ISENTRESS 100MG Žvýkací tableta

Inhibitory integrázy Přímo působící antivirotika

Terapeutické indikace

Dávkování a způsob podání

Seznam interakcí

Omezení

Preskripční informace

Vykazovací limit

Lék není v seznamu.

Režim výdeje

R - na lékařský předpis

Doporučení

Bez omezení

Specializace předepisujícího lékaře

Žádna data

Indikační omezení úhrady

Žádna data

Další informace

Název LP

ISENTRESS 100MG Žvýkací tableta

Složení

Žádna data

Léková forma

Žvýkací tableta

Držitel registrace

Merck Sharp & Dohme B.V., Haarlem

Poslední aktualizace SmPC

17. 11. 2025

Používejte aplikaci Mediately

Získávejte informace o léčivech rychleji.

Naskenujte kód pomocí fotoaparátu v mobilu.

4.9

Více než 36k hodnocení

Používejte aplikaci Mediately

Získávejte informace o léčivech rychleji.

4,9 hvězdičky, více než 20 tisíc hodnocení

SPC - ISENTRESS 100MG

Terapeutické indikace

Přípravek ISENTRESS je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky

k léčbě infekce virem lidské imunodeficience (HIV-1) (viz body 4.2, 4.4, 5.1 a 5.2).

Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV.

Dávkování

Přípravek ISENTRESS je nutno používat v kombinaci s jinými účinnými antiretrovirovými terapiemi

(ART, anti–retroviral therapies) (viz body 4.4 a 5.1).

V případě žvýkacích tablet je maximální dávka 300 mg dvakrát denně.

Jelikož lékové formy mají různé farmakokinetické profily, ani žvýkací tablety, ani granule pro perorální suspenzi se nesmí nahrazovat 400mg nebo 600mg tabletou (viz bod 5.2). Žvýkací tablety a granule pro perorální suspenzi nebyly hodnoceny u dospívajících (12 až 18 let věku) a dospělých

infikovaných HIV.

Pediatrická populace

Děti s tělesnou hmotností nejméně 11 kg: dávka žvýkacích tablet na základě tělesné hmotnosti do maximální dávky 300 mg, dvakrát denně, jak je uvedeno v tabulkách 1 a 2. Žvýkací tablety jsou k dispozici o síle 25 mg a 100 mg s možností půlení.

Ohledně omezených údajů, na nichž jsou tato dávkovací doporučení založena, viz bod 5.2.

Tabulka 1 Doporučená dávka* přípravku ISENTRESS žvýkací tablety u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nejméně 25 kg

Tělesná hmotnost(kg)	Dávka	Počet žvýkacích tablet
25 až méně než 28	150 mg dvakrát denně	1,5 x 100 mg^† dvakrát denně
28 až méně než 40	200 mg dvakrát denně	2 x 100 mg dvakrát denně
nejméně 40	300 mg dvakrát denně	3 x 100 mg dvakrát denně
^*Dávková doporučení žvýkacích tablet založená na tělesné hmotnosti vycházejí z dávky přibližně6 mg/kg/dávka dvakrát denně (viz bod 5.2).†100mg žvýkací tabletu lze dělit na stejné 50 mg dávky. Nicméně je nutno se vyhnout dělení tablet kdykoli je to možné.

Pokud je dítě staré nejméně 4 týdny a jeho tělesná hmotnost je nejméně 3 kg až méně než 25 kg:

dávkování je založeno na tělesné hmotnosti, jak je uvedeno v tabulce 2.

U pacientů s tělesnou hmotností mezi 11 a 20 kg lze použít buď žvýkací tablety nebo perorální suspenzi, jak je uvedeno v tabulce 2. Pacienti mohou zůstat u perorální suspenze dokud jejich hmotnost bude pod 20 kg. Příslušné dávkování naleznete v tabulce 2 (viz bod 5.1).

Tabulka 2 Doporučená dávka* přípravku ISENTRESS granule pro perorální suspenzi a žvýkací tablety u pediatrických pacientů ve věku nejméně 4 týdny a s tělesnou hmotností 3 až 25 kg

Tělesná hmotnost(kg)	Podávaný objem (dávka) suspenze	Počet žvýkacích tablet
3 až méně než 4	2,5 ml (25 mg) dvakrátdenně
4 až méně než 6	3 ml (30 mg) dvakrát denně
6 až méně než 8	4 ml (40 mg) dvakrát denně
8 až méně než 11	6 ml (60 mg) dvakrát denně
11 až méně než14^†	8 ml (80 mg) dvakrát denně	3 x 25 mg dvakrát denně
14 až méně než20^†	10 ml (100 mg) dvakrátdenně	1 x 100 mg dvakrát denně
20 až méně než 25		1,5 x 100 mg^‡ dvakrát denně
*Na tělesné hmotnosti založené dávkovací doporučení pro žvýkací tabletu aperorální suspenzi v 10 ml vody vychází z dávky přibližně 6 mg/kg/dávka dvakrátdenně (viz bod 5.2).†Při tělesné hmotnosti mezi 11 a 20 kg lze použít kteroukoli z formulací.Poznámka: žvýkací tablety jsou k dispozici jako 25mg a 100mg tablety.‡100mg žvýkací tabletu lze dělit na stejné 50mg dávky.Pokud je to možné, je třeba se vyvarovat dělení tablet.

Pro předčasně narozené novorozence nejsou dostupná žádná data. Užívání přípravku ISENTRESSS

u předčasně narozených novorozenců není doporučeno.

Pacienty je nutno poučit, aby docházeli na sjednaná vyšetření, protože dávkování přípravku

ISENTRESS se musí s růstem dítěte upravovat.

Další dostupné lékové formy a síly

Přípravek ISENTRESS je také dostupný ve 400mg tabletě a jako granule pro perorální suspenzi. Další

informace o dávkování 400mg tablet a granulí pro perorální suspenzi naleznete v souhrnech údajů

o přípravku těchto lékových forem. Bezpečnost a účinnost raltegraviru nebyly u předčasně narozených (< 37 týdnů gestace) a u novorozenců s nízkou porodní hmotností (< 2 000 g) stanoveny. Pro tuto skupinu nejsou dostupná žádná data a nelze stanovit doporučené dávkování.

Přípravek ISENTRESS je rovněž dostupný pro dospělé a pediatrické pacienty (tělesná hmotnost nejméně 40 kg), jako 600mg tablety k podávání dávky 1 200 mg jednou denně (dvě 600mg tablety) u dosud neléčených pacientů nebo pacientů, kteří jsou virologicky suprimováni úvodním režimem 400 mg dvakrát denně. Další informace o dávkování 600mg tablet jsou uvedeny v souhrnu údajů

o přípravku.

Starší osoby

O používání raltegraviru u starších osob jsou k dispozici omezené informace (viz bod 5.2). Proto se u této populace pacientů musí přípravek ISENTRESS používat opatrně.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávky nutná. Bezpečnost

a účinnost raltegraviru nebyly u pacientů se závažnými základními poruchami jater stanoveny. Přípravek ISENTRESS se tudíž u pacientů s těžkou poruchou funkce jater musí používat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Perorální podání.

Přípravek ISENTRESS žvýkací tablety lze podávat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Zvláštní upozornění

Obecné

Pacienty je třeba upozornit na to, že současná antiretrovirová terapie neléčí infekci HIV a nezabraňuje přenosu HIV na jiné osoby krví.

Raltegravir má relativně nízkou genetickou bariéru vůči rezistenci. Proto, pokud je to možné, musí se raltegravir podávat spolu se dvěma dalšími aktivními antiretrovirotiky, aby se minimalizoval potenciál virologického selhání a vzniku rezistence (viz bod 5.1).

Při léčbě dosud neléčených pacientů jsou údaje z klinických studií o použití raltegraviru omezeny na použití v kombinaci se dvěma nukleotidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI)

(emtricitabinem a tenofovir–disoproxil–fumarátem). Deprese

Byly hlášeny deprese, včetně sebevražedných myšlenek a chování, zejména u pacientů

s preexistujícími depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze. U pacientů

s preexistujícími depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze je potřebná opatrnost.

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost raltegraviru u pacientů se závažnými základními poruchami jater nebyly

stanoveny. Raltegravir se musí tudíž u pacientů s těžkou poruchou funkce jater používat opatrně (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti s dysfunkcí jater v anamnéze, včetně chronické hepatitidy, mají během kombinované antiretrovirové terapie zvýšený výskyt abnormalit jaterních funkcí, a musí být monitorováni podle standardního postupu. Pokud se u takových pacientů prokáže zhoršení jaterního onemocnění, musí se zvážit ukončení nebo přerušení léčby.

U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií je zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků.

Osteonekróza

Přestože je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi, vyšší body mass index), byly případy osteonekrózy hlášeny především

u pacientů s pokročilým HIV onemocněním a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované

antiretrovirové terapii. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Syndrom imunitní reaktivace

U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunodeficiencí v době zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) může vzniknout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny a způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Typicky byly takové reakce pozorovány během prvních týdnů nebo měsíců po zahájení CART. Relevantními příklady jsou

cytomegalovirová retinitida, celková a/nebo lokální mykobakteriální infekce a pneumonie, kterou

způsobuje Pneumocystis jiroveci (dříve známý jako Pneumocystis carinii). Jakékoli příznaky zánětu

musí být zhodnoceny a v případě nutnosti musí být zahájena léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Antacida

Současné podávání raltegraviru s aluminiovými a magnesiovými antacidy vedlo ke snížení hladin raltegraviru v plazmě. Současné podávání raltegraviru s aluminiovými a/nebo magnesiovými antacidy se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Rifampicin

Při podávání raltegraviru spolu se silnými induktory uridindifosfátglukuronosyltransferázy (UGT) 1A1 (např. rifampicinu) je nutno postupovat opatrně. Rifampicin snižuje plazmatické hladiny raltegraviru; vliv na účinnost raltegraviru není znám. Pokud však bude současné podávání

s rifampicinem nutné, může se u dospělých zvážit zdvojnásobení dávky raltegraviru. Ohledně

současného podávání raltegraviru s rifampicinem pacientům mladším 18 let nejsou k dispozici žádné

údaje (viz bod 4.5). Myopatie a rhabdomyolýza

Byly hlášeny myopatie a rhabdomyolýza. Podávejte s opatrností pacientům, kteří již v minulosti prodělali myopatii nebo rhabdomyolýzu nebo mají jakékoli predispozice včetně užívání jiných léčivých přípravků spojovaných s těmito stavy (viz bod 4.8).

Těžké kožní a hypersenzitivní reakce

Těžké, potenciálně život ohrožující a fatální kožní reakce byly hlášeny u pacientů užívajících raltegravir, ve většině případů současně s jinými léčivými přípravky, s nimiž jsou takové reakce spojovány. Tyto reakce zahrnují případy Stevens–Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy. Rovněž byly hlášeny hypersenzitivní reakce, jež se vyznačovaly vyrážkou, konstitučními nálezy a někdy orgánovou dysfunkcí, včetně selhání jater. Pokud se rozvinou známky nebo příznaky těžkých kožních reakcí nebo hypersenzitivních reakcí (včetně, mimo jiné, těžké vyrážky nebo vyrážky doprovázené horečkou, celkovou malátností, únavou, bolestmi svalů nebo kloubů, puchýři, orálními lézemi, konjunktivitidou, otokem obličeje, hepatitidou, eozinofilií, angioedémem), raltegravir a další podezřelé látky ihned vysaďte. Je nutno sledovat klinický stav, včetně jaterních aminotransferáz,

a zahájit příslušnou léčbu. Prodlení při vysazování raltegraviru nebo jiných podezřelých látek po nástupu těžké vyrážky může vést k život ohrožující reakci.

Vyrážka

U již dříve léčených pacientů, kterým byl podáván raltegravir spolu s darunavirem, se častěji vyskytla vyrážka ve srovnání s pacienty léčenými raltegravirem bez darunaviru nebo léčených darunavirem bez raltegraviru (viz bod 4.8).

Žvýkací tableta 25 mg

Fruktóza

Tento léčivý přípravek obsahuje až 0,54 mg fruktózy v jedné tabletě. Fruktóza může poškodit zuby.

Sorbitol

Tento léčivý přípravek obsahuje až 1,5 mg sorbitolu (E 420) v jedné tabletě.

Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně.

Aspartam

Tento léčivý přípravek obsahuje zdroj fenylalaninu aspartam (E 951). Každá 25mg tableta obsahuje až

0,47 mg aspartamu, což odpovídá až 0,05 mg fenylalaninu. Může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

Sacharóza

Tento léčivý přípravek obsahuje až 3,5 mg sacharózy v každé 25mg žvýkací tabletě. Může poškodit zuby.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat.

Žvýkací tableta 100 mg

Fruktóza

Tento léčivý přípravek obsahuje až 1,07 mg fruktózy v jedné tabletě. Fruktóza může poškodit zuby.

Sorbitol

Tento léčivý přípravek obsahuje až 2,9 mg sorbitolu (E 420) v jedné tabletě.

Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně.

Aspartam

Tento léčivý přípravek obsahuje zdroj fenylalaninu aspartam (E 951). Každá 100mg tableta obsahuje až 0,93 mg aspartamu, což odpovídá až 0,10 mg fenylalaninu. Může být škodlivý pro osoby

s fenylketonurií. Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

Sacharóza

Tento léčivý přípravek obsahuje až 7 mg sacharózy v každé 100mg žvýkací tabletě. Může poškodit zuby.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat.

Interakce

Seznam interakcí

Přidat k interakcím

Studie in vitro ukazují, že raltegravir není substrátem enzymů cytochromu P450 (CYP), neinhibuje

CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A, neinhibuje UDP

glukoronosyltransferázy (UGT) 1A1 a 2B7, neindukuje CYP3A4 a neinhibuje transport zprostředkovaný P‒glykoproteinem. Na základě těchto údajů se neočekává, že by raltegravir měl vliv na farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty těchto enzymů nebo P‒glykoproteinu.

Na základě studií in vitro a in vivo je raltegravir eliminován zejména metabolicky cestou glukuronidace zprostředkovanou UGT1A1.

Ve farmakokinetice raltegraviru byla pozorována značná inter– a intraindividuální variabilita.

Účinek raltegraviru na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Ve studiích interakcí neměl raltegravir klinicky významný účinek na farmakokinetiku etravirinu,

maraviroku, tenofovir-disoproxil fumarátu, hormonálních kontraceptiv, methadonu, midazolamu nebo bocepreviru.

V některých studiích vedlo současné podávání raltegraviru s darunavirem k mírnému poklesu plazmatických koncentrací darunaviru; mechanismus tohoto účinku není znám. Vliv raltegraviru na plazmatické koncentrace darunaviru však, zdá se, není klinicky významný.

Účinek jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku raltegraviru

Jestliže je raltegravir metabolizován primárně pomocí UGT1A1, je třeba opatrnosti, pokud se raltegravir podává současně se silnými induktory UGT1A1 (např. rifampicinem). Rifampicin snižuje plazmatické hladiny raltegraviru; vliv na účinnost raltegraviru není znám. Pokud však bude současné

podávání s rifampicinem nutné, může se u dospělých zvážit zdvojnásobení dávky raltegraviru.

Ohledně současného podávání raltegraviru s rifampicinem pacientům mladším 18 let nejsou

k dispozici žádné údaje (viz bod 4.4). Vliv jiných silných induktorů enzymů metabolizujících léčiva,

jako je fenytoin a fenobarbital, na UGT1A1 není znám. Méně účinné induktory (např. efavirenz,

nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoidy, třezalka tečkovaná, pioglitazon) se s doporučenou

dávkou raltegraviru používat mohou.

Současné podávání raltegraviru s léčivými přípravky známými jako potentní inhibitory UGT1A1 (např. atazanavir) může zvyšovat plazmatické hladiny raltegraviru. Méně potentní inhibitory UGT1A1 (např. indinavir, sachinavir) mohou plazmatické hladiny raltegraviru zvyšovat také, nicméně

v porovnání s atazanavirem menší měrou. Kromě toho může plazmatické hladiny raltegraviru zvyšovat tenofovir-disoproxil fumarát, mechanismus tohoto účinku však není znám (viz tabulka 3). Z klinických hodnocení vyplývá, že velká část pacientů v optimalizovaných základních režimech užívala atazanavir a/nebo tenofovir-disoproxil fumarát, což jsou látky, které mají za následek zvýšení

plazmatických hladin raltegraviru. Bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů, kteří užívali atazanavir a/nebo tenofovir-disoproxil fumarát byl celkově podobný bezpečnostnímu profilu pacientů, kteří tato léčiva neužívali. Žádná úprava dávky proto není nutná.

Současné podávání raltegraviru s antacidy, která obsahují divalentní kationty kovů, může snižovat absorpci raltegraviru chelatací, což vede ke snížení plazmatických hladin raltegraviru. Užívání aluminiových a magnesiových antacid během 6 hodin od podání raltegraviru významně snižovalo plazmatické hladiny raltegraviru. Proto se současné podávání raltegraviru s aluminiovými a/nebo magnesiovými antacidy nedoporučuje. Současné podávání raltegraviru s antacidy na bázi uhličitanu vápenatého snižovalo plazmatické hladiny raltegraviru, nicméně tato interakce není považována za klinicky významnou. Proto při současném podávání raltegraviru s antacidy s obsahem uhličitanu vápenatého není nutná žádná úprava dávky.

Současné podávání raltegraviru s dalšími látkami, které zvyšují pH v žaludku (např. omeprazol

a famotidin), může zvyšovat míru vstřebávání raltegraviru a vést ke zvýšeným plazmatickým hladinám raltegraviru (viz tabulka 3). Bezpečnostní profily v podskupině pacientů fáze III klinických ^hodnocení^{, kteří užívali inhibitory protonové pumpy nebo antagonisty H}2^{, byly srovnatelné}

s bezpečnostními profily pacientů, kteří tato antacida neužívali. Proto není při užívání inhibitorů ^{protonové pumpy ani antagonistů H}2 ^{úprava dávkování nutná.}

Všechny studie interakcí byly provedeny u dospělých.

Tabulka 3

Údaje o farmakokinetických interakcích u dospělých

Léčivé přípravky podleterapeutické oblasti	Interakce(mechanismus, pokud je znám)	Doporučení týkající se současného podávání
ANTIRETROVIROTIKA
Inhibitory proteázy (PI)
atazanavir/ritonavir(raltegravir 400 mg dvakrát denně)	raltegravir AUC ↑ 41 % raltegravir C12hod ^↑ 77 % raltegravir Cmax ^↑ 24 %	Úprava dávky raltegraviru není nutná.
	(inhibice UGT1A1)
tipranavir/ritonavir(raltegravir 400 mg dvakrát denně)	raltegravir AUC ↓ 24 % raltegravir C12hod ^↓ 55 % raltegravir Cmax ^↓ 18 %	Úprava dávky raltegraviru není nutná.
	(indukce UGT1A1)

Léčivé přípravky podleterapeutické oblasti	Interakce (mechanismus, pokud je znám)	Doporučení týkající se současného podávání
Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)
efavirenz(raltegravir 400 mg jednou denně)	raltegravir AUC ↓ 36 % raltegravir C12hod ^↓ 21 % raltegravir Cmax ^↓ 36 %	Úprava dávky raltegraviru není nutná.
	(indukce UGT1A1)
etravirin(raltegravir 400 mg dvakrát denně)	raltegravir AUC ↓ 10 % raltegravir C12hod ^↓ 34 % raltegravir Cmax ^↓ 11 %	Úprava dávky raltegraviru ani etravirinu není nutná.
	(indukce UGT1A1)
	etravirin AUC ↑ 10 % etravirin C12hod ^↑ 17 % etravirin Cmax ^↑ 4 %
Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy
tenofovir-disoproxil fumarát (raltegravir 400 mg dvakrát denně)	raltegravir AUC ↑ 49 % raltegravir C12hod ^↑ 3 % raltegravir Cmax ^↑^{64 %}	Úprava dávky raltegraviru nebo tenofovirdisoproxil–fumarátu nenínutná.
	(mechanismus interakce není znám)
	tenofovir AUC ↓ 10 %tenofovir C24hod ^↓^{13 % tenofovir C}max ^↓ 23 %
Inhibitory CCR5
maravirok(raltegravir 400 mg dvakrát denně)	raltegravir AUC ↓ 37 % raltegravir C12hod ^↓ 28 % raltegravir Cmax ^↓ 33%	Úprava dávky raltegraviru ani maraviroku není nutná.
	(mechanismus interakce není znám)
	maravirok AUC ↓ 14 %maravirok C12hod ^↓^{10 % maravirok C}max ^↓ 21 %

Léčivé přípravky podleterapeutické oblasti	Interakce (mechanismus, pokud je znám)	Doporučení týkající se současného podávání
HCV ANTIVIROTIKA
Inhibitory proteázy NS3/4A (PI)
boceprevir(raltegravir 400 mg jednou denně)	raltegravir AUC ↑ 4 % raltegravir C12hod ^↓ 25 % raltegravir Cmax ^↑ 11 %(mechanismus interakce není znám)	Úprava dávky raltegraviru ani bocepreviru není nutná.
ANTIMIKROBIÁLNÍ LÉČIVA
Antimykobakteriální léčiva
rifampicin(raltegravir 400 mg jednou denně)	raltegravir AUC ↓ 40 % raltegravir C12hod ^↓ 61 % raltegravir Cmax ^↓ 38 %(indukce UGT1A1)	Rifampicin snižujeplazmatické hladiny raltegraviru. Pokud však bude současné podávánís rifampicinem nezbytné,může se zvážit zdvojnásobenídávky raltegraviru (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky podleterapeutické oblasti	Interakce (mechanismus, pokud je znám)	Doporučení týkající se současného podávání
SEDATIVA
midazolam(raltegravir 400 mg dvakrát denně)	midazolam AUC ↓ 8 % ^{midazolam C}max ^↑^{3 %}	Úprava dávky raltegraviru ani midazolamu není nutná.Tyto výsledky ukazují, žeraltegravir není ani induktorem, ani inhibitoremCYP3A4, přičemž se tedynepředpokládá, že by raltegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsousubstráty CYP3A4.
ANTACIDA NA BÁZI KATIONTŮ KOVŮ
antacidum s hydroxidem hlinitým a hořečnatým (raltegravir 400 mg dvakrát denně)	raltegravir AUC ↓ 49 % raltegravir C12h ^↓ 63 % raltegravir Cmax. ^↓ 44 %2 hodiny před raltegraviremraltegravir AUC ↓ 51 % raltegravir C12hod ^↓ 56 % raltegravir Cmax ^↓ 51 %2 hodiny po raltegraviru raltegravir AUC ↓ 30 % raltegravir C12hod ^↓ 57 % raltegravir Cmax ^↓ 24 %6 hodin před raltegraviremraltegravir AUC ↓ 13 % raltegravir C12hod ^↓ 50 % raltegravir Cmax ^↓ 10 %6 hodin po raltegraviru raltegravir AUC ↓ 11 % raltegravir C12hod ^↓ 49 % raltegravir Cmax ^↓ 10 %(chelatace kovovýchkationtů)	Antacida obsahující aluminium a magnesium redukují hladiny raltegraviruv plazmě. Současné podáváníraltegraviru s aluminiovými a magnesiovými antacidy senedoporučuje.
antacidum s uhličitanemvápenatým(raltegravir 400 mg dvakrát denně)	raltegravir AUC ↓ 55 % raltegravir C12hod ^↓ 32 % raltegravir Cmax ^↓ 52 %(chelatace kovovýchkationtů)	Úprava dávky raltegraviru není nutná.

Léčivé přípravky podleterapeutické oblasti	Interakce (mechanismus, pokud je znám)	Doporučení týkající se současného podávání
Další KATIONTY KOVŮ
Soli železa	Předpokládá se:raltegravir AUC ↓(chelatace kovovýchkationtů)	U současného podávání solí železa se předpokládá sníženíplazmatické hladinyraltegraviru; užívání solí železa nejméně 2 hodiny od podání raltegraviru můžeumožnit omezení tohoto účinku.
H2 BLOKÁTORY A INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY
omeprazol(raltegravir 400 mg dvakrát denně)	raltegravir AUC ↑ 37 % raltegravir C12hod ^↑ 24 % raltegravir Cmax ^↑ 51 %(zvýšená rozpustnost)	Úprava dávky raltegraviru není nutná.
famotidin(raltegravir 400 mg dvakrát denně)	raltegravir AUC ↑ 44 % raltegravir C12hod ^↑ 6 % raltegravir Cmax ^↑ 60 %(zvýšená rozpustnost)	Úprava dávky raltegraviru není nutná.
HORMONÁLNÍ KONTRACEPTIVA
ethinylestradiol norelgestromin(raltegravir 400 mg dvakrát denně)	ethinylestradiol AUC ↓ 2 % ^{ethinylestradiol C}max ^↑^{6 %} norelgestromin AUC ↑ 14 % ^{norelgestromin C}max ^↑^{29 %}	Úprava dávky raltegraviru ani hormonálníchkontraceptiv (založených naestrogenu a/nebo progesteronu) není nutná.
OPIOIDNÍ ANALGETIKA
methadon(raltegravir 400 mg dvakrát denně)	methadon AUC ↔methadon Cmax ^↔	Úprava dávky raltegraviru ani methadonu není nutná.

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici údaje o používání raltegraviru ve formě žvýkacích tablet u těhotných žen. Údaje získané z rozsáhlého souboru těhotných žen (více než 1000 ukončených těhotenství) nenaznačují

žádnou malformační toxicitu u expozice raltegraviru v dávce 400 mg užívaného dvakrát denně

v prvním trimestru). Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (mezi 300-1000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné zvýšené riziko feto/neonatální toxicity u expozice raltegraviru v dávce 400 mg užívaného dvakrát denně ve druhém a/nebo třetím trimestru.

Raltegravir ve formě žvýkacích tablet má být užíván během těhotenství, pouze pokud očekávaný přínos převáží potenciální riziko pro plod. Doporučení pro dávkování viz bod 4.2.

Antiretrovirový registr těhotných

K monitorování účinků na matku/plod u pacientek, u kterých došlo k neúmyslnému podání raltegraviru

během těhotenství, byl vytvořen antiretrovirový registr těhotných. Lékaři jsou vyzýváni, aby pacientky

do tohoto registru hlásili.

Zpravidla je při rozhodování o nasazení antiretrovirotik k léčbě infekce HIV u těhotných žen,

a v důsledku toho ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence, nutno při posuzování bezpečnosti pro plod vzít v potaz údaje získané na zvířatech a klinické zkušenosti u těhotných žen.

Kojení

Raltegravir/metabolity se vylučují do lidského mateřského mléka v takovém množství, že účinky na kojené novorozence/děti jsou pravděpodobné. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje

u zvířat prokázaly vylučování raltegraviru/metabolitů do mléka (podrobnosti viz bod 5.3).

Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.

Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily.

Fertilita

U samců ani samic potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu při dávkách až

600 mg/kg/den, které vedly k trojnásobné expozici v porovnání s expozicí při doporučeném dávkování

u lidí.

Schopnost řízení

U některých pacientů byla během léčby režimy zahrnujícími podávání raltegraviru hlášena závrať. Závrať může u některých pacientů mít vliv na schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje

(viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V randomizovaných klinických hodnoceních byl po dobu až 96 týdnů podáván raltegravir v dávce 400 mg dvakrát denně v kombinaci s fixním nebo optimalizovaným základním režimem dosud

neléčeným (n=547) a již léčeným (n=462) dospělým. Dalších 531 dosud neléčených dospělých dostávalo po dobu až 96 týdnů raltegravir v dávce 1 200 mg jednou denně s emtricitabinem

a tenofovir-disoproxil-fumarátem. Viz bod 5.1.

V průběhu léčby byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolesti hlavy, nauzea a bolesti břicha. Nejčastěji hlášeným závažným nežádoucím účinkem byly imunitní rekoncstituční syndrom a vyrážka.

V klinických hodnoceních byl podíl ukončení léčby raltegravirem v důsledku nežádoucích účinků 5 %

nebo méně.

Po uvedení raltegraviru na trh v dávce 400 mg dvakrát denně byla jako závažný nežádoucí účinek hlášena rhabdomyolýza sfrekvencí méně časté.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky, které investigátoři považovali za související s raltegravirem (samotným nebo

v kombinaci s jinými ART), stejně jako nežádoucí účinky zjištěné v postmarketingovém sledování,

jsou uvedeny dále podle třídy orgánových systémů. Četnosti jsou definovány jako časté (≥ 1/100 až

< 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů	Četnost	Nežádoucí účinkyraltegraviru (samotného nebo v kombinaci s jinými ART)
Infekce a infestace	Méně časté	genitální herpes, folikulitida, gastroenteritida, herpes simplex, infekce způsobená herpetickými viry, herpes zoster, chřipka, absces mízních uzlin,molluscum contagiosum, nazofaryngitida, infekcehorních dýchacích cest
Novotvary benigní, maligní ablíže neurčené (zahrnující cystya polypy)	Méně časté	kožní papilom
Poruchy krve a lymfatického systému	Méně časté	anémie, anémie z nedostatku železa, bolestivé lymfatické uzliny, lymfadenopatie, neutropenie, trombocytopenie
Poruchy imunitního systému	Méně časté	imunitní rekonstituční syndrom, hypersentizivita na lék, hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy	Časté Méně časté	snížená chuť k jídlukachexie, diabetes mellitus, dyslipidemie,hypercholesterolemie, hyperglykemie,hyperlipidemie, hyperfagie, zvýšená chuť k jídlu, polydipsie, poruchy distribuce tělesného tuku
Psychiatrické poruchy	Časté Méně časté	abnormální sny, insomnie, noční můry,abnormální chování, depreseduševní porucha, sebevražedný pokus, úzkost, stav zmatenosti, depresivní nálada, závažná deprese, středně závažná insomnie, poruchynálady, panická ataka, porucha spánku,sebevražedné představy, sebevražedné chování(zejména u pacientů s psychiatrickýmonemocněním v anamnéze)
Poruchy nervového systému	Časté Méně časté	závrať, bolest hlavy, psychomotorickáhyperaktivitaamnézie, syndrom karpálního tunelu, kognitivní porucha, poruchy pozornosti, posturální závrať, dysgeuzie, hypersomnie, hypestezie, letargie,poruchy paměti, migréna, periferní neuropatie,parestezie, somnolence, tenzní typ bolesti hlavy, tremor, nízká kvalita spánku
Poruchy oka	Méně časté	zhoršené vidění
Poruchy ucha a labyrintu	ČastéMéně časté	vertigotinitus
Srdeční poruchy	Méně časté	palpitace, sinusová bradykardie, ventrikulární extrasystoly
Cévní poruchy	Méně časté	návaly horka, hypertenze
Respirační, hrudnía mediastinální poruchy	Méně časté	dysfonie, epistaxe, nazální kongesce

Třída orgánových systémů	Četnost	Nežádoucí účinkyraltegraviru (samotného nebo v kombinaci s jinými ART)
Gastrointestinální poruchy	Časté Méně časté	břišní distenze, bolest břicha, průjem, flatulence,nauzea, zvracení, dyspepsiegastritida, břišní diskomfort, bolest horní poloviny břicha, napětí břicha, anorektální diskomfort, zácpa, sucho v ústech, diskomfort v epigastriu, erozivní duodenitida, říhání, refluxní choroba jícnu, gingivitida, glositida, odynofagie, akutnípankreatitida, peptický vřed, rektální krvácení
Poruchy jater a žlučových cest	Méně časté	hepatitida, steatóza jater, alkoholická hepatitida, selhání jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté Méně časté	vyrážkaakné, alopecie, akneiformní dermatitida, suchákůže, erytém, pohubnutí v obličeji, hyperhidróza,lipoatrofie, získaná lipodystrofie, lipohypertrofie,noční pocení, prurigo, pruritus, generalizovaný pruritus, makulární vyrážka, makulo-papulární vyrážka, svědící vyrážka, kožní léze, kopřivka, xerodermie, Stevens–Johnsonův syndrom, léková vyrážka s eozinofilií a systémovými symptomy(DRESS, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
Poruchy svalové a kosternísoustavy a pojivové tkáně	Méně časté	artralgie, artritida, bolest zad, bolesti v boku, muskuloskeletální bolest, myalgie, bolest krku, osteopenie, bolesti v končetinách, tendinitida,rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močovýchcest	Méně časté	renální selhání, nefritida, nefrolitiáza, nykturie,renální cysta, porucha funkce ledvin, tubulointersticiální nefritida
Poruchy reprodukčníhosystému a prsu	Méně časté	erektilní dysfunkce, gynekomastie, příznakymenopauzy
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté Méně časté	astenie, únava, pyrexiehrudní diskomfort, zimnice, edém obličeje, zvýšené ukládání tukové tkáně, pocit roztřesenosti, malátnost, rezistence vsubmandibulární oblasti, periferní edém, bolest

Třída orgánových systémů	Četnost	Nežádoucí účinkyraltegraviru (samotného nebo v kombinaci s jinými ART)
Vyšetření	ČastéMéně časté	zvýšení alaninaminotransferázy, atypické lymfocyty, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení krevních triacylglycerolů, zvýšení lipázy, zvýšení sérové pankreatické amylázysnížení absolutního počtu neutrofilů, zvýšeníalkalické fosfatázy, pokles albuminu v krvi, zvýšení sérové amylázy, zvýšení sérového bilirubinu, zvýšení cholesterolu v krvi, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení glykemie, zvýšení dusíku močoviny v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy, zvýšení glykemie nalačno, přítomnost glukózy v moči, zvýšení HDL, zvýšení INR, zvýšení LDL, pokles počtu trombocytů, pozitivní test na erytrocyty v moči,zvětšení obvodu pasu, přírůstek tělesné hmotnosti,pokles počtu leukocytů
Poranění, otravy a procedurálníkomplikace	Méně časté	náhodné předávkování

Popis vybraných nežádoucích účinků

U pacientů již dříve léčených i u pacientů dosud neléčených, kterým byl podáván raltegravir spolu s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky, byly hlášeny maligní tumory. Jednalo se o výskyt

a typy specifických nádorů, které se očekávají v populaci s vysokou imunodeficiencí. Riziko vzniku

maligních tumorů v těchto studiích bylo ve skupinách léčených raltegravirem a ve skupinách léčených

komparátory podobné.

U pacientů léčených raltegravirem byly pozorovány laboratorní abnormality kreatinkinázy

- 4. stupně. Byly hlášeny myopatie a rhabdomyolýza. U pacientů, kteří mají myopatii nebo rhabdomyolýzu v anamnéze nebo mají predispoziční faktory, včetně užívání jiných léčivých přípravků spojovaných s těmito stavy, je třeba při užívání opatrnosti (viz bod 4.4).

Případy osteonekrózy byly hlášeny především u pacientů s obecně uznávanými rizikovými faktory, s pokročilým HIV onemocněním nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Četnost výskytu není známa (viz bod 4.4).

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART, combination antiretroviral therapy) se

u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce

na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Každý z následujících klinických nežádoucích účinků se vyskytl nejméně jednou v závažné formě: genitální herpes, anémie, imunitní rekonstituční syndrom, deprese, duševní porucha, sebevražedný pokus, gastritida, hepatitida, selhání ledvin, náhodné předávkování.

V klinických hodnoceních u již dříve léčených pacientů byla vyrážka, bez ohledu na příčinnou souvislost, pozorována častěji u režimů zahrnujících raltegravir a darunavir v porovnání s režimy zahrnujícími raltegravir bez darunaviru nebo darunavir bez raltegraviru. Vyrážka považovaná investigátorem za související s léčivem se vyskytovala s podobnou četností. Četnosti výskytu vyrážky seřazené dle expozice (všechny příčiny) byly 10,9; 4,2, respektive 3,8 na 100 paciento–roků;

a u vyrážky související s léčivem byly 2,4; 1,1, respektive 2,3 na 100 paciento–roků. Vyrážky

pozorované v klinických hodnoceních byly mírné až středně závažné a nevedly k vysazení léčby (viz

bod 4.4).

Pacienti s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C

V klinických hodnoceních bylo 79 pacientů koinfikovných hepatitidou B, 84 koinfikovaných virem hepatitidy C a 8 pacientů koinfikovaných virem hepatitidy B a C, kteří byli léčeni raltegravirem

v kombinaci s dalšími léčivy proti HIV-1. Celkově byl bezpečnostní profil raltegraviru u pacientů s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C podobný bezpečnostnímu profilu u pacientů bez koinfekce virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C, i když míry abnormalit AST a ALT byly u podskupiny s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C poněkud vyšší.

U již dříve léčených pacientů se laboratorní abnormality 2. stupně nebo vyššího, které znamenaly zhoršení stupně abnormality AST, ALT nebo celkového bilirubinu oproti výchozí hodnotě, se po

96 týdnech objevily u 29 %, 34 %, respektive 13 % koinfikovaných pacientů léčených raltegravirem, ve srovnání s 11 %, 10 % respektive 9 % všech ostatních pacinetů léčených raltegravirem. U dosud

neléčených pacientů se laboratorní abnormality stupně 2 nebo vyššího, které znamenaly zhoršení stupně abnormality AST, ALT nebo celkového bilirubinu oproti výchozí hodnotě, se po 240 týdnech objevily u 22 %, 44 %, respektive 17 % koinfikovaných pacientů léčených raltegravirem, ve srovnání s 13 %, 13 % a 5 % všech ostatních pacientů léčených raltegravirem.

Pediatrická populace

Děti a dospívající ve věku 2 až 18 let

Raltegravir byl v kombinaci s jinými antiretrovirotiky hodnocen ve studii IMPAACT P1066 u 126 dětí

a dospívajících, již dříve léčených antiretrovirotiky, ve věku 2 až 18 let infikovaných HIV–1 (viz body 5.1 a 5.2). Ze 126 pacientů 96 dostávalo doporučenou dávku raltegraviru.

U těchto 96 dětí a dospívajících byly frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků souvisejících

s léčivem ve 48. týdnu srovnatelné s frekvencí, typem a závažností nežádoucích účinků pozorovaných

u dospělých.

U jednoho pacienta se vyskytly s léčivem související klinické nežádoucí účinky 3. stupně spočívající v psychomotorické hyperaktivitě, abnormálním chování a insomnie; u jednoho pacienta se vyskytla s léčivem související závažná alergická vyrážka 2. stupně.

U jednoho pacienta se vyskytly s léčivem související laboratorní abnormality, AST 4. stupně a ALT
stupně, jež byly považovány za závažné.

Kojenci a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky

Raltegravir byl v rámci studie IMPAACT P1066 rovněž hodnocen u 26 kojenců a batolat ve věku

4 týdny až méně než 2 roky infikovaných HIV-1, a to v kombinaci s dalšími antiretrovirovými látkami

(viz body 5.1 a 5.2).

U těchto 26 kojenců a batolat byly frekvence, typy a závažnost nežádoucích účinků souvisejících

s léčivem do 48. týdne studie srovnatelné s frekvencí, typy a závažnostmi pozorovanými u dospělých.

U jednoho pacienta se vyskytla s léčivem související závažná alergická vyrážka 3. stupně, která vedla

k vysazení léčby.

Novorozenci vystavení infekci HIV-1

Ve studii IMPAACT P1110 (viz bod 5.2) byli k zařazení do studie vhodní novorozenci a kojenci narození nejméně ve 37. týdnu gestačního věku s tělesnou hmotností nejméně 2 kg.

Šestnáct novorozenců dostalo v prvních 2 týdnech života 2 dávky přípravku Isentress a

26 novorozenců bylo léčeno 6 týdnů každodenním podáváním; všichni byli následně pozorováni

24 týdnů. Nedošlo k žádným s léčivem souvisejícím klinickým nežádoucím účinkům a došlo ke třem

s léčivem souvisejícím laboratorním nežádoucím účinkům (jedna přechodná neutropenie stupně 4 u subjektu léčeného preventivní terapií obsahující zidovudin bránící přenosu z matky na dítě

(PMTCT) a dvě zvýšení bilirubinu (jedno stupně 1 a jedno stupně 2), jež byly považovány za nezávažné a nevyžadující specifickou léčbu).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování

Nejsou k dispozici žádné specifické informace o léčbě předávkování raltegravirem.

V případě předávkování je vhodné použít obvyklá podpůrná opatření, např. odstranit nevstřebaný materiál z gastrointestinálního traktu, využít klinický monitoring (včetně pořízení elektrokardiogramu), a v případě potřeby zavést podpůrnou léčbu. Je třeba vzít v úvahu, že raltegravir je pro klinické použití k dispozici ve formě draselné soli. Není známo, do jaké míry se raltegravir může dialyzovat.

Farmakologické vlastnosti - ISENTRESS 100MG

Farmakodynamika

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory integrázy, ATC kód: J05AJ01.

Mechanismus účinku

Raltegravir je inhibitor přenosu řetězce integrázou, který je aktivní proti viru lidské imunodeficience

(HIV–1). Raltegravir inhibuje katalytickou aktivitu integrázy, což je enzym zakódovaný v HIV, který

je potřebný k replikaci viru. Inhibice integrázy zabraňuje kovalentní inzerci nebo integraci genomu HIV do genomu hostitelské buňky. Genomy HIV, u kterých selže integrace, nemohou řídit produkci nových infekčních virových částic, a tak inhibice integrace zabraňuje propagaci virové infekce.

Antivirová aktivita in vitro

^{Raltegravir v koncentracích 31}^±²⁰ nM působil 95% inhibici (IC95^{) replikace HIV}^–^{1 (ve srovnání}

s neléčenou, virem infikovanou kulturou) v lidských T-lymfoidních buněčných kulturách infikovaných H9IIIB variantou HIV-1 adaptovanou na buněčnou linii. Kromě toho raltegravir inhiboval replikaci viru v kulturách mitogenem aktivovaných lidských mononukleocytů z periferní krve infikovaných

různorodými, primárně klinickými izoláty HIV-1, včetně izolátů z 5 non–B podtypů a izolátů rezistentních vůči inhibitorům reverzní transkriptázy a inhibitorům proteázy. V jednocyklovém ^{infekčním stanovení inhiboval raltegravir při hodnotách IC}50 ^{v rozmezí od 5 do 12 nM infekci} 23 izoláty HIV, které představovaly 5 non–B podtypů a 5 obíhajících rekombinantních forem.

Rezistence

Většina virů izolovaných od pacientů, u nichž raltegravir selhával, měla rezistenci na raltergravir vysokého stupně vyplývající z výskytu dvou nebo více mutací v integráze. Většina měla mutaci signatury na aminokyselině 155 (N155 změněna na H), na aminokyselině 148 (Q148 změněna na H, K nebo R) nebo na aminokyselině 143 (Y143 změněna na H, C nebo R) spolu s jednou nebo více dalšími mutacemi integrázy (např. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Tyto mutace signatury snižují citlivost viru na raltegravir a přidání dalších mutací vede k dalšímu snížení citlivosti na raltegravir. Faktory, které snižovaly pravděpodobnost rozvoje rezistence, zahrnovaly nižší virovou nálož a používaní dalších antiretrovirových léčiv. Mutace vedoucí k rezistenci na raltegravir

obecně rovněž vedou k rezistenci vůči inhibitoru přenosu řetězce integrázou elvitegraviru. Mutace na aminokyselině 143 vedou k výraznější rezistenci na raltegravir než na elvitegravir, přičemž mutace

E92Q vede k výraznější rezistenci na elvitegravir, než na raltegravir. Viry nesoucí mutaci na aminokyselině 148, spolu s jednou nebo více dalšími mutacemi vedoucími k rezistenci na raltegravir, mohou rovněž mít klinicky významnou rezistenci na dolutegravir.

Klinické zkušenosti

Důkaz účinnosti raltegraviru byl založen na analýzách údajů z období 96 týdnů ze dvou

randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnocení

(BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2, protokoly 018 a 019) s dospělými pacienty infikovanými HIV–1,

kteří byli již dříve léčeni antiretrovirovými léčivy, a na analýze údajů z období 240 týdnů

z randomizovaného, dvojitě zaslepeného, aktivním komparátorem kontrolovaného klinického

hodnocení (STARTMRK,protokol 021) s dospělými pacienty infikovanými HIV–1, kteří dosud nebyli

léčeni antiretrovirovými léčivy. Účinnost

Již dříve léčení dospělí pacienti

Studie BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 (multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené,

placebem kontrolované studie) hodnotily bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu raltegraviru 400 mg

dvakrát denně proti placebu v kombinaci s optimalizovanou základní léčbou (OBT) u pacientů infikovaných HIV, ve věku 16 let a starších, s dokumentovanou rezistencí na nejméně jeden lék

v každé ze 3 tříd (NRTI, NNRTI, PI) antivirové léčby. Před randomizací zvolil investigátor OBT na

základě dosavadní léčby pacienta, stejně jako na základě výchozího testování genotypové

a fenotypové virové rezistence.

Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a výchozí charakteristiky byly u skupin léčených raltegravirem 400 mg dvakrát denně a skupiny léčené placebem srovnatelné. Medián pacienty dříve užívaných antiretrovirotik byl 12 po medián 10 let. Při OBT byl medián použitých antiretrovirotik

(ART) 4.

Výsledky analýz po 48 a 96 týdnech

Trvalé výsledky (48. a 96. týden) u pacientů léčených doporučenou dávkou raltegraviru 400 mg

dvakrát denně ze sloučených studií BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4

Výsledky účinnosti ve 48. a 96. týdnu

Sloučené studie BENCHMRK 1 a 48 týdnů 96 týdnů

2	Raltegravir	Placebo +	Raltegravir	Placebo +
	400 mg	OBT	400 mg dvakrát	OBT
Parametr	dvakrát	(N = 237)	denně + OBT	(N = 237)
	denně + OBT		(N = 462)
	(N = 462)

Procento HIV-RNA < 400 kopií/ml (95% CI)

Všichni pacienti^† 72 (68, 76) 37 (31, 44) 62 (57, 66) 28 (23, 34)

Výchozí charakteristiky^‡

HIV-RNA > 100 000

kopií/ml

62 (53, 69) 17 (9, 27) 53 (45, 61) 15 (8, 25)

≤ 100 000	82 (77, 86)	49 (41, 58)	74 (69, 79)	39 (31, 47)
kopií/ml
Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm³	61 (53, 69)	21 (13, 32)	51 (42, 60)	14 (7, 24)
	80 (73, 85)	44 (33, 55)	70 (62, 77)	36 (25, 48)
> 50 a ≤ 200 buněk/mm³
> 200 buněk/mm³	83 (76, 89)	51 (39, 63)	78 (70, 85)	42 (30, 55)
Skóre citlivosti (GSS) ^§
0	52 (42, 61)	8 (3, 17)	46 (36, 56)	5 (1, 13)
1	81 (75, 87)	40 (30, 51)	76 (69, 83)	31 (22, 42)
2 a více	84 (77, 89)	65 (52, 76)	71 (63, 78)	56 (43, 69)
Procento HIV-RNA < 50 kopií/ml (95% CI)
Všichni pacienti^†	62 (57, 67)	33 (27, 39)	57 (52, 62)	26 (21, 32)
Výchozí charakteristiky^‡
HIV-RNA > 100 000	48 (40, 56)	16 (8, 26)	47 (39, 55)	13 (7, 23)
kopií/ml
≤ 100 000 kopií/ml	73 (68, 78)	43 (35, 52)	70 (64, 75)	36 (28, 45)
Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm³	50 (41, 58)	20 (12, 31)	50 (41, 58)	13 (6, 22)
> 50 a ≤ 200 buněk/mm³	67 (59, 74)	39 (28, 50)	65 (57, 72)	32 (22, 44)
> 200 buněk/mm³	76 (68, 83)	44 (32, 56)	71 (62, 78)	41 (29, 53)
Skóre citlivosti (GSS) ^§
0	45 (35, 54)	3 (0, 11)	41 (32, 51)	5 (1, 13)
1	67 (59, 74)	37 (27, 48)	72 (64, 79)	28 (19, 39)
2 a více	75 (68, 82)	59 (46, 71)	65 (56, 72)	53 (40, 66)
Průměrná hodnota změny počtu CD4 (95% CI), buněk/mm3
Všichni pacienti^‡	109 (98, 121)	45 (32, 57)	123 (110, 137)	49 (35, 63)
Výchozí charakteristiky^‡
HIV-RNA > 100 000	126 (107, 144)	36 (17, 55)	140 (115, 165)	40 (16, 65)
kopií/ml
≤ 100 000 kopií/ml	100 (86, 115)	49 (33, 65)	114 (98, 131)	53 (36, 70)
Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm³	121 (100, 142)	33 (18, 48)	130 (104, 156)	42 (17, 67)
> 50 a≤ 200 buněk/mm³	104 (88, 119)	47 (28, 66)	123 (103, 144)	56 (34, 79)
> 200 buněk/mm³	104 (80, 129)	54 (24, 84)	117 (90, 143)	48 (23, 73)
Skóre citlivosti (GSS) ^§
0	81 (55, 106)	11 (4, 26)	97 (70, 124)	15 (-0, 31)
1	113 (96, 130)	44 (24, 63)	132 (111, 154)	45 (24, 66)
2 a více	125 (105,	76 (48,103)	134 (108, 159)	90 (57, 123)
	144)

^† Pacienti, kteří léčbu nedokončili se počítají jako neúspěch: pacienti, kteří předčasně léčbu ukončí, se dále počítají jako neúspěch. Hlásí se procento pacientů s odpovědí a odpovídajícím 95% intervalem spolehlivosti (CI).

^‡ Pro analýzu pomocí prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 400 a 50 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu

změny počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot.

§ Skóre genotypové citlivosti (GSS, Genotypic Sensitivity Score) bylo definováno jako celkový počet perorálních antivirotik

v optimalizované základní léčbě (OBT), vůči nimž izolát viru z pacienta na základě testu genotypové rezistence vykázal genotypovou

citlivost. Použití enfuvirtidu v OBT u pacientů enfuvirtidem dosud neléčených bylo počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT. Podobně bylo použití darunaviru v OBT u pacientů darunavirem dosud neléčených počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT.

Raltegravir dosáhl virologických odpovědí (za použití přístupu „nedokončil = selhání“) HIV RNA

< 50 kopií/ml u 61,7 % pacientů v 16. týdnu, u 62,1 % ve 48. týdnu a u 57,0 % v 96. týdnu.

U některých pacientů se mezi 16. a 96. týdnem vyskytlo opakované zvýšení počtu virů. Faktory související se selháním zahrnují vysokou výchozí virovou nálož a OBT, která nezahrnovala alespoň jednu silně účinnou léčivou látku.

Převedení na raltegravir

Studie SWITCHMRK 1 a 2 (Protokoly 032 a 033) hodnotily pacienty infikované HIV, kterým byla podávána supresivní (screening HIV RNA < 50 kopií/ml; stabilní režim > 3 měsíce) léčba lopinavirem 200 mg (+) ritonavirem 50 mg 2 tablety dvakrát denně plus alespoň 2 nukleosidové inhibitory reverzní

transkriptázy, a kteří byli randomizováni v poměru 1:1 do pokračovací léčby

lopinavirem (+) ritonavirem, 2 tablety dvakrát denně (n = 174 u studie SWITCHMRK 1 a n = 178

u studie SWITCHMRK 2) nebo léčby, kde byl lopinavir (+) ritonavir nahrazen raltegravirem 400 mg

dvakrát denně (n = 174 u studie SWITCHMRK 1 a n = 176 u studie SWITCHMRK 2). Pacienti s předchozím virologickým selháním v anamnéze nebyli vyloučeni a počet předchozích antiretrovirových terapií nebyl omezen.

Tyto studie byly ukončeny po primární analýze účinnosti ve 24. týdnu, protože nebyla prokázána

non–inferiorita raltegraviru v porovnání s kombinací lopinavir (+) ritonavir. V obou studiích byla ve

24. týdnu suprese HIV RNA na méně než 50 kopií/ml udržena u 84,4 % pacientů ve skupině léčené

raltegravirem v porovnání s 90,6 % pacientů ve skupině léčené kombinací lopinavir (+) ritonavir,

(pacienti, kteří léčbu nedokončili byli považováni za pacienty, u nichž léčba selhala). Ohledně potřeby podávat raltegravir s dalšími dvěma aktivními léčivy viz bod 4.4.

Dosud neléčení dospělí pacienti

Studie STARTMRK (multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivním komparátorem kontrolovaná studie) hodnotila bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu raltegraviru 400 mg dvakrát denně v porovnání s efavirenzem 600 mg před spaním, v kombinaci s emtricitabinem (+) tenofovir-disoproxil fumarátem, při léčbě dosud neléčených pacientů infikovaných HIV s HIV

RNA > 5 000 kopií/ml. Randomizace byla stratifikována screeningem hladiny HIV RNA

(≤ 50 000 kopií/ml; a > 50 000 kopií/ml) a infekcí virem hepatitidy B nebo C (pozitivní nebo negativní).

Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a výchozí charakteristiky byly u skupiny léčené

raltegravirem 400 mg dvakrát denně a u skupiny léčené efavirenzem 600 mg před spaním srovnatelné.

Výsledky analýz po 48 a 240 týdnech

S ohledem na primární kritérium hodnocení účinnosti, byl podíl pacientů, kteří ve 48. týdnu dosáhli HIV RNA < 50 kopií/ml, 241/280 (86,1 %) ve skupině léčené raltegravirem a 230/281 (81,9 %) ve skupině léčené efavirenzem. Rozdíl mezi léčbami (raltegravir – efavirenz) byl 4,2 % s 95% intervalem spolehlivosti (–1,9; 10,3), což vede k závěru, že raltegravir není horší než efavirenz (p-hodnota pro non–inferioritu < 0,001). Ve 240. týdnu byl rozdíl mezi léčbami (raltegravir – efavirenz) 9,5 % s 95% intervalem spolehlivosti (1,7; 17,3). Výsledky léčby po 48 a 240 týdnech

u pacientů léčených doporučenou dávkou raltegraviru 400 mg dvakrát denně ze studie STARTMRK

jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5

Výsledky účinnosti ve 48. a 240. týdnu

Studie STARTMRK 48 týdnů 240 týdnů Parametr Raltegravir 400 mg dvakrát denně (N = 281) Efavirenz 600 mg před spaním (N = 282) Raltegravir 400 mg dvakrát denně (N = 281) Efavirenz 600 mg před spaním (N = 282) Procento HIV-RNA < 50 kopií/ml (95% CI)

Všichni pacienti^† 86 (81, 90) 82 (77, 86) 71 (65, 76) 61 (55, 67)

Výchozí charakteristika^‡

HIV-RNA	91 (85, 95)	89 (83, 94)	70 (62, 77)	65 (56, 72)
> 100 000 kopií/ml
	93 (86, 97)	89 (82, 94)	72 (64, 80)	58 (49, 66)
≤ 100 000 kopií/ml
Počet CD4	84 (64, 95)	86 (67, 96)	58 (37, 77)	77 (58, 90)
≤ 50 buněk/mm³
> 50 a≤ 200 buněk/mm³	89 (81, 95)	86 (77, 92)	67 (57, 76)	60 (50, 69)
> 200 buněk/mm³	94 (89, 98)	92 (87, 96)	76 (68, 82)	60 (51, 68)
Podtyp viru Clade B	90 (85, 94)	89 (83, 93)	71 (65, 77)	59 (52, 65)
Podtyp viru non-	96 (87, 100)	91 (78, 97)	68 (54, 79)	70 (54, 82)

Clade B

Průměrná hodnota změny počtu buněk CD4 (95% CI), buněk/mm³

Všichni pacienti^‡ 189 (174, 204) 163 (148, 178) 374 (345, 403) 312 (284,

339)

Výchozí charakteristika

‡

HIV-RNA > 100 000	196 (174, 219)	192 (169, 214)	392 (350, 435)	329 (293,
kopií/ml				364)
≤ 100 000	180 (160, 200)	134 (115, 153)	350 (312, 388)	294 (251,
kopií/ml				337)
Počet CD4	170 (122, 218)	152 (123, 180)	304 (209, 399)	314 (242,
≤ 50 buněk/mm³				386)
> 50 a	193 (169, 217)	175 (151, 198)	413 (360, 465)	306 (264,
≤ 200 buněk/mm³				348)
	190 (168, 212)	157 (134, 181)	358 (321, 395)	316 (272,
> 200 buněk/mm³				359)
Podtyp viru Clade B	187 (170, 204)	164 (147, 181)	380 (346, 414)	303 (272,
				333)
Podtyp viru non-	189 (153, 225)	156 (121, 190)	332 (275, 388)	329 (260,
Clade B				398)

† Pacient, který studii nedokončil je počítán jako neúspěch: pacienti, kteří účast předčasně ukončili, jsou dále započteni jako neúspěch. Je hlášeno procento pacientů s odpovědí a souvisejícím 95% intervalem spolehlivosti (CI).

^‡ Pro analýzu podle prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 50 a 400 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu změny počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot.

Poznámky: analýza je založena na všech dostupných údajích.

Raltegravir a efavirenz byly podávány s emtricitabinem (+) tenofovir-disoproxil fumarátem.

Pediatrická populace

Děti a dospívající ve věku 2 až 18 let

Studie IMPAACT P1066 je otevřenou, multicentrickou studií fáze I/II s cílem vyhodnotit

farmakokinetický profil, bezpečnost, snášenlivost a účinnost raltegraviru u dětí infikovaných HIV.

Do této studie bylo zařazeno 126 již dříve léčených dětí a dospívajících ve věku 2 až 18 let. Pacienti

byli stratifikováni podle věku, přičemž napřed se zařazovali dospívající a poté postupně mladší děti. Pacientům se podával raltegravir ve formě buď 400 mg tablet (6 až 18 let věku) nebo žvýkacích tablet (2 až méně než 12 let věku). Raltegravir se podával s optimalizovaným základním režimem.

Počáteční fáze stanovení dávky zahrnovala intenzivní farmakokinetické hodnocení. Volba dávky byla založena na dosažení podobné plazmatické expozice raltegraviru a minimálních koncentrací, jaké se pozorují u dospělých, a na přijatelné krátkodobé bezpečnosti. Po stanovení dávky byli zařazeni další pacienti s cílem vyhodnotit dlouhodobou bezpečnost, snášenlivost a účinnost. Ze 126 pacientů 96 dostávalo doporučenou dávku raltegraviru (viz bod 4.2).

Tabulka 6

Výchozí charakteristiky a výsledky účinnosti ve 24. a 48. týdnu studie IMPAACT P1066

(2 až 18 let věku)

Parametr Populace s finální dávkou N = 96 Demografické charakteristiky

Věk (roky), medián [rozmezí] 13 [2 – 18]

Mužské pohlaví 49 % Rasa

Bělošská 34 %

Černošská 59 %

Výchozí charakteristiky
RNA HIV-1 v plazmě (log10 kopií/ml), průměrná hodnota [rozmezí]		4,3 [2,7 – 6]
Počet buněk CD4 (buněk/mm3), medián [rozmezí]		481 [0 – 2361]
Procento CD4, medián [rozmezí]		23,3 % [0 – 44]
RNA HIV-1 > 100 000 kopií/ml		8 %
CDC HIV kategorie B nebo C		59 %
Předchozí použitá antiretrovirová terapie dle třídy
NNRTI		78 %
PI		83 %
Odpověď	24. týden	48. týden
^{Dosaženo ≥} 1 log10 pokles RNA HIV
z výchozích hodnot nebo
< 400 kopií/ml	72 %	79 %
Dosaženo < 50 kopií/ml RNA HIV	54 %	57 %
Průměrná hodnota vzestupu výchozíhopočtu buněk CD4 (%)	119 buněk/mm³	156 buněk/mm³
	(3,8 %)	(4,6 %)

Kojenci a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky

Studie IMPAACT P1066 rovněž zahrnovala kojence a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky infikované HIV, kteří předtím dostávali antiretrovirovou léčbu buď jako profylaxi k zabránění přenosu z matky na dítě a/nebo jako kombinovanou antiretrovirovou terapii k léčbě infekce HIV. Raltegravir byl podáván jako granule pro perorální suspenzi bez ohledu na příjem potravy v kombinaci

s optimalizovaným základním režimem, který zahrnoval lopinavir a ritonavir u dvou třetin pacientů.

Tabulka 7

Výchozí charakteristiky a výsledky účinnosti ve 24. a 48. týdnu studie IMPAACT P1066

(věk 4 týdny až méně než 2 roky)

Parametr			N = 26
Demografické charakteristiky
Věk (týdny), medián [rozmezí]			28 [4 – 100]
Mužské pohlavíRasa			65 %
Bělošská			8 %
ČernošskáVýchozí charakteristikyRNA HIV-1 v plazmě (log10 kopií/ml), průměrná hodnota [rozmezí]			85 %5,7 [3,1 – 7]
Počet buněk CD4 (buněk/mm3), medián [rozmezí]			1400 [131 – 3648]
Procento CD4, medián [rozmezí]			18,6 % [3,3 – 39,3]
RNA HIV-1 > 100 000 kopií/ml			69 %
CDC HIV kategorie B nebo C			23 %
Předchozí použitá antiretrovirová terapie dle třídy
NNRTI		73 %
NRTI		46 %
PI		19 %
Odpověď	24. týden	48. týden
^{Dosaženo ≥} 1 log10 pokles RNA HIV z výchozích hodnot nebo
< 400 kopií/ml	91 %	85 %
Dosaženo < 50 kopií/ml RNA HIV	43 %	53 %
Průměrná hodnota vzestupu výchozíhopočtu buněk CD4 (%)	500 buněk/mm³	492 buněk/mm³
Virologické selhání	(7,5 %)24. týden	(7,8 %)48. týden
Non-respondéři	0	0
Rebound fenomén	0	4
Počet s dostupným genotypem^*	0	2

*jeden pacient měl mutaci na 155. pozici.

Farmakokinetika

Absorpce

Jak se ukázalo u zdravých dobrovolníků užívajících jednorázové perorální dávky raltegraviru nalačno,

raltegravir se rychle absorbuje s tmax ^{přibližně 3} hodiny po podání dávky. AUC a Cmax raltegraviru se

zvyšuje úměrně dávce v ^{rozmezí dávek 100} mg až 1 ^{600 mg. C}12 hod raltegraviru se zvyšuje úměrně

dávce v rozmezí dávek 100 mg až 800 mg a zvyšuje nepatrně méně než je úměrné dávce v rozmezí dávek 100 mg až 1 600 mg. Proporcionalita dávek nebyla u pacientů stanovena.

Při podávání dvakrát denně se farmakokinetického ustáleného stavu dosáhne rychle, během přibližně

prvních 2 ^{dnů podávání. Dochází jen k malé až nulové} kumulaci v AUC a Cmax a je prokázána mírná kumulace v C12 hod. Absolutní biologická dostupnost raltegraviru nebyla stanovena.

Raltegravir může být podáván s jídlem nebo bez jídla. Raltegravir byl podáván bez ohledu na jídlo v pivotních studiích bezpečnosti a účinnosti u HIV-pozitivních pacientů. Opakované podávání

raltegraviru následně po středně tučném jídle nevedlo ke klinicky významné změně AUC raltegraviru, ^{se zvýšením o} 13 ^{% oproti podávání nalačno. Hodnota C}12 hod raltegraviru byla o 66 ^{% vyšší a} hodnota Cmax byla o 5 ^{% vyšší následně po středně tučném jídle ve srovnání s podáním nalačno. Podávání raltegraviru následně po vysoce tučném jídle zvýšilo hodnotu AUC a} Cmax ^{přibližně 2násobně}

a hodnotu C12 hod ^{4,1násobně. Podávání raltegraviru následně po nízkotučném jíd}le ^snížilo AUC o 46 % a Cmax o 52 %; hodnota C12 hod byla v ^{podstatě nezměněna. Zdá se, že jídlo zvyšuje} farmakokinetickou variabilitu oproti podávání nalačno.

^{Ve farmakokinetice raltegraviru byla celkově pozorována značná variabilita. Pro zjištěnou C}12 hod ^ve studiích BENCHMRK 1 a 2 byl variační koeficient (CV, coefficient of variation) pro interindividuální variabilitu = 212 % a CV pro intraindividuální variabilitu = 122 %. Příčiny variability mohou zahrnovat rozdíly v současném podávání s jídlem a současně užívané léky.

Distribuce

Raltegravir se v rozsahu koncentrací od 2 do 10 µM váže na bílkoviny lidské plazmy přibližně z 83 %.

Raltegravir snadno přecházel přes placentu u potkanů, ale nepenetroval ve znatelné míře do mozku.

Ve dvou studiích u pacientů infikovaných HIV–1, kterým se podával raltegravir v dávce 400 mg dvakrát denně, byl raltegravir okamžitě detekován v cerebrospinální tekutině. V první studii (n = 18) byl medián koncentrace v cerebrospinální tekutině 5,8 % (rozmezí 1 až 53,5 %) odpovídající plazmatické koncentrace. Ve druhé studii (n = 16) byl medián koncentrací v cerebrospinální tekutině 3 % (rozmezí 1 až 61 %) odpovídající plazmatické koncentrace. Tyto mediánové podíly jsou přibližně 3krát až 6krát nižší než volná frakce raltegraviru v plazmě.

Biotransformace a vylučování

Zdánlivý terminální poločas raltegraviru je přibližně 9 hodin, s kratší α-fází poločasu (~1 hodina), která je odpovědná za větší část AUC. Po perorálním podání radioaktivně značeného raltegraviru se přibližně 51 % dávky vyloučilo stolicí a 32 % močí. Ve stolici byl přítomen pouze raltegravir, který je většinou zřejmě derivován z hydrolýzy glukuronidu raltegraviru vylučovaného žlučí, jak bylo pozorováno u druhů použitých v preklinických studiích. V moči byly zjištěny dvě složky, jmenovitě raltegravir a glukuronid raltegraviru, odpovídající přibližně 9 %, resp. 23 % dávky. Většina cirkulujícího množství byl raltegravir, který představoval přibližně 70 % celkové radioaktivity; zbývající radioaktivita v plazmě představovala glukuronid raltegraviru. Studie s chemickými inhibitory selektivními vůči izoformám a s UDP-glukuronosyltransferázami (UGT) exprimovanými

z cDNA ukazují, že UGT1A1 je hlavním enzymem odpovědným za tvorbu glukuronidu raltegraviru. Údaje tedy ukazují, že hlavním mechanismem vylučování raltegraviru u člověka je glukuronidace zprostředkovaná UGT1A1.

Polymorfismus UGT1A1

Při srovnání 30 jedinců s genotypem *28/*28 s 27 jedinci s genotypem divokého typu byl poměr

geometrického ^průměru (90% CI) AUC 1,41 (0,96; 2,09) a ^poměr geometrického ^průměru C12 hod 1,91 (1,43; 2,55). U jedinců se sníženou aktivitou UGT1A1, která je důsledkem genetického polymorfismu, se nepovažuje za nutné upravit dávku.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Na základě studie porovnávající lékové formy u zdravých dospělých dobrovolníků mají žvýkací

tablety a granule pro perorální suspenzi vyšší biologickou dostupnost v porovnání se 400mg tabletami. V této studii vedlo podání žvýkací tablety s vysoce tučným jídlem k průměrně 6% poklesu AUC, 62% poklesu Cmax a 188% vzestupu C12hod v porovnání s ^{podáním nalačno. Podání žvýkací tablety s} vysoce

tučným jídlem nemá na farmakokinetiku raltegraviru vliv v klinicky významné míře a žvýkací tabletu

lze podávat bez ohledu na jídlo. Vliv potravy na lékovou formu granule pro perorální suspenzi nebyl hodnocen.

Tabulka 8 uvádí farmakokinetické parametry 400mg tablety, žvýkací tablety a granulí pro perorální

suspenzi podle tělesné hmotnosti.

Tabulka 8 Farmakokinetické parametry raltegraviru ve studii IMPAACT P1066 po podání dávek uvedených v bodě 4.2 (kromě novorozenců)

				Geometrická	Geometrická
				průměrná hodnota	průměrná hodnota
Tělesná				(%CV^†)	(%CV^†)
hmotnost	Léková forma	Dávka	N*	AUC0-12hod (μM●hr)	C12hod (nM)
≥ 25 kg	Potahovaná tableta	400 mg dvakrát denně	18	14,1 (121 %)	233 (157 %)
≥ 25 kg	Žvýkací tableta	Dávkování založené na tělesné hmotnosti,viz dávkovací tabulkypro žvýkací tabletu	9	22,1 (36 %)	113 (80 %)
11 až méněnež 25 kg	Žvýkací tableta	Dávkování založené na tělesné hmotnosti,viz dávkovací tabulkypro žvýkací tabletu	13	18,6 (68 %)	82 (123 %)
3 až méně než20 kg	Perorální suspenze	Dávkování založené na tělesné hmotnosti,viz dávkovací tabulky pro granule properorální suspenzi	19	24,5 (43 %)	113 (69 %)
* Počet pacientů s výsledky intenzivního farmakokinetického hodnocení na konečné doporučenédávce.†Geometrický variační koeficient.

Starší osoby

V hodnoceném věkovém rozpětí (19 až 84 let, přičemž jen několik jedinců bylo starších než 65 let) nebyl u zdravých subjektů a pacientů s infekcí HIV zjištěn žádný klinicky významný vliv věku na farmakokinetiku raltegraviru.

Pohlaví, rasa a BMI

U dospělých pacientů nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na pohlaví, rase nebo body mass indexu (BMI).

Porucha funkce ledvin

Renální vylučování nezměněného léčivého přípravku je méně důležitou cestou eliminace. U dospělých nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty s těžkouporuchou funkce ledvin a zdravými jedinci (viz bod 4.2). Protože není znám rozsah, v jakém může být raltegravir dialyzován, je třeba se vyhnout jeho podávání před dialýzou.

Porucha funkce jater

Raltegravir je eliminován především glukuronidací v játrech. U dospělých nebyly zjištěny žádné

klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater a zdravými jedinci. Vliv těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku raltegraviru nebyl hodnocen (viz body 4.2 a 4.4).