Farmakoterapeutická skupina: Jiná antitusika, ATC kód: R05DB29 Mechanismus účinku

Gefapixant je selektivním antagonistou receptoru P2X3. Gefapixant rovněž vykazuje antagonistickou aktivitu na receptoru podtypu P2X2/3. Receptory P2X3 jsou iontové kanály otevírané pomocí ATP, které se nacházejí na senzorických vláknech C bloudivého nervu (n. vagus) v dýchacích cestách.

Vlákna C se aktivují v reakci na zánět nebo chemické dráždivé látky. ATP se uvolňuje ze slizničních

buněk v dýchacích cestách při zánětu. Navázání extracelulárního ATP na receptory P2X3 je ve vláknech C vnímáno jako signál poškození. Aktivace vláken C, což pacient vnímá jako nucení ke kašli, spouští kašlací reflex. Blokáda signalizace ATP prostřednictvím receptorů P2X3 snižuje aktivaci senzorických nervů a kašel vyvolaný extracelulárním ATP.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie refrakterního nebo neobjasněného chronického kašle hodnotící objektivní frekvenci kašle

Účinnost přípravku Lyfnua při léčbě refrakterního nebo neobjasněného chronického kašle byla hodnocena ve dvou 52týdenních, multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích u dospělých buď s refrakterním, nebo neobjasněným chronickým kašlem.

Refrakterní chronický kašel (RCC) byl definován jako kašel související s komorbiditou

(např. astmatem, gastroesofageální refluxní chorobou nebo syndromem kašle vyvolaného v horních dýchacích cestách), jenž přetrvával navzdory odpovídající léčbě komorbidity. Neobjasněný chronický

kašel (UCC) byl definován jako kašel, který navzdory důkladnému klinickému vyšetření nebyl spojen

s žádnou komorbiditou.

Primárním cílem obou studií fáze 3 bylo vyhodnotit účinnost přípravku Lyfnua při snižování 24hodinové frekvence kašle v porovnání s placebem. Sekundárními cíli bylo omezení frekvence kašle v bdělém stavu a s kašlem související kvalita života. V obou studiích byli pacienti randomizováni do skupin léčených dvakrát denně přípravkem Lyfnua v dávce 45 mg, v dávce 15 mg nebo placebem.

Období sledování primární účinnosti ve studii COUGH-1 (NCT03449134) trvalo 12 týdnů, a poté následovalo zaslepené prodloužené období trvající 40 týdnů. Období sledování primární účinnosti ve studii COUGH-2 (NCT03449147) trvalo 24 týdnů, poté následovalo zaslepené prodloužené období trvající 28 týdnů.

Pacienti zařazení do studií COUGH-1 a COUGH-2 byli v dané době nekuřáky, neužívali inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), měli diagnózu refrakterního chronického kašle nebo neobjasněného chronického kašle a chronický kašel měli déle než 1 rok. Většina pacientů byly ženy

(75 %), běloši (80 %) a původem z Evropy (53 %) s průměrným věkem 58 let (rozmezí 19 až 89),

přičemž 7 % pacientů bylo starších než 75 let. Celkem 61,5 % pacientů mělo diagnózu refrakterního chronického kašle, 38,5 % neobjasněného chronického kašle, přičemž střední hodnota trvání

chronického kašle byla 11 let.

Frekvence kašle

Ve studiích COUGH-1 a COUGH-2 vykázali pacienti léčení přípravkem Lyfnua 45 mg dvakrát denně významné snížení 24hodinové frekvence kašle v porovnání s placebem (tabulka 2). Toto snížení 24hodinové frekvence kašle bylo pozorováno ve 4. týdnu a přetrvalo po celé období sledování primární účinnosti (12 týdnů ve studii COUGH-1 a 24 týdnů ve studii COUGH-2; obrázek 1).

U skupiny léčené gefapixantem v dávce 15 mg dvakrát denně se v ani jedné ze studií významné

snížení 24hodinové frekvence kašle neprokázalo.

Tabulka 2: Výsledky 24hodinové frekvence kašle u přípravku Lyfnua 45 mg dvakrát denně (COUGH-1 a COUGH-2) Obrázek 1: Analýza 24hodinové frekvence kašle v čase u přípravku Lyfnua 45 mg dvakrát

denně (COUGH-1 a COUGH-2)

Den 1 Týden 4 Týden 8 Týden 12

Poměr geometrických průměrů hotnot a 95% CI

1.0 COUGH - 1 COUGH - 2

0.8

0.6

0.4

Placebo Lyfnua

Kvalita života související s kašlem

Studie COUGH-2 byla specificky navržena k tomu, aby vyhodnotila vliv přípravku Lyfnua na kvalitu života související s kašlem v porovnání s placebem, měřeno pomocí Leicester Cough Questionnaire (LCQ) (možné rozmezí skóre od 3 do 21, kdy vyšší skóre ukazují na vyšší kvalitu života). Jako klinicky významné bylo definováno zvýšení celkového skóre stanoveného pomocí LCQ o ≥ 1,3 bodu z výchozích hodnot. Ve studii COUGH-2 byly šance na klinicky významné zlepšení kvality života související s kašlem významně vyšší ve skupině léčené přípravkem Lyfnua 45 mg než ve skupině léčené placebem, měřeno ve 24. týdnu (viz tabulka 3).

Tabulka 3: Kvalita života související s kašlem pro přípravek Lyfnua 45 mg dvakrát denně (COUGH-2): Podíl pacientů se zvýšením celkového skóre stanoveného pomocí LCQ o ≥ 1,3 bodu z výchozích hodnot ve 24. týdnu

Studie refrakterního nebo neobjasněného chronického kašle s nedávným nástupem hodnotící výsledky

hlášené pacienty

Účinnost přípravku Lyfnua u nedávno vzniklého onemocnění u dospělých s RCC nebo UCC byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (NCT04193202). Nedávný nástup je definován jako RCC nebo UCC po dobu > 8 týdnů, ale

< 12 měsíců.

Primárním cílem studie bylo prokázat, že přípravek Lyfnua byl účinný při zlepšování kvality života

související s kašlem a zdravím, měřeno jako změna celkového skóre LCQ od výchozí hodnoty ve 12 týdnech. Pacienti byli randomizováni k podávání přípravku Lyfnua v dávce 45 mg dvakrát denně nebo placeba.

Pacienti zařazení do studie byli současní nekuřáci, neužívající ACE inhibitory, s diagnózou RCC nebo

UCC, měli skóre ≥ 40 mm na vizuální analogové škále závažnosti kašle (VAS) a měli chronický kašel

po dobu < 12 měsíců. Většina pacientů byly ženy (65 %), běloši (72 %) a Evropané (59 %) s

průměrným věkem 53 let (rozmezí 18 až 83 let). Celkem u 70,8 % pacientů byl diagnostikován RCC,

u 29,2 % UCC, a průměrná doba trvání chronického kašle byla 7,2 měsíce.

Kvalita života související s kašlem

Pacienti léčení přípravkem Lyfnua v dávce 45 mg dvakrát denně měli významně větší zlepšení celkového skóre LCQ oproti výchozí hodnotě ve srovnání s placebem ve 12. týdnu (tabulka 4).

Tabulka 4: Analýza celkového skóre LCQ pro přípravek Lyfnua v dávce 45 mg dvakrát denně

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Lyfnua u všech podskupin pediatrické populace při léčbě neobjasněného nebo chronického refrakterního kašle (informace o použití u pediatrických pacientů viz bod 4.2).

Farmakokinetika gefapixantu byla studována u zdravých dospělých a u dospělých s refrakterním chronickým kašlem nebo neobjasněným chronickým kašlem a byla u těchto dvou populací podobná. V ustáleném stavu je při léčbě gefapixantem v dávce 45 mg dvakrát denně průměrná hodnota ^{plasmatické AUC 4 144 ng∙hod/ml a maximální koncentrace (C}max^{) 531 ng/ml. Ustáleného stavu se} dosáhne za 2 dny, přičemž poměr akumulace je 1,4- až 1,5násobný.

Absorpce

^{Po perorálním podání gefapixantu se doba do dosažení maximálníchplasmatických koncentrací (T}max⁾ pohybuje od 1 do 4 hodin. Po opakovaných dávkách až do 300 mg dvakrát denně jsou zvýšení expozice na dávce závislá. Podíl absorbovaného gefapixantu je nejméně 78 %.

Vliv potravy

Při porovnávání se stavem nalačno nemělo perorální podání jedné 50mg dávky gefapixantu se standardním jídlem s vysokým obsahem tuku a kalorií na AUC ani Cmax gefapixantu ^{žádný vliv}.

Distribuce

Na základě analýz populační farmakokinetiky se odhaduje, že po perorálním podání dávky 45 mg je

průměrná hodnota zdánlivého distribučního objemu v ustáleném stavu 138 litrů.

In vitro vykazuje gefapixant nízkou míru vazby na plasmatické proteiny (55 %) a má poměr krev

k plasmě 1,1. Na základě preklinických studií má gefapixant nízkou penetraci do CNS. Biotransformace

Méně významnou cestou eliminace gefapixantu je jaterní metabolizace, která zahrnuje oxidaci

a glukuronidaci. Po perorálním podání [¹⁴C]gefapixantu se 14 % podané dávky zjistí jako metabolity v moči a stolici. Nezměněný gefapixant je hlavní s léčivem související složkou v plasmě (87 %),

přičemž každý cirkulující metabolit představoval méně než 10 % celkové zjištěné radioaktivity.

Eliminace

Hlavní cestou eliminace gefapixantu je renální exkrece, která zahrnuje jak pasivní renální filtraci, tak aktivní transportní mechanismy. Gefapixant se zjišťuje v moči jako mateřská látka (přibližně 64 %) nebo metabolity (přibližně 12 %) a zbytek se zjistí ve stolici jako mateřská látka (přibližně 20 %) nebo metabolity (přibližně 2 %). Odhaduje se, že aktivní renální sekrece přispívá k celkové eliminaci

z ≤ 50 %. In vitro je gefapixant substrátem transportérů MATE1, MATE2K, P-gp a BCRP. Gefapixant ^{má terminální poločas(t}½^{) 6až10 hodin.}

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Hlavní cestou eliminace gefapixantu je renální exkrece. Lehká ani středně těžká porucha funkce ledvin (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²) nemá na expozici gefapixantu klinicky významný vliv.

V populační farmakokinetické analýze zahrnující pacienty s refrakterním nebo neobjasněným chronickým kašlem se u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²)

v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin ^{předpokládalo zvýšení průměrné} hodnoty AUC a Cmax gefapixantu o 89 %, respektive o 54 %. K udržení podobných systémových expozic jako u pacientů

s normální funkcí ledvin se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Jaterní metabolizace je méně významnou cestou eliminace. Většina perorální dávky byla zjištěna jako nezměněná mateřská sloučenina v moči (64 %) nebo stolici (20 %). Speciálně zaměřená studie

u subjektů s poruchou funkce jater nebyla provedena, protože není pravděpodobné, že by porucha funkce jater měla na expozici klinicky významný vliv (viz bod 4.2).

Vliv věku, tělesné hmotnosti, pohlaví, etnicity a rasy

Na základě populační farmakokinetické analýzy nemají věk, tělesná hmotnost, pohlaví, etnicita ani rasa na farmakokinetiku gefapixantu klinicky významný vliv.

Lékové interakce

Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku gefapixantu

Jaterní metabolizace je méně významnou cestou eliminace gefapixantu a potenciál ke klinicky

významným lékovým interakcím gefapixantu při současném podávání inhibitorů nebo induktorů enzymů cytochromu P450 (CYP) nebo uridin 5’-difosfoglukuronová kyselina glukuronosyltransferázy (UGT) je tedy nízký.

Současné podávání inhibitoru protonové pumpy omeprazolu nemělo na farmakokinetiku gefapixantu klinicky významný vliv.

Na základě studií in vitro je gefapixant substrátem efluxních transportérů léčiv a toxinů MATE1 (multidrug and toxin extrusion 1), MATE2K, P-glykoproteinu (P-gp) a BCRP (breast cancer resistance protein). V klinické studii fáze 1 zvyšovala jedna dávka inhibitoru MATE1/MATE2K

pyrimethaminu AUC gefapixantu o 24 %, ^{což je výše, která není} klinicky významná a na Cmax

gefapixantu neměla vliv.

Vliv gefapixantu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Na základě studií in vitro je potenciál gefapixantu vyvolat inhibici nebo indukci enzymů CYP nízký, a

proto není pravděpodobné, že by gefapixant ovlivňoval metabolizaci jiných léčiv zprostředkovanou

enzymy CYP.

Gefapixant je in vitro inhibitorem MATE1, MATE2K a OATP1B1 (organic anion-transporting polypeptide 1B1) a OATP1B3. Riziko klinicky významných lékových interakcí vyvolaných inhibicí

těchto transportérů je však u gefapixantu podávaného v dávce 45 mg dvakrát denně nízké. Klinický

význam in vitro inhibice OCT1 (organic cation transporter 1) gefapixantem nebyl stanoven.

V klinické studii fáze 1 opakované 45mg dávky gefapixantu expozici pitavastatinu, což je substrát

OATP1B, neovlivňovaly.