BAVENCIO 20MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Podmínky omezení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení užívání
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - BAVENCIO 20MG/ML
Přípravek Bavencio je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem z Merkelových buněk (MCC).
Přípravek Bavencio je indikován v monoterapii k udržovací léčbě první linie dospělých pacientů
s lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem (UC), kteří jsou bez progrese po chemoterapii na bázi platiny.
Přípravek Bavencio je v kombinaci s axitinibem indikován k první linii léčby dospělých pacientů s pokročilým renálním karcinomem (renal cell carcinoma, RCC) (viz bod 5.1).
Léčbu má zahájit a sledovat lékař, který má zkušenosti s léčbou maligních nádorových onemocnění. Dávkování
Doporučená dávka přípravku Bavencio v monoterapii je 800 mg podávaných intravenózně v průběhu 60 minut každé 2 týdny.
Přípravek Bavencio se má podávat podle doporučeného plánu až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Doporučená dávka přípravku Bavencio v kombinaci s axitinibem je 800 mg podávaných intravenózně v průběhu 60 minut každé 2 týdny a dávka axitinibu 5 mg užívaná perorálně dvakrát denně (v rozmezí 12 hodin) s jídlem nebo bez jídla až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Informace o dávkování axitinibu naleznete v informacích o přípravku obsahujícím axitinib.
Premedikace
Pacienti musí být před prvními 4 infuzemi přípravku Bavencio premedikováni pomocí antihistaminika a paracetamolu. Pokud čtvrtá infuze proběhne bez reakce související s infuzí, má být premedikace
u následujících dávek podána podle rozhodnutí lékaře.
Úpravy léčby
Eskalace dávky nebo snížení dávky se nedoporučuje. Odložení či přerušení dávky může být vyžadováno na základě individuálních aspektů bezpečnosti a tolerance; viz tabulka 1.
Podrobné pokyny pro léčbu imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků jsou popsány v bodě 4.4.
Tabulka 1: Pokyny pro přerušení a ukončení léčby přípravkem Bavencio
| Nežádoucí účinky související s léčbou | Závažnost* | Úprava léčby |
| Reakce související s infuzí | Reakce související s infuzí stupně 1 | Snížit rychlost infuze o 50 % |
| Reakce související s infuzí stupně 2 | Přerušit léčbu, dokud se nežádoucí účinky nezlepší na stupeň 0-1; infuzi znovuzahájit o 50 % nižší rychlostí | |
| Reakce související s infuzí stupně 3 nebo 4 | Trvale ukončit léčbu | |
| Pneumonitida | Pneumonitida stupně 2 | Přerušit léčbu, dokud se nežádoucí účinky nezlepší na stupeň 0-1 |
| Pneumonitida stupně 3 nebo 4 nebo recidivující pneumonitida stupně 2 | Trvale ukončit léčbu | |
| HepatitidaPřípravek Bavencio při podávání v kombinaci s axitinibem, viz níže | Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) vyšší než 3 a až 5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) nebo celkový bilirubin vyššínež 1,5 a až 3násobek ULN | Přerušit léčbu, dokud se nežádoucí účinky nezlepší na stupeň 0-1 |
| AST nebo ALT vyšší než 5násobek ULNnebo celkový bilirubin vyšší než 3násobek ULN | Trvale ukončit léčbu | |
| Kolitida | Kolitida nebo průjem stupně 2 nebo 3 | Přerušit léčbu, dokud se nežádoucí účinky nezlepší na stupeň 0-1 |
| Kolitida stupně 4 nebo průjem či recidivující kolitida stupně 3 | Trvale ukončit léčbu | |
| Pankreatitida | Suspektní pankreatitida | Přerušit léčbu |
| Potvrzená pankreatitida | Trvale ukončit léčbu | |
| Myokarditida | Suspektní myokarditida | Přerušit léčbu |
| Potvrzená myokarditida | Trvale ukončit léčbu | |
| Endokrinopatie (hypotyreóza, hypertyreóza,adrenální insuficience, hyperglykemie) | Endokrinopatie stupně 3 nebo 4 | Přerušit léčbu, dokud se nežádoucí účinky nezlepší na stupeň 0-1 |
| Nežádoucí účinky související s léčbou | Závažnost* | Úprava léčby |
| Nefritida a renální dysfunkce | Sérový kreatinin vyšší než 1,5 a až 6násobek ULN | Přerušit léčbu, dokud se nežádoucí účinky nezlepší na stupeň 0-1 |
| Sérový kreatinin vyšší než 6násobek ULN | Trvale ukončit léčbu | |
| Kožní reakce | Vyrážka stupně 3 | Přerušit léčbu, dokud senežádoucí účinky nezlepší na stupeň 0-1 |
| Vyrážka stupně 4 nebo recidivující vyrážka stupně 3 nebo potvrzenýStevensův-Johnsonův syndrom (SJS) nebo toxická epidermální nekrolýza (TEN) | Trvale ukončit léčbu | |
| Další imunitně zprostředkované nežádoucí účinky (včetně dalších klinicky významných imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků uvedených jako „Další imunitně zprostředkované nežádoucí účinky“ (vizbod 4.4)) | V kterékoli z následujících situací:neuvedené výše | Přerušit léčbu, dokud se nežádoucí účinky nezlepší na stupeň 0-1 |
| V případě kterékoli z následujících situací:12 týdnůnebo déle | Trvale ukončit léčbu |
-
Klinické známky nebo příznaky imunitně zprostředkovaného nežádoucího účinku stupně 2 nebo 3
-
Život ohrožující nebo nežádoucí účinek stupně 4 (kromě endokrinopatií kontrolovaných hormonální substituční léčbou)
-
Recidivující imunitně zprostředkovaný nežádoucí účinek stupně 3
-
Při léčbě prednisonem nebo jeho ekvivalentem v dávce 10 mg denně nebo vyšší po dobu delší než
-
Přetrvávající imunitně zprostředkované nežádoucí účinky stupně 2 nebo 3 trvající 12 týdnů
* Toxicita byla hodnocena v souladu s kritérii nežádoucích účinků podle Národního institutu pro rakovinu verze
4.0 - NCI-CTCAE v4.03 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0)
Úprava léčby při podávání přípravku Bavencio v kombinaci s axitinibem
Je-li hodnota ALT nebo AST ≥ 3násobek ULN, avšak < 5násobek ULN, nebo hodnota celkového bilirubinu ≥ 1,5násobek ULN, avšak < 3násobek ULN, je třeba léčbu přípravkem Bavencio
i axitinibem přerušit, dokud se tyto nežádoucí účinky nezlepší na stupeň 0-1. Pokud nežádoucí účinky přetrvávají (déle než 5 dní), je třeba zvážit léčbu kortikosteroidy (prednisonem nebo jeho ekvivalentem) následovanou postupným snižováním dávky kortikosteroidů. Po odeznění je třeba zvážit rechallenge (opětovné nasazení) přípravkem Bavencio či axitinibem nebo sekvenční rechallenge jak přípravkem Bavencio, tak axitinibem. Při provádění rechallenge pomocí axitinibu se má vzít
v potaz snížení dávky uvedené v informacích o přípravku s axitinibem.
Je-li hodnota ALT nebo AST ≥ 5násobek ULN, > 3násobek ULN se současnou hodnotou celkového bilirubinu ≥ 2násobek ULN nebo hodnota celkového bilirubinu ≥ 3násobek ULN, je třeba léčbu jak přípravkem Bavencio, tak axitinibem trvale ukončit a zvážit léčbu kortikosteroidy.
Doporučení k úpravě dávky axitinibu při podávání s přípravkem Bavencio
Je-li přípravek Bavencio podáván v kombinaci s axitinibem, věnujte pozornost doporučením týkajícím se úpravy dávky axitinibu uvedeným v informacích o přípravku obsahujícím axitinib.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
U starších pacientů (≥ 65 let) není nutno dávku upravovat (viz body 5.1 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení dávkování.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).
U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení dávkování.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Bavencio u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje o přípravku Bavencio jsou uvedeny v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
Přípravek Bavencio je určen pouze pro intravenózní infuzi. Nesmí se podávat jako nitrožilní bolus nebo bolusová injekce.
Přípravek Bavencio musí být naředěn buď infuzním roztokem chloridu sodného o koncentraci
9 mg/ml (0,9 %) nebo infuzním roztokem chloridu sodného o koncentraci 4,5 mg/ml (0,45 %). Podává se formou intravenózní infuze po dobu 60 minut za použití sterilního, apyrogenního in-line nebo
add-on filtru o velikosti pórů 0,2 mikrometru s nízkou schopností vázat bílkoviny. Návod na přípravu a podání léčivého přípravku je uveden v bodě 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Reakce související s infuzí
U pacientů, jimž byl podáván avelumab, byly hlášeny reakce související s infuzí, které mohou být závažné (viz bod 4.8).
Pacienti mají být monitorováni s ohledem na známky a příznaky reakcí souvisejících s infuzí, včetně pyrexie, zimnice, návalů horka, hypotenze, dyspnoe, sípání, bolesti zad, bolesti břicha a kopřivky.
U reakcí souvisejících s infuzí stupně 3 nebo 4 má být infuze zastavena a podávání avelumabu má být trvale ukončeno (viz bod 4.2).
U reakcí souvisejících s infuzí stupně 1 se má rychlost aktuální infuze snížit o 50 %. U pacientů
s reakcemi souvisejícími s infuzí stupně 2 se má infuze dočasně ukončit, dokud se reakce nezmírní na stupeň 1 nebo dokud neodezní. Následně lze infuzi opět zahájit rychlostí o 50 % nižší (viz bod 4.2).
V případě recidivy reakce související s infuzí stupně 1 nebo 2 může pacient pokračovat v léčbě avelumabem pod pečlivým dohledem a po odpovídající úpravě rychlosti infuze a premedikaci paracetamolem a antihistaminikem (viz bod 4.2).
U 24,6 % (513/2 082) pacientů léčených avelumabem v monoterapii se vyvinuly reakce související s infuzí. Z těchto pacientů se u 97,7 % (501 z 513) první reakce související s infuzí dostavila během prvních 4 infuzí; 2,7 % (14 z 513) z těchto reakcí bylo stupně ≥ 3. U zbývajících 2,3 % (12 z 513) pacientů se reakce související s infuzí dostavily po prvních 4 infuzích a 91,7 % (11 z 12) z těchto reakcí bylo stupně 1 nebo 2.
Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky
Většina imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků byla u avelumabu reverzibilní a odezněla po dočasném nebo trvalém ukončení léčby avelumabem, podání kortikosteroidů a/nebo podpůrné léčbě.
Při podezření na imunitně zprostředkované nežádoucí účinky se má provést odpovídající vyšetření, aby se potvrdila etiologie nebo aby se vyloučily dalších příčiny. Podle závažnosti nežádoucího účinku se má léčba avelumabem přerušit a mají se podávat kortikosteroidy. Pokud se k léčbě nežádoucího účinku používají kortikosteroidy, má po úpravě nežádoucího účinku dojít ke snížení jejich dávky
v průběhu nejméně 1 měsíce.
U pacientů, u nichž není možné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky kontrolovat pomocí kortikosteroidů, může být zváženo podávání dalších systémových imunosupresiv.
Údaje z observačních studií naznačují, že u pacientů s preexistujícím autoimunitním onemocněním (autoimmune disease, AID) se může ve srovnání s pacienty bez preexistujícího AID po léčbě inhibitorem kontrolního bodu zvýšit riziko imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků. Navíc docházelo k častým vzplanutím základního AID, většinou však lehkým a zvládnutelným.
Imunitně zprostředkovaná pneumonitida
U pacientů léčených avelumabem se objevila imunitně zprostředkovaná pneumonitida. U pacientů léčených avelumabem byl hlášen jeden fatální případ (viz bod 4.8).
Pacienti mají být monitorováni s ohledem na známky a příznaky imunitně zprostředkované pneumonitidy a příčiny jiné, než je imunitně zprostředkovaná pneumonitida, se mají vyloučit. Podezření na pneumonitidu má být potvrzeno radiograficky.
U příhod stupně ≥ 2 se mají podat kortikosteroidy (prednison v úvodní dávce 1 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti (TH)/den nebo jeho ekvivalent, s následným snižováním dávky kortikosteroidu).
U imunitně zprostředkované pneumonitidy stupně 2 má být podávání avelumabu přerušeno až do odeznění tohoto onemocnění, u stupně 3, 4 a recidivující imunitně zprostředkované pneumonitidy stupně 2 se má léčba avelumabem trvale ukončit (viz bod 4.2).
Imunitně zprostředkovaná hepatitida
U pacientů léčených avelumabem se objevila imunitně zprostředkovaná hepatitida. U pacientů léčených avelumabem byly hlášeny dva fatální případy (viz bod 4.8).
Pacienti mají být monitorováni s ohledem na změny funkce jater a symptomy imunitně zprostředkované hepatitidy a příčiny jiné, než je imunitně zprostředkovaná hepatitida, mají být vyloučeny.
U příhod stupně ≥ 2 se mají podat kortikosteroidy (prednison v úvodní dávce 1 až 2 mg/kg TH/den nebo jeho ekvivalent, s následným snižováním dávky kortikosteroidu).
Léčba avelumabem se má přerušit u imunitně zprostředkované hepatitidy stupně 2 až do odeznění onemocnění a trvale ukončit u imunitně zprostředkované hepatitidy stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.2).
Imunitně zprostředkovaná kolitida
U pacientů léčených avelumabem byla hlášena imunitně zprostředkovaná kolitida (viz bod 4.8).
Pacienti mají být monitorováni s ohledem na známky a příznaky imunitně zprostředkované kolitidy a příčiny jiné, než je imunitně zprostředkovaná kolitida, mají být vyloučeny. U příhod stupně ≥ 2 se mají podat kortikosteroidy (prednison v úvodní dávce 1 až 2 mg/kg TH/den nebo jeho ekvivalent,
s následným snižováním dávky kortikosteroidu).
U imunitně zprostředkované kolitidy stupně 2 nebo 3 se má léčba avelumabem přerušit až do odeznění onemocnění a trvale ukončit u kolitidy stupně 4 nebo recidivující imunitně zprostředkované kolitidy stupně 3 (viz bod 4.2).
Imunitně zprostředkovaná pankreatitida
U pacientů léčených avelumabem byla hlášena imunitně zprostředkovaná pankreatitida. U pacientů léčených avelumabem v kombinaci s axitinibem byly hlášeny dva fatální případy (viz bod 4.8).
Pacienti mají být monitorováni s ohledem na známky a příznaky imunitně zprostředkované pankreatitidy. U symptomatických pacientů je třeba zajistit konzultaci s gastroenterologem
a laboratorní vyšetření (včetně zobrazovacích metod), aby mohla být odpovídající opatření zahájena v časné fázi. U imunitně zprostředkované pankreatitidy se mají podat kortikosteroidy (prednison
v úvodní dávce 1 až 2 mg/kg TH/den nebo jeho ekvivalent, s následným snižováním dávky kortikosteroidu).
U podezření na imunitně zprostředkovanou pankreatitidu se má léčba avelumabem přerušit. Je-li imunitně zprostředkovaná pankreatitida potvrzena, má se léčba avelumabem trvale ukončit (viz bod 4.2).
Imunitně zprostředkovaná myokarditida
U pacientů léčených avelumabem byla hlášena imunitně zprostředkovaná myokarditida. U pacientů léčených avelumabem v kombinaci s axitinibem byly hlášeny dva fatální případy (viz bod 4.8).
Pacienti mají být monitorováni s ohledem na známky a příznaky imunitně zprostředkované myokarditidy. U symptomatických pacientů je třeba zajistit konzultaci s kardiologem a laboratorní vyšetření, aby mohla být odpovídající opatření zahájena v časné fázi. U imunitně zprostředkované myokarditidy se mají podat kortikosteroidy (prednison v úvodní dávce 1 až 2 mg/kg TH/den nebo jeho ekvivalent, s následným snižováním dávky kortikosteroidu). Pokud během 24 hodin podávání kortikosteroidů nedojde ke zlepšení, je třeba zvážit dodatečnou imunosupresi (např. mykofenolát, infliximab, antithymocytový globulin).
U podezření na imunitně zprostředkovanou myokarditidu se má léčba avelumabem přerušit. Je-li imunitně zprostředkovaná myokarditida potvrzena, má se léčba avelumabem trvale ukončit (viz bod 4.2).
Imunitně zprostředkovaná endokrinopatie
U pacientů léčených avelumabem byly hlášeny imunitně zprostředkované poruchy štítné žlázy, imunitně zprostředkovaná adrenální insuficience a diabetes mellitus 1. typu (viz bod 4.8). Pacienti mají být monitorováni s ohledem na klinické známky a příznaky související s endokrinopatií.
U endokrinopatií stupně 3 nebo 4 má být léčba avelumabem přerušena až do odeznění onemocnění (viz bod 4.2).
Poruchy štítné žlázy (hypotyreóza/hypertyreóza)
Poruchy štítné žlázy se mohou objevit kdykoli během léčby (viz bod 4.8).
Pacienti mají být monitorováni s ohledem na změny funkce štítné žlázy (na začátku léčby, pravidelně během léčby a podle potřeby na základě klinického vyhodnocení) a s ohledem na klinické známky
a příznaky poruch štítné žlázy. Hypotyreózu je třeba léčit substituční terapií a hypertyreózu pomocí tyreostatik dle potřeby.
Léčba avelumabem má být přerušena u poruch štítné žlázy stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.2).
Adrenální insuficience
Pacienti mají být monitorováni s ohledem na známky a příznaky související s adrenální insuficiencí během léčby a po léčbě. U adrenální insuficience stupně ≥ 3 mají být podávány kortikosteroidy (prednison 1 až 2 mg/kg TH/den intravenózně nebo jeho ekvivalent perorálně) s následným snižováním dávky, dokud nebude dosaženo dávky ≤ 10 mg/den.
U symptomatické adrenální insuficience stupně 3 nebo 4 má být léčba avelumabem přerušena (viz bod 4.2).
Diabetes mellitus 1. typu
Avelumab může vyvolat diabetes mellitus 1. typu, včetně diabetické ketoacidózy (viz bod 4.8).
Pacienti mají být monitorováni s ohledem na hyperglykemii nebo jiné známky a příznaky související s diabetem. U diabetes mellitus 1. typu je třeba zahájit léčbu inzulinem. Podávání avelumabu
u pacientů s hyperglykemií stupně ≥ 3 má být přerušeno a zároveň mají být podávána antidiabetika. Po dosažení metabolické kontroly na substituční léčbě inzulinem má být léčba avelumabem opět zahájena.
Imunitně zprostředkovaná nefritida a renální dysfunkce
Avelumab může způsobit imunitně zprostředkovanou nefritidu (viz bod 4.8).
Před léčbou a pravidelně během léčby má být u pacientů monitorována hladina kreatininu v séru. U nefritidy stupně ≥ 2 má být zahájena léčba kortikosteroidy (prednison 1 až 2 mg/kg TH/den nebo jeho ekvivalent, s následným snižováním dávky kortikosteroidu). Podávání avelumabu má být
přerušeno u nefritidy stupně 2 nebo 3 až do doby zlepšení na stupeň ≤ 1 a trvale ukončeno u nefritidy stupně 4.
Další imunitně zprostředkované nežádoucí účinky
Mezi další klinicky významné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, které byly hlášeny
v klinických studiích nebo po uvedení avelumabu na trh, patří: myozitida, hypopituitarismus, uveitida, myasthenia gravis, myastenický syndrom, neinfekční cystitida, sarkoidóza, Guillainův-Barrého syndrom, sklerozující cholangitida, artritida, revmatická polymyalgie, Sjögrenův syndrom a gastritida (viz bod 4.8).
U podezření na imunitně zprostředkované nežádoucí účinky je třeba provést odpovídající vyšetření, aby se potvrdila etiologie nebo aby se vyloučily další příčiny. Podle závažnosti nežádoucího účinku se má léčba avelumabem přerušit a mají se podávat kortikosteroidy. Podávání avelumabu má být obnoveno, pokud imunitně zprostředkovaný nežádoucí účinek znovu dosáhne stupně 1 nebo nižší a je následováno snižováním dávky kortikosteroidů. Léčba avelumabem má být trvale ukončena při výskytu jakéhokoliv imunitně zprostředkovaného nežádoucího účinku stupně 3, který se opakuje, a při výskytu imunitně zprostředkovaného nežádoucího účinku stupně 4 (viz bod 4.2).
Hepatotoxicita (u kombinace s axitinibem)
U pacientů léčených avelumabem v kombinaci s axitinibem se ve srovnání s avelumabem samotným objevovala hepatotoxicita, projevující se zvýšením hodnoty ALT a AST stupně 3 a stupně 4, s vyšší frekvencí, než se očekávalo (viz bod 4.8).
U pacientů je třeba oproti situaci, kdy se avelumab používá v monoterapii, častěji monitorovat změny jaterních funkcí a příznaky.
U hepatotoxicity stupně 2 se má léčba avelumabem přerušit až do odeznění onemocnění
a u hepatotoxicity stupně 3 nebo stupně 4 trvale ukončit. U příhod stupně ≥ 2 je třeba zvážit podávání kortikosteroidů (viz bod 4.2).
Pacienti vyřazení z klinických studií
Z klinických studií byli vyřazeni pacienti s těmito stavy: aktivní metastáza v centrálním nervovém systému (CNS), aktivní nebo prodělané autoimunitní onemocnění, jiné malignity během posledních 5 let v anamnéze, transplantace orgánu, stavy vyžadující imunosupresivní léčbu nebo aktivní infekce HIV či hepatitida B nebo C.
U těchto populací je třeba avelumab používat s opatrností a po pečlivém zvážení poměru případného přínosu/rizika na individuální bázi.
Obsah sodíku
Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v dávce 200 mg, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Přípravek Bavencio musí být naředěn buď infuzním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo infuzním roztokem chloridu sodného o koncentraci 4,5 mg/ml (0,45 %). To je nutné vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku (viz bod 6.6).
Obsah polysorbátu
Tento léčivý přípravek obsahuje 5 mg polysorbátu 20 v jedné injekční lahvičce. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. To je nutné vzít v úvahu při léčbě pacientů přípravkem Bavencio.
Karta pacienta
Předepisující lékař musí pacienta seznámit s riziky léčby přípravkem Bavencio. Pacient dostane kartu pacienta s pokynem, že ji musí neustále nosit u sebe.
S avelumabem nebyly provedeny žádné studie interakcí.
Avelumab je primárně metabolizován katabolickými procesy, a proto se neočekává, že u něj dojde k farmakokinetickým lékovým interakcím s jinými léčivými přípravky.
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce
Ženy ve fertilním věku mají být informovány, že při podávání avelumabu nemají otěhotnět a mají používat účinnou antikoncepci během léčby avelumabem a nejméně 1 měsíc po poslední dávce avelumabu.
Těhotenství
Údaje o podávání avelumabu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.
S avelumabem se neprováděly studie hodnotící vliv na reprodukci zvířat. Nicméně při testech na březích myších byla prokázána blokáda signalizace PD-L1, která narušila toleranci vůči plodu a vedla ke zvýšeným ztrátám plodu (viz bod 5.3). Tyto výsledky ukazují na možné riziko vycházející
z mechanismu účinku avelumabu, že podávání avelumabu během gravidity by mohlo vést k poškození plodu a zvýšit riziko potratu a porodu mrtvého plodu.
Je známo, že humánní imunoglobuliny třídy IgG1 procházejí placentární bariérou. Proto avelumab potenciálně může přecházet z matky na vyvíjející se plod. Podávání avelumabu v těhotenství se nedoporučuje, pokud klinický stav ženy léčbu avelumabem nevyžaduje.
Kojení
Není známo, zda se avelumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Protože je známo, že protilátky mohou být vylučovány do lidského mateřského mléka, nelze riziko pro novorozence/kojence vyloučit.
Kojícím ženám má být doporučeno, aby nekojily během léčby a po dobu nejméně 1 měsíce po poslední dávce v důsledku možných závažných nežádoucích účinků na kojence.
Fertilita
Účinek avelumabu na fertilitu mužů a žen není znám.
Ačkoli studie hodnotící účinek avelumabu na fertilitu nebyly provedeny, během 1měsíční a 3měsíční studie toxicity po opakovaném podávání se neukázaly žádné významné účinky na samičí reprodukční orgány opic (viz bod 5.3).
Avelumab má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání avelumabu byla hlášena únava (viz bod 4.8). Pacienti mají být upozorněni, aby řídili nebo obsluhovali stroje
s opatrností, dokud si nebudou jisti, že na ně avelumab nemá nepříznivý vliv.
Souhrn bezpečnostního profilu
Na avelumab se vztahují imunitně zprostředkované nežádoucí účinky. Většina z nich, včetně závažných účinků, odezněla po zahájení příslušné léčby nebo po ukončení léčby avelumabem (viz
„Popis vybraných nežádoucích účinků“ níže).
Nejčastějšími nežádoucími účinky avelumabu byly únava (30,0 %), nauzea (23,6 %), průjem (18,5 %), zácpa (18,1 %), snížená chuť k jídlu (17,6 %), reakce související s infuzí (15,9 %), zvracení (15,6 %) a snížení tělesné hmotnosti (14,5 %).
Nejčastější nežádoucí účinky stupně ≥ 3 byly anemie (5,6 %), hypertenze (3,9 %), hyponatremie (3,6 %), dyspnoe (3,5 %) a bolest břicha (2,6 %). Závažnými nežádoucími účinky byly imunitně zprostředkované nežádoucí reakce a reakce související s infuzí (viz bod 4.4).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Bezpečnost avelumabu v monoterapii byla hodnocena u 2 082 pacientů se solidními nádory zahrnujícími metastazující MCC nebo lokálně pokročilý nebo metastazující UC, kteří v klinických studiích dostávali avelumab v dávce 10 mg/kg každé 2 týdny, nebo byly hlášeny při uvedení avelumabu na trh (viz tabulka 2).
Tyto účinky jsou uvedeny podle třídy orgánového systému a frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 2: Nežádoucí účinky u pacientů léčených avelumabem v monoterapii
| Frekvence | Nežádoucí účinky |
| Poruchy krve a lymfatického systému | |
| Velmi časté | Anemie |
| Časté | Lymfopenie, trombocytopenie |
| Méně časté | Eozinofilie§ |
| Není známo | Neutropenie* |
| Poruchy imunitního systému | |
| Velmi časté | Reakce související s infuzí# |
| Méně časté | Hypersenzitivita, hypersenzitivita na lék, sarkoidóza** |
| Vzácné | Anafylaktická reakce, hypersenzitivita typu I |
| Endokrinní poruchy | |
| Časté | Hypotyreóza*, hypertyreóza* |
| Méně časté | Adrenální insuficience*, autoimunitní tyreoiditida*, tyreoiditida*, autoimunitní hypotyreóza* |
| Vzácné | Akutní adrenokortikální insuficience*, hypopituitarismus* |
| Poruchy metabolismu a výživy | |
| Velmi časté | Snížená chuť k jídlu |
| Časté | Hyponatremie |
| Méně časté | Hyperglykémie* |
| Vzácné | Diabetes mellitus*, diabetes mellitus 1. typu* |
| Poruchy nervového systému | |
| Časté | Bolest hlavy, závrať, periferní neuropatie |
| Méně časté | Myasthenia gravis*†, myastenický syndrom*† |
| Vzácné | Guillainův-Barréův syndrom*, Millerův-Fisherův syndrom* |
| Porucha oka | |
| Vzácné | Uveitida* |
| Srdeční poruchy | |
| Vzácné | Myokarditida* |
| Cévní poruchy | |
| Časté | Hypertenze |
| Méně časté | Hypotenze, návaly horka |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |
| Velmi časté | Kašel, dyspnoe |
| Časté | Pneumonitida* |
| Vzácné | Intersticiální plicní onemocnění* |
| Gastrointestinální poruchy | |
| Velmi časté | Nauzea, průjem, zácpa, zvracení, bolest břicha |
| Časté | Sucho v ústech |
| Méně časté | Ileus, kolitida* |
| Vzácné | Pankreatitida*, autoimunitní kolitida*, enterokolitida*, autoimunitní pankreatitida*, enteritida*, proktitida* |
| Není známo | Gastritida* |
| Poruchy jater a žlučových cest | |
| Méně časté | Autoimunitní hepatitida* |
| Vzácné | Akutní selhání jater*, selhání jater*, hepatitida*, hepatotoxicita* |
| Není známo | Sklerozující cholangitida* |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
| Časté | Pruritus*, vyrážka*, suchá kůže, makulopapulózní vyrážka* |
| Méně časté | Ekzém, dermatitida, svědící vyrážka*, psoriáza*, erytém*, erytematózní vyrážka*, generalizovaná vyrážka*, makulózní vyrážka*, papulózní vyrážka* |
| Vzácné | Erythema multiforme*, purpura*, vitiligo*, generalizovaný pruritus*, exfoliativní dermatitida*, pempfigoid*, psoriaziformní dermatitida*, léková erupce*, lichen planus* |
| Frekvence | Nežádoucí účinky |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |
| Velmi časté | Bolest zad, artralgie |
| Časté | Myalgie |
| Méně časté | Myozitida*, revmatoidní artritida* |
| Vzácné | Artritida*, polyartritida*, oligoartritida*, Sjögrenův syndrom* |
| Není známo | Revmatická polymyalgie* |
| Poruchy ledvin a močových cest | |
| Méně časté | Selhání ledvin*, nefritida* |
| Vzácné | Tubulointersticiální nefritida*, neinfekční cystitida* |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |
| Velmi časté | Únava, pyrexie, periferní edém |
| Časté | Astenie, zimnice, onemocnění podobné chřipce |
| Vzácné | Syndrom systémové zánětlivé odpovědi* |
| Vyšetření | |
| Velmi časté | Snížení tělesné hmotnosti |
| Časté | Zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení lipázy, zvýšení gama-glutamyltransferázy, zvýšení amylázy |
| Méně časté | Zvýšení alaninaminotransferázy (ALT)*, zvýšení aspartátaminotransferázy (AST)*, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi* |
| Vzácné | Zvýšení transamináz*, snížení volného tyroxinu*, zvýšení tyreostimulačního hormonu v krvi* |
*Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky podle posouzení lékaře.
**Sarkoidóza byla pozorována v klinických studiích u pacientů, jimž byl podáván avelumab v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny.
§Účinky pozorované pouze ve studii EMR100070-003 (část B) po ukončení sběru údajů pro souhrnnou analýzu, proto byla frekvence odhadnuta.
#Včetně syndromu uvolnění cytokinů s frekvencí „méně časté“.
†Nežádoucí účinky se po provedení souhrnné analýzy vyskytly odhadem u 4 000 pacientů vystavených avelumabu v monoterapii.
Renální karcinom
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost avelumabu v kombinaci s axitinibem byla hodnocena u 489 pacientů s pokročilým RCC, kdy pacienti ve dvou klinických studiích dostávali dávku avelumabu 10 mg/kg každé 2 týdny
a axitinib v dávce 5 mg perorálně dvakrát denně.
U této populace pacientů byly nejčastějšími nežádoucími účinky průjem (62,8 %), hypertenze (49,3 %), únava (42,9 %), nauzea (33,5 %), dysfonie (32,7 %), snížená chuť k jídlu (26,0 %),
hypotyreóza (25,2 %), kašel (23,7 %), bolest hlavy (21,3 %), dyspnoe (20,9 %) a artralgie (20,9 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce 3 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u 489 pacientů s pokročilým RCC léčených ve dvou klinických studiích nebo hlášené po uvedení avelumabu na trh v kombinaci s axitinibem.
Tyto účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 3: Nežádoucí účinky u pacientů léčených avelumabem v kombinaci s axitinibem
| Frekvence | Nežádoucí účinky |
| Infekce a infestace | |
| Méně časté | Pustulózní vyrážka* |
| Poruchy krve a lymfatického systému | |
| Časté | Anemie, trombocytopenie |
| Méně časté | Lymfopenie, eozinofilie |
| Není známo | Neutropenie* |
| Poruchy imunitního systému | |
| Velmi časté | Reakce související s infuzí# |
| Časté | Hypersenzitivita |
| Endokrinní poruchy | |
| Velmi časté | Hypotyreóza* |
| Časté | Hypertyreóza*, adrenální insuficience*, tyreoiditida* |
| Méně časté | Autoimunitní tyreoiditida*, hypofyzitida* |
| Poruchy metabolismu a výživy | |
| Velmi časté | Snížená chuť k jídlu |
| Časté | Hyperglykemie* |
| Méně časté | Diabetes mellitus*, diabetes mellitus 1. typu* |
| Poruchy nervového systému | |
| Velmi časté | Bolest hlavy, závrať |
| Časté | Periferní neuropatie |
| Méně časté | Myasthenia gravis*, myastenický syndrom* |
| Srdeční poruchy | |
| Méně časté | Myokarditida* |
| Cévní poruchy | |
| Velmi časté | Hypertenze |
| Časté | Hypotenze, návaly horka |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |
| Velmi časté | Dysfonie, kašel, dyspnoe |
| Časté | Pneumonitida* |
| Gastrointestinální poruchy | |
| Velmi časté | Průjem, nauzea, zácpa, zvracení, bolest břicha |
| Časté | Sucho v ústech, kolitida* |
| Méně časté | Autoimunitní kolitida*, autoimunitní pankreatitida*, enterokolitida*, ileus, nekrotizující pankreatitida* |
| Není známo | Gastritida* |
| Poruchy jater a žlučových cest | |
| Časté | Abnormální jaterní funkce* |
| Méně časté | Hepatitida*, hepatotoxicita*, imunitně zprostředkovaná hepatitida*, jaterní porucha* |
| Není známo | Sklerozující cholangitida* |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
| Velmi časté | Vyrážka*, pruritus* |
| Časté | Svědící vyrážka*, makulopapulózní vyrážka*, generalizovaný pruritus*, akneiformní dermatitida, erytém*, makulózní vyrážka*, papulózní vyrážka*, erytematózní vyrážka*, dermatitida*, ekzém, generalizovanávyrážka* |
| Méně časté | Polékový kožní výsev*, erythema multiforme*, psoriáza* |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |
| Velmi časté | Artralgie, bolest zad, myalgie |
| Méně časté | Artritida* |
| Není známo | Revmatická polymyalgie*, Sjögrenův syndrom* |
| Frekvence | Nežádoucí účinky |
| Poruchy ledvin a močových cest | |
| Časté | Akutní poškození ledvin* |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |
| Velmi časté | Únava, zimnice, astenie, pyrexie |
| Časté | Periferní edém, onemocnění podobné chřipce |
| Vyšetření | |
| Velmi časté | Snížení tělesné hmotnosti, zvýšení alaninaminotransferázy (ALT)*, zvýšení aspartátaminotransferázy (AST)* |
| Časté | Zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení amylázy, zvýšení lipázy, zvýšení gamaglutamyltransferázy, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi*, snížení tyreostimulačního hormonu v krvi*,zvýšení transamináz* |
| Méně časté | Funkční jaterní test zvýšený* |
*Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky podle posouzení lékaře.
#Včetně syndromu uvolnění cytokinů s frekvencí „není známo“.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Údaje pro imunitně zprostředkované nežádoucí účinky u léčby avelumabem v monoterapii vychází z dat u 2 082 pacientů, včetně 1 650 pacientů ve studii EMR100070-001 fáze I u solidních nádorů,
z dat u 88 pacientů ve studii EMR100070-003 u MCC a z dat u 344 pacientů ve studii B9991001 u UC a z dat u 489 pacientů léčených avelumabem v kombinaci s axitinibem vycházejících ze studií B9991002 a B9991003 u RCC (viz bod 5.1).
Pokyny pro léčbu těchto nežádoucích účinků jsou popsány v bodě 4.4.
Imunitně zprostředkovaná pneumonitida
U 1,3 % (28/2 082) pacientů léčených avelumabem v monoterapii se vyvinula imunitně zprostředkovaná pneumonitida. Z těchto pacientů 1 (méně než 0,1 %) pacient zemřel, 1 (méně než 0,1 %) pacient měl imunitně zprostředkovanou pneumonitidu stupně 4 a 6 (0,3 %) pacientů mělo imunitně zprostředkovanou pneumonitidu stupně 3.
Medián doby nástupu imunitně zprostředkované pneumonitidy byl 2,5 měsíce (rozmezí: 3 dny až 13,8 měsíce). Medián doby trvání byl 8,1 týdne (rozmezí: 4 dny až více než 4,9 měsíce).
V důsledku imunitně zprostředkované pneumonitidy byla léčba avelumabem ukončena u 0,4 % (9/2 082) pacientů. Všech 28 pacientů s imunitně zprostředkovanou pneumonitidou bylo léčeno
kortikosteroidy a 21 (75 %) z těchto 28 pacientů bylo léčeno vysokými dávkami kortikosteroidů, kde medián délky léčby kortikosteroidy byl 9 dnů (rozmezí: 1 den až 2,3 měsíce). Imunitně zprostředkovaná pneumonitida odezněla u 18 (64,3 %) z těchto 28 pacientů v době ukončení sběru údajů.
Imunitně zprostředkovaná pneumonitida se vyvinula u 0,6 % (3/489) pacientů léčených avelumabem v kombinaci s axitinibem. U žádného z těchto pacientů se nerozvinula imunitně zprostředkovaná pneumonitida stupně ≥ 3.
Medián doby nástupu imunitně zprostředkované pneumonitidy byl 3,7 měsíce (rozmezí: 2,7 měsíce až 8,6 měsíce). Medián doby trvání byl 2,6 měsíce (rozmezí: 3,3 týdne až déle než 7,9 měsíce).
U žádného pacienta nevedla imunitně zprostředkovaná pneumonitida k přerušení léčby avelumabem. Všichni 3 pacienti s imunitně zprostředkovanou pneumonitidou byli léčeni vysokými dávkami kortikosteroidů, přičemž medián doby jejich léčby činil 3,3 měsíce (rozmezí: 3 týdny až 22,3 měsíce). V době ukončení sběru údajů odezněla imunitně zprostředkovaná pneumonitida u 2 (66,7 %) ze
3 pacientů.
Imunitně zprostředkovaná hepatitida
U 1,0 % (21/2 082) pacientů léčených avelumabem v monoterapii se vyvinula imunitně zprostředkovaná hepatitida. Z těchto pacientů 2 (0,1 %) pacienti zemřeli a u 16 pacientů (0,8 %) se vyskytla imunitně zprostředkovaná hepatitida stupně 3.
Medián doby nástupu imunitně zprostředkované hepatitidy byl 3,3 měsíce (rozmezí: 9 dnů až 14,8 měsíce). Medián doby trvání byl 2,5 měsíce (rozmezí: 1 den až více než 7,4 měsíců).
V důsledku imunitně zprostředkované hepatitidy byla léčba avelumabem ukončena u 0,6 % (13/2 082) pacientů. Všech 21 pacientů s imunitně zprostředkovanou hepatitidou bylo léčeno kortikosteroidy
a 20 (95,2 %) z těchto 21 pacientů bylo léčeno vysokými dávkami kortikosteroidů. Medián doby podávání byl 17 dnů (rozmezí: 1 den až 4,1 měsíce). Imunitně zprostředkovaná hepatitida odezněla u 12 (57,1 %) z těchto 21 pacientů v době ukončení sběru údajů.
Imunitně zprostředkovaná hepatitida se vyvinula u 6,3 % (31/489) pacientů léčených avelumabem v kombinaci s axitinibem. Z těchto pacientů mělo 18 (3,7 %) pacientů imunitně zprostředkovanou hepatitidu stupně 3 a 3 (0,6 %) pacienti imunitně zprostředkovanou hepatitidu stupně 4.
Medián doby nástupu imunitně zprostředkované hepatitidy byl 2,3 měsíce (rozmezí: 2,1 týdne až 14,5 měsíce). Medián doby trvání byl 2,1 týdne (rozmezí: 2 dny až 8,9 měsíce).
V důsledku imunitně zprostředkované hepatitidy byla léčba avelumabem přerušena u 4,7 % (23/489) pacientů. U všech 31 pacientů s imunitně zprostředkovanou hepatitidou byla hepatitida léčena, z toho u 30 (96,8 %) pacientů pomocí kortikosteroidů a u 1 pacienta pomocí nesteroidních imunosupresiv. Dvaceti osmi (90,3 %) z těchto 31 pacientů byly podávány vysoké dávky kortikosteroidů; medián doby podávání byl 2,4 týdne (rozmezí: 1 den až 10,2 měsíce). V době ukončení sběru údajů odezněla imunitně zprostředkovaná hepatitida u 27 (87,1 %) z 31 pacientů.
Imunitně zprostředkovaná kolitida
U 1,5 % (31/2 082) pacientů léčených avelumabem v monoterapii se vyvinula imunitně zprostředkovaná kolitida. Z těchto pacientů mělo 10 (0,5 %) pacientů imunitně zprostředkovanou kolitidu stupně 3.
Medián doby nástupu imunitně zprostředkované kolitidy byl 2,0 měsíce (rozmezí: 2 dny až 11,5 měsíce). Medián doby trvání byl 5,9 týdne (rozmezí: 1 den až více než 14 měsíců).
V důsledku imunitně zprostředkované kolitidy byla léčba avelumabem ukončena u 0,5 % (11/2 082) pacientů. Všech 31 pacientů s imunitně zprostředkovanou kolitidou bylo léčeno kortikosteroidy
a 19 (61,3 %) z těchto 31 pacientů bylo léčeno vysokými dávkami kortikosteroidů. Medián doby podávání byl 19 dnů (rozmezí: 1 den až 2,3 měsíce). Imunitně zprostředkovaná kolitida odezněla u 22 (71 %) z 31 pacientů v době ukončení sběru údajů.
Imunitně zprostředkovaná kolitida se vyvinula u 2,7 % (13/489) pacientů léčených avelumabem v kombinaci s axitinibem. Z těchto pacientů mělo 9 (1,8 %) pacientů imunitně zprostředkovanou kolitidu stupně 3.
Medián doby nástupu imunitně zprostředkované kolitidy byl 5,1 měsíce (rozmezí: 2,3 týdne až 14 měsíců). Medián doby trvání byl 1,6 týdne (rozmezí: 1 den až déle než 9 měsíců).
V důsledku imunitně zprostředkované kolitidy byla léčba avelumabem ukončena u 0,4 % (2/489) pacientů. Všech 13 pacientů s imunitně zprostředkovanou kolitidou bylo léčeno pomocí kortikosteroidů a 12 (92,3 %) z těchto 13 pacientů byly podávány vysoké dávky kortikosteroidů; medián doby podávání byl 2,3 týdne (rozmezí: 5 dnů až 4,6 měsíce). V době ukončení sběru údajů odezněla imunitně zprostředkovaná kolitida u 10 (76,9 %) z 13 pacientů.
Imunitně zprostředkovaná pankreatitida
Imunitně zprostředkovaná pankreatitida se v klinických studiích různých typů nádorů vyskytla u méně než 1 % (1/4 000) pacientů léčených avelumabem v monoterapii a u 0,6 % (3/489) pacientů léčených avelumabem v kombinaci s axitinibem, včetně 2 (0,4 %) pacientů, kteří zemřeli.
Imunitně zprostředkovaná myokarditida
Imunitně zprostředkovaná myokarditida se v klinických studiích různých typů nádorů vyskytla u méně než 1 % (5/4 000) pacientů léčených avelumabem v monoterapii a u 0,6 % (3/489) pacientů léčených avelumabem v kombinaci s axitinibem, včetně 2 (0,4 %) pacientů, kteří zemřeli.
Imunitně zprostředkované endokrinopatie Poruchy štítné žlázy
U 6,7 % (140/2 082) pacientů léčených avelumabem v monoterapii se vyvinuly imunitně zprostředkované poruchy štítné žlázy. Z tohoto počtu mělo 127 (6,1 %) pacientů hypotyreózu, 23
(1,1 %) hypertyreózu a 7 (0,3 %) zánět štítné žlázy. Z těchto pacientů měli 4 (0,2 %) pacienti imunitně zprostředkovanou poruchu štítné žlázy stupně 3.
Medián doby nástupu poruchy štítné žlázy byl 2,8 měsíce (rozmezí: 2 týdny až 12,8 měsíců). Medián doby trvání nebylo možné určit (rozmezí: 3 dny až více než 27,6 měsíce).
V důsledku imunitně zprostředkované poruchy štítné žlázy byla léčba avelumabem ukončena u 0,2 % (4/2 082) pacientů. Poruchy štítné žlázy odezněly u 14 (10 %) ze 140 pacientů v době ukončení sběru údajů.
Imunitně zprostředkované poruchy štítné žlázy se vyvinuly u 24,7 % (121/489) pacientů léčených avelumabem v kombinaci s axitinibem, což zahrnovalo 111 (22,7 %) pacientů s hypotyreózou,
17 (3,5 %) pacientů s hypertyreózou a 7 (1,4 %) s tyroiditidou. Z těchto pacientů měli 2 (0,4 %) pacienti imunitně zprostředkovanou poruchu štítné žlázy stupně 3.
Medián doby nástupu poruchy štítné žlázy byl 2,8 měsíce (rozmezí: 3,6 týdne až 19,3 měsíce). Medián doby trvání nebylo možné odhadnout (rozmezí: 8 dnů až déle než 23,9 měsíce).
U 0,2 % (1/489) pacientů byla léčba avelumabem v důsledku imunitně zprostředkovaných poruch štítné žlázy přerušena. V době ukončení sběru údajů odezněly poruchy štítné žlázy u 15 (12,4 %) ze 121 pacientů.
Adrenální insuficience
U 0,5 % (11/2 082) pacientů léčených avelumabem v monoterapii se vyvinula imunitně zprostředkovaná adrenální insuficience. Z těchto pacientů měl 1 (méně než 0,1 %) pacient imunitně zprostředkovanou adrenální insuficienci stupně 3.
Medián doby nástupu imunitně zprostředkované adrenální insuficience byl 3,3 měsíce (rozmezí: 1 den až 7,6 měsíce). Medián doby trvání nebylo možné určit (rozmezí: 2 dny až více než 10,4 měsíce).
V důsledku imunitně zprostředkované adrenální insuficience byla léčba avelumabem ukončena
u 0,1 % (2/2 082) pacientů. Všech 11 pacientů s imunitně zprostředkovanou adrenální insuficiencí bylo léčeno kortikosteroidy a 5 (45,5 %) z těchto 11 pacientů dostali vysokou dávku systémových kortikosteroidů (≥ 40 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu) po medián doby 2 dnů (rozmezí: 1 den až 24 dnů). U 3 (27,3 %) pacientů adrenální insuficience odezněla v době ukončení sběru údajů.
Imunitně zprostředkovaná adrenální insuficience se vyvinula u 1,8 % (9/489) pacientů léčených avelumabem v kombinaci s axitinibem. Z těchto pacientů měli 2 (0,4 %) pacienti imunitně zprostředkovanou adrenální insuficienci stupně 3.
Medián doby nástupu imunitně zprostředkované adrenální insuficience byl 5,5 měsíce (rozmezí:
3,6 týdne až 8,7 měsíce). Medián doby trvání byl 2,8 měsíce (rozmezí: 3 dny až déle než 15,5 měsíce).
U žádného pacienta nevedla imunitně zprostředkovaná adrenální insuficience k přerušení léčby avelumabem. Osm (88,9 %) pacientů s imunitně zprostředkovanou adrenální insuficiencí bylo léčeno pomocí kortikosteroidů a 2 (25 %) z těchto 8 pacientů byly podávány vysoké dávky kortikosteroidů (≥ 40 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu) po dobu, jejíž medián činil 8 dnů (rozmezí: 5 dnů až
11 dnů). V době ukončení sběru údajů odezněla adrenální insuficience u 4 (44,4 %) z 9 pacientů.
Diabetes mellitus 1. typu
U 0,2 % (5/2 082) pacientů léčených avelumabem v monoterapii se vyskytl diabetes mellitus 1. typu bez alternativní etiologie. Všech 5 pacientů mělo diabetes mellitus 1. typu stupně 3.
Medián doby do nástupu diabetes mellitus 1. typu byl 3,3 měsíce (rozmezí: 1 den až 18,7 měsíce). Medián doby trvání nebylo možné určit (rozmezí: 14 dnů až více než 4,8 měsíce).
V důsledku diabetes mellitus 1. typu byla léčba avelumabem ukončena u 0,1 % (2/2 082) pacientů. Diabetes 1. typu odezněl u 2 (40 %) pacientů v době ukončení sběru údajů.
Diabetes mellitus 1. typu bez alternativní etiologie se vyskytl u 1,0 % (5/489) pacientů léčených avelumabem v kombinaci s axitinibem. Z těchto pacientů měl 1 (0,2 %) pacient diabetes mellitus
1. typu 3. stupně.
Medián doby nástupu diabetes mellitus 1. typu byl 1,9 měsíce (rozmezí: 1,1 měsíce až 7,3 měsíce).
V důsledku diabetes mellitus 1. typu byla léčba avelumabem přerušena u 0,2 % (1/489) pacientů. Všech 5 pacientů s diabetes mellitus 1. typu bylo léčeno pomocí inzulinu. V době ukončení sběru údajů neodezněl diabetes mellitus 1. typu u žádného pacienta.
Imunitně zprostředkovaná nefritida a renální dysfunkce
U 0,3 % (7/2 082) pacientů léčených avelumabem v monoterapii se vyskytla imunitně zprostředkovaná nefritida. Jeden (méně než 0,1 %) pacient měl imunitně zprostředkovanou nefritidu stupně 3.
Medián doby do nástupu imunitně zprostředkované nefritidy byl 2,4 měsíce (rozmezí: 7,1 týdne až 21,9 měsíce). Medián doby trvání byl 6,1 měsíce (rozmezí: 9 dnů až 6,1 měsíce).
V důsledku imunitně zprostředkované nefritidy byla léčba avelumabem ukončena u 0,2 % (4/2 082) pacientů. Všech 7 pacientů s imunitně zprostředkovanou nefritidou bylo léčeno pomocí kortikosteroidů. 6 (85,7 %) z těchto 7 pacientů s imunitně zprostředkovanou nefritidou bylo léčeno vysokou dávkou kortikosteroidů po medián doby 2,5 týdne (rozmezí: 6 dnů až 2,8 měsíce).
U 4 (57,1 %) pacientů imunitně zprostředkovaná nefritida odezněla v době ukončení sběru údajů.
Imunitně zprostředkovaná nefritida se vyskytla u 0,4 % (2/489) pacientů léčených avelumabem v kombinaci s axitinibem. Z těchto pacientů měli 2 (0,4 %) pacienti imunitně zprostředkovanou nefritidu stupně 3.
Medián doby nástupu imunitně zprostředkované nefritidy byl 1,2 měsíce (rozmezí: 2,9 týdne až 1,8 měsíce). Medián doby trvání byl 1,3 týdne (rozmezí: déle než 4 dny až 1,3 týdne).
U žádného pacienta nevedla imunitně zprostředkovaná nefritida k přerušení léčby avelumabem. Oba
2 pacienti s imunitně zprostředkovanou nefritidou byli léčeni pomocí vysokých dávek kortikosteroidů, medián doby podávání činil 1,1 týdne (rozmezí: 3 dny až 1,9 týdne). V době ukončení sběru údajů odezněla imunitně zprostředkovaná nefritida u 1 (50 %) ze 2 pacientů.
Hepatotoxicita (u kombinace s axitinibem)
U 9 % pacientů, respektive 7 % pacientů léčených avelumabem v kombinaci s axitinibem bylo hlášeno zvýšení hodnoty ALT a zvýšení hodnoty AST 3. stupně a 4. stupně.
U 92 % pacientů s hodnotou ALT ≥ 3násobek ULN (stupeň 2–4, n = 82) se hodnota ALT upravila na stupeň 0-1.
Ze 73 pacientů, kteří podstoupili rechallenge buď avelumabem (59 %) nebo axitinibem (85 %)
v monoterapii nebo oběma přípravky (55 %), nedošlo u 66 % k recidivě hodnoty ALT ≥ 3násobek ULN.
Skupinové účinky inhibitorů imunitního kontrolního bodu
Během léčby jinými inhibitory imunitního kontrolního bodu byly hlášeny případy následujících nežádoucích účinků, které se mohou vyskytnout rovněž během léčby avelumabem: exokrinní pankreatická insuficience, celiakie.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
U tří pacientů bylo nahlášeno předávkování o 5 % až 10 % nad doporučenou dávku avelumabu. Pacienti neměli žádné příznaky, nevyžadovali žádnou léčbu předávkování a pokračovali v léčbě avelumabem.
V případě předávkování je třeba pacienty pečlivě monitorovat s ohledem na známky nebo příznaky nežádoucích účinků. Léčba je symptomatická.
Farmakologické vlastnosti - BAVENCIO 20MG/ML
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky, inhibitory PD-1/PDL-1 (protein 1 programované buněčné smrti / ligand proteinu 1), ATC kód: L01FF04.
Mechanismus účinku
Avelumab je humánní imunoglobulin G1 (IgG1), monoklonální protilátka namířená proti ligandu programované buněčné smrti 1 (PD-L1). Avelumab se váže na PD-L1 a blokuje interakci mezi PD-L1 a receptory programované buněčné smrti 1 (PD-1) a receptory B7.1. Tím se odstraní supresivní účinky PD-L1 na cytotoxické CD8+ T-buňky, což vede k obnově protinádorové odpovědi T-buněk. Také se prokázalo, že avelumab indukuje přímou lýzu nádorových buněk zprostředkovanou NK (natural killer) buňkami prostřednictvím buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách (antibody-dependent
cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Klinická účinnost a bezpečnost
Karcinom z Merkelových buněk (studie EMR100070-003)
Účinnost a bezpečnost avelumabu byla sledována v jednoramenné, multicentrické studii EMR100070-003 tvořené dvěma částmi. Část A zahrnovala pacienty s histologicky potvrzeným metastazujícím MCC, jejichž onemocnění progredovalo během léčby nebo po léčbě vzdálených metastáz chemoterapií, s očekávanou délkou života přesahující 3 měsíce. Do části B byli zařazeni
pacienti s histologicky potvrzeným metastazujícím MCC, kteří dosud nepodstoupili systémovou léčbu metastazujícího stadia (nepředléčení pacienti).
Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivní metastázou v centrálním nervovém systému (CNS) nebo s tímto onemocněním v anamnéze, aktivním nebo prodělaným autoimunitním onemocněním, anamnézou jiných malignit během posledních 5 let, transplantací orgánu, se stavy vyžadujícími imunosupresivní léčbu nebo aktivní infekcí HIV či hepatitidou B nebo C.
Pacienti dostávali avelumab v dávce 10 mg/kg každé 2 týdny až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti mohli v léčbě pokračovat i po radiologicky potvrzené progresi onemocnění, pokud progrese nesouvisela s významným klinickým zhoršením a byla definována jako žádné nové nebo zhoršující se symptomy, žádná změna výkonnostního stavu po dobu delší než dva týdny, a bez potřeby záchranné léčby.
Hodnocení nádorové odpovědi bylo prováděno každých 6 týdnů nezávislým výborem pro kontrolu cílových parametrů (Independent Endpoint Review Committee, IERC) pomocí kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), verze 1.1.
Studie 003, část A – dříve léčení pacienti
Hlavním parametrem účinnosti byla nejlepší potvrzená celková odpověď (best overall response, BOR); sekundárním parametrem účinnosti bylo trvání odpovědi (duration of response, DOR), přežití bez progrese (progression-free survival, PFS) a celkové přežití (overall survival, OS).
Analýza účinnosti byla provedena u všech 88 pacientů po minimální následné době sledování
36 měsíců. Medián dávky u pacientů byl 7 dávek avelumabu (rozmezí: 1 dávka až 95 dávek) a medián doby trvání léčby byl 17 týdnů (rozmezí: 2 týdny až 208 týdnů).
Z 88 pacientů bylo 65 (74 %) mužů, medián věku byl 73 let (rozmezí 33 let až 88 let), 81 (92 %) pacientů byli běloši a dle stupnice ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) mělo 49 (56 %) pacientů výkonnostní stav 0 a 39 (44 %) pacientů výkonnostní stav 1.
Celkem 52 (59 %) pacientů podstoupilo 1 předchozí protinádorovou léčbu MCC, 26 (30 %) pacientů podstoupilo 2 předchozí terapie a 10 (11 %) pacientů podstoupilo 3 nebo více předchozích terapií.
Čtyřicet sedm (53 %) pacientů mělo viscerální metastázy.
Tabulka 4 shrnuje cílové parametry účinnosti u pacientů léčených avelumabem v doporučené dávce ve studii EMR100070-003, části A, s minimálním sledováním o délce 36 měsíců. Celkové přežití bylo hodnoceno v analýze vycházející z minimální délky následného sledování 44 měsíců. Medián OS byl 12,6 měsíce (95 % CI: 7,5; 17,1).
Tabulka 4: Odpověď na avelumab v dávce 10 mg/kg podávaný každé 2 týdny u pacientů s metastatickým MCC ve studii EMR100070-003 (část A)*
| Cílové parametry účinnosti (část A) (podle kritérií RECIST v1.1, IERC) | Výsledky (n = 88) |
| Výskyt objektivní odpovědi (ORR)Výskyt odpovědi, CR+PR** n (%) (95 % CI) | 29 (33,0 %)(23,3; 43,8) |
| Potvrzená celková nejlepší odpověď (BOR) Kompletní odpověď (CR)** n (%) Částečná odpověď (PR)** n (%) | 10 (11,4 %)19 (21,6 %) |
| Délka trvání odpovědi (DOR)aMedián, měsíce (95 % CI)Minimum, maximum (měsíce)≥ 6 měsíců podle K-M, (95 % CI)≥ 12 měsíců podle K-M, (95 %CI)≥ 24 měsíců podle K-M, (95 %CI)≥ 36 měsíců podle K-M, (95 %CI) | 40,5(18, nelze stanovit)2,8, 41,5+93 % (75; 98)71 % (51; 85)67 % (47; 82)52 % (26; 73) |
| Přežití bez progrese (PFS) Medián PFS, měsíce (95 % CI)6měsíční výskyt PFS podle K-M, (95 % CI) 12měsíční výskyt PFS podle K-M, (95 % CI) 24měsíční výskyt PFS podle K-M, (95 % CI)36měsíční výskyt PFS podle K-M, (95 % CI) | 2,7(1,4; 6,9)40 % (29; 50)29 % (19; 39)26 % (17; 36)21 % (12; 32) |
CI, Confidence Interval: interval spolehlivosti; RECIST: kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů; IERC: nezávislý výbor pro kontrolu cílových parametrů; K-M: Kaplan-Meier; +označuje cenzorovanou hodnotu
* Údaje o účinnosti s minimální dobou sledování 36 měsíců (datum ukončení sběru údajů 14. září 2018)
** CR nebo PR byla potvrzena při následném hodnocení nádoru
a Na základě počtu pacientů s potvrzenou odpovědí (CR nebo PR)
Medián doby do odpovědi na léčbu byl 6 týdnů (rozmezí: 6 týdnů až 36 týdnů) od první dávky avelumabu. Dvacet dva z 29 (76 %) pacientů s odpovědí na léčbu reagovalo během 7 týdnů po první dávce avelumabu.
Na obrázku 1 jsou uvedeny Kaplan-Meierovy odhady PFS u 88 pacientů (část A) s metastazujícím MCC.
Obrázek 1: Odhad přežití bez progrese (PFS) podle Kaplan-Meiera za použití kritérií RECIST verze 1.1, IERC (část A, minimální doba sledování 36 měsíců)
Product-Limit Survival Estimate (N=88)
|
| | ||
||
|
| |
|| |
|
|
|
| |
Odhad přežití (Product-Limit Survival Estimate) (n = 88)
1.0
0.9
Odhad dle Kaplan-Meiera
Kaplan-Meier Estimate
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Progression Free Survival by IERC (months)
Délka přežití bez progrese podle IERC (měsíce)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48
# At Risk
# Počet pacientů v riziku
88 43 32 30 27 24 21 20 20 20 20 17 15 14 10 10 10 8 5 2 2 2 1 0
Vzorky nádoru byly vyhodnoceny na expresi nádorových buněk PD-L1 a na polyomavirus Merkelových buněk (MCV) pomocí imunohistochemické analýzy (IHC). Tabulka 5 uvádí přehled výskytu objektivní odpovědi podle exprese PD-L1 a stavu MCV u pacientů s metastazujícím MCC ve studii EMR100070-003 (část A).
Tabulka 5: Výskyt objektivní odpovědi podle exprese PD-L1 a stavu tumoru MCV u pacientů s metastazujícím MCC ve studii EMR100070-003 (část A)
| Avelumab ORR (95 % CI)* | |
| Exprese PD-L1 v době ukončení sběru údajů ≥ 1 % | n = 74a |
| Pozitivní (n = 58) | 36,2 % (24,0; 49,9) |
| Negativní (n = 16) | 18,8 % (4,0; 45,6) |
| Stav nádoru s ohledem na MCV dle IHC | n = 77b |
| Pozitivní (n = 46) | 28,3 % (16,0; 43,5) |
| Negativní (n = 31) | 35,5 % (19,2; 54,6) |
IHC: imunohistochemická analýza, MCV: polyomavirus Merkelových buněk, ORR: výskyt objektivní odpovědi
* ORR (datum ukončení sběru údajů 14. září 2018)
a Na základě údajů od pacientů, u nichž bylo možno vyhodnotit PD-L1
b Na základě údajů od pacientů, u nichž bylo možno pomocí imunohistochemické analýzy (IHC) vyhodnotit MCV
Studie 003, část B – pacienti, kteří nepodstoupili systémovou léčbu metastazujícího onemocnění Hlavním parametrem účinnosti byla dlouhodobá odpověď, definovaná jako objektivní odpověď (kompletní odpověď (CR) nebo částečná odpověď (PR)) s dobou trvání alespoň 6 měsíců; hodnocení výsledků sekundárních parametrů zahrnovalo BOR, DOR, PFS a celkové přežití (OS).
Primární analýza v části B zahrnovala 116 pacientů, kteří dostávali alespoň jednu dávku avelumabu, s minimálně 15 měsíci následného sledování v době ukončení sběru údajů (datum ukončení sběru údajů 2. května 2019).
Ze 116 pacientů bylo 81 (70 %) mužů, průměrný věk byl 74 let (rozmezí 41 až 93 let), 75 (65 %) byli
běloši, 72 (62 %) mělo výkonnostní stav 0 a 44 (38 %) mělo výkonnostní stav 1 dle stupnice ECOG.
Tabulka 6 uvádí přehled primární analýzy cílových parametrů účinnosti včetně odhadů 24měsíčních hodnot DOR a PFS podle Kaplan-Meier u pacientů, jimž byl ve studii EMR100070-003, v části B podáván avelumab v doporučené dávce.
Tabulka 6: Primární analýza odpovědi na avelumab v dávce 10 mg/kg podávané každé 2 týdny u pacientů s metastazujícím MCC ve studii EMR100070-003 (část B)*
| Cílové parametry účinnosti (část B) (podle kritérií RECIST v1.1, IERC) | Výsledky (n = 116) |
| Dlouhodobá odpověď≥ 6 měsíců(95% CI) | 30,2 %(22,0; 39,4) |
| Výskyt objektivní odpovědi (ORR)Výskyt odpovědi, CR+PR** n (%) (95% CI) | 46 (39,7 %)(30,7; 49,2) |
| Potvrzená nejlepší celková odpověď (BOR)Kompletní odpověď (CR)** n (%) Částečná odpověď (PR)** n (%) | 19 (16,4 %)27 (23,3 %) |
| Délka trvání odpovědi (DOR)aMedián, měsíce (95% CI)Minimum, maximum (měsíce)≥ 3 měsíce podle K-M, (95% CI)≥ 6 měsíců podle K-M, (95% CI)≥ 12 měsíců podle K-M, (95% CI)≥ 18 měsíců podle K-M, (95% CI)≥ 24 měsíců podle K-M, (95% CI) | 18,2(11,3; nelze stanovit)1,2; 28,389 % (75; 95)78 % (63; 87)66 % (50; 78)52 % (34; 67)45 % (25; 63) |
| Přežití bez progrese (PFS) Medián PFS, měsíce (95 % CI)3měsíční výskyt PFS podle K-M, (95% CI) 6měsíční výskyt PFS podle K-M, (95% CI) 12měsíční výskyt PFS podle K-M, (95% CI)24měsíční výskyt PFS podle K-M, (95% CI) | 4,1(1,4; 6,1)51 % (42; 60)41 % (32; 50)31 % (23; 40)20 % (12; 30) |
CI: Confidence interval: interval spolehlivosti; RECIST: kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů; IERC: nezávislý výbor pro kontrolu cílových parametrů; K-M: Kaplan-Meier;
* Údaje o účinnosti s minimálním sledováním 15 měsíců (datum ukončení sběru údajů 2. května 2019)
** CR nebo PR byla potvrzena při následném hodnocení nádoru
a Na základě počtu pacientů s potvrzenou odpovědí (CR nebo PR)
Obrázek 2 uvádí Kaplan-Meierovy odhady PFS primární analýzy u 116 pacientů zařazených do části B s minimálním sledováním 15 měsíců.
Obrázek 2: Odhad přežití bez progrese (PFS) podle Kaplan-Meiera za použití kritérií RECIST verze 1.1, IERC (část B, n = 116)
Product-Limit Survival Estimate (N=116)
|| |
|
| | |
|| | | |
||
|
|||
| |
|
|
|
|
Odhad přežití (Product-Limit Survival Estimate) (n = 116)
1.0
0.9
Odhad dle Kaplan-Meiera
0.8
Kaplan-Meier Estimate
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Progression Free Survival by IERC (months)
Délka přežití bez progrese podle IERC (měsíce)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
# At Risk
# Počet pacientů v riziku
116 60 56 45 39 24 18 10 8 5 4 3 0
Vzorky nádoru byly vyhodnoceny na expresi nádorových buněk PD-L1 a na MCV pomocí IHC analýzy. Tabulka 7 uvádí přehled výskytu objektivní odpovědi podle exprese PD-L1 a stavu MCV u pacientů s metastazujícím MCC ve studii EMR100070-003 (část B).
Tabulka 7: Výskyt objektivní odpovědi podle exprese PD-L1 a stavu tumoru MCV u pacientů s metastazujícím MCC ve studii EMR100070-003 (část B)
| Avelumab ORR (95% CI)* | |
| Exprese PD-L1 v době ukončení sběru údajů≥ 1 % | n = 108a |
| Pozitivní (n = 21) | 61,9 % (38,4; 81,9) |
| Negativní (n = 87) | 33,3 % (23,6; 44,3) |
| Stav nádoru s ohledem na MCV dle IHC | n = 107b |
| Pozitivní (n = 70) | 34,3 % (23,3; 46,6) |
| Negativní (n = 37) | 48,6 % (31,9; 65,6) |
IHC: imunohistochemická analýza, MCV: polyomavirus Merkelových buněk, ORR: výskyt objektivní odpovědi
* ORR (datum ukončení sběru údajů 2. května 2019)
a Na základě údajů od pacientů, u nichž bylo možno vyhodnotit PD-L1
b Na základě údajů od pacientů, u nichž bylo možno pomocí IHC analýzy vyhodnotit MCV
Lokálně pokročilý nebo metastazující uroteliální karcinom (studie B9991001)
Účinnost a bezpečnost avelumabu byla prokázána ve studii B9991001, randomizované multicentrické otevřené studii provedené u 700 pacientů s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem, jejichž onemocnění neprogredovalo při 4–6 cyklech indukční chemoterapie první linie na bázi platiny. Pacienti s autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi byli vyloučeni.
Randomizace byla stratifikována podle nejlepší odpovědi na chemoterapii (CR/PR vs. stabilní onemocnění [SD]) a lokalizace metastáz (viscerální vs. jiné než viscerální) v době zahájení indukční chemoterapie první linie. Pacienti byli randomizováni (1:1) buď k avelumabu 10 mg/kg podávaného v intravenózní infuzi každé 2 týdny plus nejlepší podpůrné péči (BSC), nebo k samotné BSC.
Podávání avelumabu bylo povoleno po progresi onemocnění definované podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1 podle zaslepeného nezávislého centrálního hodnocení (Blinded Independent Central Review, BICR), pokud byl pacient klinicky stabilní a měl klinický přínos podle posouzení zkoušejícím. Hodnocení stavu nádoru bylo provedeno při výchozím stavu,
8 týdnů po randomizaci, poté každých 8 týdnů až 12 měsíců po randomizaci a každých 12 týdnů poté, dokud nebyla zdokumentována potvrzená progrese onemocnění na základě hodnocení BICR podle kritérií RECIST v1.1.
Demografické a výchozí charakteristiky byly obecně dobře vyvážené mezi ramenem avelumabu plus BSC a samotnou BSC. Výchozími charakteristikami byl medián věku 69 let (rozmezí: 32 až 90), 66 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo starších, 77 % byli muži, 67 % byli běloši a výkonnostní stav ECOG byl 0 (61 %) nebo 1 (39 %) pro obě ramena.
V rámci indukční chemoterapie první linie dostávalo 56 % pacientů cisplatinu plus gemcitabin, 38 % karboplatinu plus gemcitabin a 6 % cisplatinu plus gemcitabin a karboplatinu plus gemcitabin (tj. tito pacienti dostávali jeden nebo více cyklů každé kombinace). Nejlepší odpovědí na indukční chemoterapii první linie byla CR nebo PR (72 %) nebo SD (28 %). Lokalizace metastáz před chemoterapií byla viscerální (55 %) nebo jiná než viscerální (45 %). Padesát jedna procent pacientů mělo PD L1 pozitivní nádory. Šest procent pacientů v ramenu avelumab plus BSC a 44 % pacientů
v ramenu samotné BSC dostalo po ukončení léčby další inhibitor kontrolního bodu PD-1/PD-L1.
Primárním parametrem účinnosti bylo celkové přežití (OS) u všech randomizovaných pacientů
a u pacientů s PD-L1 pozitivními nádory. Dalším parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS) na základě hodnocení BICR podle kritérií RECIST v1.1. Výsledky účinnosti byly měřeny od doby randomizace po 4 až 6 cyklech indukční chemoterapie na bázi platiny.
Stav PD-L1 nádoru byl hodnocen pomocí testu Ventana PD-L1 (SP263). Pozitivita PD-L1 byla definována jako ≥25 % nádorových buněk barvených na PD-L1; nebo ≥25 % imunitních buněk barvených na PD-L1, pokud >1 % oblasti nádoru obsahovalo imunitní buňky; nebo 100 % imunitních buněk barvených na PD-L1, pokud = 1 % oblasti nádoru obsahovalo imunitní buňky.
Ve předem specifikované průběžné analýze (datum ukončení sběru dat 21. října 2019) splnila studie B9991001 svůj primární cílový parametr pro OS v obou koprimárních populacích: u všech randomizovaných pacientů s mediánem OS 21,4 měsíce (95% CI: 18,9; 26,1; HR 0,69, 95% CI: 0,556; 0,863) v rameni avelumab plus BSC a s mediánem OS 14,3 měsíce (95% CI: 12,9; 17,8) v rameni samotné BSC. U pacientů s PD-L1 pozitivními nádory nebyl medián OS dosažen (95% CI: 20,3; nedosaženo; HR 0,56, 95%, CI: 0,404; 0,787) v rameni s avelumabem plus BSC a medián OS v rameni se samotnou BSC byl 17,1 měsíce (95% CI: 13,5; 23,7). Aktualizované výsledky OS s datem ukončení sběru dat 19. ledna 2020 a PFS data s datem ukončení sběru dat 21. října 2019 jsou uvedeny v tabulce 8 a na obrázku 3 a obrázku 4 níže.
Tabulka 8: Výsledky účinnosti podle exprese PD-L1 ve studii B9991001
| Cílové parametry účinnosti | Avelumab plus BSC | BSC | Avelumab plus BSC | BSC | Avelumab plus BSC | BSC |
| (n = 350) | (n = 350) | (n = 189) | (n = 169) | (n = 139) | (n = 131) | |
| Všichni randomizovaní pacienti | PD-L1 pozitivní nádory | PD-L1 negativní nádoryc | ||||
| Celkové přežití (OS)a | ||||||
| Příhody (%) | 156 (44,6) | 190 (54,3) | 68 (36,0) | 85 (50,3) | 80 (57,6) | 80 (61,1) |
| Medián v měsících | 22,1 | 14,6 | NE | 17,5 | 18,9 | 13,4 |
| (95 % CI) | (19,0; 26,1) | (12,8; 17,8) | (20,6; NE) | (13,5; 31,6) | (13,3; 22,1) | (10,4; 17,3) |
| Poměr rizik | 0,70 | 0,60 | 0,83 | |||
| (95 % CI) | (0,564; 0,862) | (0,439; 0,833) | (0,603; 1,131) | |||
| 2stranná p-hodnotad | 0,0008 | 0,0019 | - | |||
| Přežití bez progrese (PFS)b, e, f | ||||||
| Příhody (%) | 225 (64,3) | 260 (74,3) | 109 (57,7) | 130 (76,9) | 103 (74,1) | 99 (75,6) |
| Medián v měsících | 3,7 | 2,0 | 5,7 | 2,1 | 3,0 | 1,9 |
| (95 % CI) | (3,5; 5,5) | (1,9; 2,7) | (3,7; 7,4) | (1,9; 3,5) | (2,0; 3,7) | (1,9; 2,1) |
| Poměr rizik | 0,62 | 0,56 | 0,63 | |||
| (95 % CI) | (0,519; 0,751) | (0,431; 0,728) | (0,474; 0,847) | |||
| 2stranná p-hodnotad | < 0,0001 | < 0,0001 | - | |||
CI: interval spolehlivosti; K-M: Kaplan-Meier, NE: nelze odhadnout
Poznámka: 72 pacientů (22 pacientů v ramenu avelumabu plus BSC a 50 pacientů v ramenu samotné BSC) mělo nádor se známým stavem PD-L1
a Datum ukončení sběru údajů pro OS bylo 19. ledna 2020
b Datum ukončení sběru údajů pro PFS bylo 21. října 2019
c Analýzy PD-L1 negativní populace byly průzkumné a nebyl proveden žádný formální test
d p-hodnota podle stratifikované hodnoty log-rank
e Na základě hodnocení BICR podle kritérií RECIST v1.1
f Důvody cenzorování PFS sledují hierarchii v postupném pořadí: žádné adekvátní výchozí hodnocení, zahájení nové protinádorové léčby, příhoda po 2 nebo více chybějících hodnoceních, odvolání souhlasu, ztráta pro následné sledování, žádné adekvátní hodnocení nádoru po výchozím stavu, probíhající bez příhody
Doba celkového přežití (měsíce)
Počet s rizikem
Pravděpodobnost OS
Obrázek 3: Kaplan-Meierovy odhady celkového přežití (OS) podle exprese PD-L1 (datum ukončení sběru údajů 19. ledna 2020) – soubor pro plnou analýzu
Doba celkového přežití (měsíce)
Počet s rizikem
Avelumab+BSC (PD-L1 pozitivní) BSC (PD-L1 pozitivní)
Avelumab+BSC (PD-L1 negativní) BSC (PD-L1 negativní)
Avelumab+BSC (PD-L1 pozitivní) Avelumab+BSC (PD-L1 negativní)
BSC (PD-L1 pozitivní) BSC (PD-L1 negativní)
Pravděpodobnost OS
-
: Všichni randomizovaní pacienti
-
: Pacienti podle exprese PD-L1
Doba přežití bez progrese (měsíce)
Počet s rizikem
Pravděpodobnost PFS
Obrázek 4: Kaplan-Meierovy odhady přežití bez progrese (PFS) podle exprese PD-L1 na základě hodnocení BICR (RECIST v1.1) (datum ukončení sběru údajů 21. října 2019) – soubor pro plnou analýzu
Doba přežití bez progrese (měsíce)
Avelumab+BSC (PD-L1 pozitivní) Avelumab+BSC (PD-L1 negativní)
BSC (PD-L1 pozitivní) BSC (PD-L1 negativní)
Avelumab+BSC (PD-L1 negativní) BSC (PD-L1 negativní)
Avelumab+BSC (PD-L1 pozitivní) BSC (PD-L1 pozitivní)
Počet s rizikem
Pravděpodobnost PFS
-
: Všichni randomizovaní pacienti
-
: Pacienti podle exprese PD-L1
Renální karcinom (studie B9991003)
Účinnost a bezpečnost avelumabu v kombinaci s axitinibem byla prokázána ve studii B9991003, randomizované, multicentrické, otevřené studii avelumabu v kombinaci s axitinibem u 886 pacientů s neléčeným pokročilým nebo metastazujícím RCC se světlobuněčnou složkou.
Pacienti byli do studie zařazeni bez ohledu na skupinu předpokládaného rizika nebo nádorovou expresi PD-L1 a museli mít alespoň jednu měřitelnou lézi, definovanou kritérii RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), verze 1.1, jež nebyla doposud ozařována. Pacienti, kteří podstoupili předchozí systémovou léčbu zaměřenou na pokročilý nebo metastazující RCC, předchozí systémovou imunoterapii protilátkami proti IL-2, IFN-α, anti-PD-1, anti-PD-L1 či anti-CTLA-4 nebo měli aktivní mozkovou metastázu, pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, jež by se mohlo po podání imunostimulačních prostředků zhoršit, s jiným nádorovým onemocněním v anamnéze
v posledních 5 letech nebo po orgánové transplantaci, nebyli k účasti způsobilí.
Randomizace byla stratifikována podle hodnoty výkonnostního stavu na škále Východní kooperační onkologické skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) (0 vs. 1) a regionu (Spojené státy, Kanada/Západní Evropa a zbytek světa). Pacienti byli randomizováni (1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen:
-
avelumab 10 mg/kg intravenózní infuze každé 2 týdny v kombinaci s axitinibem 5 mg dvakrát denně perorálně (n = 442). Pacientům, kteří snášeli axitinib v dávce 5 mg dvakrát denně, aniž by se u nich po dobu 2 po sobě následujících týdnů dostavily nežádoucí příhody stupně 2 nebo vyššího spojené s axitinibem, mohla být dávka zvýšena na 7 mg a následně na 10 mg dvakrát denně. Za účelem zvládání toxicity bylo možné podávání axitinibu přerušit nebo snížit dávku na 3 mg dvakrát denně a následně na 2 mg dvakrát denně,
-
sunitinib 50 mg jednou denně perorálně po dobu 4 týdnů následovaný 2 týdny bez léčby (n = 444), a to až do radiografické nebo klinické progrese či nepřijatelné toxicity.
Léčba avelumabem a axitinibem pokračovala až do progrese onemocnění definované kritérii RECIST, verze 1.1, a vyhodnocené zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (Blinded Independent Central Review, BICR), nebo do nepřijatelné toxicity. Podávání avelumabu a axitinibu bylo mimo rámec progrese onemocnění definované kritérii RECIST povoleno na základě vyhodnocení poměru přínos/riziko pro pacienta a klinického stavu pacienta zkoušejícím, včetně výkonnostního stavu, klinických příznaků, nežádoucích příhod a laboratorních údajů. Většina pacientů (n = 160, 71,4 %)
s progresivním onemocněním po progresi pokračovala v léčbě oběma léčivými přípravky. Zhodnocení stavu nádoru bylo provedeno ve výchozím stavu, po randomizaci v 6. týdnu, poté každých 6 týdnů až do 18 měsíců po randomizaci a následně každých 12 týdnů až do zdokumentované progrese onemocnění potvrzené na základě hodnocení BICR.
Primárními cílovými parametry účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS), posuzované hodnocením BICR s použitím škály hodnocení RECIST, verze 1.1, a celkové přežití (OS) při léčbě první linie
u pacientů s pokročilým RCC s PD-L1-pozitivními nádory (hladina exprese PD-L1 ≥ 1 %). Hlavními sekundárními cílovými parametry bylo přežití bez progrese vycházející z hodnocení BICR dle kritérií RECIST, verze 1.1, a celkové přežití bez ohledu na expresi PD-L1. Stav PD-L1 byl určen pomocí imunohistochemické analýzy. Dalším sekundárním cílovým parametrem byla objektivní odpověď (OR), doba do odpovědi (TTR) a délka trvání odpovědi (DOR).
Charakteristiky populace ve studii: medián věku 61 let (rozmezí: 27,0 až 88,0), 38 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo starších, 75 % byli muži, 75 % bylo europoidní rasy a skóre na výkonnostní škále ECOG bylo 0 (63 %) nebo 1 (37 %).
Distribuce pacientů do rizikových skupin stanovených modelem International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) byla 21 % ve skupině s příznivým rizikovým profilem,
62 % ve skupině se středně příznivým rizikovým profilem a 16 % ve skupině s nepříznivým rizikovým profilem. Distribuce pacientů do rizikových skupin stanovených kritérii Memorial Sloan–Kettering Cancer Center (MSKCC) byla 22 % ve skupině s příznivým rizikovým profilem, 65 % ve skupině se středně příznivým rizikovým profilem a 11 % ve skupině s nepříznivým rizikovým profilem.
Výsledky hodnocení účinnosti jsou uvedeny v tabulce 9 a na obrázku 5. Vycházejí z data ukončení sběru údajů dne 28. ledna 2019. Medián následného sledování OS činil 19 měsíců, údaje pro OS nebyly definitivně zhodnoceny (27 % úmrtí). Pozorovaný poměr rizika (HR) u OS byl u avelumabu v kombinaci s axitinibem ve srovnání se sunitinibem 0,80 (95 % CI: 0,616; 1,027).
Tabulka 9: Výsledky hodnocení účinnosti ve studii B9991003 u pacientů bez ohledu na expresi PD-L1
| Cílové parametry účinnosti (na základě hodnocení BICR) | Avelumab a axitinib(n = 442) | Sunitinib(n = 444) |
| Přežití bez progrese (PFS) | ||
| Příhody (%) | 229 (52) | 258 (58) |
| Medián v měsících (95 % CI) | 13,3 (11,1; 15,3) | 8,0 (6,7; 9,8) |
| Poměr rizik (95 % CI) | 0,69 (0,574; 0,825) | |
| p-hodnota* | < 0,0001 | |
| 12měsíční výskyt PFS podle K-M (95 % CI)** | 52,4 % (47,4; 57,2) | 39,2 % (34,1; 44,2) |
| 18měsíční výskyt PFS podle K-M (95 % CI)** | 43,9 % (38,8; 49,0) | 29,3 % (24,2; 34,6) |
| Potvrzený výskyt objektivní odpovědi (ORR) | ||
| Výskyt objektivní odpovědi (ORR) n (%) | 232 (52,5) | 121 (27,3) |
| (95 % CI) | 47,7; 57,2 | 23,2; 31,6 |
| Kompletní odpověď (CR) n (%) | 17 (3,8) | 9 (2,0) |
| Částečná odpověď (PR) n (%) | 215 (48,6) | 112 (25,2) |
| Doba do odpovědi (TTR) | 2,7 (1,2; 20,7) | 4,0 (1,2; 18,0) |
| Medián, měsíce (rozmezí) | ||
| Délka trvání odpovědi (DOR) | 18,5 (17,8; NE) | NE (16,4; NE) |
| Medián, měsíce (95 % CI) | ||
BICR: zaslepené nezávislé centrální hodnocení; CI: interval spolehlivosti; K-M: Kaplan-Meier; NE: nelze odhadnout (not estimable).
* jednostranná p-hodnota vychází ze stratifikované hodnoty log-rank.
** Intervaly CI jsou odvozeny pomocí transformace log-log se zpětnou transformací na netransformovanou škálu.
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Doba přežití bez progrese (měsíce)Počet s rizikem
avelumab + axitinib:
sunitinib:
avelumab+axitinib: (n = 442, příhod = 229, medián = 13,3 měsíce, 95 % CI (11,1, 15,3))
sunitinib: (n = 444, příhod = 258, medián = 8,0 měsíce, 95 % CI (6,7, 9,8))
Pravděpodobnost PFS
Obrázek 5: Odhad přežití bez progrese podle Kaplan-Meiera na základě hodnocení BICR u pacientů bez ohledu na expresi PD-L1
Zlepšení parametrů PFS bylo pozorováno napříč předem specifikovanými podskupinami.
Podskupina
0,69 (0,57; 0,83)
Skóre výkonnosti ECOG:
0,71 (0,57; 0,89)
0,67 (0,50; 0,90)
0,81 (0,57; 1,15)
0,55 (0,40; 0,76)
0,76 (0,58; 1,00)
0,63 (0,50; 0,79)
0,85 (0,63; 1,15)
0,65 (0,52; 0,80)
0,86 (0,60; 1,23)
0,72 (0,58; 0,89)
0,61 (0,38; 0,98)
0,69 (0,35; 1,36)
0,70 (0,57; 0,85)
0,72 (0,48; 1,07)
0,73 (0,47; 1,13)
0,71 (0,57; 0,89)
0,47 (0,28; 0,76)
0,63 (0,40; 0,99)
0,76 (0,60; 0,95)
0,51 (0,34; 0,77)
0,5
Ve prospěch avelumabu a axitinibu
1,0
1,5
2,0
Ve prospěch sunitinibu
Prognostická kritéria IMDC: Příznivá
Středně příznivá Nepříznivá
Prognostická kritéria MSKCC: Příznivá
Středně příznivá Nepříznivá
sunitinib
avelumab+axitinib
Počet příhod/počet subjektů
0,0
Nefrektomie: Ano
Ne
Všechny subjekty
Poměr rizika (95% interval spolehlivosti)
Obrázek 6: Lesní graf (forest plot) přežití bez progrese na základě hodnocení BICR u pacientů bez ohledu na expresi PD-L1
| Geografický region:Spojené státy americké | |
| Kanada/Západní EvropaZbytek světa | |
| Věk:< 65 let≥ 65 let | |
| Pohlaví: Muži Ženy | |
| Rasa: Bílá Asijská Jiná | |
Imunogenita
Protilátky proti léku (anti-drug antibodies, ADA), které se objevily během léčby, byly zjištěny u 8,5 % pacientů s MCC (studie EMR107000-003, 8,9 % v části A a 8,2 % v části B), u 19 % pacientů s UC (studie B9991001) a u 16 % u pacientů s RCC (studie B9991003). Většina ADA měla neutralizační vlastnosti. Nebyl zjištěn žádný vliv ADA ani neutralizačních protilátek (nAb) na farmakokinetiku, účinnost ani na bezpečnost.
Pediatrická populace
Studie MS100070-0306 byla multicentrická, otevřená studie fáze I/II, jejímž cílem bylo zhodnotit dávku, bezpečnost a toleranci, protinádorovou aktivitu, farmakokinetiku a farmakodynamiku avelumabu u pediatrických pacientů od narození do méně než 18 let věku s refrakterními nebo relabujícími solidními nádory včetně nádorů centrálního nervového systému (CNS) a lymfomů,
u nichž není dostupná standardní léčba nebo u nichž pacient nebyl vhodný pro stávající léčbu.
Do studie bylo zařazeno 21 pediatrických pacientů ve věku od 3 do 17 let (11 pacientů ≤ 12 let
a 10 pacientů > 12 let), kteří dostávali buď 10 mg/kg (n = 6), nebo 20 mg/kg (n = 15) avelumabu intravenózně každé 2 týdny až do potvrzené progrese, úmrtí nebo nepřijatelné toxicity.
Primárními kategoriemi nádorů byly sarkomy měkkých tkání/kostí (n = 12), malignity CNS (n = 8) a karcinom gastrointestinálního traktu (n = 1).
V této studii nebyla zaznamenána žádná kompletní odpověď (CR) ani částečná odpověď (PR) dle hodnocení podle kritérií RECIST 1.1.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Bavencio u všech podskupin pediatrické populace u léčby karcinomu z Merkelových buněk, uroteliálního karcinomu a renálního karcinomu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Farmakokinetika (FK) avelumabu byla hodnocena pomocí metod populační FK u avelumabu v monoterapii a avelumabu v kombinaci s axitinibem.
Na základě populační FK analýzy avelumabu v monoterapii a v kombinaci s axitinibem se mezi režimem podávání každé 2 týdny v dávce 800 mg nebo v dávce 10 mg/kg neočekávají žádné klinicky významné rozdíly v expozici avelumabu.
Distribuce
Očekává se, že avelumab je distribuován v systémovém oběhu a v menší míře v extracelulárním prostoru. Distribuční objem v ustáleném stavu byl 4,72 l.
Distribuční objem avelumabu v ustáleném stavu je malý, což odpovídá omezené extravaskulární distribuci. Jak se u protilátky předpokládá, avelumab se neváže specificky na plazmatické proteiny.
Eliminace
Na základě populační farmakokinetické analýzy u 1 629 pacientů je hodnota celkové systémové clearance (CL) 0,59 l/den. V doplňkové analýze bylo zjištěno, že CL avelumabu se časem snižuje: největší průměrné maximální snížení (% koeficient změny [CV%]) od výchozí hodnoty u různých typů nádorů bylo přibližně 32,1 % (CV 36,2 %).
Koncentrace avelumabu v ustáleném stavu byla dosažena po přibližně 4 až 6 týdnech (2 až 3 cykly) opakovaného podávání dávky 10 mg/kg každé 2 týdny a systémová akumulace byla přibližně 1,25násobná.
Na základě populační farmakokinetické analýzy je eliminační poločas (t½) při doporučené dávce 6,1 dnů.
Linearita/nelinearita
Expozice avelumabu se zvyšovala v závislosti na dávce v rozmezí dávek 10 mg/kg až 20 mg/kg každé 2 týdny.
Při podávání avelumabu v dávce 10 mg/kg v kombinaci s axitinibem v dávce 5 mg se příslušná expozice avelumabu a axitinibu ve srovnání s expozicí jednotlivým látkám nezměnila. Nebyly zjištěny žádné důkazy, jež by u pacientů s pokročilým RCC naznačovaly klinicky relevantní změnu clearance avelumabu v průběhu času.
Zvláštní skupiny pacientů
Populační farmakokinetická analýza naznačila, že není rozdíl v celkové systémové clearance avelumabu v závislosti na věku, pohlaví, rase, stavu PD-L1, nádorové zátěži, poruše funkce ledvin a lehké nebo středně těžké poruše funkce jater.
Celková systémová clearance se zvyšuje s tělesnou hmotností. Expozice v ustáleném stavu byla pro dávkování normalizované na tělesnou hmotnost přibližně stejná v rámci širokého spektra tělesných hmotností (30 až 204 kg).
Porucha funkce ledvin
Mezi pacienty s lehkou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace (GFR) 60 až 89 ml/min, clearance kreatininu podle Cockroft-Gaultovy rovnice (CrCL); n = 623), středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR 30 až 59 ml/min, n = 320) a pacienty s normální funkcí ledvin (GFR ≥90 ml/min, n = 671) nebyly žádné klinicky významné rozdíly v clearance avelumabu.
Avelumab nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR 15 až 29 ml/min).
Porucha funkce jater
Mezi pacienty s lehkou poruchou funkce jater (bilirubin ≤ ULN a AST > ULN nebo bilirubin mezi 1 a 1,5násobkem ULN, n = 217) a normální funkcí jater (bilirubin a AST ≤ ULN, n = 1 388) nebyly
v populační farmakokinetické analýze zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly v clearance avelumabu. Porucha funkce jater byla definována podle kritérií NCI (National Cancer Institute, Národní institut pro rakovinu) pro hepatální dysfunkci.
Avelumab nebyl hodnocen u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (bilirubin mezi 1,5 a 3násobkem ULN) nebo těžkou poruchou funkce jater (bilirubin > 3násobek ULN).
Pediatrická populace
Farmakokinetika avelumabu byla hodnocena u 21 dětí a dospívajících ve věku od 3 do 17 let ve studii MS100070-0306, kteří dostávali buď 10 mg/kg (n = 6), nebo 20 mg/kg (n = 15) avelumabu intravenózně každé 2 týdny až do potvrzené progrese, úmrtí nebo nepřijatelné toxicity.
Pediatrické FK parametry a odpovídající FK profily všech pacientů byly hodnoceny podle dávkování a stratifikovány podle tělesné hmotnosti.
Expozice u pediatrických pacientů, kteří dostávali 20 mg/kg avelumabu, byla podobná nebo vyšší ve srovnání s expozicí u dospělých, kteří dostávali 10 mg/kg nebo 800 mg avelumabu. U pediatrických pacientů dostávajících 10 mg/kg avelumabu byla expozice nižší než u dospělých.
