perorální antiemetické léčby – studie HEC| Léčebný režim | 1. den | 2. až 4. den |
| Akynzeo | Akynzeo (netupitant 300 mg + palonosetron 0,5 mg)Dexamethason 12 mg | Dexamethason 8 mg jednoudenně |
| Palonosetron | Palonosetron 0,5 mgDexamethason 20 mg | Dexamethason 8 mg dvakrátdenně |
Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt úplné odpovědi (complete response – CR), která byla definována jako žádná emetická epizoda, žádná záchranná medikace, do 120 hodin (fáze celkem) po zahájení podávání vysoce emetogenní chemoterapie.
Souhrn nejdůležitějších výsledků z této studie je uveden v tabulce 3 níže.
Tabulka 3: Podíl pacientů užívajících chemoterapii cisplatinou s odpovědí, podle léčebných skupin a fází| Akynzeo | Palonosetron 0,5 mg | Hodnota p | |
| n = 135 | n = 136 | ||
| % | % | ||
| Primární cílový parametr | |||
| Úplná odpověď | 89,6 | 76,5 | 0,004 |
| Fáze celkem§ | |||
| Hlavní sekundární cílové parametry | |||
| Úplná odpověď | |||
| Akutní fáze‡ | 98,5 | 89,7 | 0,007 |
| Pozdní fáze† | 90,4 | 80,1 | 0,018 |
| Žádná emeze | |||
| Akutní fáze | 98,5 | 89,7 | 0,007 |
| Pozdní fáze | 91,9 | 80,1 | 0,006 |
| Fáze celkem | 91,1 | 76,5 | 0,001 |
| Žádná významná nauzea | |||
| Akutní fáze | 98,5 | 93,4 | 0,050 |
| Pozdní fáze | 90,4 | 80,9 | 0,004 |
| Fáze celkem | 89,6 | 79,4 | 0,021 |
‡Akutní fáze: 0 až 24 hodin po léčbě cisplatinou.
†Pozdní fáze: 25 až 120 hodin po léčbě cisplatinou.
§Celkem: 0 až 120 hodin po léčbě cisplatinou.
Studie středně emetogenní chemoterapie (moderately emetogenic chemotherapy – MEC)
V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované klinické studii superiority s paralelními skupinami byla porovnána účinnost a bezpečnost jednorázové perorální dávky přípravku Akynzeo s jednorázovou perorální dávkou palonosetronu 0,5 mg u pacientů
s nádorem, u nichž byl plánován první cyklus léčby maligního solidního nádoru antracyklinem a cyklofosfamidem. V době studie byly chemoterapeutické režimy zahrnující antracyklin
a cyklofosfamid považovány za středně emetogenní. V nejnovějších doporučeních byly tyto režimy přesunuty do vysoce emetogenní kategorie.
Všichni pacienti dostali jednorázovou perorální dávku dexamethasonu.
Tabulka 4: Režim perorální antiemetické léčby – studie MEC| Léčebný režim | 1. den | 2. až 3. den |
| Akynzeo | Akynzeo (netupitant 300 mg + palonosetron 0,5 mg)Dexamethason 12 mg | Žádná antiemetická léčba |
| Palonosetron | Palonosetron 0,5 mgDexamethason 20 mg | Žádná antiemetická léčba |
Po dokončení 1. cyklu měli pacienti možnost zúčastnit se prodloužení studie s několika cykly, v němž dostávali stejnou léčbu, ke které byli přiřazeni v 1. cyklu. Pro žádné pacienty nebyl předem stanoven žádný limit pro počet opakování po sobě následujících cyklů. Hodnocenou léčbu dostávalo celkem 1450 pacientů (přípravek Akynzeo n = 725; palonosetron n = 725).
Z tohoto celkového počtu dokončilo 1. cyklus 1438 pacientů (98,8 %) a 1286 pacientů; (88,4 %) pokračovalo v léčbě v rámci prodloužení s několika cykly. Celkem 907 pacientů (62,3 %) dokončilo prodloužení s několika cykly, v němž absolvovalo maximálně osm léčebných cyklů. Celkem 724 pacientů (99,9 %) bylo léčeno cyklofosfamidem. Všichni pacienti byli dále léčeni buď doxorubicinem (68,0 %), nebo epirubicinem (32,0 %).
Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt CR v pozdní fázi, za 25–120 hodin po zahájení podávání chemoterapie.
Souhrn nejdůležitějších výsledků z této studie je uveden v tabulce 5 níže.
Tabulka 5: Podíl pacientů užívajících chemoterapii antracyklinem a cyklofosfamidem s odpovědí, podle léčebných skupin a fází – 1. cyklus| Akynzeo | Palonosetron 0,5 mg | Hodnota p* | ||
| n = 724 | n = 725 | |||
| % | % | |||
| Primární cílový parametr | ||||
| Úplná odpověď | 76,9 | 69,5 | 0,001 | |
| Pozdní fáze† | ||||
| Hlavní sekundární cílové parametry | ||||
| Úplná odpověď | ||||
| Akutní fáze‡ | 88,4 | 85,0 | 0,047 | |
| Fáze celkem§ | 74,3 | 66,6 | 0,001 | |
| Žádná emeze | ||||
| Akutní fáze | 90,9 | 87,3 | 0,025 | |
| Pozdní fáze | 81,8 | 75,6 | 0,004 | |
| Fáze celkem | 79,8 | 72,1 | < 0,001 | |
| Žádná významná nauzea | ||||
| Akutní fáze | 87,3 | 87,9 | Neuvedeno | |
| Pozdní fáze | 76,9 | 71,3 | 0,014 | |
| Fáze celkem | 74,6 | 69,1 | 0,020 | |
* Hodnota p z Cochran-Mantel-Haenszelova testu, stratifikováno podle věkové skupiny
a regionu.
‡Akutní fáze: 0 až 24 hodin po podání antracyklinu a cyklofosfamidu.
†Pozdní fáze: 25 až 120 hodin po podání antracyklinu a cyklofosfamidu.
§Celkem: 0 až 120 hodin po podání antracyklinu a cyklofosfamidu.
Pacienti pokračovali až 7 dalšími cykly chemoterapie v rámci prodloužení studie s několika cykly. Antiemetické působení přípravku Akynzeo bylo zachováno ve všech opakovaných cyklech u těch pacientů, kteří pokračovali v každém z několika cyklů.
Vliv nauzey a zvracení na každodenní život pacientů byl hodnocen pomocí dotazníku FLIE (Functional Living Index–Emesis). Podíl pacientů bez vlivu na každodenní život byl v celkovém hodnocení o 6,3 % vyšší (hodnota p = 0,005) ve skupině s přípravkem Akynzeo (78,5 %) než ve skupině s palonosetronem (72,1 %).
Studie bezpečnosti s několika cykly u pacientů užívajících buď vysoce emetogenní chemoterapii, nebo středně emetogenní chemoterapii
V oddělené studii bylo celkem 413 pacientů, podstupujících úvodní a opakované cykly chemoterapie (zahrnující režim karboplatiny, cisplatiny, oxaliplatiny nebo doxorubicinu), randomizováno buď do skupiny s přípravkem Akynzeo (n = 309), nebo do skupiny
s aprepitantem a palonosetronem (n = 104). V průběhu všech cyklů byla zachována bezpečnost a účinnost.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Akynzeo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v prevenci nauzey a zvracení indukovanými chemoterapií v souladu s PIP, ve schválené indikaci (informace
o použití u dětí viz bod 4.2).
Absorpce
Netupitant
Údaje o absolutní biologické dostupnosti netupitantu u lidí nejsou k dispozici; podle údajů ze
dvou studií s intravenózně podávaným netupitantem se odhaduje, že biologická dostupnost u lidí je vyšší než 60 %.
Ve studiích s jednorázovou perorální dávkou netupitantu byly jeho plazmatické hladiny měřitelné od 15 minut do 3 hodin po podání. Plazmatické koncentrace odpovídaly průběhu absorpce prvního řádu a dosahovaly hodnot Cmax přibližně za 5 hodin. Při dávkách od 10 mg do 300 mg byl pozorován více než úměrný nárůst v parametrech Cmax a AUC.
U 82 zdravých subjektů, kterým byla podána jednorázová perorální dávka 300 mg netupitantu, byla hodnota Cmax netupitantu 486 ± 268 ng/ml (průměr ± směrodatná odchylka [SD])
s mediánem doby do maximální koncentrace (Tmax) 5,25 hodiny; hodnota AUC byla
15 032 ± 6858 h.ng/ml. V souhrnné analýze byla expozice netupitantu u žen vyšší než u mužů;
Cmax byla zvýšená 1,31násobně, AUC 1,02násobně a poločas byl zvýšený 1,36násobně.
Po jídle s vysokým obsahem tuku se AUC0–∞ netupitantu zvýšila 1,1násobně a Cmax 1,2násobně.
Fosnetupitant
Po podání jednorázové dávky přípravku Akynzeo, podané jako 30minutová infuze zdravým subjektům a pacientům s nádorovým onemocněním, dosáhl fosnetupitant Cmax na konci infuze se zdánlivým terminálním poločasem kratším než 1 hodina. Během 30 minut od ukončení infuze se koncentrace fosnetupitantu snížila na méně než 1 % Cmax. Farmakokinetické parametry netupitantu a palonosetronu byly podobné těm, které byly pozorovány po podání přípravku Akynzeo 300 mg/0,5 mg tvrdých tobolek.
Tabulka 6: Farmakokinetické parametry (průměr a %CV) po podání jedné dávky přípravku Akynzeo prášku pro koncentrát pro infuzní roztok u zdravých dobrovolníků (Healthy Volunteers, HV) a pacientů s nádorovým onemocněním| Fosnetupitant | Netupitant | Palonosetron2 | ||
| Cmax (ng/ml) | HV | 6 431 (14) | 841 (21) | 2,1 (61) |
| Pacienti | 3 478 (45) | 590 (28) | 0,8 (35) | |
| tmax1 (h) | HV | 0,5 (0,25 – 0,5) | 0,5 (0,5 – 0,4) | 0,55 |
| Pacienti | 0,5 (0,5 – 0,6) | 0,6 (0,5 – 4) | 0,6 (0,5 – 6) | |
| AUC (ng*h/ml) | HV | 2 938 (12) | 13 854 (21) | 35 (33) |
| Pacienti | 1 401 (46) | 15 588 (32) | 36 (30) | |
| t1/2 (h) | HV | 0,96 (57) | 36,1 (19) | 43 (32) |
| Pacienti | 0,75 (54) | 144 (50) | 58 (47) |
1medián (min-max); 2intravenózní bolus u zdravých dobrovolníků
Cmax a AUC fosnetupitantu byly nižší u pacientů než u zdravých subjektů, ačkoli systémové expozice netupitantu byly srovnatelné.
Při zvýšení dávky fosnetupitantu ze 17,6 mg na 353 mg došlo u zdravých subjektů ke zvýšení
systémové expozice fosnetupitantu úměrnému dávce.
Palonosetron
Po perorálním podání je palonosetron dobře absorbován a jeho absolutní biologická dostupnost dosahovala 97 %. Po jednorázových perorálních dávkách za použití pufrovaného roztoku byly průměrné hodnoty Cmax a AUC0–∞ palonosetronu u zdravých subjektů přímo úměrné dávce
v rozsahu dávky 3,0–80 μg/kg.
U 36 zdravých subjektů mužského a ženského pohlaví, kterým byla podána jednorázová perorální dávka 0,5 mg palonosetronu, byla hodnota Cmax 0,81 ± 1,66 ng/ml (průměr ± SD) s dobou do dosažení maximální koncentrace (Tmax) 5,1 ± 1,7 hodiny. U subjektů ženského
pohlaví (n = 18) byla průměrná hodnota AUC o 35 % vyšší a průměrná hodnota Cmax o 26 % vyšší než u subjektů mužského pohlaví (n = 18). U 12 pacientů s nádorem, kterým byla podána jednorázová perorální dávka 0,5 mg palonosetronu jednu hodinu před chemoterapií, byla hodnota Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml a Tmax 5,1 ± 5,9 hodiny. Hodnota AUC byla u pacientů
s nádorem o 30 % vyšší než u zdravých subjektů. Jídlo s vysokým obsahem tuku nemělo vliv na
hodnoty Cmax a AUC perorálně podaného palonosetronu. Distribuce
Netupitant
Po podání jednorázové perorální dávky 300 mg pacientům s nádorem byla dispozice netupitantu charakterizována dvoukompartmentovým modelem s odhadnutým mediánem systémové clearance 20,5 l/h a velkým distribučním objemem v centrálním kompartmentu (486 l). Vazba netupitantu a jeho dvou hlavních metabolitů M1 a M3 na lidské plazmatické bílkoviny je
> 99 % při koncentracích v rozmezí od 10 do 1500 ng/ml. Třetí hlavní metabolit M2 se váže na
plazmatické bílkoviny z > 97 %.
Fosnetupitant
Průměrný distribuční objem (Vz) ± SD fosnetupitantu byl u zdravých subjektů 124 ± 76 l
a u pacientů 296 ± 535 l. Vazba fosnetupitantu na bílkoviny lidské krevní plazmy byla 92 %
při 1 mikromolu a 95 % při 10 mikromolech. Volná frakce byla v rozmezí 5 až 8 %.
Palonosetron
Distribuční objem palonosetronu je přibližně 8,3 ± 2,5 l/kg. Přibližně 62 % palonosetronu se
váže na plazmatické bílkoviny. Biotransformace
Netupitant
Při perorálních dávkách netupitantu 30 mg a vyšších byly v lidské plazmě zjištěny tři metabolity (desmethyl derivát, M1; N-oxid derivát, M2; OH-methyl derivát, M3). In vitro studie metabolismu ukazují, že na metabolismu netupitantu se podílí CYP3A4 a v menší míře pak CYP2D6 a CYP2C9. Po podání jednorázové perorální dávky 300 mg netupitantu se průměrný poměr netupitant v plazmě / radioaktivita v plazmě v časovém období 96 hodin po podání dávky pohyboval v rozmezí od 0,13 do 0,49. Poměr byl závislý na čase a jeho hodnoty po uplynutí
24 hodin od podání dávky postupně klesaly; to naznačuje, že netupitant je rychle metabolizován. Průměrné hodnoty Cmax výchozí látky byly přibližně 11 % pro M1, 47 % pro M2 a 16 % pro M3; M2 měl nejnižší hodnotu AUC ve vztahu k výchozí látce (14 %), zatímco hodnoty AUC pro M1 a M3 byly přibližně 29 %, resp. 33 % výchozí látky. Ve farmakodynamickém modelu se zvířaty prokázaly farmakologickou aktivitu všechny metabolity M1, M2 a M3, přičemž M3 byl nejpotentnějším a M2 nejméně aktivním metabolitem.
Fosnetupitant
Fosnetupitant je in vivo rychle přeměněn metabolickou hydrolýzou na netupitant. U pacientů, kterým byl intravenózně podáván přípravek Akynzeo 235 mg/0,25 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok, expozice netupitantu 17násobně převyšovala expozici fosnetupitantu, jak bylo stanoveno poměrem jejich AUC. Metabolity netupitantu M1, M2 a M3 se z uvolněného netupitantu vytvořily rychle. U pacientů byla expozice metabolitu M1 32 %, M2 21 % a M3
28 % expozice netupitantu, jak bylo stanoveno poměrem jejich AUC. Medián tmax pro M1 byl 12 hodin, pro M2 2 hodiny a pro M3 12 hodin.
Palonosetron
Palonosetron je eliminován několika cestami a přibližně 50 % se metabolizuje za vzniku dvou primárních metabolitů: N-oxid-palonosetronu a 6-S-hydroxy-palonosetronu. Každý z těchto metabolitů má méně než 1 % aktivity palonosetronu jakožto antagonisty 5-HT3 receptorů. In vitro studie metabolismu ukazují, že na metabolismu palonosetronu se podílí CYP2D6
a v menší míře pak CYP3A4 a CYP1A2. Mezi klinickými farmakokinetickými parametry
pomalých a rychlých metabolizátorů substrátů CYP2D6 však nebyl významný rozdíl.
Eliminace
Netupitant
Po podání jednorázové dávky přípravku Akynzeo je netupitant z organismu eliminován multiexponenciálním způsobem se zdánlivým průměrným eliminačním poločasem u pacientů s nádorem 88 hodin.
Renální clearance není pro látky souvisejícími s netupitantem významnou eliminační cestou. Průměrná frakce perorální dávky netupitantu vyloučeného močí v nezměněné formě je menší než 1 %; celkem 3,95 % radioaktivně značené dávky bylo zjištěno v moči a 70,7 % ve stolici. Přibližně polovina radioaktivně značené dávky podané perorálně ve formě [14C]-netupitantu byla zjištěna v moči a ve stolici za 120 hodin po podání. Odhaduje se, že eliminace oběma cestami je dokončena do 29.–30. dne po podání dávky.
Fosnetupitant
Po intravenózním podání přípravku Akynzeo 235 mg / 0,25 mg prášku pro koncentrát pro infuzní roztok klesaly koncentrace fosnetupitantu v plazmě podle biexponenciálního profilu. Třicet minut po ukončení infúze byla průměrná plazmatická koncentrace fosnetupitantu nižší než 1 % Cmax.
Palonosetron
Po podání jednorázové perorální dávky 0,75 mg [14C]-palonosetronu šesti zdravým subjektům bylo močí vyloučeno 85 % až 93 % z celkové radioaktivně značené dávky a 5 % až 8 % bylo eliminováno stolicí. Množství nezměněného palonosetronu vyloučené močí představovalo přibližně 40 % podané dávky. Terminální eliminační poločas (t½) palonosetronu u zdravých subjektů, kterým byly podány tobolky palonosetronu 0,5 mg, byl 37 ± 12 hodin (průměr ± SD) a t½ u pacientů s nádorem byl 48 ± 19 hodin. Po intravenózním podání jednorázové dávky palonosetronu přibližně 0,75 mg zdravým subjektům byla celková tělesná clearance palonosetronu 160 ± 35 ml/h/kg (průměr ± SD) a renální clearance byla 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.
Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Netupitant
Maximální koncentrace a celková expozice netupitantu byly zvýšené u subjektů s lehkou (n = 8), středně těžkou (n = 8) a těžkou (n = 2) poruchou funkce jater v porovnání
s odpovídajícími zdravými subjekty, ačkoli existovala značná individuální variabilita jak
u subjektů s poruchou funkce jater, tak u zdravých subjektů. Expozice netupitantu (Cmax, AUC0–t a AUC0–∞) v porovnání s odpovídajícími zdravými subjekty byla u subjektů s lehkou poruchou funkce jater o 11 %, 28 %, resp. 19 % vyšší a u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater o 70 %, 88 %, resp. 143 % vyšší. Proto není nutná žádná úprava dávky u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater. Údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce jater (skóre ≥ 9 dle Childa a Pugha) jsou omezené.
Palonosetron
Porucha funkce jater nemá významný vliv na celkovou tělesnou clearance palonosetronu
v porovnání se zdravými subjekty. Přestože terminální eliminační poločas a průměrná systémová expozice palonosetronu jsou u subjektů s těžkou poruchou funkce jater zvýšené, není to důvodem pro snížení dávky.
Porucha funkce ledvin
Netupitant
Nebyly provedeny žádné specifické studie hodnotící netupitant u pacientů s poruchou funkce ledvin. Ve studii ADME bylo méně než 5 % všech látek souvisejících s netupitantem vyloučeno močí a méně než 1 % dávky netupitantu bylo eliminováno močí v nezměněné formě; proto by měla být jakákoli akumulace netupitantu nebo jeho metabolitů po jednorázové dávce zanedbatelná. Kromě toho populační farmakokinetická studie neprokázala žádnou korelaci mezi farmakokinetickými parametry netupitantu a markery renální dysfunkce.
Palonosetron
Lehká až středně těžká porucha funkce ledvin nemá významný vliv na farmakokinetické parametry palonosetronu. Celková systémová expozice po intravenózním podání palonosetronu vzrostla u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin přibližně o 28 % oproti zdravým subjektům. V populační farmakokinetické studii měli pacienti se sníženou clearance kreatininu také sníženou clearance palonosetronu; toto snížení by však nemělo vést k významné změně
v expozici palonosetronu.
Přípravek Akynzeo lze tedy pacientům s poruchou funkce ledvin podávat bez úpravy dávky.
Ani netupitant, ani palonosetron nebyly hodnoceny u pacientů s konečným stadiem renálního onemocnění.
Farmaceutické údaje - AKYNZEO 235MG/0,25MG
Mannitol
Dihydrát dinatrium-edetátu (E386)
Hydroxid sodný (E524) (k úpravě pH)
Kyselina chlorovodíková (E507) (1M k úpravě pH)
Přípravek Akynzeo prášek pro koncentrát pro infuzní roztok je nekompatibilní s jakýmikoli roztoky obsahujícími dvojmocné kationty (např. Ca2+, Mg2+), včetně Hartmanova roztoku
a Ringer-laktátu.
Přípravek Akynzeo prášek pro koncentrát pro infuzní roztok se nesmí podávat v infuzi souběžně nebo ve směsi s jinými intravenózními látkami, aditivy nebo léčivými přípravky, pokud nebyla prokázána kompatibilita. Pokud se stejný intravenózní set používá pro následnou infuzi několika různých léčivých přípravků, propláchněte jej před infuzí a po infuzi přípravku Akynzeo roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) pro injekci.
5 let.
Rekonstituovaný a naředěný roztok uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Přípravek se musí naředit okamžitě po rekonstituci. Po rekonstituci a naředění byla prokázána
chemická, fyzikální a mikrobiologická stabilita pro použití po dobu 24 hodin při 25 °C.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.
Jednodávková skleněná injekční lahvička o objemu 50 ml s pryžovou zátkou o průměru 20 mm a hliníkovým uzávěrem o průměru 20 mm.
Balení po 1 injekční lahvičce.
| Krok 1 | Asepticky vstříkněte do injekční lahvičky 20 ml 5% roztoku glukózy pro injekci nebo injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Zajistěte, aby bylo rozpouštědlo přidáno do injekční lahvičky po stěně injekční lahvičky a ne prudkým tlakem, aby se zabránilo napěnění. Jemně kružte lahvičkou po dobu 3 minut. Prášek se musí rozpustit před naředěním roztoku v infuzním vaku. |
| Krok 2 | Asepticky připravte infuzní láhev nebo vak naplněný 30 ml 5% roztoku glukózy pro injekci nebo injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). |
| Krok 3 | Naředění se provádí okamžitě po rekonstituci (podle kroku 1). Asepticky odeberte celý objem rekonstituovaného roztoku z injekční lahvičky přípravku AKYNZEO a přeneste jej do infuzní láhve nebo vaku obsahujícího 30 ml 5% roztoku glukózy pro injekci nebo injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), čímž se získá celkový objem 50 ml. |
| Krok 4 | Opatrně obracejte infuzní láhev nebo vak, dokud nedojde k úplnému rozpuštění. |
Přípravek Akynzeo musí být před podáním rekonstituován a naředěn. Příprava přípravku Akynzeo
| Krok 5 | Před podáním zkontrolujte konečný naředěný roztok, zda neobsahuje pevné částice a zda nedošlo ke změně barvy. Láhve nebo vak zlikvidujte, pokud pozorujete částice a/nebo změnu barvy. |
Přípravek Akynzeo nesmí být rekonstituován nebo mísen s roztoky, u nichž nebyla stanovena fyzikální a chemická kompatibilita (viz bod 6.2).
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.